JPH0368880B2

JPH0368880B2 -

Info

Publication number: JPH0368880B2
Application number: JP58071937A
Authority: JP
Inventors: Isao Kitagawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1983-04-22
Publication date: 1991-10-30
Also published as: JPS59196900A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規オリゴ配糖体およびそれを含有し
てなる抗真菌剤に関する。さらに詳しくは、本発明はトラフナマコ
（Holothuria pervicax）から優れた抗真菌作用
を有する新規オリゴ配糖体を単離したことに基づ
いて完成されたものである。すなわち、本発明は、 (1) 式〔式中、Ｒは

【式】

【式】または

【式】を、R¹は水素または−SO₃Naを示す。〕で表わされる化合物、およ
び (2) 上記式（）の化合物を含有せしめてなる抗
真菌剤に関する。本発明化合物は、たとえば以下に示すような方
法によつて得ることができる。トラフナマコ（Holothuria pervicax
SELENKA）の体壁を低級アルコール（例、メ
タノール）で熱抽出し、脱塩処理を行つた後、通
常の精製法（例、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー）を用いて分離精製することにより、上記
式（）においてR¹が−SO₃Naである化合物す
なわち式で表わされるパービコサイド（pervicoside）Ａ，
式で表わされるパービコサイドＢおよび式で表わされるパービコサイドＣの混合物が得られ
る。式（）においてR¹が水素である化合物は、
パービコサイドＡ，ＢおよびＣの混合物またはそ
れぞれを脱硫酸反応に付すことによつて製造し得
る。脱硫酸反応はパービコサイドＡ，ＢおよびＣ
の混合物またはそれぞれを、たとえばエーテル、
アルコール系有機溶媒（例、ジオキサン）１容量
に対し約２容量の塩基（例、ピリジン）よりなる
溶媒に懸濁させ、加熱還流することにより行なわ
れる。パービコサイドＡ，ＢおよびＣの混合物を上記
脱硫酸反応に付した場合、通常の分離精製手段
（例、高速液体クロマトグラフイー）により、パ
ービコサイドＡ，ＢおよびＣの各脱硫酸体を単離
することができる。また、トラフナマコのキユビエ氏線
（Cuvierian tubules）から上記と同様な方法で、
パービコサイドＡの脱硫酸体を得ることもでき
る。本発明化合物（）は優れた抗真菌作用を有
し、その抗菌スペクトルも広いので、抗真菌剤、
たとえば抗カビ剤、抗白癬菌剤、抗カンジタ菌剤
などとして、白癬症（例、水虫など）やカンジタ
症などの治療・予防に有用である。本発明化合物は毒性が低いので、上記用途に経
口的に用いることもできるが、通常は外用剤とし
て非経口的に用いるのが望ましい。かかる外用の
抗真菌剤として用いる場合、本発明化合物を微粉
末状でそのまま適用するかまたは本発明化合物を
含有する抽出エキスの状態で適用してもよいが、
通常は適当な担体とともに医薬組成物の形で使用
するのが望ましい。抗真菌剤としての医薬組成物は、たとえば本発
明化合物を適当な液体担体（たとえば溶剤）に溶
解するか、あるいはこれに分散させ、または適当
な固体担体（たとえば希釈剤、増量剤）と混合す
るか、あるいはこれに吸着させ、必要な場合には
さらにこれらに、適当な添加剤、たとえば乳化
剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、
粘漿剤、安定剤などを添加して、たとえば溶液
剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧
剤、パスター剤、パツプ剤などの剤型とすること
ができる。液体担体としては、具体的には例えば水、アル
コール類（たとえばメチルアルコール、エチルア
ルコール、グリコール、グリセリンなど）、グリ
コールエーテル類（たとえばエチレングリコール
モノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノ
メチルエーテルなど）等が用いられる。固体担体
としては具体的には、例えばワツクス類（たとえ
ばポリエチレングリコール4000、鯨蝋、木蝋な
ど）等が挙げられる。本発明の抗真菌剤の有効成分量は、限定される
べきものではないが、たとえば水虫治療の目的で
用いる場合、通常は製剤全体に対して本発明化合
物約0.01〜70重量％、より好ましくは約0.1〜５
