JPH0369360B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、カルボジイミド類と触媒量の４−
（ｔ−アミノ）−ピリジン類を、酸触媒と組み合わ
せて縮合剤として使用し、純度が高く変色しない
化合物を高収量で得る、ステロイドエステル改良
合成法に関する。 従来の技術 米国特許第4180504号明細書はカルボン酸エス
テル類の製造方法を開示しており、カルボン酸と
ヒドロキシ化合物は、カルボジイミドおよびピリ
ジンまたは３−もしくは４−低級アルキルピリジ
ンおよび強酸の存在下に反応させている。本発明
方法の改良点は強酸の存在にあり、これはカルボ
ジイミドとカルボン酸から同時に形成するＮ−ア
シル尿素副生物を減少させることにより、収量を
増加させることである。この副生物の形成は下記
のように例示できる。 発明が解決しようとする問題点 この米国特許の方法は、一般に満足に作用し高
収量を得るが、ヒドロキシ化合物がシクロペンタ
ノフエナントレン炭素−炭素骨格を有するステロ
イド化合物から成るとき、変色し不純な生成物
（エステル類）になるという全く予期しないこと
が分つた。このステロイドエステル類（＝カルボ
ン酸とシクロペンタフエナントレン炭素−炭素骨
格を有するステロイドヒドロキシ化合物の生成
物）の変色を除去するのは非常に難しい。繰返し
再結晶を実施し、活性炭またはシリカゲルを使用
しても、実際に純度の高い生成物を得るのは不可
能である。 ステロイド化合物類に変色が起こる理由は分か
つていない、触媒量の強酸類を制限的エステル形
成成分（limiting ester−forming component）
の約0.005モルまで減少させても、得られたステ
ロイドエステルはなお変色する。 変色に伴う問題はステロイドエステル類が医薬
品に使用されるときに特に重大であり、i.a純度
に関する政府の要伴が非常に強い。 さらに、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下DCCと略す。）を縮合剤として使用して酸をア
ルコールでエステル化する場合、触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジン（以下DMAPと略す。）を
添加することより活性化されるということが、
「Angew.Chem.Int.」、第17巻（1978年）522頁の
ビー．ナイゼス（B.Neises）等による論文から
知られている。この論文によれば、副生物の形成
が抑制される。論文は低級アルカノール類にのみ
の研究を対象としている。結晶性の生成物はシリ
カゲルカラムを使用した精製後まで得られなかつ
た。 ビー．ナイゼス（B.Neises）による論文記載
の方法は、本発明のステロイドエステル類の製造
に応用したときには、Ｎ−アシル尿素副生物が形
成させることが分つた。これらの副生物を除去す
るのが困難で、酸の分子量が高くなる程副生物の
除去が難しくなる関係が見出された。ステロイド
と酸を等モル比で使用すると、反応が終了したと
き、常に未変化のステロイドが検出されたが、こ
れは使用したカルボン酸の一部がＮ−アシル尿素
類の形成に消費されたことを示していた。高分子
量の高価なカルボン酸類が使用されるとき、この
酸がＮ−アシル尿素類の形成に消費されるという
重大な不利益がある。 従つて、上記で述べたステロイドエステル類
は、公知方法を使用するなら、問題なく製造する
ことができない。このエステル類が医薬品に使用
されることとなると付加的な問題が起こり、必然
的に純度が高く変化のない形態が工場規模で製造
されなければならない。 発明の効果 本発明によれば、上記で述べた問題は、強酸と
４位にｔ−アミノ基を有するピリジンとの組み合
わせによつて避けられることが、全く余期しない
で分つた。この組み合わせを使用したとき、Ｎ−
アシル尿素の形成は無視できる量まで抑制され、
ステロイドエステル類は高収量で純度の高い化合
