JPH0369344B2 - - Google Patents
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- JPH0369344B2 JPH0369344B2 JP59090173A JP9017384A JPH0369344B2 JP H0369344 B2 JPH0369344 B2 JP H0369344B2 JP 59090173 A JP59090173 A JP 59090173A JP 9017384 A JP9017384 A JP 9017384A JP H0369344 B2 JPH0369344 B2 JP H0369344B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、光学活性イソカルボスチリル誘導体
の製法に関する。 本発明の光学活性なイソカルボスチリル誘導体
は強いβ−アドレナリン遮断作用とα−アドレナ
リン遮断作用を有し高血圧症挟心症不整脈などの
循環器系疾患に有用な医薬として期待されるもの
である。 〔従来技術〕 式 で表わされるイソカルボスチリル誘導体は循環器
系疾患の治療に期待できる新規な化合物であるこ
とが本発明者等により見出されている（特開昭59
−116269号公報参照）。そしてその化合物中には
２つの不斉炭素を有するから４種の光学異性体が
存在することには言及されているが、それら異性
体の具体的分離手段については全く説明されてい
ない。 〔問題点を解決するための手段〕 従来、分子中に２つの不斉炭素を有する化合物
においては、その４種の光学異性体を得るために
は、光学活性な分割試薬を用いる方法は適さな
い。一般的には、２つの不斉炭素のうちの１つが
あらかじめ決められた光学異性体である化合物
を、合成しておいてこれを結晶化、その他の分離
手段を用いて、ジアステレオマーを分離すること
により４種の光学活性体を得るという方法が取ら
れる。 式 で表わされる化合物も、原理的には例えば式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされる化合物を得て、次
いで何らかの手段でジアステレオマーを分離すれ
ば式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされるＳ−Ｓ、Ｓ−Ｒ、
Ｒ−ＳまたはＲ−Ｒの光学活性イソカルボスチリ
ルを得ることが可能であると考えられる。 しかし式の化合物は、このままでは通常の分
離手段例えば結晶化、クロマトグラフイーなどで
は容易にジアステレオマーを分離することが出来
ない。 本発明者は、研究の結果式の化合物を式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされるオキサゾリドン誘
導体とすれば通常の分離手段、例えば、液体クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等の
クロマトグラフイーで容易に分離することを見出
した。式で示されたオキサゾリドン誘導体を分
離後夫々を加水分解すれば、式で表わされる４
種の光学活性イソカルボスチリル誘導体が得られ
る。 本発明を更に詳細に述べる。 本発明の光学活性イソカルボスチリル誘導体は
下記の反応行程式−によつて製造される。 （反応行程式−で＊はＳまたはＲ−配位のうち
の一方であることを意味する） 反応行程式−において式（）と式（）の
反応は室温〜100℃程度にて行なわれ、一般に数
時間〜20時間程度で反応は終了する。化合物
（）の使用量としては、化合物（）に対して
通常等モル以上好ましくは1.5〜３倍モル程度と
するのがよい。また、用いられる溶媒は、例えば
メタノール、エタノール、エーテル、ベンゼン等
が挙げられる。 式（）の化合物は＊印の部位がＳ−またはＲ
−配位のいずれか一方であり、これら２種のジア
ステレオマーを夫々式（）の化合物に誘導した
のち、通常行なわれているクロマトグラフイー等
の分離手段でジアステレオマーを分離して結局式
（）で表わされる４種の光学異性体を得、更に
これらを加水分解して式（）で表わされるＳ−
Ｓ、Ｓ−Ｒ、Ｒ−ＳまたはＲ−Ｒに配位した４種
の光学異性体を得た。 式（）の化合物から式（）の化合物への誘
導は、ホスゲン、クロルギ酸エステル類、炭酸ジ
エステル類などを用いても行なえるがトリクロロ
酢酸エチルエステルを用いると好結果が得られ
る。 反応は、50℃〜200℃、好ましくは100℃〜150
℃で行い、数分〜５時間で反応は終了する。通常
は、トリクロロ酢酸エチルエステルを大過剰に用
いて、反応を行うが、これにトリエン、キシレ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムア
ミド、ジグリム等の溶媒を併用することもでき
る。 式（）の化合物のジアステレオマーの分離
は、溶媒抽出、結晶沈澱等の通常の分離手段で行
うことができるが、クロマトグラフイーによる分
離精製が好ましく、例えばガスクロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイー、シンレアクロマトグラフイーなどで行
うことが有利である。 液体クロマトグラフイーでの例をあげれば、シ
リカゲル等の順相系のカラムを用いた場合には、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、酢酸エチル、アセトンなどの極性溶媒を数
パーセント〜数十パーセント含む、ヘキサン、ベ
ンゼン、クロロホルム、メチレンクロライド等の
低極性溶媒が展開溶媒として用いられる。 また、逆相系のカラム例えばシラナイズドシリ
カゲル、C18−シリカゲル、C8−シリカゲル等を
用いた場合には、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、プロパノール、酢酸、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等の溶媒のうち、少
くとも１種を、数％〜数十％含む水溶液を展開溶
媒として用いる。 シンレアクロマトグラフイーの場合にも液体ク
ロマトグラフイーと同様に順相系、逆相系のどち
らでも使用し得る、展開溶媒も液体クロマトグラ
フイーのところで述べたものと同じものが使用さ
れる。 式（）の４種の光学異性体は各々、加水分解
することにより対応する式（）の光学異性体を
与える。加水分解は過剰をアルカリ、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用
い、メタノール、エタノール等のアルコール系の
溶媒またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒等の数％〜数十％好まし
くは10〜20％の含水溶媒中で、室温〜100℃で行
うことができるが通常は還流することで加水分解
を行う。 この反応行程式−に使用された、式（）の
化合物は反応行程式−によつて得ることができ
る。 （式中Ｘはクロルブロムヨード等のハロゲンまた
は、トシル、メタンスルホニル等の反応性基を意
味する） 式（）の４−ハイドロキシ、イソカルボスチ
リルから式（）の化合物への誘導は、エピクロ
ルヒドリン、エピブロムヒドリン、エピヨードヒ
ドリン、３−トシル、１，２−エポキシプロパ
ン、３−メタンスルホニル、１，２−エポキシプ
ロパン等の試薬を用いて行いうるが、エピブロム
ヒドリンを1.5〜３倍モル程度用いれば好結果が
得られる。 また、使用するアルカリとしては、水素化ナト
リウム、カリウムtert−ブトキサイド、ソジウム
メチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ
る。 反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒およびその含水溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性
