JPS6116249B2

JPS6116249B2 -

Info

Publication number: JPS6116249B2
Application number: JP16437379A
Authority: JP
Inventors: Kunio Yamagami; Mitsunobu Abe; Motoaki Tanaka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-12-17
Filing date: 1979-12-17
Publication date: 1986-04-28
Also published as: JPS5686119A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は高い消炎効果を有するステロイド系消
炎剤に関するものである。消炎剤としてのステロイド剤の開発は、1949年
にヘンチヤケンダルによつてコーチゾンが関節リ
ユーマチに卓効を示すと報告されたことに端を発
し、その後数多くのステロイドが合成され、また
数多くの疾患に使用されてきた。ステロイド剤の
薬理作用としては、抗炎症作用の他に、抗アレル
ギー、血球に対する作用などがあり、現在では炎
症性疾患だけでなく、アレルギー、血液、皮膚、
腎疾患などにとつてステロイド剤はなくてはなら
ない治療薬となつている。しかし、ステロイド剤の使用量、使用範囲の増
加に伴つて、その副作用は見のがすことのできな
いものとなり、副作用が少なくて薬理作用の高い
ステロイド剤が望まれるようになり、種々のステ
ロイド剤が合成されてきた。この中でもヘルツオ
ーク（HERZOG）らによつて合成されたプレド
ニゾロンが画期的なものであり、プレドニゾロン
は現在でも使用頻度の高いステロイド剤とされて
いる。本発明者らも消炎作用の高いステロイド剤の開
発を検討した結果、プレドニゾロンおよびメチル
プレドニゾロンに対して約200倍の効果を有する
ステロイド剤を見い出すに至つた。本発明のステロイド剤は一般式（Ｒは水素またはメチル基）で表わされるものであつて、具体的にはプレドニ
ゾロン−17，21−ジプロピオネート及び６α−メ
チルプレドニゾロン−17，21−ジプロピオネート
であり、両化合物いずれもその消炎剤としての有
用性は未知のものであつた。本発明のプレドニゾ
ロン−17，21−ジプロピオネートおよび６α−メ
チルプレドニゾロン−17，21−ジプロピオネート
相当するジオールを酸触媒の存在下、低級アルキ
ルオルトプロピオネートを反応させ、生成する17
α，21−環状オルトエステルを開環反応に付し、
生成する17αプロピオネートを塩基性触媒の存在
下、プロパノイル化することによつて製造され
る。プレドニゾロン−17，21−ジプロピオネートお
よび６α−メチルプレドニゾロン−17，21−ジプ
ロピオネートの製造を参考例１および２によつて
説明する。参考例１プレドニゾロン−17，21−ジプロピオネートの
合成 11β，17α，21−トリハイドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン（プレドニゾロ
ン）18ｇを酢酸エチル250mlに懸濁し、トリエチ
ルオルプロピオネート38ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸モノハイドレート1.0ｇを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧下濃縮し、残留物をｎ−ヘ
キサン−アセトンから再結晶し、11β−ハイドロ
キシ−17α，21−（1′−エトオキシ−1′−プロピ
リデンジオキシ）−プレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン（プレドニゾロン−17，21−オル
トプロピオネート）21ｇを得る。これをさらにメ
タノール100mlに懸濁し、10％しゆう酸水溶液５
mlを加え、水浴上40〜50℃で加熱する。１時間後
冷却し、析出したプレドニゾロン−17−プロピオ
ネートの粗結晶11ｇを得る。ロ液は濃縮してさら
に3.8ｇの結晶を得る。これを精製ることなくピ
リジン30ml中に懸濁し、氷冷下、塩化プロピオニ
ル7.5mlを加え、室温で撹拌する。20分後氷水に
あけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を10％硫酸、
飽和重炭酸ナトリウム水容液、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
で濃縮し、残留物をシリカゲルを充填したカラム
クロマト管に展開し、ベンゼン−アセトンの混液
を用いて容離させて残留物を精製する。容離液を
濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン−アセトンから再
結晶し、プレドニゾロン−17，21−ジプロピオネ
ート15.5ｇを得る。融点92−96℃ MS（ｍ／ｅ） 472（Ｍ⁺） IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）1737，1655，1612 参考例２６α−メチルプレドニゾロン−17，21−ジプロ