物として全く変色しないで製造できる。 本発明の方法によれば（例５−８参照）、最大
限40炭素原子まで有するシクロペンタノフエナン
トレン炭素−炭素骨格を有し、かつ第１級、第２
級またはフエノール性ヒドロキシ基を有するステ
ロイドヒドロキシ化合物類は、カルボン酸とステ
ロイドヒドロキシ化合物がほとんど等モル量で反
応に使用されるときに、カルボン酸類とエステル
化でき、高純度で色の良い高収量のエステルを与
える。このエステル化工程は、不活性有機溶媒中
で、縮合剤にカルボジイミドを使用し、４位にジ
−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基、ピ
ペリジノ基、モリホリノ基または４−メチル−１
−ピペリジニル基のような第３級アミノ基を有す
るピリジンおよび強酸の存在下で達成されなけれ
ばならない。その４−（第３級アミノ）ピリジン
と強酸が触媒量を好んで使用したとしても、使用
した４−（第３級アミノ）−ピリジンのモル量より
も少ないモル量の強酸を使用すると有利であるこ
とが分つた。 有用なカルボン酸でエステル化されるステロイ
ドアルコール類は、本発明の方法で有利に合成さ
れるエステルの一例である。この種のエステルは
重要な薬学的関心があり、例えば多くの抗腫瘍剤
や長期活性ホルモン剤の包含している。 発明の要約 本発明の目的は高純度でありかつ収量および色
において改良されたステロイドカルボン酸エステ
ルの製造法を提供することにある。 問題点を解決するための手段 本方法は、反応物および反応生成物が反応条件
下で反応することのない不活性有機溶媒中で、カ
ルボン酸、ステロイドヒドロキシ化合物、この化
合物はシクロペンタノフエナントレン炭素−炭素
骨格を有し、最大限40炭素原子まで有しておりか
つステロイド第１級もしくは第２級アルコール類
およびフエノール類を含有する群から選択される
ステロイドヒドロキシ化合物、およびカルボジイ
ミドを、４−（第３級アミノ）−ピリジンおよび強
酸の組み合わせの存在下に反応させることを特徴
としている。 本発明の方法を使用してカルボン酸によるエス
テル化に適している第１級、第２級およびフエノ
ール性ヒドロキシを含有するステロイド類はエス
トラー１，３，５（10）トリエン、アンドロスタ
ン、アンドロステ−４−エン、アンドロステ−５
−エン、エストレ−４−エン、エストレ−５（10）
−エン、プレグネ−４−エン、プレグナ−４、６
−ジエン、プレグナ−５−エン、プレグナ−１、
４−ジエン、コレスタンおよびコレステ−５−エ
ンの群から選択された炭素−炭素骨格を有するス
テロイド類である。 ヒドロキシ基またはエステル化される基は上記
炭素−炭素骨格の３−、16−、17−、または21位
に存在するのが好ましい。 本方法によつてエステル化されてはいけないス
テロイド中に存在するヒドロキシ基は、遊離して
いるが、低級アルカン酸および安息香酸から成る
群から選択されたモノカルボン酸でエステル化さ
れるか、最大限６炭素原子を有する脂肪族および
脂環式アルコール類から成る群から選択されたア
ルコールでエーテル化されるか、またはアセトニ
ドに変換してもよい。 本方法のヒドロキシ化合物に使用できるステロ
イド類およびその誘導体の例として、文献中（例
えばメルクインデツクス第９版）に見いだされる
ステロイド類の慣用名を使用して以下に記述す
る。 エストロン；エストラジオール；エストラジオ
ール３−アセテート；エストラジオール17β−ア
セテート；エストリオール；エストリオール３−
アセテート；エストリオール３，16α−ジアセテ
ート；エストリオール16α、17β−ジアセテー
ト；エストラジオール３−メチルエーテル；エス
トラジオール33シクロペンチルエーテル；17α−
エチニルエストラジオール；アンドロステロン；
エピアンドロステロン；ジヒドロテストステロ
ン；アンドロスタンジオール；アンドロスタンジ
オール3α−アセテート；テストステロン；アン
