JPH0322863B2

JPH0322863B2 -

Info

Publication number: JPH0322863B2
Application number: JP59200726A
Authority: JP
Inventors: Zeebatsuha Deiitaa; Neefu Reto
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1983-09-27
Filing date: 1984-09-27
Publication date: 1991-03-27
Also published as: EP0137351A3; ATE25668T1; EP0137351A2; DE3334855A1; EP0137351B1; US4585892A; CA1224805A; DE3462489D1; JPS6092249A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、一般式（）：〔式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、フエニル−、ベン
ジル−又は任意の環位置で１〜３回アルキル−も
しくはアルコキシ基によつて置換されたか又は弗
素原子もしくは塩素原子によつて置換されたベン
ジル基を表わす〕で示されるα−アルキル化され
た非環式α−アミノカルボン酸を互変選択的に製
造する新規方法に関し、この方法は、一般式
（）：〔式中、^*、R¹及びR²はそれぞれ前記のものを
表わし、R³はメチル−又はエチル基を表わし、
アリールはフエニル−又は置換フエニル基を表わ
す〕で示されるイミダゾリジン−４−オンを酸性
で鹸化することを特徴とする。

本発明方法は、最後に光学的対掌体純粋の非環
式α−アミノカルボン酸から出発し、付加的にキ
ラール助剤、例えば第二の光学活性α−アミノカ
ルボン酸又は光学活性フエニルエチルアミンを全
く必要とせず、抽出物−光学的対掌体、すなわち
（Ｓ）−又は（Ｒ）−α−アミノカルボン酸から選
択的に所望のα−アルキル−α−アミノカルボン
酸の２つの光学的対掌体を得ることを可能ならし
める。

本発明方法を実施するためには、第一に一般式
（）：〔式中、^*は不斉中心を表わし、R²はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、イソプロピル−、ｎ
−ブチル−、第二ブチル−、イソブチル−、メト
キシメチル−、メチルメルカプトメチル−、２−
メチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカプ
トエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意の
環位置で１〜３回アルキルもしくはアルコキシ基
によつて置換されたか又は弗素原子もしくは塩素
原子によつて置換されたベンジル基を表わす〕で
示される（Ｓ）−又は（Ｒ）−α−アミノカルボン
酸を、自体公知の方法でそのエステルを低級アル
カノール、殊にメタノール又はエタノールと反応
させることによつてモノエチルアミン又は特にモ
ノメチルアミンを用いて一般式（）：〔式中、^*及びR²は前記のものを表わし、R³は
メチル又はエチル基を表わす〕で示される相当す
るα−アミノカルボン酸アミドに変換する。

一般式（）の使用すべき（Ｓ）−ないしは
（Ｒ）−α−アミノカルボン酸としては、例えばア
ラニン、フエニルアラニン、置換フエニルアラニ
ン、例えば３，４−ジメトキシフエニルアラニ
ン、フエニルグリシン、置換フエニルグリシン、
例えば４−メトキシフエニルグリシン、２−アミ
ノ酪酸、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロ
イシン、ノルロイシン、メチオニン、Ｓ−メチル
システイン又はＯ−メチルセリンがこれに該当す
る。

更に、一般式（）のα−アミノカルボン酸ア
ミドは、ピバールアルデヒドとの縮合によつて一
般式（）：〔式中、^*、R²及びR³はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示されるイミン（シツフ塩基）に変換
される。この反応は、一般式（）のキラールα
−アミノカルボン酸アミドをピバールアルデヒド
と一緒に不活性溶剤中で水分離器で水が完全に分
離されるまで還流下に加熱するような程度に実施
するのが好ましい。適当な不活性溶剤は、例えば
脂肪族又は芳香族炭化水素、例えばｎ−ペンタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゾール
又はトルオール及びハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレン、クロロホルム又は１，２−ジクロ
ルエタンである。分離される水及び残りの溶剤の
分離後、一般式（）のイミンは、著しく純粋な
形で生じ、後精製することなしに直後に後反応さ
せることができる。

この後反応の場合、このイミンは、同時にか又
は引続き基：〔但し、アリールはフエニル−又は置換フエニ
ル基を表わす〕を導入しながら環化される。この
環化反応の場合、２つの異なるジアステレオマー
は、使用される反応条件に応じて得られる。それ
というのも、第二の不斉中心が新たに形成される
からである。一般式（）のイミンを110〜150
℃、特に約130℃の温度で溶剤の不在下で無水安
息香酸又は置換された無水安息香酸と反応させる
場合には、一般式（）：〔式中、^*、R²、R³及びアリールはそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される相当するイミダゾ
リジン−４−オンは、第三ブチル基及び置換分
R²がシス位であるようなシス形で得られる。使
用される無水安息香酸と一般式（）のイミンと
のモル比は、1.0〜1.2：１、特に1.1：１であるの
が好ましい。