非プロトン性溶媒およびその含水溶媒等が使用さ
れる。 反応温度は0°〜150°程度で行えるが通常は室温
〜50℃で行うのが好結果を与える。 反応時間は、数時間〜数十時間を要する。 次に反応行程−の式（）の化合物の製造法
を反応行程式−に示す。 （式中Ｘはハロゲンまたはトシル、メタンスルホ
ニル等の反応性基を表わし、＊はＲ−またはＳ−
配位のうちどちらか一方を意味する） 反応行程式−に示したように式（）で表わ
される、Ｓ（＋）−アミンは式（）のＬ(S)−アラ
ニンから、また式（）のＲ（−）−アミンは式
（）のＤ(R)−アラニンから得ることができる。 更に式（）のアミノ−プロパノールを原料
に用いてもよく、対応する立体配位のアミノプロ
パノールから、式（）のアミンを得ることがで
きる。 式（）のＬ(S)−アラニンと、無水フタル酸の
反応は通常等モルを使用無溶媒で100°〜180°程度
に加熱して行う反応は数十分〜２時間程度で終了
する。 式（）の化合物の還元は、メタルハイドライ
ド系の試薬例えばソジウムボロハイドライド、リ
チウムボロハイドライド、リチウムアルミニウム
ハイドライド、ジボラン等を用いることができ
る。反応は０℃〜50°程度で行い、数十分〜数時
間程度で終了する。 ここで得られた式（）の化合物は、また、式
（）のアミノプロパノールと無水フタル酸か
らも得ることができる。反応は等モルの原料を無
溶媒で100°〜180°程度に加熱して数十分〜数時間
程度で終了する。 式（）の化合物は、PBr3、SOCl2、PCl3、
などのハロゲン化試薬またはトシルクロライド、
メタンスルホニルクロライドなどの試薬によりそ
れぞれ対応する式（XI）の化合物へ誘導できる。 ハロゲン化の場合、無溶媒またはエーテル、テ
トラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、クロロホルム等の不活性溶媒を用いて行
う。更に触媒としてピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を用いてもよく、0°〜50°程度で数十分
〜数時間で反応は終了する。 またメタンスルホニル、トシルクロライドを試
薬に用いた場合には、溶媒としてピリジン、トリ
エチルアミン等の塩基を用いて行う。またこの時
上記塩基に加えて更に他の不活性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等を用いて
もよい。反応は０℃〜50℃程度で行い、数時間〜
20時間程度を要する。 式（XII）の化合物とグアヤコールとの反応は、
まずグアヤコールと、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキサイド等の
塩基を用いて、グアヤコールのアルカリ金属塩と
して、これに式（XII）の化合物を加えることで達
成される。使用される溶媒は、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒およびその含水溶媒が挙げられる。
反応温度は室温100℃程度で行い、数時間〜20時
間程度で終了する。 式（XII）の化合物の加水分解は、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いても行
なえるが、過剰のヒドラジンを使用するのが、好
結果を与える。 反応溶媒としては水および、メタノール、エタ
ノール等の含水溶媒等が適当である。 反応温度は室温〜100℃程度で行うが、通常は、
加熱還流して行う。数十分〜数時間程度で反応は
終了する。 〔発明の効果〕 本発明の式（）で表わされる光学活性イソカ
ルボスチリル誘導体は、各々、強力なβ−遮断作
用を有し且つα−遮断作用をも有している。更に
このβ−遮断作用とα−遮断作用の強度比が４種
の光学異性体全てで異つておりラセミ体にくらべ
て、更に有用な薬物となりうる可能性を有してい
る。 次に本発明の式（）の光学活性イソカルボス
チリル誘導体の生物活性を表に示す。 １ β−遮断作用 摘出モルモツト右心房のイソプロテレノール
による心拍数増加作用の拮抗から求めた。光学
異性体各々のβ−遮断作用の強さはpA2値
（Van Rossum「Arch.int.Pharmacodyn.Ther.」
第143巻299貢（1963）参照）により表わした。 ２ α−遮断作用 α−遮断作用は摘出ラツト肛門骨筋のノルア
ドレナリンによる収縮の抑制より求めた。 化合物の遮断活性の強さは、pA2値により表
わした。
の製法に関する。 本発明の光学活性なイソカルボスチリル誘導体
は強いβ−アドレナリン遮断作用とα−アドレナ
リン遮断作用を有し高血圧症挟心症不整脈などの
循環器系疾患に有用な医薬として期待されるもの
である。 〔従来技術〕 式 で表わされるイソカルボスチリル誘導体は循環器
系疾患の治療に期待できる新規な化合物であるこ
とが本発明者等により見出されている（特開昭59
−116269号公報参照）。そしてその化合物中には
２つの不斉炭素を有するから４種の光学異性体が
存在することには言及されているが、それら異性
体の具体的分離手段については全く説明されてい
ない。 〔問題点を解決するための手段〕 従来、分子中に２つの不斉炭素を有する化合物
においては、その４種の光学異性体を得るために
は、光学活性な分割試薬を用いる方法は適さな
い。一般的には、２つの不斉炭素のうちの１つが
あらかじめ決められた光学異性体である化合物
を、合成しておいてこれを結晶化、その他の分離
手段を用いて、ジアステレオマーを分離すること
により４種の光学活性体を得るという方法が取ら
れる。 式 で表わされる化合物も、原理的には例えば式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされる化合物を得て、次
いで何らかの手段でジアステレオマーを分離すれ
ば式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされるＳ−Ｓ、Ｓ−Ｒ、
Ｒ−ＳまたはＲ−Ｒの光学活性イソカルボスチリ
ルを得ることが可能であると考えられる。 しかし式の化合物は、このままでは通常の分
離手段例えば結晶化、クロマトグラフイーなどで
は容易にジアステレオマーを分離することが出来
ない。 本発明者は、研究の結果式の化合物を式 （式中＊はＳまたはＲ−配位のうちの一方である
ことを意味する）で表わされるオキサゾリドン誘
導体とすれば通常の分離手段、例えば、液体クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイー等の
クロマトグラフイーで容易に分離することを見出
した。式で示されたオキサゾリドン誘導体を分
離後夫々を加水分解すれば、式で表わされる４
種の光学活性イソカルボスチリル誘導体が得られ
る。 本発明を更に詳細に述べる。 本発明の光学活性イソカルボスチリル誘導体は
下記の反応行程式−によつて製造される。 （反応行程式−で＊はＳまたはＲ−配位のうち
の一方であることを意味する） 反応行程式−において式（）と式（）の
反応は室温〜100℃程度にて行なわれ、一般に数
時間〜20時間程度で反応は終了する。化合物
（）の使用量としては、化合物（）に対して
通常等モル以上好ましくは1.5〜３倍モル程度と
するのがよい。また、用いられる溶媒は、例えば
メタノール、エタノール、エーテル、ベンゼン等
が挙げられる。 式（）の化合物は＊印の部位がＳ−またはＲ
−配位のいずれか一方であり、これら２種のジア
ステレオマーを夫々式（）の化合物に誘導した
のち、通常行なわれているクロマトグラフイー等
の分離手段でジアステレオマーを分離して結局式
（）で表わされる４種の光学異性体を得、更に
これらを加水分解して式（）で表わされるＳ−
Ｓ、Ｓ−Ｒ、Ｒ−ＳまたはＲ−Ｒに配位した４種
の光学異性体を得た。 式（）の化合物から式（）の化合物への誘
導は、ホスゲン、クロルギ酸エステル類、炭酸ジ