ドロステンジオール；アンドロステンジオール
3β−アセテート；デヒドロエピアンドロステロ
ン；19−ノルテストステロン；エチノジオール；
プレグネノロン；デオキシコルチコステロン；コ
ルチゾン；ヒドロコルチゾン；プレドニドン；プ
レドニゾロン；ブレドニゾロン17−ベンゾエー
ト；9α−フルオロ−16α−メチルプレドニゾロ
ン；9α−フルオロ−16β−メチルプレドニゾロ
ン；9α−フルオロ−16α−ヒドロキシプレドニゾ
ロン、16、17−アセトニド；およびコレステロー
ル。 特に好ましいステロイド類はエストラジオー
ル、エストリオール、テストステロン、ジヒドロ
テストステロン、19−ノルテストステロン、デオ
キシコルチコステロン、コルチゾン、ヒドロコル
チゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンで
ある。 最も好ましいものは19−ノルテストステロンお
よびプレドニゾロンである。 本発明の方法により、ステロイドカルボン酸エ
ステル類に変換するのに適しているカルボン酸は
非常に異なつた構造を有してもよいが、通常は購
入したり製造すると高価である。このような酸が
使用した反応条件中の分子のカルボン酸部分と反
応可能な置換基、例えば反応性ヒドロキシ基、ア
キノ基またはチオール基のような基を有するなら
ば、反応の間、それ自体公知の方法によつて保護
してもよい（例えば実施例の後に記載した文献１
および２を参照）。 好ましいカルボン酸は100以上の分子量をもつ
たものである。 好ましいカルボン酸は６から12炭素原子を有す
るアルカン酸ならびにアルケン酸および最大限22
炭素原子を有しかつベンゼン環に１置換基として
好ましくは３から12炭素原子を有するビスβ−も
しくはγ−ハロアルキル置換アミノ基またはアル
コキシ基を好ましくは有する置換または非置換フ
エニルアルカン酸である。特にこれらの典型的な
好ましい酸は、ヘプタン酸、デカン酸、ウンデカ
ン酸、ウンデセン酸ならびにドデカン酸、４−
（ビス（２−クロロエチル）アミノフエニル）−２
−アミノプロピオン酸、３−（４−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノフエニル）−２−アセタミド
プロピオン酸、４−（４−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノフエニル）酪酸および３−（４−プロ
ピルオキシフエニル）プロピオン酸ならびに３−
（４−ヘキシルオキシフエニル）プロピオン酸の
ような３−（４−アルコキシフエニル）プロピオ
ン酸である。 Ｎ，N¹−ジシクロ脂肪族、例えばＮ，N¹−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ，N¹−
ジ−脂肪族、例えばＮ，N¹−ジイソプロピロピ
ルカルボジイミドのような各種のカルボジイミド
を使用してもよい。 好ましいカルボジイミドはＮ，N¹−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドである。 使用するピリジン誘導体は、例えば４位にジ−
低級−アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリ
ジノ基、モルホリノ基および４−メチルピペリジ
ノ基から成る群から選択された第３級アミノ基を
有するピリジンである。他の適切な第３級アミノ
基は文献中例えば３および４に見いだされる。 制限エステル形成成分１モル当り、0.02から
0.2モルの範囲の触媒量を使用するのがよい。 強酸は、トリハロゲン置換酢酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸もしくはトリクロロ酢酸、スルホン酸
例えばｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンス
ルホン酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、またはハロゲ
ン化水素、例えば塩化水素、臭化水素もしくはヨ
ウ化水素のような有機または無機の酸であつても
よい。このような強酸類は、25℃で水中１以下の
pK−値として示される熱力学解離定数を有する
ことが好ましい。これらの有機酸のpK−値の例
は以下の通りである。トリフルオロ酢酸ならびに
トリクロロ酢酸共約0.5およびｐ−トルエンスル
ホン酸ならびにメタンスルホン酸は各々約−1.3
ならびに−1.5のpK値である（文献５）。 スルホン酸が好ましい。 強酸は好ましくは制限エステル形成成分１モル
当り0.01から0.15モル範囲の触媒量を使用する。
好ましくは、使用した４−（第３級アミノ）−ピリ
ジンのモル量よりも少ないモル量を使用する。好
ましい量は上記４−（第３級アミノ）−ピリジン１
モル当り0.2から0.8モルの範囲である。 使用する溶媒は、通常の溶媒、エステル化反応
に対して当業者によく知られている溶媒または反
応に適合可能な溶媒の混合物でもよい。このよう
な溶媒は炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、ケトン類またはアミド類
である。 ハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素類の代
表的な溶媒を次に記述する。クロロホルム、塩化
メチレン、ベンゼン、クロロベンゼンおよびトル
エンである。 エーテル類、エステル類、ケトン類およびアミ
ド類は脂肪族が好ましい。このような溶媒の代表
例はジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、酢酸エチル、アセトン、ブタノンおよび
ジメチルホルムアミドである。 塩化メチレンおよび酢酸エチルは特に好ましい
溶媒である。 本発明の方法に従つて製造されるステロイドエ
ステル類のうち次のものを特に記述する。21−
（４−（４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）−フエニル）ブタノイルオキシ）−11β、17
−ジヒドロキシ−プレグナ−１、４−ジエン−
３、20−ジオン（ニプレドニムスチン）；17β−
（３−（４−ヘキシルオキシフエニル）−プロパノ
イルオキシ）エストレ−４−エン−３−オン（＝
Anadur^R）および17β−（デカノイルオキシ）−エ
ストレ−４−エン−３−オン（＝19−ノルテスト
ステロンデカノエート） 反応温度 反応は室温で都合よく行なうことができる。反
応はしばしば発熱反応であり、所望なら冷却工程
によつて制御できる。 温度は臨界的でないが、高すぎて好ましくない
副作用を生じるとか、低すぎて反応過程が非常に
ゆつくりで不経済な速度であつてはいけない。好
ましい範囲は０−30℃である。 反応圧力 反応中、上記反応混合物に使用される圧力は特
に重要でない。ほとんどの目的に対して大気圧が
適している。しかし、ある場合には大気圧以上が
望ましかつたり、実用的であつたりする。圧力は
所望なら大気圧以下でも構わない。 反応時間 反応時間は広範囲に変化してもよいが、最も良
い収量で最大限経済的であるために反応は完了す
るまで十分な時間を与えなければならない。通
常、室温で10時間以下の反応時間で十分である。 モル比 エステル形成成分、即ちアルコールとカルボン
酸は通常ほとんど等量使用される。しかしなが
ら、一方の反応体の過剰量は経済的損失と未反応
物質についての通常の付随的な問題以外には、反
応に不利益な作用を全く起こさない。通常、カル
ボキシル基のモル量のわずかな過剰モル量のカル
ボジイミドが使用される。未反応のカルボジイミ
ドを、必要なら続いて例えば酢酸のような低級ア
ルカン酸を添加して破壊してもよい。 分離・精製操作法（Work−up procedure） 所望の生成物を含有する反応混合物を、当業者