これに対して、一般式（）のイミンを比較的
に低い温度でまずメタノール性塩酸と、次に安息
香酸ハロゲン化物又は置換された安息香酸ハロゲ
ン化物と、酸受容体として使用される第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在
下で反応させる場合には、一般式（）の相当す
るイミダゾリジン−４−オンは、第三ブチル基及
び置換分R²がトランス位であるようなトランス
形で生成される。メタノール性塩酸との反応に対
して好ましい温度は、−10℃〜＋40℃、特に０℃
〜＋25℃の間にある。メタノール性塩酸は、過剰
量で（使用したイミンに対して少なくとも５モ
ル）使用され、反応は、約２〜３時間の時間を必
要とする。次に、HCl／CH₃OH混合物は、除去
され、残滓は、塩化メチレンに取られ、安息香酸
ハロゲン化物１当量及び第三アミン２当量と混合
される。この反応に対して好ましい温度は、同様
に再び０℃〜＋25℃の間にある。反応混合物は、
ソーダ溶液で中和され、有機相は、減圧下で濃縮
され、残滓は、真空中で30℃〜60℃の温度で乾燥
される。

一般式（）のイミンを一般式（）の相当す
るイミダゾリジン−４−オンに変換する場合、無
水安息香酸ないしは安息香酸ハロゲン化物として
は、特に置換されていない無水安息香酸ないしは
塩化ベンゾイルが使用される。しかし、勿論核置
換された無水安息香酸ないしは安息香酸ハロゲン
化物を使用することもできる。

得られた粗製シス−ないしはトランス−イミダ
ゾリジン−４−オンは、必要な場合に再結晶によ
つてさらに精製される。

シス−又はトランス形の一般式（）のイミダ
ゾリジン−４−オンは、引続き一般式（）：Ｍ−Ｙ（）〔式中、Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウ
ムを表わし、Ｙは水素原子を表わすか又はｎ−ブ
チル−、第三ブチラート−、アミノ−、ジメチル
アミノ−、ジエチルアミノ−、ジ−ｎ−プロピル
アミノ−、ジ−イソプロピルアミノ−、ジ−（ト
リメチルシリル）−アミノ−又はフエニル基を表
わす〕で示される強塩基と反応される。この反応
は、一般式（）の強塩基を1.0〜1.1当量の量で
１回でか又は数分間で不活性溶剤中のイミダゾリ
ジン−４−オンの溶液に添加するように実施する
のが好ましい。適当な不活性溶剤は、例えば、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロ
ピルエーテル−、メチル−第三ブチルエーテル又
はテトラヒドロフラン、ならびに炭化水素、例え
ばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン又はシクロヘキサ
ンである。場合によつては、このようなエーテル
及び炭化水素からの混合物を使用することもでき
る。

一般式（）の強塩基としては、例えばブチル
リチウム、フエニルリチウム、水素化ナトリウ
ム、カリウム−第三ブチラート又はＮ，Ｎ−ジ置
換リチウムアミドを使用することができる。好ま
しくは、ブチルリチウム及びリチウムジイソプロ
ピルアミドである。最も好ましい反応温度は、−
80℃〜０℃の間にある。

この反応の場合には、一般式（）：〔式中、^*、R²，R³、アリール及びＭはそれぞ
れ前記のものを表わす〕で示されるエノラートが
形成される。

この溶液で存在するエノラートは、引続き、好
ましくは同様に再び−80℃〜０℃の温度で、一般
式（）： R¹−Ｘ（）〔式中、R¹はメチル−、エチル−、ｎ−プロ
ピル−、ｎ−ブチル−、アリル−、ベンジル−又
は置換されたベンジル基を表わし、Ｘは一連の塩
化物、臭化物、沃化物、トシラート、メシラート
又はトリフルオルメチルスルホスネートからの離
脱基を表わす〕で示されるアルキル化剤とさらに
反応される。

R¹が置換されたベンジル基を表わす場合、こ
のベンジル基は、任意の環位置で１〜３回弗素原
子、塩素原子、臭素原子又はメトキシ−、エトキ
シ−、メチル−、エチル−もしくはイソプロピル
基によつて置換されていてよい。

一般式（）のアルキル化剤は、元来エノラー
ト形成に使用される一般式（）のイミダゾリジ
ン−４−オンに対して1.1〜1.2倍のモル過剰量で
使用するのが好ましい。

アルキル化反応の場合には、一般式（）：〔式中、^*、R¹、R²、R³及びアリールはそれぞ
れ前記のものを表わす〕で示されるイミダゾリジ
ン−４−オンが生成される。

アルキル化反応の立体化学的進行は、第三ブチ
ル基及び置換分R²が一般式（）のイミダゾリ
ジン−４−オン中で常にシス位にありかつ第三ブ
チル基及び新たに導入される置換分R¹が常にト
ランス位にあるように行なわれる。従つて、一般
式（）のイミダゾリジン−４−オン中での第三
ブチル基及び置換分R²を有する炭素原子の異な
る配置のために、最後にα−アミノカルボン酸の
光学的対掌体から出発し、製造すべきα−アルキ
ル−α−アミノカルボン酸の２つの光学的対掌体
を得ることができる。

最後に、一般式（）のイミダゾリジン−４−
オンは、酸性で一般式（）：〔式中、^*、R¹及びR²はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示されるα−アルキル化された非環式
α−アミノカルボン酸に酸化される。これは、比
較的濃厚な鉱酸を用いて圧力下で150℃〜200℃の
温度に加熱することによつて行なうのが好まし
い。酸としては、とくに20〜36重量％の塩酸又は
30〜48重量％の臭化水素酸水溶液が使用される。
しかし、10〜50重量％の硫酸水溶液を使用するこ
ともできる。