ピオネートの合成 11β，17α，21−トリハイドロキシ−６α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
（６α−メチルプレドニゾロン）18.7ｇを酢酸エ
チル250mlに懸濁し、トリエチルオルトプロピオ
ネート38ml及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイ
ドレート1.0ｇを加え、室温で1.5時間かきまぜ
る。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水容液、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。減圧下濃縮し、粗11β−ハイドロキシ−６
α−メチル−17α，21−（1′−エトオキシ−1′−
プロピリデンジオキシ）−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン（６α−メチルプレドニゾ
ロン−17，21−オルトプロピオネート）を得る。
これを精製することなくさらにメタノール100ml
に懸濁し、10％しゆう酸水容液５mlを加え、水浴
上40〜50℃で加熱する。１時間後減圧下で濃縮
し、残留物をシリカゲルを充填したカラムクロマ
ト管に展開し、ベンゼン−アセトンの混液を用い
て溶離させて残留物を精製する。溶離液を濃縮
し、残留物をｎ−ヘキサン−アセトンから再結晶
し、６α−メチルプレドニゾロン−17−プロピオ
ネート13.8ｇを得る。融点211〜214℃。これをピ
リジン28mlに懸濁し、氷冷下、塩化プロピオニル
６mlを徐々に加え、室温で撹拌する。20分後氷水
にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を10％硫
酸、飽和重炭酸ナトリウム水容液、飽和食塩水の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減
圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルを充填したカ
ラムクロマト管に展開し、ベンゼン−アセトンの
混液を用いて溶離させて残留物を精製する。溶離
液を濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン−アセトンか
ら再結晶し、６α−メチルプレドニゾロン−17，
21−ジプロピオネート12.5ｇを得る。融点120〜
122℃。 MS（ｍ／ｅ） 486（Ｍ⁺ IR ν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）1760，1740，1655，1610 本発明ステロイドは強力な局所抗炎症作用を有
し、局所抗炎症剤として、たとえば急性、慢性湿
疹、脂漏性湿疹、貨弊状湿疹、アトピー性皮膚
炎、小児湿疹、接触皮膚炎、尋常性乾せん、気管
支喘息などの疾患の治療に用いることができる。
また本発明の化合物は皮膚および粘膜等からの吸
収がよく抗炎症作用の発現が速く、優れたステロ
イド剤である。本発明ステロイドの投与量は、その使用目的、
症状、剤型などによつて適宜選択されるが、通常
成人１日当り約0.1〜500mg程度であり、これらの
使用範囲において副作用は特になく、臨床上好適
に使用されるものであ。その投与形態は局所への
外用剤、注射剤があげられ、特に外用剤が好適で
ある。かかる外用剤の剤型としては、例えばサス
ペンジヨン、エマルジヨン、硬膏剤、油脂性軟膏
剤、乳剤性軟膏剤、水容液軟膏剤、パツプ剤、リ
ニメント剤、ローシヨン剤、噴霧剤、吸入剤、坐
剤などがあげられる。本発明外用ステロイド剤を製造するには、公知
の担体を用いて公知の方法により調製することが
でき、担体としては例えば動物脂肪、植物油、飽
和又は不飽和脂肪酸、ステアリン酸アルミニウ
ム、アルコール類、ワツクス、鎖式炭化水素類、
ラノリンさらにグリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール類等の多価アルコー
ル類を比較的多量の水と共に用いることができ
る。その他の親水性塩類、コレステロール、ヒド
ロキシコレステロール、ワセリン、ワセリン油、
生理学的に不活性なシリコン類、アルギン酸ナト
リウム等も担体として使用される。さなに界面活
性剤、安定剤、粘稠剤、色素、香料を公知の方法
により含有することができ、さらに防腐剤又は殺
菌剤として例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類、すなわちメチル、エチル又はプロピル等の
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルも含有すること
ができる。本発明の注射剤を製造するに際しても公知の担
体を用いて公知の方法により調製することができ
る。担体としては例えば水、生理食塩水等を例示
できる。本発明のステロイド剤中の有効成分である一般
式（）のステロイド化合物は、投与単位当り通
常約0.0005〜５重量％、好ましくは約0.01〜１重
量％含有するのが好ましい。また本発明のステロイド剤中に、共存しうる他
の活性成分、例えば抗生物質、局所麻酔剤、スル
ホンアミド類も必要に応じて添加することができ
る。次に本発明のステロイド剤の代表的な処方例を
掲げる。実施例１下記組成を有する外用軟膏を調製する。

