JPH0368876B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なインドール誘導体およびFR
−900220物質の新規な製造法に関するものであ
る。

FR−900220物質はアマウロアスカス・エスピ
ーNo.6237株の培養物より単離された、血圧降下作
用、感染防禦作用および胃液分泌抑制作用を有す
る新規な薬理活性物質であり、本発明者等によ
り、既に特許出願（特願昭57−35692）済である。
その後本発明者等は、FR−900220物質の構造研
究の結果、FR−900220物質の構造を次の通りと
推定した。

（（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−
8a，16a−ビス（１，１−ジメチル−２−プロペ
ニル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オ
クタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−
1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジ
イ
ンドール７，15（7aH，15aH）−ジオン） 次いで、FR−900220物質を化学合成により製
造する方法を初めて確立すると共に、下記一般式
（）で示される新規インドール誘導体およびそ
れの製造法を確立した。

この発明の新規インドール誘導体は下記一般式
により示される。

（式中Ａは、２−ブテンジイリデン基またはテ
トラメチレン基、R¹は水素、低級アルキル基ま
たは低級アルケニル基、R²は水素、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基またはアシル基ならびに
R³およびR⁴はそれぞれ水素またはR³とR⁴とがい
つしよになつてオキソ基をそれぞれ意味する） FR−900220物質およびインドール誘導体（）
ならびにそれらの塩類は次に図示するような方法
で製造される。

（式中、R¹、R³、R⁴およびＡは前と同じ意味。
R¹ _aおよびR² _aはそれぞれ低級アルケニル基、R¹ _bお
よびR² _bはそれぞれ低級アルキル基、R² _cおよびR^e
はそれぞれ低級アルキル基または低級アルケニル
基、R² _dはアシル基、R² _eは水素または低級アルケ
ニル基、R² _fは水素または低級アルキル基、R^bは
低級アルキル基、アル（低級）アルキル基または
アリール基、R^dはアミノ保護基、X⁴およびX⁵は
それぞれハロゲンを意味する） 原料化合物（）および（）は新規化合物
であり、例えば次に図示するような方法またはこ
れらと同様な方法により製造することができる。

（式中、R¹ _a、R¹ _b、R^bおよびR^dは前と同じ意
味、R^aはアルキル基、R^cはエステル化されたカ
ルボキシ基、X¹はアミノ保護基、X²およびX³は
ハロゲンをそれぞれ意味する） この明細書における種々の定義について以下に
詳細に説明する。

インドール誘導体（）および種々の原料化合
物の塩類の好適な例としては、例えば塩酸塩、硫
酸塩等の塩付加塩が挙げられる。

「低級」とは、特に指示のない限り炭素数１〜
６個を有する基を意味する。

低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、１，１−ジメチルプロピル、
３−メチルブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。

低級アルケニル基としては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、２−ヘ
キセニル等の炭素数２〜６個のアルケニル基が挙
げられる。

アシル基とは有機酸の残基、好ましくは有機カ
ルボン酸の残基を意味し、そのような好適な例と
しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等の
低級アルカノイル基が挙げられる。

アル（低級）アルキル基としては例えばベンジ
ル等が挙げられる。

アリール基としては例えばフエニル、トリル等
が挙げられる。

エステル化されたカルボキシ基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基が挙げられる。

アミノ保護基としては一般に慣用のアミノ基の
保護基がそのまま挙げられ、そのような例として
は、例えばベンジルオキシカルボニル等のアル
（低級）アルコキシカルボニル基が挙げられる。

ハロゲンとしては、弗素、塩素、臭素、沃素等
が挙げられる。

次に、上記製造法１〜８について以下に詳述す
る。

製造法 １： 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（）
またはその塩を脱硫閉環反応に付して製造するこ
とができる。

この反応は、例えばラネ−ニツケル、四塩化チ
タンと水素化アルミニウムアルカリ金属（例え
ば、水素化アルミニウムリチウム等）との組合
せ、アルカリ金属と液体アンモニアとの組合せな
どの触媒の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は通常、例えばテトラヒドロフラン、
エーテル、ベンゼン、トルエン、メタノール、エ
タノール、アセトン等のこの反応に悪影響を与え
ない溶媒中で冷却下ないし加熱下に行なわれる。

上記触媒、溶媒等の反応条件は原料化合物
（）の種類に応じて適宜最適条件を選択して適
用すればよい。

製造法 ２： 化合物（ｂ）は化合物（）を接触還元に
付すことにより、製造することができる。接触還
元用の好適な触媒としては、白金板、白金海綿、
白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線のよう
な白金触媒；パラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、またはコロイ
ドパラジウムのようなパラジウム触媒；イリジウ
ム、コロイドイリジウム、酸化ルテニウム、コロ
イドロジウム、ロジウム−アルミナのような白金
属金属触媒；還元ニツケル、酸化ニツケルまたは
ラネ−ニツケルのようなニツケル触媒；還元コバ
ルト、ラネ−コバルトのようなコバルト触媒；還
元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒；または還元銅、ラネ
−銅またはウルマン銅等の銅触媒が挙げられこの
接触還元は通常、水素雰囲気中大気圧下または加
圧下に室温で行なうことができる。

この反応は通常、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行な
われる。

製造法 ３： 化合物（ｃ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩に水素化アルミニウムを作用さ
せることにより製造することができる。

この反応は通常、例えばエーテル、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエン等のこの反応に悪
影響を与えない溶媒中で、冷却下〜室温程度で行
なわれることが多い。

製造法 ４： 化合物（ｅ）は、化合物（ｄ）またはその
塩に化合物（XI）を作用させることにより製造
することができる。

この反応は、例えば炭酸カリウム等の塩基の存
在下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン
等この反応に悪影響を与えない溶媒中で室温ない
し加熱下に行なわれる。

製造法 ５： 化合物（ｆ）は、化合物（ｄ）またはその
塩に化合物（）またはその反応性誘導体を作
用させることにより製造することができる。

化合物（）の反応性誘導体としては、例え
ば酸無水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、活性ア
ミド、活性エステル等が挙げられる。

この反応は例えば水素化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジン等の有機ま
たは無機塩基の存在下に行うのが好ましい。

反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等のこ
の反応に悪影響を与えないものが挙げられる。

反応温度は特に限定されることはないが、通常
冷却下ないし加熱下に行なわれる。

製造法 ６： 化合物（ｈ）は化合物（ｇ）を接触還元に
付すことにより製造できる。

この反応におよび接触還元の反応条件は、製造
法２のそれと実質的に同様であるので、製造法２
の説明を参照されたい。

なお、一般式（ｇ）においてＡが２−ブテン
ジイリデン基である化合物と接触還元用触媒とが
共に高濃度であり、かつ水素圧が高圧の場合には
２−ブテンジイリデン基も同時に還元されてＡが
テトラメチレン基である化合物（ｇ）を与える
ことがあるが、このような場合もこの製造法の範
囲に含まれる。

