JPH0369898B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−ナフトイルグリシン誘導体、そ
の治療上許容できる塩、それらの製造方法および
その用途に関する。該誘導体は、真性糖尿病やそ
れに関連する併発症の治療に有用な薬理的特性を
有する。 多年、真性糖尿病は２種の確立された薬剤、す
なわちインシユリンと経口血糖降下薬で治療され
てきた。これら医薬は、糖尿病患者の健康を増進
しかつその生命を維持することによりその何割か
にとつて有効なものであつたが、その結果糖尿病
患者に長寿与えると、神経症、腎臓病、網膜症、
白内障およびアテローム性動脈硬化症等の合併症
を併発させる。これらの併発症は、糖尿組織にお
けるソルビトールの好ましくない蓄積と関連し、
糖尿病患者の高濃度のグルコース特性に起因して
いる。 ヒトを含め哺乳類において、六炭糖からポリオ
ールへの変換に関与する重要な酵素はアルドース
還元酵素である。J.H.キノシタ等著、Biochem.
Biophys.Acta，158，472（1968）およびその引用
文献には、アルドース還元酵素が、ガラクトース
のダルシトール（ガラクチトール）への変換によ
り、ガラクトース欠乏性白内障の病因に中心的な
役割をなし、アルドース還元酵素を抑制し得る薬
剤は、水晶体内における有害なダルシトールの蓄
積を防ぐことができることが報告されている。さ
らに、糖尿病動物の水晶体、周囲神経帯および腎
臓においては、グルコースの濃度上昇と望ましく
ないソルビトールの蓄積との間に関連があるとさ
れている（A.PirieおよびR.van Heyningen著、
Exp.Eye.Res.，３，124（1964）；L.T.Chylackお
よびJ.H.キノシタ著、Invest.Ophtal.8401（1969）
およびJ.D.WardおよびR.W.R.Baker著、
Diabetol.，6531（1970）参照）。 １，３−ジオキソ−1H−ベンズ〔de〕イソキ
ノリン−２（3H）−酢酸はアルドース還元酵素の
効果的な抑制剤であると報告され（D.Dvornik等
著Science，1821146（1973）参照）、K.Sestanj、
N.Simard−DvgvesneおよびD.M.Dvornikの米
国特許番号第3821383号（1974年６月28日発行）
には糖尿病性白内障、神経症、腎臓病および網膜
症のような糖尿病併発症の治療に有効であるとも
報告されている。同様の効用を有するその他の化
合物には、K.Sestanjの米国特許番号第4254108号
（1981年３月３日発行）に記載のチオキソ−1H−
ベンズ〔de〕イソキノリン−２（3H）−酢酸誘導
体およびK.Sestanjの米国特許第4254109号（1981
年３月３日発行）記載の1H−ベンズ〔de〕イソ
キノリン−２（3H）−酢酸誘導体がある。（Ｓ）−
６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ（4H−
１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン）−
2′，5′−ジオン（ソルビニル）もまた、そのアル
ドース還元酵素抑制性のために、注目に値する化
合物である。従つて、これらの化合物は真性糖尿
病の治療に重要な新しい試みを提示する。（M.J.
Peterson等著、Metabolism、28（Suppl.1）、456
（1979）参照） 本発明は、以下に式で表わされる新規のＮ−
ナフトイルグリシン誘導体が、アルドース還元酵
素の効果的な抑制剤であることを明らかにする。
これら新規誘導体は、前記のアルドース還元酵素
抑制剤とは構造的に全く異なつている。基礎構造
的に最も近い従来の化合物は、チオアシルアミノ
酸（例えば、Ｎ−フエニルチオキソメチル−Ｎ−
メチルグリシン〕のグループであり、かかる化合
物の化学的性質の化学的検討のため製造されてい
る（A.LawsonおよびC.E.Searle，J.Chem.Soc.，
1556（1957）参照）、これらの上記で述べた化合物
は、種々のアミノ酸を（チオベンゾイルチオ）酢
酸でチオベンゾイル化することにより得られる。
これらの化合物と本誘導体の重要な構造上の違い
は、チオアミドのチオン部分を置換している芳香
族基の種類が異なることである。チオアシルアミ
ド類についても報告されている〔Chem.Abstr.，
86，189582f（1977）：V.I.Cohen等著、Eur.J.
Med、Chem.，5480（1976）およびChem.Abstr.，
70，11306a（1969）：von J.VossおよびW.