エステル類などを用いても行なえるがトリクロロ
酢酸エチルエステルを用いると好結果が得られ
る。 反応は、50℃〜200℃、好ましくは100℃〜150
℃で行い、数分〜５時間で反応は終了する。通常
は、トリクロロ酢酸エチルエステルを大過剰に用
いて、反応を行うが、これにトリエン、キシレ
ン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムア
ミド、ジグリム等の溶媒を併用することもでき
る。 式（）の化合物のジアステレオマーの分離
は、溶媒抽出、結晶沈澱等の通常の分離手段で行
うことができるが、クロマトグラフイーによる分
離精製が好ましく、例えばガスクロマトグラフイ
ー、液体クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイー、シンレアクロマトグラフイーなどで行
うことが有利である。 液体クロマトグラフイーでの例をあげれば、シ
リカゲル等の順相系のカラムを用いた場合には、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、酢酸エチル、アセトンなどの極性溶媒を数
パーセント〜数十パーセント含む、ヘキサン、ベ
ンゼン、クロロホルム、メチレンクロライド等の
低極性溶媒が展開溶媒として用いられる。 また、逆相系のカラム例えばシラナイズドシリ
カゲル、C18−シリカゲル、C8−シリカゲル等を
用いた場合には、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、プロパノール、酢酸、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等の溶媒のうち、少
くとも１種を、数％〜数十％含む水溶液を展開溶
媒として用いる。 シンレアクロマトグラフイーの場合にも液体ク
ロマトグラフイーと同様に順相系、逆相系のどち
らでも使用し得る、展開溶媒も液体クロマトグラ
フイーのところで述べたものと同じものが使用さ
れる。 式（）の４種の光学異性体は各々、加水分解
することにより対応する式（）の光学異性体を
与える。加水分解は過剰をアルカリ、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用
い、メタノール、エタノール等のアルコール系の
溶媒またはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒等の数％〜数十％好まし
くは10〜20％の含水溶媒中で、室温〜100℃で行
うことができるが通常は還流することで加水分解
を行う。 この反応行程式−に使用された、式（）の
化合物は反応行程式−によつて得ることができ
る。 （式中Ｘはクロルブロムヨード等のハロゲンまた
は、トシル、メタンスルホニル等の反応性基を意
味する） 式（）の４−ハイドロキシ、イソカルボスチ
リルから式（）の化合物への誘導は、エピクロ
ルヒドリン、エピブロムヒドリン、エピヨードヒ
ドリン、３−トシル、１，２−エポキシプロパ
ン、３−メタンスルホニル、１，２−エポキシプ
ロパン等の試薬を用いて行いうるが、エピブロム
ヒドリンを1.5〜３倍モル程度用いれば好結果が
得られる。 また、使用するアルカリとしては、水素化ナト
リウム、カリウムtert−ブトキサイド、ソジウム
メチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ
る。 反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒およびその含水溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の極性
非プロトン性溶媒およびその含水溶媒等が使用さ
れる。 反応温度は0°〜150°程度で行えるが通常は室温
〜50℃で行うのが好結果を与える。 反応時間は、数時間〜数十時間を要する。 次に反応行程−の式（）の化合物の製造法
を反応行程式−に示す。 （式中Ｘはハロゲンまたはトシル、メタンスルホ
ニル等の反応性基を表わし、＊はＲ−またはＳ−
配位のうちどちらか一方を意味する） 反応行程式−に示したように式（）で表わ
される、Ｓ（＋）−アミンは式（）のＬ(S)−アラ
ニンから、また式（）のＲ（−）−アミンは式
（）のＤ(R)−アラニンから得ることができる。 更に式（）のアミノ−プロパノールを原料
に用いてもよく、対応する立体配位のアミノプロ
パノールから、式（）のアミンを得ることがで
きる。 式（）のＬ(S)−アラニンと、無水フタル酸の
反応は通常等モルを使用無溶媒で100°〜180°程度
に加熱して行う反応は数十分〜２時間程度で終了
する。 式（）の化合物の還元は、メタルハイドライ
ド系の試薬例えばソジウムボロハイドライド、リ
チウムボロハイドライド、リチウムアルミニウム
ハイドライド、ジボラン等を用いることができ
る。反応は０℃〜50°程度で行い、数十分〜数時
間程度で終了する。 ここで得られた式（）の化合物は、また、式
（）のアミノプロパノールと無水フタル酸か
らも得ることができる。反応は等モルの原料を無
溶媒で100°〜180°程度に加熱して数十分〜数時間
程度で終了する。 式（）の化合物は、PBr3、SOCl2、PCl3、
などのハロゲン化試薬またはトシルクロライド、
メタンスルホニルクロライドなどの試薬によりそ
れぞれ対応する式（XI）の化合物へ誘導できる。 ハロゲン化の場合、無溶媒またはエーテル、テ
トラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ベン
ゼン、クロロホルム等の不活性溶媒を用いて行
う。更に触媒としてピリジン、トリエチルアミン
等の塩基を用いてもよく、0°〜50°程度で数十分
〜数時間で反応は終了する。 またメタンスルホニル、トシルクロライドを試
薬に用いた場合には、溶媒としてピリジン、トリ
エチルアミン等の塩基を用いて行う。またこの時
上記塩基に加えて更に他の不活性溶媒例えばテト
ラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等を用いて
もよい。反応は０℃〜50℃程度で行い、数時間〜
20時間程度を要する。 式（XII）の化合物とグアヤコールとの反応は、
まずグアヤコールと、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、カリウムtert−ブトキサイド等の
塩基を用いて、グアヤコールのアルカリ金属塩と
して、これに式（XII）の化合物を加えることで達
成される。使用される溶媒は、メタノール、エタ
ノール、エーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒およびその含水溶媒が挙げられる。
反応温度は室温100℃程度で行い、数時間〜20時
間程度で終了する。 式（XII）の化合物の加水分解は、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いても行
なえるが、過剰のヒドラジンを使用するのが、好
結果を与える。 反応溶媒としては水および、メタノール、エタ
ノール等の含水溶媒等が適当である。 反応温度は室温〜100℃程度で行うが、通常は、
加熱還流して行う。数十分〜数時間程度で反応は
終了する。 〔発明の効果〕 本発明の式（）で表わされる光学活性イソカ
ルボスチリル誘導体は、各々、強力なβ−遮断作
用を有し且つα−遮断作用をも有している。更に
このβ−遮断作用とα−遮断作用の強度比が４種
の光学異性体全てで異つておりラセミ体にくらべ
て、更に有用な薬物となりうる可能性を有してい
る。 次に本発明の式（）の光学活性イソカルボス
チリル誘導体の生物活性を表に示す。 １ β−遮断作用 摘出モルモツト右心房のイソプロテレノール
による心拍数増加作用の拮抗から求めた。光学
異性体各々のβ−遮断作用の強さはpA2値