製造法 ７： 化合物（ｊ）は化合物（ｉ）を接触還元に
付すことにより製造できる。

この反応における接触還元の条件も製造法２に
おける接触還元の反応条件に実質的に同じである
ので、製造法２の説明を参照されたい。

製造法 ８： 化合物（ｋ）は化合物（XI）またはその塩
に化合物（XII）を作用させることにより製造す
ることができる。

原料化合物（XI）は例えば、テトラヘドロ
ン・レターズ509〜512ページ（1974年）に記載さ
れている公知物質である。

この反応は例えば炭酸水素ナトリウム等の塩基
の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は、通常、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン
等この反応に悪影響を与えない溶媒中で室温程度
の温度で行なわれることが多い。

上記製造法１〜８の目的化合物は常法によつて
単離、精製され、所望の塩に導くことができる。

次に、上記原料物質の製造ルート（Ａルート、
Ｂルート）について詳述する。

方法 １ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩に酸化剤を作用させることにより製造
することができる。

この反応の酸化剤としてはジメチルスルホキシ
ドと濃塩酸との組合が繁用される。

この反応は、通常この反応に悪影響を与えない
溶媒中または溶媒なしで、室温ないし加温下に行
なわれる。

方法 ２ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩にアルキルエステル化剤を作用させる
か、あるいは多量のアルカノール存在下酸触媒を
作用させることにより、製造することができる。

この反応のアルキルエステル化剤としては、ア
ルカノールおよびその誘導体が挙げられる。アル
カノールの誘導体としては例えば、沃化メチル等
のハロゲン化アルキルが挙げられる。

この反応は、通常例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、アセトン等のこの反応に悪影響
を与えない溶媒中、室温程度の温度で行なわれる
ことが多い。

方法 ３ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩に硫化剤を作用させることにより製造
することができる。

この反応の硫化剤としては、五硫化リンが繁用
される。

この反応はピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基の存在下に行なうのが好ましい。

この反応は通常、例えばベンゼン、トルエン、
塩化メチレン等のこの反応に悪影響を与えない溶
媒中または溶媒なしで室温ないし加熱還流下に行
なわれる。

方法 ４ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩に化合物（）を作用させることによ
り製造することができる。

この反応は通常、例えばアセトン等のこの反応
に悪影響を与えない溶媒中で室温程度の温度で行
なわれることが多い。

方法 ５ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を塩基の存在下に加水分解することに
より行なわれる。

ここで塩基としては、水酸化ナトリウム等の水
酸化アルカリ金属が繁用される。

この反応は、通常、例えば水、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、等のこの反応に
悪影響を与えない溶媒中で室温ないし加熱下に行
なわれる。

方法 ６ 化合物（）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩を酸の存在下に加水分解するかまたは
接触還元に付すことにより製造することができ
る。

この反応で使用される酸としては、臭化水素酸
と酢酸の混合物が繁用される。

また接触還元は例えば白金黒等の常用の接触還
元用触媒を用い、常圧〜３気圧程度の加圧下に行
なわれる。

この反応は通常、無溶媒または例えば、メタノ
ール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル等の
この反応に悪影響を与えない溶媒中で室温程度の
温度で行なわれることが多い。

方法 ７ 化合物（XI）またはその塩は、化合物（）ま
たはその塩と化合物（）またはその塩とをペプ
チド結合形成反応に付すことにより製造すること
ができる。

この反応は一般のペプチド結合形成反応のすべ
てが適用できるが、通常はＮ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下に、例
えば酢酸エチル、ジオキサン等のこの反応に悪影
響を与えない溶媒中、冷却下ないし加温下に行な
われる。

反応中のラセミ化を防止するためには、例えば
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等のラセミ化防止
剤を使用することが好ましい。

方法 ８ 化合物（XII）またはその塩は、化合物（XI）ま
たはその塩を酸の存在下に加水分解するかまたは
接触還元することにより行なわれる。

この反応は上記方法６の反応と実質的に同一で
あるので、反応条件については上記方法６の説明
を参照されたい。

方法 ９ 化合物（）またはその塩は、化合物（XII）
またはその塩を閉環反応に付すことにより製造す
ることができる。

この閉環反応の好適な例としては、例えばアン
モニア飽和メタノール等のアンモニア性アルコー
ルの存在下に行う閉環反応が挙げられる。

この反応は、通常、無溶媒ないし、例えばメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン等この
反応に悪影響を与えない溶媒中で冷却下ないし室
温程度の温度で行なわれる。

方法 10 化合物（ａ）またはその塩は、化合物（
）またはその塩に化合物（XI）を作用させる
ことにより製造することができる。

この反応は、通常、例えばジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトン等のこの反応に悪影響
を与えない溶媒中冷却下ないし室温程度の温度で
行なわれる。

方法 11 化合物（ｂ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩を接触還元に付すことにより製
造される。

この反応における接触還元用触媒としては、例
えば二酸化白金等の常用の接触還元用触媒が含ま
れる。

この反応は、通常、例えばメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を与えない溶媒中、冷
却下ないし室温程度の温度で行なわれる。

方法 12 化合物（）は、化合物（）またはその
塩に化合物（）を作用させることにより製造
される。

原料化合物（）のうち、N^a−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−トリプトフアンメチルエス
テルはケミカル・アンド・フアーマシユーテイカ
ル・ブレチン第23巻第3106〜3113頁（1975年）記
載の方法で製造されその他の化合物もこれと同様
な方法で製造できる。

この反応の条件は、製造法４の場合と実質的に
同じなので、製造法４の説明を参照されたい。

方法 13 化合物（）またはその塩は、化合物（
）を脱エステル化反応に付すことにより製造さ
れる。

この脱エステル化反応は通常、水酸化ナトリウ
ム等の塩基の存在下化合物（）またはその塩
を加水分解することにより行なわれる。

この反応は通常、例えば水、メタノール、エタ
ノール等この反応に悪影響を与えない溶媒中で室
温程度で行なわれることが多い。

方法 14 化合物（）は化合物（）またはその塩
にＮ−ヒドロキシスクシンイミドを作用させるこ
とにより製造される。

この反応は、通常、例えばジオキサン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存
在下、冷却下ないし室温程度の温度で行なわれる
ことが多い。