に明らかな通常の方法で分離・精製する。 この明細書では、「低級」とは、引用基が１か
ら４炭素原子まで有するという意味である。従つ
て、低級アルキルおよび低級アルカンはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第２ブチル、第３ブチル、メタン、エタ
ン、プロパン、ブタンおよびイソブタンを包含す
る。 この明細書中で使用する命名法は、IVPAC有
機化学命名委員会によつて、1957年、1965年およ
び1971年に発表された規則と一致している。 実施例 次の例は示した試薬類と得られたエステル類が
特に我々の目的に興味のあるものであるが、例示
であつて発明の範囲を限定するものではない。 例 １ 米国特許第4180504号明細書に従つて例３およ
び例５に記述されている同量の化合物を使用して
例３および例５を繰返した。DCCの添加後両反
応混合物は黄色くなり始め、室温で数時間後強烈
に赤褐色になつた。 イソプロパノールから再結晶後、プレドニムス
チンを融点164−165℃のクリーム色の結晶とし
て、80％の収率で得た。脱色剤に活性炭またはシ
リカゲルを使用し、さらにイソプロパノールで再
結晶して、両実験共実質的に変色しないプレドニ
ムスチンを約85％の収率で得た。 プレドニムスチンを例３に従つて製造すると
き、バツチサイズが約100倍に増加した以外は最
終生成物の変色は強力に増加し、その融点は162
−164℃であることが分つた。脱色剤にシリカゲ
ルを使用し、数回再結晶した後に、クリーム色の
結晶が融点164−５℃で得られた。 化合物17β−（３−（４−ヘキシルオキシフエニ
ル）−プロパノイルオキシ）エストレ−４−エン
−３−オン（Anadur ）はメタノール／水から
再結晶した後、85％の収率で黄色の生成物として
得られた。融点は50−52℃である。この場合も、
活性炭またはシリカゲルの存在でさらに再結晶し
ても黄色は除去できない。 塩化メチレンまたは酢酸エチルを使用し補助溶
媒とし、４−ノルテストステロンに基づいて計算
して、0.3のモル比までピリジンの量を減少させ、
結果としてステロイドの50％以下しか８日間の反
応時間の後でもエステル化（TLCに基づいて）
されない。 同量の３−または４−メチルピリジンによつて
置き換える以外は、例３および５と同じ実験条件
を使用するときも、赤褐色の反応混合物を得、結
果として溶媒がピリジンのときと同じ色を有する
最終生成物を得た。溶媒にピリジンを使用する
が、ｐ−トルエンスルホン酸（以下pTSAと略
す）を対応モル量の過塩素酸、硫酸および塩化水
素に置き換えても変色について全く変化がない。 例３および５中のpTSAの量を10分の１に減少
するときも、反応混合物と最終生成物の色はまだ
同じである。 最後に、両例共全くpTSAを加えないで繰返
す。 ここで反応混合物と最終生成物は変色しない。
他方、両エステル共大量のＮ−アシル尿素の形態
の不純物および実験に使用した各々のカルボン酸
を含有し、結果として融点が下がり、収量が減少
する。数回再結晶した後も、これらの不純物は除
去されない。 例 ２ 米国特許中の例１および例２は、反応相手を含
有するヒドロキシ基としてヘキサノールとフエノ
ールを使用して繰返されたが、結果として反応混
合物と最終生成物は無色であつた。pTSAの量を
「Acta Chem.Scand」B33（1979年）410頁のケ
ー．ホルムベルグ（K.Holmberg）等による文献
に従つて増加させるとき、同じ結果がこれらの実
験で得られた。 例 ３ 米国特許中の例８で得られた化合物もその中
（例３の方法）で記述されたと同様に製造される。
１つを除いて全ての反応混合物は数時間後赤褐色
を有する。変色しないその１つは、ジエチルスチ
ルベストロールおよびプロピオン酸を含有する。
他のすべては期待通りの融点を有するが、最終生
成物が強烈に変色する。 例 ４ Anadur （例１参照）を「Angew.Chem.