（Van Rossum「Arch.int.Pharmacodyn.Ther.」
第143巻299貢（1963）参照）により表わした。 ２ α−遮断作用 α−遮断作用は摘出ラツト肛門骨筋のノルア
ドレナリンによる収縮の抑制より求めた。 化合物の遮断活性の強さは、pA2値により表
わした。
実施例 １
４−ハイドロキシイソカルボスチリル54.5ｇの
メタノール400mlの溶液に、室温で28％ナトリウ
ムメトキサイド71c.c.を滴下して加える。次いでエ
ピブロムヒドリン139ｇを加えて、50℃に２時間
加熱撹拌する。 反応液を氷水中にあけてCHCl3で抽出する。乾
燥後濃縮して、粗生物をシリカゲルカラムに付
す。 クロロホルム−メタノールで溶出して17.4ｇの
４−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−イソカ
ルボスチリルを得る。 この17.4ｇの生成物と(S)−１−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−２−アミノプロパン42.3ｇを500ml
のエタノール中で２時間加熱還流する。 反応液を減圧下に濃縮して、シリカゲルカラム
に付し、クロロホルム−メタノールで溶出する
と、25.1ｇの下記式(1)で示される（1′S）−１−
（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエ
チルアミノ）−３−（４−イソカルボスチリルオキ
シ）−２−プロパノールが得られる。 式(1) 〔α〕20 D＝＋8.75（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（９：
１）） IR（液膜）：1660、1605、1590cm-1 NMR（ｄ−６ DMSO，δ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.5〜3.1（3H） 3.71（3H、ｓ） 3.7〜4.2（5H） 6.7〜8.3（10H） 実施例 ２ 実施例１と同様にして下記式(2)で示される
（1′R）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−
１−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカルボ
スチリルオキシ）−２−プロパノールが、４−ハ
イドロキシイソカルボスチリルから23％の収率で
得られる。 式(2) 〔α〕20 D＝−6.67（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（９：
１）） IR（液膜）：1660、1605、1590cm-1 NMR（ｄ−６ DMSO，Ｊ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.5〜3.1（3H） 3.71（3H、ｓ） 3.7〜4.2（5H） 6.7〜8.3（10H） 実施例 ３ （1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカル
ボスチリルオキシ）−２−プロパノール（上記式
(1)）0.85ｇをトリクロル酢酸エチル９c.c.に加えて
アルゴン気流下に110℃に４時間加熱する。 過剰のトリクロル酢酸エチルを減圧下に留去し
残渣をシリカゲルカラムに付す。クロロホルム−
エタノールで溶出して、下記式(3)の（1′S）−Ｎ−
（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエ
チル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドンが0.63ｇ（69.6％）得
られる。 式(3) IR（CHCl3）：1745、1650、1605、1590cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.61（1.5H、ｓ） 3.75（1.5H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ４ 実施例３と同様にして（1′R）−１−（２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチルアミ
ノ）−３−（４−イソカルボスチリルオキシ）−２
−プロパノール（上記式(2)）510mgから下記式(4)
の（1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチ
リルオキシメチル）−２−オキサゾリドンが440mg
（81％）得られる。 式(4) IR（CHCl3）：1745、1650、1605、1590cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.61（1.5H、ｓ） 3.75（1.5H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ５ （1′S）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチ
リルオキシメチル）−２−オキサゾリドン（上記
式(3)）0.40ｇをODS−Q3 24mmφ×360mm（和光
純薬工業社製パツクドカラムRQ−２）を用い
て、分離する。展開溶媒はアセトニトリル：メタ
ノール：水（３：２：４）を用い流速６ml／min
で溶出すると、約35分後に（5R、1′S）−Ｎ−（２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチ
ル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドン（下記式(5)）が、0.19
ｇ得られる。更に50分後に（5s、1′S）−Ｎ−（２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチ
ル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドン（下記式(6)）が0.13ｇ
得られる。 式(5) NMR（ｄ−６ DMSO，δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 3.62（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 式(6) NMR（CDCl3，δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.75（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ６ 実施例５と同様にして（1′R）−Ｎ−（２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチル）−５
−（４−イソカルボスチリルオキシメチル）−２−
オキサゾリドン（上記式(4)）1.00ｇから（5s、
1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１
−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチリル
オキシメチル）−２−オキサゾリドン（下記式(7)）
が0.40ｇ、（5R、1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−１−メチルエチル）−５−（４−イ
ソカルボスチリルオキシメチル）−２−オキサゾ