この発明のインドール誘導体（）は上記のよ
うに、血圧降下作用を有し、血圧降下剤として有
用である他、病原菌に対する感染防禦作用を有
し、感染症予防治療剤としても有用である。イン
ドール誘導体（）およびその医薬として許容さ
れうる塩はそれをそのまま人間を含む哺乳動物に
投与することもできるが、一般には医薬として許
容されうる種々の担体と組み合わせて製剤として
投与される。そのような製剤の例としてはカプセ
ル剤、錠剤、粒剤、粉剤、溶液等が挙げられる。
また医薬として許容されうる塩としては、塩酸
塩、硫酸塩等酸付加塩が挙げられる。さらに医薬
として許容されうる担体としては例えば、シユー
クロース、でん粉、マンニツト、ソルビツト、ラ
クトース、グルコース、セルロース、タルク、リ
ン酸カルシウム、炭酸カルシウム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアガム、カルボキシメタルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、水
等のほか上記製剤に通常使用されている担体が挙
げられる。

インドール誘導体（）およびその医薬として
許容されうる塩類の投与量は病気の種類、患者の
体重、年令、投与方法により異なるが、通常は
10μｇ〜100mg／Kg／dayの範囲内から最適投与量
が選択されることが多い。

次に上記ＡルートおよびＢルートで示した原料
物質の製造法の具体例を製造例により説明する。

製造例 １ (1) N^a−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ト
リプトフアン50ｇのジメチルスルホオキサイド
105mlの溶液に、かく拌下、濃塩酸250mlを一度
に加える。激しい発熱とガスの発生を伴う。反
応液をさらに30分間かく拌後、水１を加え、
酢酸エチル300mlで３回抽出する。合わせた有
機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥する。

溶媒を減圧下に留去して、２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−３−
イソドリニル）プロピオン酸29ｇを得る。

IR ν^Nujo1 _MAXcm^-1；3250，1720〜1680，1620，1520，
1230，1050 (2) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−オキソ−３−インドリニル）プロピオン
酸18ｇを乾燥したメタノール100mlに溶かした
溶液に、無水10％塩酸−メタノール溶液100ml
を加える。この反応液を室温で一夜放置する。
減圧下に溶媒を留去し乾固して、２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（２−オキソ−
３−インドリニル）プロピオン酸メチルエステ
ル18ｇを油状物として得る。

IR ν^Nujo1 _MAXcm^-1；3250，1730〜1680，1620，1520，
1220，1180，1050 NMR（CDCl₃，ppm）；9.2〜9.1（1H，ブロード），
7.4〜6.8（9H，ｍ），6.37（0.5H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），6.15（0.5H，ｄ，Ｊ＝８Hz），5.12（1H，
ｓ），5.03（1H，ｓ），4.8〜4.5（1H，ｍ），3.7
（1.5H，ｓ），3.67（1.5H，ｓ），3.6〜3.4（1H，
ｍ），2.5〜2.2（2H，ｍ） MS；368（M⁺） (3) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−オキソ−３−インドリニル）プロピオン
酸メチルエステル18ｇをピリジン116mlに溶か
し、五硫化リン5.8ｇを加える。この混合物を
アルゴン気流下にて３時間かく拌しながら還流
させる。反応液を冷却後、濃縮して得られた残
留物に冷水１を加え濃塩酸でPHを２とする。
酢酸エチル300mlで４回抽出し、合わせた有機
層を水で４回洗浄後乾燥する。溶媒を留去する
と、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（２−チオキソ−３−インドリニル）プロピ
オン酸メチルエステルを得る。本化合物は精製
することなく次の反応に付す。

アセトン100mlに溶かし、無水炭酸カリウム13
ｇを加えかく拌下にヨウ化メチル2.2mlを滴下す
る。室温でさらに５分間かく拌を続けた後、溶媒
を留去する。得られた残留物に水500mlを加え、
クロロホルム200mlにて２回抽出し、合わせた有
機層を乾燥する。溶媒を留去すると粗生成物18ｇ
を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、ｎ−ヘキサン酢酸エチル（５：２）で溶離
して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオン
酸メチルエステル6.2ｇを得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3480，3450，3350，3030，2970，
2940，1720，1510，1450，1440，1350，1220，
1060，700 NMR（CDCl₃，ppm）；8.33（1H，ｓ），7.5〜7.0
（9H，ｍ），5.43（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），5.05
（2H，ｓ），4.87〜4.50（1H，ｍ），3.63（3H，
ｓ），3.33（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.3（3H，ｓ） (4) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオ
ン酸メチルエステル４ｇをメタノール10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混液に溶かした溶液
に、１規定の水酸化ナトリウム水溶液11mlと水
６mlを加え、アルゴン気流中、一夜室温でかく
拌する。

減圧下、有機溶媒を留去して得られる残留物
に水を加え、クエン酸で酸性とし酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去
して、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（２−メチルチオ−３−インドリル）プロ
ピオン酸3.8ｇを油状物として得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3640，3000，2920，1720〜1710，
1500，1450，1340，1220，1060 NMR（CDCl₃，ppm）；8.3〜8.0（2H，ブロード），
7.5〜6.8（9H，ｍ），5.56〜5.37（1H，ｍ），4.97
（2H，ｓ），4.73〜4.57（1H，ｍ），3.33（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），2.2（3H，ｓ） (5) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオ
ン酸メチルエステル６ｇを酢酸10mlに溶かし、
冷却かく拌下に無水臭化水素酸（30％酢酸溶
液）23mlを加える。かく拌をさらに室温で60分
間続けた後、ｎ−ヘキサン500ml中に反応液を
注ぎ、しばらくの間静置する。上澄みを棄てて
得られる残留物に、冷やした飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えて、酢酸エチルにて２回抽出す
る。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水炭酸カ
リウムにて乾燥した後、溶媒を留去して、２−
アミノ−３−（２−メチルチオ−３−インドリ
ル）プロピオン酸メチルエステル3.9ｇを得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3470，3370，3000，2960，1730，
1450，1440，1340，1280，1220 NMR（CDCl₃，ppm）；8.86（1H，ブロードＳ），
7.56〜7.44（1H，ｍ），7.2〜7.0（3H，ｍ），3.96
〜3.82（1H，ｍ），3.68（3H，ｓ），3.4〜3.0
（2H，ｍ），2.32（3H，ｓ），1.72（2H，ブロー
ドｓ） (6) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオ
ン酸5.3と２−アミノ−３−（２−メチルチオ−
３−インドリル）プロピオン酸メチルエステル
3.9ｇとＮ−ヒドロキシスクシンイミド1.75ｇ
を、酢酸エチル100mlとジオキサン100mlの混液
に溶かした溶液に、氷冷かく拌下に、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.85ｇを
溶かした酢酸エチル溶液20mlを滴下する。