加水分解混合物は、冷却され、濾過され、塩化
メチレンで抽出され、水相は、真空中で蒸発濃縮
される。この残滓は、水に引き取られ、自体公知
の方法でイオン交換体を用いてか又は酸化プロピ
レンによつて含有される鉱酸から分離される。一
般式（）のα−アルキル化された非環式α−ア
ミノカルボン酸の残留する水溶液は、蒸発濃縮さ
れ、減圧下で一定重量になるまで乾燥される。こ
うして、良好な化学的収率及び90〜95％の光学的
効率で結晶性酸が得られる。

従つて、本発明方法は、一般式（）のα−ア
ルキル化された非環式α−アミノカルボン酸への
卓越せる到達を開示する。例えば、この途中で
（−）−α−メチルドーパ、１つの重要な製薬は、
（Ｓ）−アラニンから簡単な方法で得ることができ
る。出発アミノカルボン酸のキラリテイーは、そ
れ自体を再現する。従つて、全部の反応結果に対
して付加的な光学活性の補助試薬を全く必要とし
ない。

実施例本発明方法を次の実施例によつて詳説する：実施例１ａ（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデ
ン）−バリンモノメチルアミドの製造ｎ−ペンタン300mlに溶解した（Ｓ）−バリンモ
ノメチルアミド112.0ｇ（864ミリモル）にピバル
アルデヒド95.7ml（870ミリモル）を添加した。
この反応混合物を水の形成が終結するまで（４時
間）水分離器で還流下に加熱した。溶剤を減圧下
で除去し、（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピ
リデン）−バリンモノメチルアミド130ｇ（理論値
の76％）を留め、これを後精製することなしに後
加工した。正確な物質データを測定するために
は、試料の量を蒸留によつて精製した。

沸点：80℃／0.013ミリバール融点：69℃ 元素分析： C₁₁H₂₂N₂O（214.29）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 66.62 11.18 14.13 実測値： 66.78 11.11 14.17 IRスペクトル（CDCl₃）：3400（ｍ）、2955（ｓ）、
1665（ｓ）、1520（ｍ）、1460（ｍ）、1365（ｍ）
cm^-1。

¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.46（ｓ，
1H）CH＝Ｎ；6.43（ｓ，1H）NH；3.23
（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H）CH＝Ｎ；2.77（ｄ，Ｊ
＝６Hz，3H）CH₃−Ｎ；2.16（ｍ，1H）CH
−Ｃ；1.13（ｓ，9H）（CH₃）₃−Ｃ；0.87ppm
（ｄ，Ｊ＝６Hz，6H）（CH₃）₂−Ｃｂ（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−５−メチルエチル−３−メチル−イミダゾ
リジン−４−オンａ）により得られた（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメ
チルプロピリデン）−バリンモノメチルアミド
52.0ｇ（260ミリモル）を無水安息香酸64.6ｇ
（286ミリモル）と一緒に１時間140℃に加熱した。
冷却後、凝固した物質を塩化メチレン500mlに引
き取り、塩化メチレン溶液を２回2Nソーダ溶液
300ml宛で洗浄し、１回水200mlで洗浄した。有機
相をMgSO₄上で乾燥し、塩化メチレンを減圧下
で留去した。この残滓を精製のために１回冷たい
ジエチルエーテルで洗浄した。（2R，5S）−１−
ベンゾイル−２−第三ブチル−５−（メチルエチ
ル）−３−メチル−イミダゾリジン−４−オンの
収量：66.6ｇ（理論値の82％）。

融点：112℃ 〔α〕²⁵ _D：22.4゜（Ｃ＝1.7；CHCl₃）元素分析： C₁₈H₂₆N₂O₂（302.39）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 71.49 8.67 9.26 実測値： 71.57 8.75 9.39 IRスペクトル（CHCl₃）：2965（ｍ），1685
（ｓ），1635（ｓ），1362（ｓ），1295（ｍ）cm^-1 ¹H−NMRスペクトル（CCl₄）：7.46−7.13（ｍ，
5H）H_Ar；5.33（ｓ，1H）CH；3.86（ｄ，Ｊ
＝10Hz，1H）CH−CH（CH₃）₂；2.97（ｓ，
3H）CH₃−Ｎ；2.06−1.46（ｍ，1H）CH−
CH（CH₃）₂；1.03（ｓ，9H）（CH₃）₃−Ｃ；
1.00（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H）HC−CH₃；
0.66ppm（ｄ，Ｊ＝６Hz，3H）HC−CH₃ ｃ（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−３，５−ジメチル−５−（メチルエチル）−
イミダゾリジン−４−オンの製造テトラヒドロフラン60mlに溶解した、ｂ）によ
り得られた（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第
三ブチル−５−（メチルエチル）−３−メチル−イ
ミダゾリジン−４−オン3.02ｇ（10.0メリモル）
に−78℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイ
ソプロピルアミドの１モルの溶液10.0ミリモルを
添加した。この場合、この溶液は、濃赤色の色を
呈した。更に、−78℃で15分間の撹拌後、沃化メ
チル、15ミリモルを添加した。この反応混合物を
室温に加熱して放置した。今や淡黄色の反応混合
物をほぼ半分飽和したNH₄Cl−水溶液中に流し
込み、ジエチルエーテル全部で200mlで抽出した。
合した有機抽出液を水で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、減圧下で溶剤を分離した。この残滓を後精
製のために展開剤としての容量比５：１のジエチ
ルエーテル及びｎ−ペンタンの混合物でクロマト
グラフイー処理した。溶出液からの溶剤の蒸発
後、（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−３，５−ジメチル−５−（メチルエチル）−イ
ミダゾリジン−４−オン2.18ｇ（理論値の70％）
が残留した。