リドン（下記式(8)）が0.40ｇ得られた。 式(7) NMR（CDCl3、δ）：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.60（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 式(8) NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.73（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ７ （5R、1′S）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチル）−５−（４−イソカル
ボスチリルオキシメチル）−２−オキサゾリドン
（下記式(5)）70mgを10％の苛性ソーダを含む70％
含水エタノール中で３時間加熱還流する。 反応液を水で希釈しCHCl3で抽出する。乾燥後
留去して残渣をシリカゲルカラムで精製する。 クロロホルム−メタノールで溶出すると、39mg
（59％）の（2R、1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−３−
（４−イソカルボスチリルオキシ）−２−プロパノ
ール（下記式(9)）が得られた。アセトン−エーテ
ルから結晶化すると白色の結晶となる。 式(9) 融点 107.6〜110.7℃ 〔α〕20 D＝＋12.8（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（CDCl3、δ）：1.15（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.76（3H、ｓ） 2.7〜3.4（3H） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ８ 実施例７と同様にして、それぞれ対応するオキ
サゾリドン（上記式(6)、(7)、(8)）から、（2S、
1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１
−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカルボス
チリルオキシ）−２−プロパノール下記式(10)が
76.7％の収率で（2S、1′R）−体（下記式（11））
が66.4％、（2R、1′R）−体（下記式（12））が77.3
％の収率で得られた。 式(10) 融点 150.1〜153.3℃ 〔α〕20 D＝＋1.4（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（ｄ−６ DMSO、δ）：1.08（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.7〜3.3（3H） 3.70（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 式（11） 融点 108.3〜113.1℃ 〔α〕20 D＝−12.3（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（CDCl3、δ）：1.15（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.7〜3.4（3H） 3.76（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 式（12） 融点 153.2〜155.3℃ 〔α〕20 D＝−3.24（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（ｄ−６ DMSO、δ）：1.08（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.7〜3.3（3H） 3.70（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ９ Ｄ−アラニン5.0ｇと無水フタル酸8.3ｇを170
℃で２時間加熱する。反応物を80％含水エタノー
ルから結晶化して9.5ｇのＤ−フタロイルアラニ
ンを得る。 このＤ−フタロイルアラニンのテトラヒドロフ
ラン50ml溶液を水素化ホウ素ナトリウム1.64ｇ
と、ボロントリフルオライド・エーテラート8.1
mlから作つたジボランのテトラヒドロフラン50ml
の溶液に氷水冷下に滴下して加える。 室温として２時間撹拌を続けたのち反応液を希
塩酸水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層は炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥
して留去する。残渣をシリカゲルカラムに付し、
ベンゼン−酢酸エチルで溶出すると、6.22ｇ
（69.9％）の(R)−Ｎ−（２−ハイドロキシ−１−メ
チルエチル）−フタルイミドが得られる。 〔α〕20 D＝−13.76（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.42（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.2（1H、D2Oで消失） 3.7〜4.6（3H） 7.6〜7.9（4H） 実施例 10 (L)−２−アミノプロパノール20ｇと無水フタル
酸39.5ｇを170℃に１時間加熱する。 粗生成物をシリカゲルカラムに付しベンゼン−
酢酸エチルで溶出して46.5ｇ（85％）の(S)−Ｎ−
（２−ハイドロキシ−１−メチルエチル）−フタル
イミドが得られる。 〔α〕20 D＝＋16.47（ｃ＝１、CHCl3） 実施例 11 (S)−Ｎ−（２−ハイドロキシ−１−メチルエチ
ル）−フタルイミド46.5ｇとｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド43.9ｇをピリジン中室温で１夜撹拌
する。 反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し希HCl水
で洗浄後乾燥して留去する。残渣は酢酸エチルか
ら最結晶化すると72.4ｇ（88.9％）の(S)−Ｎ−
（２−トシルオキシ−１−メチルエチル）−フタル
イミドが白色の結晶として得られる。 〔α〕22 D＝＋19.93（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.41（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.37（3H、ｓ） 4.1〜4.7（3H） 7.0〜7.85（8H） 実施例 12 実施例11と同様にして、(R)−Ｎ−（２−ハイド
ロキシ−１−メチルエチル）−フタルイミド20.0
ｇから29.8ｇ（85.2％）の(R)−Ｎ−（２−トシル
オキシ−１−メチルエチル）−フタルイミドが得
られる。 〔α〕20 D＝−18.81（ｃ＝１、CHCl3） 実施例 13 水素化ナトリウム（60％ヌジヨール）3.0ｇの
ジメチルホルムアミド100ml溶液にグアヤコール
9.3c.c.を室温で滴下して加える。 次いで(R)−Ｎ−（２−トシルオキシ−１−メチ
ルエチル）−フタルイミド12.0ｇを加えたのち、
90℃に４時間加熱する。 反応液を水にあけ、エーテルで抽出する。エー
テル層は10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後乾
燥して留去する。残渣をシリカゲルカラムに付し
ベンゼン−酢酸エチルで溶出すると、4.2ｇ
（40.4％）の(R)−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチル）−フタルイミドが得ら
れる。 NMR（CDCl3、δ）：1.52（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.60（3H、ｓ） 4.1〜5.0（3H） 6.7〜7.0（4H） 7.5〜7.95（4H） この4.2ｇの生成物をエタノール50c.c.に溶かし
６mlの抱水ヒドラジンを加えて、２時間加熱還流