室温で一夜かく拌後、反応液を減圧濃縮して
得られる残留物に、酢酸エチルを加え過す
る。

液を１規定塩酸水溶液、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後乾燥す
る。溶媒を留去して得られる油状物11ｇをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼン：酢酸エチル（５：１）で溶離して、２−
〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオ
ンアミド〕−３−（２−メチルチオ−３−インド
リル）プロピオン酸メチルエステル4.5ｇを得
る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3460，3410，3000，1720，1670，
1500，1450，1440，1340，1220，690 NMR（CDCl₃，ppm）；8.13（2H，ｓ），7.3〜7.0
（13H，ｍ），6.3（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），5.4
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），4.97（2H，ｓ），4.8〜
4.4（2H，ｍ），3.5（3H，ｓ），3.3〜3.17（4H，
ｍ），2.2（6H，ｓ） (7) ２−〔２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−（２−メチルチオ−３−インドリル）プ
ロピオンアミド〕−３−（２−メチルチオ−３−
インドリル）プロピオン酸メチルエステル4.5
ｇを酢酸９mlに溶かし、氷冷かく拌下に無水臭
化水素酸（30％酢酸溶液）11mlを加える。かく
拌をさらに室温で50分間続けた後、ｎ−ヘキサ
ン500ml中へ注ぎ、しばらくの間静置する。

上澄みを棄てて得られるガム状の残留物に、
冷やした飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルにて２回抽出する。抽出層を飽和食塩
水で洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥した
後、溶媒を留去して、２−〔２−アミノ−３−
（２−メチルチオ−３−インドリル）プロピオ
ンアミド〕−３−（２−メチルチオ−３−インド
リル）プロピオン酸メチルエステル3.3ｇを得
る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3470，3350，3000，2930，1730，
1660，1510，1450，1440，1340，1230 NMR（CDCl₃，ppm）；8.47（2H，ブロード），7.8
〜7.0（9H，ｍ），4.93（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
3.7〜3.3（8H，ｍ），2.37（3H，ｓ），2.30（3H，
ｓ），1.83（2H，ブロード） (8) ２−〔２−アミノ−３−（２−メチルチオ−３
−インドリル）プロピオンアミド〕−３−（２−
メチルチオ−３−インドリル）プロピオン酸メ
チルエステル3.3ｇを無水メタノール100mlに溶
かし、氷冷かく拌下に乾燥アンモニアガスを通
じて、アンモニアガスを飽和させる。

室温に４時間放置後減圧乾固して得られる残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、５パーセントのメタノールを含むクロロ
ホルムにて溶離して、３，６−ビス〔（２−メ
チルチオ−３−インドリル）メチル〕−２，５
−ピペラジンジオン2.2ｇを得る。

IR ν^Nujo1 _MAXcm^-1；3410，3390，3200，3050，1670，
1330，750，740 NMR（CD₃OD，ppm）；7.3〜6.8（8H，ｍ），4.2
〜4.0（2H，ｍ），3.33〜3.17（4H，ｍ），2.33
（6H，ｓ） NMR（ピリジン−d₅，ppm）；11.7（2H，ブロー
ド），8.02〜7.8（2H，ｍ），4.67〜4.43（2H，
ｍ），3.57（2H，dd，Ｊ＝4.5Hzおよび18Hz），
2.88（2H，dd，Ｊ＝10Hzおよび18Hz） (9) ３，６−ビス〔（２−メチルチオ−３−イン
ドリル）メチル〕−２，５−ピペラジンジオン
0.4ｇをジオキサン1.6mlに溶かし、炭酸カリウ
ム１ｇと１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
1.6mlを加え、アルゴン気流下、室温にて48時
間かく拌する。

反応混合物に酢酸エチル100mlを加え、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。

溶媒を留去して得られる油状物をシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（３％のメタノールを
含むクロロホルムで展開）に付して精製し、
（3S，6S）−３，６−ビス〔〔（RS）−３−（１，
１−ジメチル−２−プロペニル）−２−メチル
チオ−3H−インドール−３−イル〕メチル〕−
２，５−ピペラジンジオン300mgを得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3380，2970，2920，1680，1500，
1460，1450，1380，1370，1330，920 (10) ３，６−ビス〔（３−（１，１−ジメチル−２
−プロペニル）−２−メチルチオ−3H−インド
ール−３−イル〕メチル〕−２，５−ピペラジ
ンジオン220mgを酢酸エチル５mlに溶かし、二
酸化白金40mgを加え、室温１気圧にて５時間接
触還元する。白金触媒を去した液を減圧乾
固して得られる油状物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー（３％のメタノールを含むクロロ
ホルムにて展開）に付して精製し、（3S，6S）
−３，６−ビス〔〔（RS）−３−（１，１−ジメ
チルプロピル）−２−メチルチオ−3H−インド
ール−３−イル〕メチル〕−２，５−ピペラジ
ンジオン20.0mgを得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3360，2970，2920，2870，1680，
1500，1460，1450，1390，1370，1330，1260，
1160，1130 製造例 ２ (1) （3S，6S）−３，6.−ビス〔（２−メチルチオ
−３−インドリル）メチル〕−２，５−ピペラ
ジンジオン（500mg）をジオキサン（２ml）に
溶かし、炭酸カリウム（1200mg）と１−ブロモ
−３−メチル−２−ブテン（2.1ml）を加え、
アルゴン気流下、室温にて７日間かく拌する。

反応後に水を加え、酢酸エチル抽出、抽出層
を水洗後乾燥する。溶媒を留去して得た油状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、３％のメタノールを含むクロロホルムにて
溶離する。目的物を含む画分を集めて減圧乾
固、得られた残留物を薄層クロマトグラフイー
（展開剤：酢酸エチル）に付し精製して、（3S，
6S）−３，６−ビス〔〔Ｒ〕−３−（１，１−ジ
メチル−２−プロペニル）−２−メチルチオ−
3H−インドール−３−イル〕メチル〕−２，５
−ピペラジンジオン（113mg）を得る。