Int.」、第17巻（1978年）522頁のビー．ナイゼス
（B.Neises）等による文献に記載された一般的な
方法によつて製造する。 50mlの塩化メチレン中で、5.48ｇの17β−ヒド
ロキシエストレ−４−エン−３−オン（19−ノル
テストステロン、20ｍモル）、６ｇの３−（４−ヘ
キシルオキシフエニル）プロピオン酸（24ｍモ
ル）、および0.24ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ン（DMAp2ｍモル）のかきまぜた溶液に０℃で
6.2ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC30ｍモル）を加えた。それから反応混合物
を室温で３時間かきまぜる。沈澱した尿素を濾別
し、濾液を論文に記載されているのと同様に処理
した。減圧下で乾燥するまで最終的な蒸留をした
後、残留物をメタノール／水から再結晶した。融
点の測定不可能な10.9ｇの化合物（Anadur と
して計算すると約108％の収率）が得られた。
TLCによるとこの化合物は数回の再結晶後でも、
19−ノルテストステロンおよび酸とで形成した大
量のＮ−アシル尿素を含有するが、前記Ｎ−アシ
ル尿素の8.6％に相当する0.53％の窒素を含有す
ることが分つた。 同じモル比と反応条件で、プレドニゾロンとク
ロラムブシルで出発しても、同様の結果を得、再
結晶後も純度の高い化合物は得られなかつた。 デカン酸の19−ノルテストステロン17−エステ
ルでも、使用した酸から由来するＮ−アシル尿素
を含有する粗生成物として得られ、この不純物は
再結晶によつても除去できない。 例 ５ 50mlの塩化メチレン中で5.48ｇの19−ノルテス
トステロン（20ｍモル）、5.5ｇの３−（４−ヘキ
シルオキシフエニル）プロピオン酸（22ｍモル）、
0.24ｇの４−ジメチルアミノピリジン（DM Ap2
ｍモル）および0.19ｇのｐ−トルエンスルホン酸
（pTSA、１ｍモル）のかきまぜた溶液に、約15
℃で30mlの塩化メチレンの5.2ｇのＮ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC、25ｍモル）
の溶液をゆつくりと加えた。室温で４時間後（反
応混合物の変色は観察されない）、過剰のDCCを
破壊するために１mlの酢酸を加えた。それから沈
澱した尿素を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ
る。残留物に50mlの酢酸エチルを加え、１時間か
きまぜた後、溶解しない尿素を濾別し、濾液を減
圧下で蒸発する。残留物をメタノール／水から結
晶化させた。融点53−55℃を有し、TLCで確認
して純度の高い白色の結晶として9.4ｇのAnadur
（93％収率）を得た。 同様な方法でAnadur の純度の高い白色の結
晶が表１のNo.１−27の実験条件を使用し、19−ノ
ルテストステロン（NT）および３−（４−ヘキ
シルオキシフエニル）プロピオン酸（PA）が得
られた。ここでNT：PAのモル比は常に１：1.1
であり、他のものはNT＝1.0に基づいて計算され
る。反応時間中、反応混合物は変色を示さない。 例 ６ 35mlの塩化メチレン中で5.48ｇの19−ノルテス
トステロン、４ｇのデカン酸、0.24ｇのDMAP
および0.19ｇのpTSAのかきまぜた溶液に、10℃
で30mlの塩化メチレン中の5.6ｇのDCCの溶液を
ゆつくり加える。５時間後、室温で２mlの酢酸を
加える。例６と同じ分離・精製操作でメタノー
ル／水から白色の結晶として純度の高い19−ノル
テストステロンデカノエート（88％収率）を得
た。融点35−36℃。 実質的に同様な方法で次の19−ノルテストステ
ロンの17−エステル類をステロイド、酸、
DMAP、pTSAおよびDCCの間で上記と等モル
比を使用して製造した。 ヘキサノエートが無色の油として収率85％で得
た。TLCとNMRによると高純度である。 クロラムブシルエステルが実質的に無色のオイ
ルとして収率91％で得た。TLCとNMRによると
高純度である。 ヘキサヒドロベンゾエートが収率80％、融点89
−90℃で得た。TLCで高純度である。 シンナメート（Cinnamate）が収率95％、融点
183−５℃で得る。TLCで高純度である。 例 ７ 250mlの塩化メチレンに、36ｇのプレドニゾロ