する。反応液をクロロホルムで抽出し、10％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥し留去すると
2.4ｇ（98.1％）の(R)−２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミンが得られた。 〔α〕20 D＝−19.34（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.07（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.50（2H、ｓ、D2Oで消失） 3.0〜4.0（6H；3.74にOCＨ 3） 6.82（4H、ｓ） 実施例 14 実施例13と同様にして(S)−Ｎ−（２−トシルオ
キシ−１−メチルエチル）−フタルイミドから、
(S)−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチル
エチルアミンが29％の収率で得られた。 〔α〕20 D＝＋20.96（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.07（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.49（2H、ｓ；D2Oで消失） 3.0〜4.0（6H；3.74にOCＨ 3） 6.82（4H、ｓ）
メタノール400mlの溶液に、室温で28％ナトリウ
ムメトキサイド71c.c.を滴下して加える。次いでエ
ピブロムヒドリン139ｇを加えて、50℃に２時間
加熱撹拌する。 反応液を氷水中にあけてCHCl3で抽出する。乾
燥後濃縮して、粗生物をシリカゲルカラムに付
す。 クロロホルム−メタノールで溶出して17.4ｇの
４−（２，３−エポキシプロピルオキシ）−イソカ
ルボスチリルを得る。 この17.4ｇの生成物と(S)−１−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−２−アミノプロパン42.3ｇを500ml
のエタノール中で２時間加熱還流する。 反応液を減圧下に濃縮して、シリカゲルカラム
に付し、クロロホルム−メタノールで溶出する
と、25.1ｇの下記式(1)で示される（1′S）−１−
（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエ
チルアミノ）−３−（４−イソカルボスチリルオキ
シ）−２−プロパノールが得られる。 式(1) 〔α〕20 D＝＋8.75（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（９：
１）） IR（液膜）：1660、1605、1590cm-1 NMR（ｄ−６ DMSO，δ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.5〜3.1（3H） 3.71（3H、ｓ） 3.7〜4.2（5H） 6.7〜8.3（10H） 実施例 ２ 実施例１と同様にして下記式(2)で示される
（1′R）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−
１−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカルボ
スチリルオキシ）−２−プロパノールが、４−ハ
イドロキシイソカルボスチリルから23％の収率で
得られる。 式(2) 〔α〕20 D＝−6.67（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（９：
１）） IR（液膜）：1660、1605、1590cm-1 NMR（ｄ−６ DMSO，Ｊ）：1.10（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.5〜3.1（3H） 3.71（3H、ｓ） 3.7〜4.2（5H） 6.7〜8.3（10H） 実施例 ３ （1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカル
ボスチリルオキシ）−２−プロパノール（上記式
(1)）0.85ｇをトリクロル酢酸エチル９c.c.に加えて
アルゴン気流下に110℃に４時間加熱する。 過剰のトリクロル酢酸エチルを減圧下に留去し
残渣をシリカゲルカラムに付す。クロロホルム−
エタノールで溶出して、下記式(3)の（1′S）−Ｎ−
（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエ
チル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドンが0.63ｇ（69.6％）得
られる。 式(3) IR（CHCl3）：1745、1650、1605、1590cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.61（1.5H、ｓ） 3.75（1.5H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ４ 実施例３と同様にして（1′R）−１−（２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチルアミ
ノ）−３−（４−イソカルボスチリルオキシ）−２
−プロパノール（上記式(2)）510mgから下記式(4)
の（1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチ
リルオキシメチル）−２−オキサゾリドンが440mg
（81％）得られる。 式(4) IR（CHCl3）：1745、1650、1605、1590cm-1 NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.61（1.5H、ｓ） 3.75（1.5H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ５ （1′S）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）
−１−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチ
リルオキシメチル）−２−オキサゾリドン（上記
式(3)）0.40ｇをODS−Q3 24mmφ×360mm（和光
純薬工業社製パツクドカラムRQ−２）を用い
て、分離する。展開溶媒はアセトニトリル：メタ
ノール：水（３：２：４）を用い流速６ml／min
で溶出すると、約35分後に（5R、1′S）−Ｎ−（２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチ
ル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドン（下記式(5)）が、0.19
ｇ得られる。更に50分後に（5s、1′S）−Ｎ−（２
−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチ
ル）−５−（４−イソカルボスチリルオキシメチ
ル）−２−オキサゾリドン（下記式(6)）が0.13ｇ
得られる。 式(5) NMR（ｄ−６ DMSO，δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 3.62（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 式(6) NMR（CDCl3，δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.75（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ６ 実施例５と同様にして（1′R）−Ｎ−（２−（ｏ