【表】ネート

【表】無水ラノリン、白色ワセリン、グリセリン脂肪
酸エステル、流動パラフインを70℃で融かし、活
性成分を加え、ついで70℃に加温した水を加え、
かきまぜながら冷却し、軟膏剤を製する。実施例２下記組成を有する外用軟膏を調製する。

【表】ステアリルアルコール、グリセリン脂肪酸エス
テル、流動パラフイン、白色ワセリンを70℃で融
かし、活性成分及びプロピレングリコールを撹拌
しながら加え、さらにかきまぜながら軟膏剤を製
する。実施例３下記組成を有する親水性軟膏を調製する。

【表】蒸留水を加えて100％とする。ステアリルアルコールと白色ワセリンを70℃で
融かし、ついで75℃に温めた活性成分のプロピレ
ングリコール中の溶液を加え、続いて予め水に溶
解し、75℃に温めた他の成分を加えた後、混合物
が固まるまで、かきまぜながら冷却し、親水性軟
膏剤を製する。実施例４下記組成を有するクリームを調製する。

【表】セタノール、白色ワセリン、流動パラフインお
よびイソプロピルミリステートを約70℃で融か
し、プロピレングリコールに溶かした活性成分を
約75℃に温めたものをかきまぜながら加え、次い
で予め水に溶かした他の成分を約75℃に温めたも
のをかきまぜながら加えた後、固化するまでかき
まぜながら冷却し、クリームを製する。実施例５下記組成を有するクリームを調製する。

【表】上記の各成分を70℃で融かし、固化するまでか
きまぜながら冷却し、クリームを製する。実施例６下記組成を有する軟膏を製する。

【表】６α−メチルプレドニゾロン−17，21−ジプロ
ピオネートと硫酸フラジオマイシンを予め約70℃
に融かした他の成分に加えた後、固化するまでか
きまぜながら軟膏を製する。上記硫酸フラジオマイシンの替り又は共に局所
的に活性な抗性物質、例えばフラジオマイシン、
塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸ゲンタマイシ
ン、クロラムフエニコール又はスルホンアミド類
を用いることもできる。実施例７下記組成を有するローシヨンを調製する。

【表】活性成分をアルコールに溶かし、溶液を他の成
分の透明混合液を加え、かきまぜてローシヨンを
製する。次に本発明ステロイド剤の消炎作用をプレドニ
ゾロン、メチルプレドニゾロンを対照薬とし、ス
テロイドの抗炎症性活性について信頼できる結果
を与えるマツケンジー（A.W.Mackengie）らの
いわゆる血管収縮試験（Arch Derm 86，608
（1962））に従つて行なつた消炎効果を試験例によ
り示す。試験例健康な成人男子志願者21名に対し、無作為に被
検液を滴下することにより行なつた。つまり、被
検液20μを滴下ピペツトにより、背中に直径１
cmとなるように塗り、暖気流により乾燥させた。
次いでこれらの部位をポリエチレンフイルムでお
おい、ばん創膏で固定した。４時間後にこれらの
フイムを取り除き、さらにその４時間後に血管収
縮班について検査した。被験液は本発明ステロイドであるプレドニゾロ
ン−17，21−ジプロピオネートおよび６α−メチ
ルプレドニゾロン−17，21−ジプロピオネート、
対照薬であるプレドニゾロンおよびメチルプレド
ニゾロンを95％エタノールを用い、0.5％、0.25
％、0.25×4^-1％、0.25×4^-2％、0.25×4^-3、0.25
×4^-4％および0.25×4^-5％の７段階に調製して用
いていた。以上の結果よりプロビツト法により求めた
ED₅₀値を表に示した。

【表】上表より本発明のステロイド、プレドニゾロン
−17，21−ジプロピオネートおよび６α−メチル
プレドニゾロン−17，21−ジプロピオネートはプ
レドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンに比
べ、約200倍の消炎活性を有しており、消炎剤と
してすぐれたものである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（Ｒは水素またはメチル基）で表わされる化合物を含むステロイド系消炎剤。２投与形態が外用剤である特許請求の範囲第１
項記載のステロイド系消炎剤。