ン（0.10モル）、31.3ｇのクロラムブシル（0.103
モル）、1.2ｇのDMAP（0.01モル）および1.1ｇの
pTSA（0.06モル）をかきまぜながら加えた。反
応混合物を０℃に冷却し、連続してかきまぜなが
ら、この温度で50mlの塩化メチレン中の22.7ｇの
DCC（0.11モル）の溶液をゆつくり加えた。それ
から反応混合物を０℃に保ち、20時間かきまぜ続
けた。３mlの酢酸を加え、沈澱した尿素を濾別し
た。濾液を減圧下で蒸発し、残留物をエタノール
から再結晶し、全く変色しない、TLCで高純度
の58.9ｇのプレドニムスチン（収率91％）を得
た。融点165−６℃。 塩化メチレンが酢酸エチルによつて変換される
が、DMAPが等モル量の４−モルホリノピリジ
ンに交換されても、収率を含んで上記と同じ結果
を得た。 上記の実験で、クロラムブシルを３−（フエニ
ル）−プロピオン酸（0.11モル）と交換した。20
℃で６時間の反応後、プレドニゾロン21−フエニ
ルプロピオネートを90％の収率で得た。この化合
物はTLCで高純度である。融点189−91℃ 例 ８ 例５で記述したと同様な方法で、同じ反応条件
を使用し、異なつたステロイド類を３−（フエニ
ル）プロピオン酸とエステル化し、次のエステル
類を得た（収率％および融点を以下に示した）。
そして全てがTLCで高純度で変色のないことが
分る。 エトロン−３−フエニルプロピオネート、95
％、146−７℃。 エストラジオール−３−アセテート−17−フエ
ニルプロピオネート、96％、125−７℃。 テストステロン−17−フエニルプロピオネー
ト、97％、114−５℃。 デヒドロエピアンドロステロン−３−フエニル
プロピオネート、90％、158−９℃。 アンドロステロン−３−フエニルプロピオネー
ト、86％、160−１℃。 デオキシコルチコステロン−21−フエニルプロ
ピオネート、89％、138−９℃。 コルチゾン−21−フエニルプロピオネート、87
％、197−６℃。 19−ノルテストステロン−17−フエニルプロピ
オネート、91％、95−６℃。 コレステロール−３−フエニルプロピオネー
ト、86％、108−110℃。 ヒドロコルチゾン−21−フエニルプロピオネー
ト、93％、80−１℃。 上記のフエニルプロピオン酸を安息香酸と変換
することによつて、TLCで高純度なエストロン
−３−ベンゾエート、91％、217−19℃を得たそ
して３−（４−プロピルオキシフエニル）プロピ
オン酸（１モルのエストラジオールをもとに計算
して2.2モル）を使用することによつてTLCで純
度の高いエストラジオール−３、17−ビス−３−
（４−プロピルオキシフエニル）−プロピオネー
ト、89％、72−３℃を製造した。

【表】

【表】 参照文献 １ マクオミツク、ジエー・エフ・ダブリユー
（McOmic，J.F.W.）「Protective Groups in
Organic Chemistry」Plenum Press、ロンド
ン、1973。 ２ グリーン、テイー、ダブリユー（Greene，
T.W.）「Protective Groups in Organic
Synthesis」John Wiley ＆ Sons、ニユーヨ
ーク、1981。 ３ ハスナー、エー（Hassner，Ａ）等、
「Tetrahedron」第34巻（1978年）2069頁。 ４ ゴエ、ジー、エル（Goe，Ｇ，L.）等
「Chemistry and Industry」、第18巻９月、
1982年、722頁。 ５ サージヤントE.P（Serjeant.E.P.）およびデ
ンプシー，B.（Denpsey，B.）「Ionisation
Constants of Organic Acids in Aqueous
Solution」Pergamon Prss.1979年。 ６ 米国特許第4180504号 ７ ナイゼズ、ビー（Neises，Ｂ）およびステ
グリツヒ、ダブリユー（Steglich，Ｗ）
「Angew.Chem.Int.」、第17巻（1978年）52頁。 ８ ホルムベルグ、ケー（Holmberg，K.）およ
びハンセン、ビー（Hansen，B.）「Acta
Chem.Scand」B33、（1979年）410頁。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 高純度で、収量と色において改良されたステ
   ロイドカルボン酸エステルの製造において、反応