〔α〕²⁵ _D：＋38.7゜（Ｃ＝1.4；CHCl₃） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.43（ｓ，
5H）H_Ar；5.46（ｓ，1H）Ｃ−Ｈ；3.00（ｓ，
3H）CH₃−Ｎ；2.26−1.76（ｍ，1H）Ｃ−
CH（CH₃）₂；1.37（ｓ，3H）Ｃ−CH₃；1.15
（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H）CH（CH₃）及び1.12
（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H）CH−（CH₃）；
1.02ppm（ｓ，9H）Ｃ−（CH₃）₃ ｄ（Ｓ）−α−メチルバリンの製造ｃ）により得られた（2R，5S）−１−ベンゾイ
ル−２−第三ブチル−３，５−ジメチル−５−
（メチルエチル）−イミダゾリジン−４−オン1.36
ｇ（4.3ミリモル）を20重量％の塩酸水溶液30ml
と一緒に４時間ボンベンロール（ガラス封管）中
で180℃に加熱した。加水分解混合物を濾過し、
塩化メチレン30mlで抽出し、水相を真空中で乾燥
のために蒸発濃縮した。この残滓を水30mlに引き
取り、イオン交換体により脱ハロゲン化水素化し
た。こうして得られた遊離（Ｓ）−α−メチルバ
リンの水溶液を蒸発濃縮し、結晶性残滓を50℃で
真空中で一定重量になるまで乾燥した。収量
0.535ｇ（理論値の95％）。

〔α〕²⁵ _D：−4.3゜（Ｃ＝１；0.2NHCl） ¹H−NMRスペクトル（D₂O）：2.56−2.16（七
重項，Ｊ＝６Hz，1H）CH（CH₃）₂；1.65
（ｓ，3H）α−Ｃ−CH₃；1.12ppm（ｄ，Ｊ
＝６Hz，6H）CH−（CH₃）₂；対照（HDO）：4.90ppm 実施例２ａ（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデ
ン）−メチオニンモノメチルアミドの製造ｎ−ペンタン100mlに溶解した（Ｓ）−メチオニ
ンモノメチルアミド40.0ｇ（247ミリモル）にピ
バルアルデヒド27.5ml（250ミリモル）を添加し
た。この反応混合物を水の形成が終結するまで
（３時間）水分離器で還流下に加熱した。。溶剤を
減圧下で除去し、（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジジメチ
ルプロピリデン）−メチオニンモノメチルアミド
52.2ｇ（理論値の92％）を留め、これを後精製す
ることなしに後加工した。正確な物質データを測
定するためには、試料の量を蒸留によつて精製し
た。

沸点：120℃／0.13ミリバール〔α〕²⁵ _D：＋10.6゜（Ｃ＝2.4；CHCl₃） IRスペクトル（CHCl₃）：3400（ｍ），2960
（ｓ），1665（ｓ），1525（ｍ），1365（ｍ）cm^-1 MSスペクトル：215（M⁺−15.1），173（100） ¹H−NMRスペクトル（CCl₄）：7.56（ｓ，1H）
CH＝Ｎ；6.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H）NH；
3.66（dd，J₁＝４Hz，J₂＝８Hz，1H）Ｃ−
Ｈ；2.77（ｄ，Ｊ＝５Hz，3H）CH₃−Ｎ；
2.57−1.56（ｍ，4H）（CH₂）₂；2.02（ｓ，3H）
CH₃−Ｓ；1.10ppm（ｓ，9H）（CH₃）₃C ｂ（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−３−メチル−５−（3′−チアブチル）−イミ
ダゾリジン−４−オンの製造メタノール30ml中のａ）により得られた（Ｓ）
−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデン）−メチオ
ニンモノメチルアミド23.0ｇ（100.0ミリモル）
の溶液に０℃への冷却下で飽和メタノール性塩酸
60mlを添加し、この溶液を０℃で30分間撹拌し、
引続き25℃で２時間撹拌した。溶液を25℃で減圧
下で除去し、残滓を塩化メチレン100mlに引き取
つた。塩化メチレン溶液に０℃で塩化ベンゾイル
11.6ml（100ミリモル）及びトリエチルアミン
27.7ml（200ミリモル）を添加した。25℃への加
熱後、この反応混合物を２回2Nソーダ溶液150ml
宛で洗浄し、１回水100mlで洗浄した。有機相を
MgSO₄上で乾燥し、塩化メチレンを真空中で留
去し、残滓を50℃及び0.065ミリバールで１時間
乾燥した。（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第
三ブチル−３−メチル−５−（3′−チアブチル）−
イミダゾリジン−４−オンの収量：31.5ｇ（理論
値の94％）。後精製するために、２回ジエチルエ
ーテルから再結晶させた。