〔α〕_D；−198.3゜（Ｃ＝0.64，CHCl₃） uV λ^EtOH _MAXnm；285，293，300 IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3380，2960，1675，1500，1380，
1360，920 NMR（CDCl₃，ppm）；7.56〜7.0（8H，ｍ），6.06
（2H，dd，Ｊ＝10.5Hzおよび17Hz），5.2（2H，
dd，Ｊ＝10.5Hzおよび１Hz），5.08（2H，dd，
Ｊ＝17Hzおよび１Hz），4.88（2H，ｄ，Ｊ＝３
Hz），3.24〜3.0（2H，ｍ），2.72（6H，ｓ），2.8
〜2.7（4H），1.08（6H，ｓ），1.04（6H，ｓ） MS ｍ／ｚ；600（M⁺） (2) （3S，6S）−３，６−ビス〔（Ｒ）−３−（１，
１−ジメチル−２−プロペニル）−２−メチル
チオ−3H−インドール−３−イル〕メチル〕−
２，５−ピペラジンジオン（30mg〕を酢酸エチ
ル７mlに溶解し、二酸化白金（20mg）を加え、
常温常圧にて５時間接触還元する。

触媒を去し、液を減圧乾固して得られる
残留物を薄層クロマトグラフイーに付して精製
し、（3S，6S）−３，６−ビス〔〔（Ｒ）−３−
（１，１−ジメチルプロピル）−２−メチルチオ
−3H−インドール−３−イル〕メチル〕−２，
５−ピペラジンジオン（20ml）を得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3380，2960，1680，1500，1450 NMR（CDCl₃，ppm）；7.6〜7.0（8H，ｍ），5.0〜
4.9（2H，ブロード），2.73（6H，ｓ），3.3〜2.7
（6H），1.3〜0.6（22H，ｍ） MS ｍ／ｚ；604（M⁺） 製造例 ３ (1) N〓−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ト
リプトフアンメチルエステル（15ｇ）をアセト
ン（10ml）に溶解し、炭酸ナトリウム（18.7
ｇ）と１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
（26ml）を加え、アルゴン気流中一夜室温でか
く拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出、抽出層を水洗後乾燥する。次いで、反応液
を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エ
チルの混液（20：１）で溶出し、（2S，3aS，
8aS）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−
メトキシカルボニル−3a，８−ビス（３−メ
チル−２−ブテニル）−１，２，３，3a，８，
8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール（6.0ｇ）、 IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2920，1740，1700，1600，1410 NMR（CDCl₃，ppm）；7.32（5H，ｓ），7.3〜6.4
（4H，ｍ），5.5〜4.9（5H，ｍ），4.36〜4.1（2H，
ｍ），3.84〜3.72（1H，ｍ），3.46（3H，ｓ），2.6
〜2.1（4H，ｍ），1.76（3H，ｓ），1.66（6H，
ｓ），1.56（3H，ｓ） および（2S，3aR，8aR）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−メトキシカルボニル−3a，
８−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，
３，3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３
−ｂ〕インドール（4.4ｇ）を得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2920，1720，1700，1600，1410 NMR（CDCl₃，ppm）；7.32（5H，ｓ），7.3〜6.3
（4H，ｍ），5.4〜5.0（5H，ｍ），4.76〜4.52
（1H，ｍ），4.24〜，3.88（2H，ｍ），3.24（3H，
ｓ），2.5〜2.3（4H，ｍ），1.68（9H，ｓ），1.54
（3H，ｓ） (2) （2S，3aS，8aS−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−メトキシカルボニル−3a，８−
ビス（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，
３，3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，
３−ｂ〕インドール（240mg）をメタノール
（３ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液
（0.6ml）を加え、アルゴン気流中一夜、室温で
かく拌する。反応液を酸性に調整した後、ジエ
チルエーテルで抽出、抽出層を乾燥後、減圧濃
縮して、（2S，3aS，8aS）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−3a，８−ビス（３−メチル−
２−ブテニル）−１，２，３，3a，８，8a−ヘ
キサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−
２−カルボン酸（228mg）を得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2920，1710，1700，1600，1410 (3) （2S，3aS，8aS）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−3a，８−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）−１，２，３，3a，８，8a−ヘキサヒ
ドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドール−２−カ
ルボン酸225mgとＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド55mgをジオキサン20mlに溶解し、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド98mgを氷冷か
く拌下添加後、一夜室温でかく拌する。反応液
を過後、液に酢酸エチルを加え、水洗後乾
燥し、減圧濃縮して（2S，3aS，8aS）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−3a，８−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）−２−スクシンイミ
ドオキシカルボニル−１，２，３，3a，８，
8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕イン
ドール228mgを得る。

IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；2930，1820，1780，1740，1710 製造例 ４ N〓−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプト
フアンメチルエステル１ｇをアセトン２mlに溶解
し、炭酸水素ナトリウム2.6ｇと１−ブロモ−３
−メチル−２−ブテン４mlを加え、アルゴン気流
中、室温で一夜かく拌する。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、抽出層を水洗後、乾燥し、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エチ
ルの混液（20：１）で溶出し、各画分より、
（2S，3aS，8aS）−１−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−２−メトキシカルボニル−3a，８−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，３，3a，
８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕イ
ンドール415mg、 IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；2980，1740，1690，1600，1490 NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.3（4H，ｍ），5.47
（1H，ブロード），5.3〜4.8（2H，ｍ），4.3〜4.0
（3H，ｍ），3.77（3H，ｓ），2.6〜2.2（4H，ｍ），
1.8〜1.6（12H，ｍ），143（9H，ｓ） および（2S，3aR，8aR）−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−メトキシカルボニル−3a，８
−ビス（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，
３，3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３
−ｂ〕インドール65mgを得る。

IR ν^CHCl3 _naxcm^-1；2990，1730，1690，1610， NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.3（4H，ｍ），5.5〜
5.0（3H，ｍ），4.6（1H，ｍ），4.2〜4.0（2H，
ｍ），3.37（3H，ｓ），2.6〜2.4（4H，ｍ），1.8〜
1.6（12H，ｍ），1.5（9H，ｓ） 次に、この発明を実施例により説明する。

実施例 １ 水素化リチウムアルミニウム51mgを含む無水テ
トラヒドロフラン20mlに、四塩化チタン0.08mlを
加え、室温でアルゴン気流下にて１時間かく拌還
流する。この混合物に（3S，6S）−３，６−ビス
〔〔（RS）−３−（１，１−ジメチル−２−プロペニ
ル）−２−メチルチオ−3H−インドール−３−イ
ル〕メチル〕−２，５−ピペラジンジオン100mgを
溶かした無水テトラヒドロフラン５ml溶液を、か
く拌還流下に滴下した後、さらに還流を３時間続
ける。

反応混合物を冷却後、氷冷かく拌下に、水を飽
和させたジエチルエーテルを滴下し、生成した沈
殿を去する。

液に酢酸エチル100mlを加え、水、飽和食塩
水で順次洗浄後、乾燥する。溶媒を留去して得ら
れる油状物を薄層クロマトグラフイー（ベンゼ
ン：酢酸エチル10：１にて展開）に付して精製
し、（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−
8a，16a−ビス（１，１−ジメチル−２−プロペ
ニル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オ
クタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−
1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジ
イ
ンドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン３mgを
得る。