Walter，Justus Leibigs Ann.Chem.，716，209
（1968）参照〕。Choen等およびVoss等により報
告されるチオアシルアミド類の構造は、少なくと
も異種のＮ−置換基を持つことにより、本発明の
誘導体の構造と区別される。その他の基本構造上
近い従来技術の化合物は、Ｎ−〔（１−ナフタレニ
ル）カルボニル〕グリシンである〔Chem.
Abstr.，61，4333f（1964）：E.Cioranescu等著、
Rev.Chim.Acad.Populaire Roumaine，７
（２），755（1962）参照〕。該化合物は、化学的中
間物質として用いられ、チオアミドではなくアミ
ドであることにより本発明化合物より区別され
る。 本発明のＮ−ナフトイルグリシン誘導体は 式 〔式中、R1は水素、低級アルキル、、低級アル
ケニルまたはフエニルメチル；R2は水素または
低級アルキル、；R3は水素、ナフタレン環の６位
における低級アルコキシあるいはナフタレン環の
４位、５位または８位における置換基（ただし、
置換基は低級アルキル、、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびト
リフルオロメチルチオからなる群より選ばれる）
およびR4とR5は各々水素；または、R3およびR4
は各々ナフタレン環の３位から７位の異なつた位
置における置換基（ただし、置換基は低級アルキ
ル、、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチ
ル、トリリハロメチルチオ、（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ、フエニルメトキシおよびフ
エニル部を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリハロメチルで置換されたフエニル
メトキシから選ばれる）、R5は水素；もしくは、
R3、R4およびR5は各々ナフタレン環の４，５お
よび６位のうち、異なつた位置における置換基を
意味する（ただし、置換基は、低級アルコキシ、
ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選
ばれる〕で示される化合物およびR2が水素であ
る化合物の有機または無機塩基との治療上許容さ
れる塩である。 特に好ましい化合物の群は化合物（）におい
て、R1は水素、低級アルキル、２−プロペニル
またはフエニルメチル；R2は水素または低級ア
ルキル、；R3は水素、ナフタレン環の６位におけ
る低級アルコキシあるいはナフタレン環の４位、
５位または８位における置換基（ただし、置換基
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる
群より選ばれる）およびR4とR5が各々水素；ま
たは、R3およびR4は各々ナフタレン環の３位か
ら７位の異なつた位置における置換基（ただし、
置換基は３−ハロ−４−低級アルコキシ、４，６
−ジ（低級アルコキシ）、５−ハロ−６−低級ア
ルキル、５−ハロ−６−低級アルコキシ、５，７
−ジハロ、５−（トリフルオロメチル）−６−低級
アルコキシ、５−（トリフルオロメチルチオ）−６
−低級アルコキシ、５−ハロ−６−（低級）アル
コキシ（低級）アルコキシ、５−ハロ−６−〔３
−（トリフルオロメチル）フエニルメトキシ〕お
よび５−ハロ−６−（４−クロロフエニルメトキ
シ）からなる対の群より選ばれる）およびR5は
水素；またはR3、R4およびR5の各々はナフタレ
ン環の置換基であり、この３つの置換基が４−低
級アルコキシ−５−ハロ−６−低級アルコキシお
よび４，６−ジ（低級アルコキシ）−５−（トリフ
ルオロメチル）から選ばれる化合物およびR2が
水素である上記化合物（）の有機または無機塩
基との治療上許容される塩である。 他の好ましい化合物の群は化合物（）におい
て、R1が水素、低級アルキルまたはフエニルメ
チル；R2が水素または低級アルキル、；R3が４−
ハロまたは５−ハロ、R4およびR5が各々水素；
またはR3およびR4が３−ハロ−４−低級アルコ
キシ、４，６−ジ（低級アルコキシ）、５−ハロ
−６−低級アルキル、、５−ハロ−６−低級アル
コキシ、５，７−ジハロ、５−（トリフルオロメ
チル）−６−低級アルコキシおよび５−（トリフル
オロメチルチオ）−６−低級アルコキシからなる
対の群より選ばれるナフタレン環の一対の置換基
であり、R5が水素；もしくはR3が４−低級アル
コキシ、R4が５−（トリフルオロメチル）、R5が
６−低級アルコキシである化合物およびR2が水
素である化合物（）の有機または無機塩基との
塩である。 最も好ましい化合物の群は、化合物（）にお
いてR1が低級アルキル、；R2が水素；R3が５−ハ
ロであつて、R4およびR5が各々水素；またはR3
およびR4が３−ハロ−４−低級アルコキシ、５
−ハロ−６−低級アルコキシ、５−（トリフルオ
ロメチル）−６−低級アルコキシおよび５−（トリ
フルオロメチルチオ）−６−低級アルコキシから
選ばれるフタレン環上の一対の置換基であつて、
R5が水素；もしくはR3が４−低級アルコキシ、