融点：129℃ 〔α〕²⁵ _D：＋58.8゜（Ｃ＝1.4；CHCl₃） IRスペクトル（CHCl₃）：2970（ｍ），1690
（ｓ），1650（ｓ），1365（ｓ），1110（ｍ）cm^-1 MSスペクトル：334（M⁺，１），278（100） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.93−7.30
（ｍ，5H）H_Ar；5.66（ｓ，1H）Ｃ−Ｈ；4.42
（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H）CH−（CH₂）₂−Ｓ−
CH₃；3.06（ｓ，3H）CH₃−Ｎ；3.00−1.80
（ｍ，4H）（CH₂）₂−Ｓ−CH₃；1.73（ｓ，
3H）CH₃−Ｓ；1.06ppm（ｓ，9H）（CH₃）₃
−Ｃｃ（2S，5R）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−３，５−ジメチル−５−（3′−チアブチル）
−イミダゾリジン−４−オンの製造テトラヒドロフラン60mlに溶解した、ｂ）によ
り得られた（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第
三ブチル−３−メチル−５−（3′−チアブチル）−
イミダゾリジン−４−オン3.34ｇ（10.0ミリモ
ル）に−60℃でテトラヒドロフラン中のリチウム
ジイソプロピルアミドの１モルの溶液10.6ミリモ
ルを添加した。この場合、この溶液は、濃赤色の
色を呈した。更に、−60℃で15分間の撹拌し、沃
化メチル0.9ml（15.0ミリモル）を添加した。今
や淡黄色の反応混合物を室温に加熱して放置し、
ほぼ半分飽和したNH₄Cl−水溶液100ml中に流し
込み、ジエチルエーテル全部で200mlで抽出した。
合した有機抽出液を水で洗浄し、MgSO₄上で乾
燥し、減圧下で溶離を分離した。この残滓を容量
比１：１のジエチルエーテル及びｎ−ペンタンの
混合物から再結晶させ、その後に（2S，5R）−１
−ベンゾイル−２−第三ブチル−３，５−ジメチ
ル−５−（3′−チアブチル）−イミダゾリジン−４
−オン2.36ｇ（理論値の66％）を得た。

融点：105℃ 〔α〕²⁰ _D：−71.9゜（Ｃ＝１；CHCl₃） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.50（ｓ，
5H）H_Ar；5.83（ｓ，1H）Ｃ−Ｈ；3.84（ｓ，
3H）CH₃−Ｎ；3.00−2.00（ｍ，4H）
（CH₂）₂；2.03（ｓ，3H）Ｓ−CH₃；1.10ppm
（ｓ，12H）Ｃ−CH₃及び（CH₃）₃−Ｃｄ（Ｒ）−α−メチルメチオニンの製造ｃ）により得られた（2S，5R）−１−ベンゾイ
ル−２−第三ブチル−３，５−ジメチル−５−
（3′−チアブチル）−イミダゾリジン−４−オン
1.0ｇ（2.79ミリモル）を20重量％の塩酸水溶液
25mlと一緒に４時間ボンベンロール（ガラス封
管）中で180℃に加熱した。加水分解混合物を濾
過し、塩化メチレン30mlで抽出し、水相を真空中
で乾燥のために蒸発濃縮した。この残滓を水30ml
に引き取り、イオン交換体を用いて脱ハロゲン化
水素化した。こうして得られた遊離（Ｒ）−α−
メチルメチオニンの水溶液を蒸発濃縮し、結晶性
残滓を50℃で真空中で一定重量になるまで乾燥し
た。収量0.402ｇ（理論値の88％）。

〔α〕²⁵ _D＝−17.9゜（Ｃ＝0.7；0.2NHCl） ¹H−NMRスペクトル（D₂O）：2.83−2.56（ｍ，
2H）Ｓ−CH₂；2.32−2.03（ｍ，2H）Ｃ−
CH₂；2.23（ｓ，3H）Ｓ−CH₃；1.63ppm
（ｓ，3H）Ｃ−CH₃ 対照（HDO）：4.90ppm 実施例３ａ（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデ
ン）−アラニンモノメチルアミドの製造ｎ−ペンタン100mlに溶解した（Ｓ）−バリンモ
ノメチルアミド30.1ｇ（295ミリモル）にピバル
アルデヒド33.0ml（300ミリモル）を添加した。
この反応混合物を水の形成が終結するまで（3.5
時間）水分離器で還流下に加熱した。。溶剤を減
圧下で除去し、（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプ
ロピリデン）−アラニンモノメチルアミド44.0ｇ
（理論値の88％）を留め、これを後精製すること
なしに後加工した。正確な物質データを測定する
ためには、試料の量を蒸留によつて精製した。

沸点：140℃／0.065ミリバール〔α〕²⁰ ₃₆₅：＋219.6゜（Ｃ＝5.3；CHCl₃）元素分析： C₉H₁₈N₂O（170.23）Ｃ％Ｈ％計算値： 63.49 10.66 実測値： 63.57 10.74 IRスペクトル（CHCl₃）：3330（ｍ），2980
（ｓ），1665（ｓ），1415（ｍ）cm^-1 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.57（ｓ，
1H）Ｈ−Ｃ＝Ｎ；6.98（ｓ，1H）Ｎ−Ｈ；
3.67（ｑ，Ｊ＝７Hz，1H）Ｃ−Ｈ；2.84（ｄ，
Ｊ＝５Hz，3H）CH₃−Ｎ；1.30（ｄ，Ｊ＝７
Hz，3H）CH₃−Ｃ；1.06ppm（ｓ，9H）
（CH₃）₃−Ｃｂ（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−３，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−
オンの製造メタノール30ml中の溶液としてのａ）により得
られた（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデ
ン）−アラニンモノメチルアミド13.6ｇ（80ミリ
モル）に冷却下で０℃で飽和メタノール性塩酸60
mlを添加し、この溶液を０℃で30分間撹拌し、引
続き25℃で２時間撹拌した。溶剤を25℃で減圧下
で除去し、残滓を塩化メチレン100mlに引き取つ
た。この塩化メチレン溶液に０℃で塩化ベンゾイ
ル9.3ml（80ミリモル）及びトリエチルアミン
22.2ml（160ミリモル）を添加した。25℃への加
熱後、この反応混合物を２回2Nソーダ溶液150ml
宛で洗浄し、１回水100mlで洗浄した。有機相を
MgSO₄上で乾燥し、塩化メチレンを真空中で留
去し、残滓を50℃及び0.065ミリバールで１時間
乾燥した。（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第
三ブチル−３，５−ジメチル−イミダゾリジン−
４−オンの収量：21.0ｇ（理論値の96％）。後精
製するために、２回ジエチルエーテルから再結晶
させた。