UV λ^EtOH _MAX；245，300nm MS；508（M⁺） 本品のその他の各種機器分析値〔IR，NMR〕
も標品のFR−900220物質のそれらと一致した。

実施例 ２ エタノール中に分散してあるラネ−ニツケル
W2を、（3S，6S）−３，６−ビス〔〔（RS）−３−
（１，１−ジメチルプロピル）−２−メチルチオ−
3H−インドール−３−イル〕メチル〕−２，５−
ピペラジンジオン90mgを溶かしたアセトン５ml溶
液に加え、２時間かく拌還流する。冷却後、ラネ
−ニツケルを去し、溶媒を留去して得られる残
留物を薄層クロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸
エチル10：１にて展開）に付して精製すると、
（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−8a，
16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−５，
5a，８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒドロ
ピルジノ（1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジ
ピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール
−７，15（7aH，15aH）−ジオン９mgを得る。

IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3410，2960，2870，1660，1610，
1480，1465，1420，1390，1370，1340，1300，
1290，1240，1150，1080，1060 NMR （CDCl₃，ppm）；7.12〜6.94（4H，ｍ），
6.76〜6.44（4H，ｍ），5.46（2H，ｓ），4.9（2H，
ブロードｓ）3.86（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz），2.48
（4H，ｄ，Ｊ＝８Hz），1.6〜1.2（4H，ｍ），
0.92（12H，ｓ），0.8（6H，ｔ，Ｊ＝８Hz） 〔α〕_D；−619゜（Ｃ＝1.0，CHCl₃） 実施例 ３ （3S，6S）−３，６−ビス〔〔（Ｒ）−３（１，１
−ジメチルプロピル）−２−メチルチオ−3H−イ
ンドール−３−イル〕メチル〕−２，５−ピペラ
ジンジオン20mgをアセトン５mlに溶解し、エタノ
ール中に分散してあるラネ−ニツケルW2を加え、
70分間かく拌下加熱還流する。

反応液を過し、液を減圧乾固して得られる
残留物を薄層クロマトグラフイー（展開剤：ベン
ゼン：酢酸エチル10：１）に付し、精製して、
（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）8a，16a
−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−５，5a，
８，8a−13，13a，16，16a−オクタヒドロピラ
ジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロ
ロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，
15（7aH，15aH）−ジオン７mgを得る。

このものの機器分析値は実施例２の目的物質の
それらと一致した。

実施例 ４ （5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−8a，
16a−ビス（１，１−ジメチル−２−プロペニ
ル）−５，5a，８，8a−13，13a，16，16a−オク
タヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′
，
5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジイン
ドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン500mgをエ
タノール50mlに溶解し、二酸化白金140mgを加え、
室温、常圧で４時間接触還元する。次いで反応液
より触媒を去し、液を減圧濃縮して得た残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムで溶出する。溶出液を減圧濃縮して目的物
の結晶を得る。これをエタノールより再結晶し
て、（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−
8a，16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−
５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒ
ドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′
〕
ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドー
ル−７，15（7aH，15aH）−ジオン400mgを得る。

このものの機器分析値は実施例２の目的物質の
それらと一致した。

実施例 ５ （5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−8a，
16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−５，
5a，８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒドロ
ピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジ
ピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール
−７，15（7aH，15aH）−ジオン50mgをピリジン
１mlに溶解し、無水酢酸0.9mlを加え、100℃で５
時間反応する。冷却後メタノールを加え、無水酢
酸を分解後、反応液に1N塩酸を加え、クロロホ
ルムで抽出する。抽出層を1N塩酸、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥する。次いで、減圧濃縮して
得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー〔展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル（10：１）〕
に付し、５，13−ジアセチル−8a，16a−ビス
（１，１−ジメチルプロピル）−５，5a，８，8a，
13，13a，16，16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，
2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３
−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，15（7aH，
15aH）−ジオン30mg（ジアセチル体）と５−アセ
チル−8a，16a−ビス（１，１−ジメチルプロピ
ル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オク
タヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′
，
5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジイン
ドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン７mg（モ
ノアセチル体）を得る。

(イ) ジアセチル体の物性： 〔α〕_D−165゜（Ｃ＝2.0，CHCl₃） CD〔θ〕；，105000（249nm），−9000（280nm） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2960，1660，1590，1380 NMR（CDCl₃，ppm）；7.96〜7.8（2H，ｍ），7.4
〜7.0（6H，ｍ），6.07（2H，ｓ），3.84（2H，
dd，Ｊ＝7.0および105Hz），2.60（6H，ｓ），2.7
〜2.4（4H，ｍ），1.32（4H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），
0.95（12H，ｓ），0.83（6H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz） (ロ) モノアセチル体の物性： NMR（CDCl₃・ppm）；7.84（1H，ｍ），7.4〜7.0
（5H，ｍ），6.70（1H，ｄ），6.46（1H，ｄ），
6.07（1H，ｓ），5.46（1H，ｓ），4.9（1H，ｓ），
3.84（2H，ｍ），2.60（3H，ｓ），2.5（4H，ｍ），
1.3（4H，ｍ），0.96（12H，ｓ），0.82（6H，ｔ，
Ｊ＝７Hz） 実施例 ６ 塩化アルミニウム40mgを含む無水ジエチルエー
テル（20ml）中に、氷冷かく拌下、窒素気流中、
水素化リチウムアルミニウム34mgを少量ずつ加え
る。添加後、室温でさらに40分間かく拌する。こ
れに、（5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−
8a，16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−
５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒ
ドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′
〕
ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドー
ル−７，15（7aH，15aH）−ジオン150mgを無水ジ
エチルエーテル５mlに溶解した溶液を、氷冷かく
拌下滴下し、さらに30分間氷冷かく忰する。次い
で反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（３％のメタノールを含むクロ
ロホルムで展開）に付して精製し、8a，16a−ビ
ス（１，１−ジメチルプロピル）−５，5a，７，
7a，８，8a，13，13a，15，15a，16，16a−ドデ
カヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′
，
5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジイン
ドール72mgを得る。