重量％である。又、本発明の抗真菌剤は公知の他
の抗真菌剤と同様、たとえばサリチル酸などの角
質溶解剤、たとえばウンデシレン酸、グリセオフ
ルビン、フエザチオン等の他の抗菌剤、たとえば
ペニシリン類、セフアロスポリン類、ストレプト
マイシン、フラジオマイシン、テトラサイクリン
等の他の抗生物質をさらに含んでいてもよい。本発明の抗真菌剤は常法に従つて１日１〜数回
患部に塗布、噴霧などの手段で適用される。以下に実施例、試験例、製剤例を示して、本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲が
これらに限定されるものではない。実施例１トラフナマコ（Holothuria pervicax
SELENKA）の体壁（1.3Kg，約20匹）を細かく
切断した後、メタノール（５）で熱抽出（３
回）する。メタノールを減圧濃縮し得られる残渣
（50g）を、水：ブタノール（約１：約１）
で分配する。ブタノール層を減圧濃縮し得られる
残渣（7.5g）をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製する。シリカゲル（60〜230メツシ
ユ）300gを用いてクロロホルム：メタノール：
水＝10：３：１（下層）で溶出し、溶出区分を減
圧濃縮してパービコサイドＡ，ＢおよびＣの混合
物（3.0g）を得る。パービコサイドＡ，ＢおよびＣの混合物の性状１融点 248〜254℃（CH₃OH）２ 210nmより長波長には紫外吸収を示さない３ IR（KBr.cm^-1）3410（vs），2920（ｓ），2860
（sh），1740（sh），1730（ｓ），1625（ｓ），1440
（ｗ），1380（ｓ），1250（br），1070（vs）〔第１図参照〕４ CHCl₃，アセトン、エタノールに溶けない。メタノールに溶けにくい。含水メタノール、水に溶ける。 DMSO，ピリジンによく溶ける。５呈色反応発色試薬 Ehrlich…negative B.C.G.……negative Anthurone……青色１％Ce（SO₄）₂・10％H₂SO₄…赤紫色６臭いはなく、中性物質である。７無色微細結晶である。８ TLCのRf値 TLC Kieselgel 60F₂₅₄（Merck）展開溶媒 CHCl₃：CH₃OH：H₂O＝６：４：
１ Rf＝0.32 ｎ−BuOH：EtOH：H₂O＝５：１：２ Rf＝0.41 上記で得られる混合物（1.4g）をジオキサン
（10ml）：ピリジン（20ml）に懸濁させ、３時間加
熱還流する。減圧下、溶媒を留去後、ｎ−ブタノ
ール：水（約30ml：約30ml）で分配する。ｎ−ブ
タノール層を減圧下濃縮乾固し、パービコサイド
Ａ，ＢおよびＣの脱硫酸体（DSパービコサイド
Ａ，ＢおよびＣ）の混合物（1.1g）を得る。上記パービコサイドＡ，ＢおよびＣの脱硫酸体
の混合物（1.1g）を高速液体クロマトグラフイー
（μBondapak C18カラムを使用し、CH₃CN：
CH₃OH：H₂O＝１：１：１の混合溶媒で溶出す
る。）で分離（溶出順序：DSパービコサイドA.
DSパービコサイドＢ・DSパービコサイドＣ）
し、各成分の溶出区分をそれぞれ減圧濃縮し、
DSパービコサイドA150mg、DSパービコサイド
B730mgおよびDSパービコサイドC90mgを得る。 DSパービコサイドＡの性状１分子式（分子量）C₅₆H₉₀O₂₄（1146）２元素分析 C₅₆H₉₀O₂₄・H₂Oとして計算値 C57.70；H7.96 実験値 C57.41；H7.95 ３融点 210〜212℃（CH₃OH）４〔α〕²⁰ _D＋0.3゜（pyridine，ｃ＝0.77）５ 210nmより長波長には紫外吸収を示さない。６ IR（KBr，cm^-1）3400（vs），2930（ｓ），2860
（sh），1730（ｓ），1365（ｓ），1065（vs），1035
（sh），〔第２図参照〕７ CHCl₃，アセトンに溶けないエタノール、水に溶けにくいメタノール，含水メタノール、含水エタノール
に溶ける DMSO，ピリジンによく溶ける８呈色反応（TLC）発色試薬 Ehrlich……negative B.C.G.……negative Anthurone……青色１％Ce（SO₄）₂・10％H₂SO₄……赤紫色９臭いはなく中性物質である。 10 無色針状晶である。 11 CD（CH₃OH，ｃ＝0.06）〔θ〕₂₄₄0，〔θ〕₂₂₂
−7500（neg.max.），〔θ〕₂₁₅0 12 ¹³CNMR（50MHz，d₅−pyridine，δc），
177.5（ｓ），170.5（ｓ），153.7（ｓ），116.4（ｄ）