−メトキシフエノキシ）−１−メチルエチル）−５
−（４−イソカルボスチリルオキシメチル）−２−
オキサゾリドン（上記式(4)）1.00ｇから（5s、
1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１
−メチルエチル）−５−（４−イソカルボスチリル
オキシメチル）−２−オキサゾリドン（下記式(7)）
が0.40ｇ、（5R、1′R）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−１−メチルエチル）−５−（４−イ
ソカルボスチリルオキシメチル）−２−オキサゾ
リドン（下記式(8)）が0.40ｇ得られた。 式(7) NMR（CDCl3、δ）：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.60（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 式(8) NMR（CDCl3、δ）：1.38（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.73（3H、ｓ） 3.7〜4.5（7H） 4.8（1H、ｍ） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ７ （5R、1′S）−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチル）−５−（４−イソカル
ボスチリルオキシメチル）−２−オキサゾリドン
（下記式(5)）70mgを10％の苛性ソーダを含む70％
含水エタノール中で３時間加熱還流する。 反応液を水で希釈しCHCl3で抽出する。乾燥後
留去して残渣をシリカゲルカラムで精製する。 クロロホルム−メタノールで溶出すると、39mg
（59％）の（2R、1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシ
フエノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−３−
（４−イソカルボスチリルオキシ）−２−プロパノ
ール（下記式(9)）が得られた。アセトン−エーテ
ルから結晶化すると白色の結晶となる。 式(9) 融点 107.6〜110.7℃ 〔α〕20 D＝＋12.8（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（CDCl3、δ）：1.15（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.76（3H、ｓ） 2.7〜3.4（3H） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ８ 実施例７と同様にして、それぞれ対応するオキ
サゾリドン（上記式(6)、(7)、(8)）から、（2S、
1′S）−１−（２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１
−メチルエチルアミノ）−３−（４−イソカルボス
チリルオキシ）−２−プロパノール下記式(10)が
76.7％の収率で（2S、1′R）−体（下記式（11））
が66.4％、（2R、1′R）−体（下記式（12））が77.3
％の収率で得られた。 式(10) 融点 150.1〜153.3℃ 〔α〕20 D＝＋1.4（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（ｄ−６ DMSO、δ）：1.08（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.7〜3.3（3H） 3.70（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 式（11） 融点 108.3〜113.1℃ 〔α〕20 D＝−12.3（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（CDCl3、δ）：1.15（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.7〜3.4（3H） 3.76（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 式（12） 融点 153.2〜155.3℃ 〔α〕20 D＝−3.24（ｃ＝１、CHCl3−MeOH（４：
１）） NMR（ｄ−６ DMSO、δ）：1.08（3H、ｄ、Ｊ
＝７Hz） 2.7〜3.3（3H） 3.70（3H、ｓ） 3.6〜4.3（5H） 6.6〜8.4（10H） 実施例 ９ Ｄ−アラニン5.0ｇと無水フタル酸8.3ｇを170
℃で２時間加熱する。反応物を80％含水エタノー
ルから結晶化して9.5ｇのＤ−フタロイルアラニ
ンを得る。 このＤ−フタロイルアラニンのテトラヒドロフ
ラン50ml溶液を水素化ホウ素ナトリウム1.64ｇ
と、ボロントリフルオライド・エーテラート8.1
mlから作つたジボランのテトラヒドロフラン50ml
の溶液に氷水冷下に滴下して加える。 室温として２時間撹拌を続けたのち反応液を希
塩酸水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層は炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥
して留去する。残渣をシリカゲルカラムに付し、
ベンゼン−酢酸エチルで溶出すると、6.22ｇ
（69.9％）の(R)−Ｎ−（２−ハイドロキシ−１−メ
チルエチル）−フタルイミドが得られる。 〔α〕20 D＝−13.76（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.42（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.2（1H、D2Oで消失） 3.7〜4.6（3H） 7.6〜7.9（4H） 実施例 10 (L)−２−アミノプロパノール20ｇと無水フタル
酸39.5ｇを170℃に１時間加熱する。 粗生成物をシリカゲルカラムに付しベンゼン−
酢酸エチルで溶出して46.5ｇ（85％）の(S)−Ｎ−
（２−ハイドロキシ−１−メチルエチル）−フタル
イミドが得られる。 〔α〕20 D＝＋16.47（ｃ＝１、CHCl3） 実施例 11 (S)−Ｎ−（２−ハイドロキシ−１−メチルエチ
ル）−フタルイミド46.5ｇとｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド43.9ｇをピリジン中室温で１夜撹拌
する。 反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し希HCl水
で洗浄後乾燥して留去する。残渣は酢酸エチルか
ら最結晶化すると72.4ｇ（88.9％）の(S)−Ｎ−
（２−トシルオキシ−１−メチルエチル）−フタル
イミドが白色の結晶として得られる。 〔α〕22 D＝＋19.93（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.41（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 2.37（3H、ｓ） 4.1〜4.7（3H） 7.0〜7.85（8H） 実施例 12 実施例11と同様にして、(R)−Ｎ−（２−ハイド
ロキシ−１−メチルエチル）−フタルイミド20.0
ｇから29.8ｇ（85.2％）の(R)−Ｎ−（２−トシル
オキシ−１−メチルエチル）−フタルイミドが得
られる。 〔α〕20 D＝−18.81（ｃ＝１、CHCl3） 実施例 13 水素化ナトリウム（60％ヌジヨール）3.0ｇの
ジメチルホルムアミド100ml溶液にグアヤコール
9.3c.c.を室温で滴下して加える。 次いで(R)−Ｎ−（２−トシルオキシ−１−メチ