〔α〕_D−207.1゜（Ｃ＝1.28，CHCl₃） CD〔θ〕；−87100〔247nm），−11600（296nm） UV λ^MeOH _MAX；245301nm IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3420，2950，1600，1480，1460¹ H−NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.4（8H，ｍ），
4.63（2H，ｓ），4.08（2H，ｓ），3.0〜1.2（14H，
ｍ），1.0〜0.7（18H，ｍ） MS ｍ／ｚ；484（M⁺） 実施例 ７ （5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−8a，
16a−ビス（１，１−ジメチル−２−プロペニ
ル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，16a−オク
タヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′
，
5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジイン
ドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン70mgを酢
酸0.7mlに溶解し、二酸化白金160mgを加え、室
温、４気圧にて接触還元する。次いで、触媒を
去し、減圧乾固して得られる残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（５％メタノールを含むク
ロロホルムで展開）に付し、8a，16a−ビス
（１，１−ジメチルプロピル）−１，２，３，４，
4a，５，5a，８，8a，8b，９，10，11，12，
12a，13，13a，16，16a，16b−エイコサヒドロ
ピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジ
ピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール
−７，15（7aH，15aH）−ジオン33.5mgを得る。

〔α〕_D−173.9゜（Ｃ＝1.4，CHCl₃） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3300，2920，1660，1400 NMR（CDCl₃，ppm）；5.38（2H，ｓ），4.33（2H，
dd，Ｊ＝６Hzおよび10Hz），3.5〜3.3（2H，
ｍ），3.0（2H，dd，Ｊ＝６Hzおよび15Hz），2.3
（2H，ｓ），2.2〜1.1（24H，ｍ），1.0〜0.6
（18H，ｍ） MS ｍ／ｚ；427，453，495，524（M⁺） NMR（Py−d₅・ppm）；5.68（2H，ｓ），4.54
（2H，dd，Ｊ＝６Hzおよび10Hz），4.2〜4.0
（2H，ｍ），3.56〜3.44（2H，ｍ），3.2（2H，
dd，Ｊ＝６Hzおよび15Hz），2.06〜1.16（24H，
ｍ），0.96〜0.64（18H，ｍ） 実施例 ８ （5aS，7aS，8aR，13aS，15aS，16aR）−8a，
16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−５，
5a，８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒドロ
ピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジ
ピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール
−７，15（7aH，15aH）−ジオン130mgをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、炭酸カリウ
ム180mgと１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン
0.4mlを加える。次いで反応液を70℃で５時間か
く拌する。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後
乾燥し、減圧濃縮して、得られた残渣を得る。こ
れをエタノール10mlに溶解し、二酸化白金30mgを
加え、室温常圧にて３時間接触還元する。触媒を
去して得られる液を減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフイーに付して精製し、
8a，16a−ビス（１，１−ジメチルプロピル）−
５，13−ジイソペンチル−５，5a，８，8a，13，
13a，16，16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−
１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−
ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，15（7aH，
15aH）−ジオン110mgを得る。

〔α〕_D−470.8゜（Ｃ＝0.8，CHCl₃） CD〔θ〕；−125000（255nm），−36800（311nm） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2960，1655，1600，1430¹ H−NMR（CDCl₃，ppm）；7.12〜7.0（4H，ｍ），
6.66〜6.52（2H，ｍ），6.32〜6.24（2H，ｍ），
5.80（2H，ｓ），4.06（2H，dd，Ｊ＝６および11
Hz），3.46〜3.20（4H，ｍ），2.56（2H，dd，Ｊ
＝６Hzおよび11Hz），2.28（2H，dd，Ｊ＝11Hz
および11Hz），1.7〜1.2（10H，ｍ），1.0〜0.8
（30H，ｍ） 実施例 ９ （3S，6S）−３，６−ビス（インドール−３−
イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン300mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.7mlに溶解し、
炭酸水素ナトリウム680mgと１−ブロモ−３−メ
チル−２−ブテン0.95mlを加え、アルゴン気流中
室温で８時間かく拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出層を水洗後乾燥する。次
いて反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、10％のジ
エチルエーテルを含む四塩化炭素で溶出し、各画
分より、（5aS，7aS，8aS，13aS，15aS，16aS）
−５，8a，13，16a−テトラキス（３−メチル−
２−ブテニル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，
16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：
4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′
−
b′〕ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオ
ン53mg 〔ａ〕_D−406.4゜（Ｃ＝0.96，CHCl₃） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3000，1660，1600，1490，1430¹ H−NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.3（8H，ｍ），
5.50（2H，ｓ），5.3〜4.9（4H，ｍ），4.3〜3.9
（6H，ｍ），2.8〜2.0（8H，ｍ），1.8〜1.6（24H，
ｍ） および（5aS，7aS，8aR，13aR，15aS，
16aS）−５，8a，13，16a−テトラキス（３−メ
チル−２−ブテニル）−５，5a，８，8a，13，
13a，16，16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−
１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−
ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，15（7aH，
15aH）−ジオン240mg 〔α〕_D−115.4゜（Ｃ＝1.06，CHCl₃） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3000，1670，1600，1480 NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.4（8H，ｍ），5.35
（1H，ｓ）5.32（1H，ｓ），5.3〜4.9（4H，ｍ），
4.5〜4.0（6H，ｍ），2.7〜２，２（8H，ｍ），1.9
〜1.5（24H，ｍ） および（5aR，7aS，8aR，13aR，15aS，
16aR）−５，8a，13，16a−テトラキス（３−メ
チル−２−ブテニル）−５，5a，８，8a，13，
13a，16，16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−
１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−
ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，15（7aH，
15aH）−ジオン63mgを得る。

〔α〕_D＋136.2゜（Ｃ＝1.2，CHCl₃） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；3000，1675，1600，1480 ′Ｈ−NMR（CDCl₃，ppm）；7.3〜6.8（8H，ｍ），
5.40（2H，ｓ），5.3〜4.9（4H，ｍ），4.6〜4.0
（6H，ｍ），2.6〜2.3（8H，ｍ），1.8〜1.6（24H） 実施例 10 （5aR，7aS，8aR，13aR，15aS，16aR）−
５，8a，13，16a−テトラキス（３−メチル−２
−ブテニル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，
16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：
4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′
−
ｂ〕ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオ
ン35mgをエタノール５mlに溶解し、二酸化白金２
mgを加え、室温、常圧にて45分間接触還元する。
触媒を去し、液を減圧乾固して得た残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶液：ク
ロロホルム）に付して精製し、（5aR，7aS，
8aR，13aR，15aS，16aR）−５，8a，13，16a−
テトライソペンチル−５，5a，８，8a，13，
13a，16，16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−
１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−
ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，15（7aH，
15aH）−ジオン17.5mgを得る。