融点：175℃ 〔α〕²⁵ _D：＋44.5゜（Ｃ＝1.0；CHCl₃） IRスペクトル（KBr）：2980（ｍ），1700（ｓ），
1365（ｓ），1380（ｓ），1260（ｍ）cm^-1 元素分析： C₁₆H₂₂N₂O₂（274.34）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 70.04 8.08 10.21 実測値： 69.96 8.16 10.23 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.93−7.30
（ｍ，5H）H_Ar；5.67（ｓ，1H）CH；4.27
（ｑ，Ｊ＝７Hz，1H）CH−CH₃；3.04（ｓ，
3H）CH₃−Ｎ；1.05（ｓ，9H）（CH₃）₃−
Ｃ；0.97ppm（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H）CH₃−
CH ｃ（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブチ
ル−５−（3′，4′−ジメトキシベンジル）−３，
５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オンの製
造テトラヒドロフラン60mlに溶解した、ｂ）によ
り得られた（2S，5S）−１−ベンゾイル−２−第
三ブチル−３，５−ジメチル−イミダゾリジン−
４−オン2.74ｇ（10ミリモル）に−78℃でヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１モルの溶液11ミリ
モルを添加した。この場合、この溶液は、濃赤色
の色を呈した。−78℃で15分間の撹拌後、テトラ
ヒドロフラン15ml中の３，４−ジメトキシベンジ
ルブロミド2.8ｇ（12ミリモル）を添加した。こ
の反応混合物を室温に加熱して放置した。今や淡
黄色の反応混合物をほぼ半分飽和したNHCl₄−
水溶液中に流し込み、ジエチルエーテル全部で
200mlで抽出した。合した有機抽出液を水で洗浄
し、MgSO₄上で乾燥し、減圧下で溶剤を分離し
た。この残滓を後精製のために展開剤としての容
量比１：１のジエチルエーテル及びｎ−ペンタン
の混合物でクロマトグラフイー処理した。溶出液
からの溶剤の蒸発後、（2S，5S）−１−ベンゾイ
ル−２−第三ブチル−５−（3′，4′−ジメトキシ
ベンジル）−３，５−ジメチル−イミダゾリジン
−４−オン2.64ｇ（理論値の61％）が残留した。

融点：165℃ 〔α〕²⁵ _D：＋74.9゜（Ｃ＝0.4；CHCl₃） IRスペクトル（KBr）：2960（ｍ），1710（ｓ），
1640（ｓ），1520（ｓ），1370（ｍ），1260（ｍ），
1240（ｍ），1135（ｍ）cm^-1 MSスペクトル：424（M⁺，0.5），105（100） ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.80−6.67
（ｍ，8H）H_Ar；5.26；4.92（ｓ，1H）Ｃ−
Ｈ；3.90；3.51（ｓ，3H）CH₃−Ｏ；3.83
（ｓ，3H）CH₃−Ｏ；3.80−3.00（ｍ，2H）
Ｃ−CH₂；2.97；2.63（ｓ，3H）CH₃−Ｎ；
2.90；2.60（ｓ，3H）CH₃−Ｃ；1.00；
0.70ppm（ｓ，9H）（CH₃）₃−Ｃｄ（Ｓ）−α−メチル−Ｎ−アセチル−β−
（3′，4′−ジアセトキシフエニル）−アラニン
（（Ｓ）−α−メチルドーパのトリアセチル誘導
体）の製造ｃにより得られた（2S，5S）−１−ベンゾイル
−２−第三ブチル−５−（3′，4′−ジメトキシベ
ンジル）−３，５−ジメチルイミダゾリジン−４
−オン4.69ｇ（11.05ミリモル）を20重量％の塩
酸水溶液30mlと一緒に４時間ボンベンロール（ガ
ラス封管）中で180℃に加熱した。加水分解混合
物を濾過し、塩化メチレン30mlで抽出し、水相を
20ミリバールで乾燥のために蒸発濃縮した。この
残滓をピリジン20mlに引き取り、0.01ミリバール
で再び乾燥のために蒸発濃縮した。次に、残留す
る残滓に無水酢酸40ml及びピリジン20mlを添加
し、これを３時間95℃に加熱した。冷却後、再び
乾燥のために蒸発濃縮した。残留する油を水10
ml、アセトン５ml及び2.5モルの塩酸水溶液１ml
に溶解した。再び蒸発後、今や残留する残滓をエ
タノール20mlに溶解し、この溶液を水50ml及びジ
エチルエーテル150mlの混合物に添加した。水相
をなお２回ジエチルエーテル100ml宛で抽出した。
ジエチルエーテルの蒸発後、残滓を容量比１：１
のアセトン／ｎ−ペンタンから再結晶させ、（Ｓ）
−α−メチルドーパのトリアセチル誘導体2.44ｇ
（理論値の56％）を得た。