ルエチル）−フタルイミド12.0ｇを加えたのち、
90℃に４時間加熱する。 反応液を水にあけ、エーテルで抽出する。エー
テル層は10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後乾
燥して留去する。残渣をシリカゲルカラムに付し
ベンゼン−酢酸エチルで溶出すると、4.2ｇ
（40.4％）の(R)−Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチル）−フタルイミドが得ら
れる。 NMR（CDCl3、δ）：1.52（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 3.60（3H、ｓ） 4.1〜5.0（3H） 6.7〜7.0（4H） 7.5〜7.95（4H） この4.2ｇの生成物をエタノール50c.c.に溶かし
６mlの抱水ヒドラジンを加えて、２時間加熱還流
する。反応液をクロロホルムで抽出し、10％水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄後乾燥し留去すると
2.4ｇ（98.1％）の(R)−２−（ｏ−メトキシフエノ
キシ）−１−メチルエチルアミンが得られた。 〔α〕20 D＝−19.34（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.07（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.50（2H、ｓ、D2Oで消失） 3.0〜4.0（6H；3.74にOCＨ 3） 6.82（4H、ｓ） 実施例 14 実施例13と同様にして(S)−Ｎ−（２−トシルオ
キシ−１−メチルエチル）−フタルイミドから、
(S)−２−（ｏ−メトキシフエノキシ）−１−メチル
エチルアミンが29％の収率で得られた。 〔α〕20 D＝＋20.96（ｃ＝１、CHCl3） NMR（CDCl3、δ）：1.07（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.49（2H、ｓ；D2Oで消失） 3.0〜4.0（6H；3.74にOCＨ 3） 6.82（4H、ｓ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中＊はＳ−またはＲ−配位のうちの一方であ
ることを意味する）で表わされるジアステレオマ
ー化合物を、クロマトグラフイー手段を用いて分
割したのち夫々を加水分解して、式 （式中＊はＳ−またはＲ−配位のうちの一方であ
ることを意味する）で表わされるＳ−Ｓ、Ｓ−
Ｒ、Ｒ−ＳまたはＲ−Ｒ配位の４種の光学活性イ
ソカルボスチリル誘導体を製造する方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59090173A JPS60237070A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法 |
| EP85400874A EP0165110B1 (en) | 1984-05-08 | 1985-05-06 | Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same |
| DE8585400874T DE3567017D1 (en) | 1984-05-08 | 1985-05-06 | Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same |
| US06/731,963 US4659833A (en) | 1984-05-08 | 1985-05-08 | Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59090173A JPS60237070A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60237070A JPS60237070A (ja) | 1985-11-25 |
| JPH0369344B2 true JPH0369344B2 (ja) | 1991-10-31 |
Family
ID=13991094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59090173A Granted JPS60237070A (ja) | 1984-05-08 | 1984-05-08 | 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659833A (ja) |
| EP (1) | EP0165110B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60237070A (ja) |
| DE (1) | DE3567017D1 (ja) |
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| US5252583A (en) * | 1989-03-28 | 1993-10-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5802691A (en) * | 1994-01-11 | 1998-09-08 | Zoltaszek; Zenon | Rotary driven linear actuator |
| TWI499418B (zh) * | 2009-05-21 | 2015-09-11 | Nerviano Medical Sciences Srl | 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4073909A (en) * | 1973-10-08 | 1978-02-14 | Sandoz Ltd. | Isoquinoline compounds |
| US4129565A (en) * | 1975-07-11 | 1978-12-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Isocarbostyril derivatives |
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| JPS59116269A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-05 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | イソカルボスチリル誘導体 |
-
1984
- 1984-05-08 JP JP59090173A patent/JPS60237070A/ja active Granted
-
1985
- 1985-05-06 DE DE8585400874T patent/DE3567017D1/de not_active Expired
- 1985-05-06 EP EP85400874A patent/EP0165110B1/en not_active Expired
- 1985-05-08 US US06/731,963 patent/US4659833A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3567017D1 (en) | 1989-02-02 |
| JPS60237070A (ja) | 1985-11-25 |
| US4659833A (en) | 1987-04-21 |
| EP0165110A1 (en) | 1985-12-18 |
| EP0165110B1 (en) | 1988-12-28 |
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