   体および反応生成物と反応条件下で反応すること
   のない不活性有機溶媒中で、カルボン酸、ステロ
   イドヒドロキシ化合物、この化合物はシクロペン
   タノフエナントレン炭素−炭素骨格を有しかつ最
   大限40炭素原子まで有しておりそしてステロイド
   第１級もしくは第２級アルコール類およびフエノ
   ール類から成る群から選択されるステロイドヒド
   ロキシ化合物、およびカルボジイミドを、４−
   （ｔ−アミノ）−ピリジンおよび強酸の存在下、反
   応させることを特徴とする、上記製造法。 ２ ４−（ｔ−アミノ）−ピリジンは触媒量で使用
   し、好ましくは制限的エステル形成成分１モル当
   り0.02から0.2モルの範囲であり、好ましくは４
   −ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
   ジン、４−ピペリジノピリジン、４−（４−メチ
   ル−１−ピペリジニル）−ピリジンまたは４−モ
   ルホリノピリジンから選択される、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ 強酸は触媒量を使用し、好ましくは制限的エ
   ステル形成成分１モル当り0.01から0.15モルの範
   囲である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 強酸は、使用した４−（ｔ−アミノ）−ピリジ
   ンの等モル量未満の量を使用し、好ましくは上記
   ４−（ｔ−アミノ）−ピリジンの１モル当り0.2か
   ら0.8モルである、特許請求の範囲第３項記載の
   方法。 ５ 強酸は、イオン化定数が25℃で水中pk−値
   として表わしたとき１未満であり、好ましくは硫
   酸、硝酸、過塩素酸、ハロゲン化水素、トリハロ
   ゲン置換酢酸好ましくはトリフルオロ酢酸、また
   はスルホン酸好ましくはｐ−トルエンスルホン酸
   もしくはメタンスルホン酸から選択される、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ６ カルボジイミドは、カルボキシル基のモル量
   に対して少なくとも等モル量存在し、好ましくは
   Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまた
   はＮ，N′−ジ−イソプロピル−カルボジイミド
   から選択される、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ７ ステロイドヒドロキシ化合物はエストラジオ
   ール、エストリオール、テストステロン、ジヒド
   ロテストステロン、19−ノルテストステロン、デ
   オキシコルチコステロン、コルチゾン、ヒドロコ
   ルチゾン、プレドニゾンまたはプレドニゾロンか
   ら選択され、好ましくは19−ノルテストステロン
   またはプレドニゾロンから選択される、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ８ カルボン酸は100以上の分子量を有する、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ カルボン酸はヘプタン酸、デカン酸、ウンデ
   カン酸、ウンデセン酸およびドデカン酸のような
   ６から12炭素原子を有するアルカン酸類もしくは
   アルケン酸類、または４−（ビス（２−クロロエ
   チル）アミノフエニル）−２−アミノプロピオン
   酸、３−（４−ビス（２−クロロエチル）アミノ
   フエニル）−２−アセトアミドプロピオン酸、４
   −（４−ビス（２−クロロエチル）アミノフエニ
   ル）酪酸および３−（４−アルコキシフエニル）
   プロピオン酸類のような最大限22炭素原子を有す
   る飽和もしくは不飽和フエニルアルカン酸類から
   選択される、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 反応は炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
   類、エーテル類、エステル類、ケトン類またはア
   ミド類から選択される溶媒中で行なう、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。