融点：178−179゜（刊行物での記載）180−181
℃）〔α〕²⁵ _D：−93.9゜（Ｃ＝1.04；CH₃OH） ¹H−NMRスペクトル（CD₃OD）：7.20−6.91
（ｍ，3H）H_Ar；4.85（ｓ，2H）NH，
COOH；3.46；3.11（AB，Ｊ＝13.5Hz，2H）
2xC−Ｈ；2.21（ｓ，6H）2xOOC−CH₃；
1.90（ｓ，3H）NH−CO−CH₃；1.40ppm
（ｓ，3H）−Ｃ−CH₃ 実施例４ａ）（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロピリデ
ン）−アラニンモノメチルアミドの製造製造は、実施例3a）の場合と同様に行なわれ
た。

ｂ）（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第三ブ
チル−３，５−ジメチル−イミダゾリジン−４
−オンの製造ａ）により得られた（Ｓ）−Ｎ−（2′，2′−ジメ
チルプロピリデン）−アラニンモノメチルアミド
13.6ｇ（80ミリモル）を無水安息香酸20.0ｇ（88
ミリモル）と一緒に３時間130℃に加熱した。冷
却後、凝固した物質を塩化メチレン200mlに引き
取り、塩化メチレン溶液を２回2Nソーダ溶液150
ml宛で洗浄し、１回水100mlで洗浄した。有機相
をMgSO₄上で乾燥し、塩化メチレンを減圧下で
留去した。この残滓を精製のために２回容量比
１：１のジエチルエーテル及び塩化メチレンの混
合物から再結晶した。（2R，5S）−１−ベンゾイ
ル−２−第三ブチル−３，５−ジメチル−イミダ
ゾリジン−４−オンの収量：20.0ｇ（理論値の91
％）。

融点：114−117℃ 〔α〕²⁵ _D：−47.7゜（Ｃ＝1.04；CHCl₃） IRスペクトル（KBr）：2980（ｍ），1700（ｓ），
1665（ｓ），1630（ｍ），1360（ｓ）cm^-1 元素分析： C₁₆H₂₂N₂O₂（274.34）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値： 70.04 8.08 10.21 実測値： 69.99 8.11 10.16 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.40（ｓ，
5H）H_Ar；5.60（ｓ，1H）CH；3.83（ｑ，Ｊ
＝７Hz，1H）CH−CH₃；3.02（ｓ，3H）
CH₃−Ｎ；2.42（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H）CH₃−
CH；1.10ppm（ｓ，9H）（CH₃）₂−Ｃｃ（2R，5R）−１−ベンゾイル−２−第三ブ
チル−５−（3′，4′−ジメトキシベンジル）−
３，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン
の製造テトラヒドロフラン60mlに溶解した、ｂ）より
得られた（2R，5S）−１−ベンゾイル−２−第三
ブチル−３，５−ジメチル−イミダゾリジン−４
−オン2.74ｇ（10ミリモル）に−78℃で容量比
１：３のテトラヒドロフラン及びｎ−ヘキサンの
混合物中のリチウムジイソプロピルアミドの１モ
ルの溶液11ミリモルを添加した。この場合、この
溶液は、濃赤色の色を呈した。−78℃で30分間の
撹拌後、テトラヒドロフラン15ml中の３，４−ジ
メトキシベンジリプロミド2.8ｇ（12ミリモル）
を添加した。この反応混合物を２時間で室温に加
熱して放置した。今や淡黄色の反応混合物をほぼ
半分飽和したNH₄Cl水溶液中に流し込み、ジエ
チルエーテル全部で400mlで抽出した。合した有
機抽出液を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、減
圧下で溶剤を分離した。この残滓を後精製のため
に展開剤としての容量比５：１のジエチルエーテ
ル及びｎ−ペンタンの混合物でクロマトグラフイ
ー処理した。溶出液からの溶剤の蒸発後、（2R，
5R）−１−ベンゾイル−２−第三ブチル−５−
（3′，4′−ジメトキシベンジル）−３，５−ジメチ
ルイミダゾリジン−４−オン2.47（理論値の57％）
が残留した。

融点：165℃ 〔α〕²⁵ _D：−78.0℃（Ｃ＝0.5；CHCl₃） IRスペクトル（KBr）：2960（ｍ），1640（ｓ），
1520（ｍ），1370（ｍ），1260（ｍ），1240（ｍ），
1135（ｍ）cm^-1 ¹H−NMRスペクトル（CDCl₃）：7.80−6.67
（ｍ，8H）H_Ar；5.26；4.92（ｓ，1H）Ｃ−
Ｈ；3.90；3.51（ｓ，3H）Ｏ−CH₃；3.83
（ｓ，3H）Ｏ−CH₃；3.80−3.00（ｍ，2H）
Ｃ−CH₂；2.97−2.60（ｓ，3H）Ｃ−CH₃；
1.00；0.77ppm（ｓ，9H）−Ｃ−（CH₃）₃ ｄ（Ｒ）−α−メチル−β−（3′，4′−ジヒドロ
キシフエニル）−アラニン（（Ｒ）−α−メチル
ドーバ）の製造ｃ）により得られた（2R，5R）−１−ベンゾ
イル−２−第三ブチル−５−（3′，4′−ジメトキ
シベンジル）−３，５−ジメチルイミダゾリジン
−４−オン0.6ｇ（1.41ミリモル）を20重量％の
塩酸水溶液20mlと一緒に４時間ボンベンロール
（ガラス管）中で180℃に加熱した。加水分解混合
物を濾過し、塩化メチレン15mlで抽出し、水相を
20ミリバールで乾燥のために蒸発濃縮した。（Ｒ）
−α−メチルドーバのメチルアンモニウム塩0.47
ｇが残留した。