． 13 Rf＝0.50 TLC Kieselgel 60F₂₅₄ 展開溶媒 CHCl₃：CH₃OH：H₂O＝65：35：10（下層） DSパービコサイドＢの性状１分子式（分子量） C₅₄H₈₆O₂₂（1086）２元素分析 C₅₄H₈₆O₂₂・H₂Oとして計算値 C58.68；H8.03 実験値 C58.40；H8.05 ３融点 212〜214℃（CH₃OH）４〔α〕²⁰ _D＋4゜（pyridine，ｃ＝1.4）５ 210nmより長波長には紫外吸収を示さない６ IR（KBr，cm^-1）3400（vs），2930（ｓ），2860
（sh），1732（ｓ），1380（ｓ），1070（ｓ）〔第３図参照〕７ CHCl₃，アセトンに溶けないエタノール，水に溶けにくいメタノール，含水メタノール，含水エタノール
に溶ける DMSO，ピリジンによく溶ける８呈色反応（TLC）発色試薬 Ehrlich……negative B.C.G.……negative Anthurone……青色１％Ce（SO₄）₂・10％H₂SO₄……赤紫色９臭いはなく中性物質である 10 無色針状晶である 11 CD（CH₃OH，ｃ＝0.06）〔θ〕₂₄₀0，〔θ〕₂₂₂
−7800（neg.max.），〔θ〕₂₁₄0 12 ¹³CNMR（50MHz，d₅−pyridine，δc）177.5
（ｓ），153.6（ｓ），132.1（ｓ），124.5（ｄ），
116.4（ｄ） 13 Rf＝0.50 TLC Kieselgel 60F₂₅₄ 展開溶媒 CHCl₃：CH₃OH：H₂O＝65：35：10（下層） DSパービコサイドＣの性状１分子式（分子量） C₅₄H₈₈O₂₂（1088）２元素分析 C₅₄H₈₈O₂₂・2H₂Oとして計算値 C57.63；H8.24 実験値 C57.43；H7.97 ３融点 215〜217℃（CH₃OH）４〔α〕²⁰ _D＋2゜（pyridine，ｃ＝0.8）５ 210nmより長波長には紫外吸収を示さない６ IR（KBr，cm^-1）3400（vs），2930（ｓ），2860
（sh），1742（ｓ），1375（ｓ），1065（vs）〔第４図参照〕７ CHCl₃，アセトンに溶けないエタノール，水に溶けにくいメタノール，含水メタノール，含水エタノール
に溶ける DMSO，ピリジンによく溶ける８呈色反応（TLC）発色反応 Ehrlich……negative B.C.G.……negative Anthurone……青色１％Ce（SO₄）₂・10％H₂SO₄……赤紫色９臭いはなく中性物質である 10 無色針状晶である 11 CD（CH₃OH，ｃ＝0.08）〔θ〕₂₄₀0，〔θ〕₂₂₂
−8000（neg.max.），〔θ〕₂₁₄0 12 ¹³CNMR（50MHz，d₅−pyridine，δc）177.6
（ｓ），153.6（ｓ），116.5（ｄ） 13 Rf＝0.50 TLC Kieselgel 60F₂₅₄ 展開溶媒 CHCl₃：CH₃OH：H₂O＝65：35：10（下層）実施例２トラフナマコのキユビエ氏線（80g）から、実
施例１と同様な方法により、DSパービコサイド
A35mgが得られる。試験例本発明化合物の抗菌力試験寒天培地による倍数希釈法を用い、DSパービ
コサイドＡ，ＢおよびＣの試験菌に対する最小生
育阻止濃度（MIC）を求めた。検定倍地は１％
グルコース・ブイヨン寒天倍地（PH6.0）で、各
成分をメタノールに溶解後、殺菌水で希釈して用
いた。倍地中の濃度は1/10になるように調整し
た。各試験菌は菌液塗抹接種法を用い、倍養は28
℃、３日間行なつた。試験結果を表１に示す表中、Ａ，ＢおよびＣはそれぞれ、DSパービ
コサイドＡ、DSパービコサイドＢおよびDSパー
ビコサイドＣを示す。

【表】製剤例１ DSパービコサイドＣ１重量部ジエチルセバケート５重量部サリチル酸グリコール５重量部ポリエチレングリコール400 54重量部ポリエチレングリコール4000 35重量部上記成分をよく混和して１％軟膏を製造する。製剤例２ DSパービコサイドＢ１重量部ジエチルセバケート 10重量部サリチル酸グリコール 10重量部メチルエチルケトン 40重量部エチルアルコール 39重量部上記成分をよく混合して１％チンキを製造す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はパービコサイドＡ，ＢおよびＣの混合
物、第２図はDSパービコサイドＡ、第３図はDS
パービコサイドＢ、第４図はDSパービコサイド
ＣのそれぞれのIR（赤外吸収スペクトル）図を示
す。

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、Ｒは
【式】【式】または【式】を、R¹は水素または−SO₃Naを示す。〕で表わされる化合物。２式〔式中、Ｒは
【式】【式】または【式】を、R¹は水素または−SO₃Naを示す。〕で表わされる化合物を含有
せしめてなる抗真菌剤。