〔α〕_D＋202.4゜（Ｃ＝0.875，CHCl₃） UV λ^EtOH _MAXnm（ε）；252（23600），303（5900） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2950，1675，1605，1480，1390 NMR（CDCl₃，ppm）；7.1〜6.3（8H，ｍ），5.55
（2H，ｓ），4.38（2H，ｔ，Ｊ＝９Hz），3.4〜
3.3（4H，ｍ），2.37（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz），2.0
〜1.1（16H，ｍ），1.0〜0.75（24H，ｍ） MS ｍ／ｚ；581，595，652（M⁺） 実施例 11 （5aS，7aS，8aR，13aR，15aS，16aS）−５，
8a，13，16a−テトラキス−（３−メチル−２−
ブテニル）−５，5a，８，8a，13，13a，16，16a
−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，
5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′
〕
ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン40
mgをエタノール５mlに溶解し、二酸化白金20mgを
加え、室温、常圧にて60分間接触還元する。触媒
を去し、液を減圧乾固して得た残留物をシリ
カゲル薄層クロマトグラフイー（展開剤クロロホ
ルム）に付して精製し、（5aS，7aS，8aR，
13aR，15aS，16aS）−５，8a，13，16a−テトラ
イソペンチル−５，5a，８，8a，13，13a，16，
16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：
4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′
−
b′〕ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオ
ン24.7mgを得る。

〔α〕_D−102.1゜（Ｃ＝1.24，CHCl₃） UV λ^EtOH _MAXnm（ε）；253（20600），306（5400） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2950，1670，1600，1480，1400 NMR（CDCl₃，ppm）；7.2〜6.3（8H，ｍ），5.47
（2H，ｓ），4.47〜4.0（2H，ｍ），3.7〜3.3（4H，
ｍ），2.8〜2.0（4H，ｍ），1.9〜1.07（16H，ｍ），
1.0〜0.77（2H，ｍ） MS ｍ／ｚ；652（M⁺） 実施例 12 （5aS，7aS，8aS，13aS，15aS，16aS）−５，
8a，13，16a−テトラキス−（３−メチル−２−
ブテニル）５，5a，８，8a，13，13a，16，16a
−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：4″，
5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′
〕
ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオン40
mgを酢酸エチル５mlに溶解し、二酸化白金50mgを
加え、室温、常圧にて60分間接触還元する。触媒
を去し、液を減圧乾固して得られた残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開剤クロロ
ホルム）に付して精製し、（5aS，7aS，8aS，
13aS，15aS，16aS）−５，8a，13，16a−テトラ
イソペンチル−５，5a，８，8a，13，13a，16，
16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：
4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′
−
b′〕ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオ
ン28mgを得る。

〔α〕_D−433.3゜（Ｃ＝1.25，CHCl₃） UV λ^EtOH _MAXnm（ε）；254（20400），310（5300） IR ν^CHCl3 _MAXcm^-1；2950，1655，1600，1490 NMR（CDCl₃，ppm）；7.1〜6.2（8H，ｍ），5.57
（2H，ｓ），4.11（2H，dd，Ｊ＝６Hzおよび11
Hz），3.5〜3.3（4H，ｍ），2.7（2H，dd，Ｊ＝６
Hzおよび11Hz），2.1（2H，dd，Ｊ＝11Hz），1.9
〜1.07（16H，ｍ），1.0〜0.77（24H，ｍ） MS ｍ／ｚ；652（M⁺） 実施例 13 （2S，3aS，8aS）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−3a，８−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）−２−スクシンイミドオキシカルボニル−１，
２，３，3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，
３−ｂ〕インドール228mgを酢酸エチルに溶解し、
パラジウム黒50mgと二酸化白金50mgを加え、室
温、４気圧で４時間接触還元する。触媒を去
し、液を減圧乾固して得られる残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーに付して精製して、
（5aS，7aS，8aS，13aS，15aS，16aS）−５，
8a，13，16a−テトライソペンチル−５，5a，
８，8a，13，13a，16，16a−オクタヒドロピラ
ジノ〔1″，2″−１，５：4″，5″−1′，5′〕ジピロ
ロ〔２，３−ｂ：2′，3′−b′〕ジインドール−７，
15（7aH，15aH）−ジオン51mgを得る。

このものの薄層クロマトグラムおよび機器分析
値は、実施例12の目的物質のそれらと一致した。

実施例 14 （2S，3aR，8aR）−１−ベンジルオキシカル
ボニル−２−メトキシカルボニル−3a，８−ビ
ス−（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，３，
3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール250mgをメタノール５mlに溶解し、1N
水酸化ナトリウム0.64mlを加え、アルゴン気流中
一夜室温でかく拌する。反応液を酸性とした後、
ジエチルエーテルで抽出し、抽出層を水洗後乾燥
する。反応液を減圧濃縮し、（2S，3aR，8aR）−
１−ベンジルオキシカルボニル−3a，８−ビス
−（３−メチル−２−ブテニル）−１，２，３，
3a，８，8a−ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕
インドール−２−カルボン酸60mgを得る。これと
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド40mgをジオキサン
５mlと酢酸エチル５mlの混液に溶解し、氷冷かく
拌下にＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド70mgを加える。次いで、室温で一夜かく拌す
る。反応液を過し、液を減圧乾固して得られ
る残渣を酢酸エチルに溶解し、パラジウム黒50mg
と二酸化白金50mgを加え、室温４気圧で５時間接
触還元する。反応液を過し、液を減圧乾固し
て得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
イーに付して精製して、（5aR，7aS，8aR，
13aR，15aS，16aR）−５，8a，13，16a−テトラ
イソペンチル−５，5a，８，8a，13，13a，16，
16a−オクタヒドロピラジノ〔1″，2″−１，５：
4″，5″−1′，5′〕ジピロロ〔２，３−ｂ：2′，3′
−
b′〕ジインドール−７，15（7aH，15aH）−ジオ
ン10mgを得る。

このものの薄層クロマトグラムおよび機器分析
値は実施例10の目的物質のそれらと一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ａは、２−ブテンジイリデン基またはテ
   トラメチレン基、R¹は水素、低級アルキル基ま
   たは低級アルケニル基、R²は水素、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基またはアシル基ならびに
   R³およびR⁴はそれぞれ水素またはR³とR⁴とがい
   つしよになつてオキソ基をそれぞれ意味する） で示されるインドール誘導体またはその医薬とし
   て許容される塩（ただし、FR−900220物質およ
   びその医薬として許容される塩を除く）。 ２ 一般式 （式中Ａは、２−ブテンジイリデン基またはテ
   トラメチレン基、R¹は水素、低級アルキル基、
   低級アルケニル基またはアシル基、R^bは低級ア
   ルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩を脱硫閉環反応に
   付して一般式 （式中、ＡおよびR¹は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類の製造法。