¹H−NMRスペクトル（D₂O）：6.91−6.50（ｍ，
3H）H_Ar；3.10；2.86（AB，Ｊ＝13.5Hz，
2H）2xC−Ｈ；2.53（ｓ，3H）CH₃−Ｎ；
1.55ppm（ｓ，3H）Ｃ−CH₃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：［式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカ
プトエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意
の環位置で１〜３回アルキル−もしくはアルコキ
シ基によつて置換されたか又は弗素原子もしくは
塩素原子によつて置換されたベンジル基を表わ
す］で示されるα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法に
おいて、一般式（）：［式中、^*、R¹及びR²はそれぞれ前記のものを
表わし、R³はメチル−又はエチル基を表わし、
アリールはフエニル−又は置換フエニル基を表わ
す］で示されるイミダゾリジン−４−オンを酸性
で鹸化することを特徴とする、一般式（）のα
−アルキル化された非環式α−アミノカルボン酸
を互変選択的に製造する方法。２一般式（）：［式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカ
プトエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意
の環位置で１〜３回アルキル−もしくはアルコキ
シ基によつて置換されたか又は弗素原子もしくは
塩素原子によつて置換されたベンジル基を表わ
す］で示されるα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法に
おいて、一般式（）：で示されるイミダゾリジン−４−オンを、一般式
（）：［式中、^*、R²、R³及びアリールはそれぞれ前
記のものを表わし、Ｍはリチウム、ナトリウム又
はカリウムを表わす］で示されるエノラートを一
般式（）： R¹−Ｘ（）［式中、R¹は前記のものを表わし、Ｘは一連
の塩化物、臭化物、沃化物、トシラート、メシラ
ート又はトリフルオルメチルスルホネートを表わ
す］で示されるアルキル化剤でアルキル化するこ
とによつて得ることを特徴とする、一般式（）
のα−アルキル化された非環式α−アミノカルボ
ン酸を互変選択的に製造する方法。３一般式（）：［式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカ
プトエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意
の環位置で１〜３回アルキル−もしくはアルコキ
シ基によつて置換されたか又は弗素原子もしくは
塩素原子によつて置換されたベンジル基を表わ
す］で示されるα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法に
おいて、一般式（）：で示されるエノラートを、一般式（）：［式中、^*、R²、R³及びアリールはそれぞれ前
記のものを表わす］で示されるイミダゾリジン−
４−オンを一般式（）：Ｍ−Ｙ（）［式中、Ｍは前記のものを表わし、Ｙは水素原
子を表わすか又はｎ−ブチル−、第三ブチラート
−、アミノ−、ジメチルアミノ−、ジエチルアミ
ノ−、ジ−ｎ−プロピルアミノ−、ジ−イソプロ
ピルアミノ−、ジ−（トリメチルシリル）−アミノ
−又はフエニル基を表わす］で示される強塩基と
反応させることによつて得ることを特徴とする、
一般式（）のα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法。４一般式（）：［式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカ
プトエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意
の環位置で１〜３回アルキル−もしくはアルコキ
シ基によつて置換されたか又は弗素原子もしくは
塩素原子によつて置換されたベンジル基を表わ
す］で示されるα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法に
おいて、一般式（）：で示されるイミダゾリジン−４−オンを、一般式
（）：［式中、^*、R²及びR³はそれぞれ前記のものを
表わす］で示されるイミン（シツフ塩基）を環化
し、同時にか又は引続き基：を導入することによつて得ることを特徴とする、
一般式（）のα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法。５一般式（）：［式中、^*は不斉中心を表わし、R¹はメチル−、
エチル−、ｎ−プロピル−、ｎ−ブチル−、アリ
ル−、ベンジル−又は置換ベンジル基を表わし、
R²はメチル−、エチル−、ｎ−プロピル−、イ
ソプロピル−、ｎ−ブチル−、第二ブチル−、イ
ソブチル−、メトキシメチル−、メチルメルカプ
トメチル−、２−メチルメルカプトエチル−、２
−エチルメルカプトエチル−、２−エチルメルカ
プトエチル−、フエニル−、ベンジル−又は任意
の環位置で１〜３回アルキル−もしくはアルコキ
シ基によつて置換されたか又は弗素原子もしくは
塩素原子によつて置換されたベンジル基を表わ
す］で示されるα−アルキル化された非環式α−
アミノカルボン酸を互変選択的に製造する方法に
おいて、一般式（）：で示されるイミンを、一般式（）：［式中、^*、R²及びR³はそれぞれ前記のものを
表わす］で示されるα−アミノカルボン酸アミド
をピバールアルデヒドと反応させることによつて
得ることを特徴とする、一般式（）のα−アル
キル化された非環式α−アミノカルボン酸を互変
選択的に製造する方法。