R4が５−（トリフルオロメチル）およびR5が６−
低級アルコキシである化合物およびその有機また
は無機塩基との治療上許容される塩である。 本発明化合物は後記方法により製造することが
できる。 糖尿病動物における真性糖尿病併発症を防止ま
たは治療するには化合物（）あるいはその有機
または無機塩基との治療上許容し得る塩の予防的
または治療的有効量を投与することにより行われ
る。これら併発症には神経症、腎臓病、網膜症お
よび白内障を含む。 本発明化合物（）あるいはその有機または無
機塩基との治療上許容される塩は薬理学上許容さ
れる担体と混合して医薬組成物を形成する。 本発明の化合物（）は、回転異性体形として
存在することができる。更に明らかなことには、
メソメリズムが、チオアミド基のＣ−Ｎ鎖に部分
的に二重結合の性質を与える。この部分的二重結
合性がＣ−Ｎ鎖の周りの回転を制限してシス，ト
ランス回転異性体を引き起こし、制限された回転
は、隣接基の大きさによつて増大される。該回転
異性体の相互変換は可能であり、それは物理的環
境に依存している。その物理的性質によつて明ら
かなように、熱力学的により安定な回転異性体
は、主に該化合物の結晶状態で存在し、平衡溶液
中に圧倒的に存在する異性体である。さらに、よ
り安定な回転異性体ほど、より大きな薬理学的効
果がある。安定性の少ない回転異性体は高速操作
液体クロマトグラフイーや薄層クロマトグラフイ
ーにより、より安定な回転異性体と分離される。
該回転異性体形は、本発明に含まれる。つまり、
該回転異性体形も含んだ本発明の化合物を、化合
物（）としてここで述べる。 ここで用いる“低級アルキル”という語は、１
〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、もしく
は、３ないし４個の炭素原子を含む分枝鎖基を意
味し、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
チル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１
−ジメチルエチルがある。より好ましい低級アル
キル基は、１〜３個の炭素原子を含むものであ
る。 ここで用いる“低級アルケニル”という語は、
２〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基、も
しくは、４〜６個の炭素原子を含む分枝鎖基を意
味し、例えばエテニル、２−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニルおよび２−エチル−３−ブ
テニルがある。より好ましい低級アルケニル基
は、２ないし３個の炭素原子を含むものである。 ここで用いる“低級アルコキシ”という語は、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素
原子を含む直鎖アルコキシ基、もしくは３ないし
４個の炭素原子を含む分枝鎖基を意味し、メトキ
シ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシお
よびヘキサンオキシがある。 ここで用いる“ハロ−”という語は、ハロゲン
基を意味し、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素が
ある。 ここで用いる“アリール”という語は、少なく
とも１個のベンゼン環を含む芳香族基を意味す
る。より好ましい芳香族基は、フエニル基であ
る。 式の化合物（式中、R2は水素）は、治療上
許容される適宜の無機および有機の塩基と塩を形
成する。これら派生塩は各々、元となる酸と同様
の活性を有し、本発明の範囲に包括される。前述
の酸を適宜の無機や有機の塩基と中和させること
により、酸はそれに相当する治療上許容された塩
に高収率で変換される。該塩類は通常元となる化
合物と同様の方法で投与される。このような塩を
生成するのに適当な無機塩基には、例えば水酸化
物、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウムの炭酸塩や炭酸水素塩があ
る。有機の塩基としては、次のようなアミン類；
ベンジルアミン；低級モノー、ジーおよびトリア
ルキルアミン、３個までの炭素原子を含むアルキ
ル基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、エチルアミン、ジ−およびトリ
エチルアミン、メチルエチルアミンなど；モノ
ー、ジ−およびトリアルカノールアミン、３個ま
での炭素原子を含むアルカノール基、例えばモノ
ー、ジ−およびトリエタノールアミン；６個まで
の炭素原子を含むアルキレン−ジアミン、例えば
ヘキサメチレンジアミン；６個までの炭素原子を
含む環状の飽和または不飽和塩基、例えばピロリ
ジン、ペピリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
びそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシア
ルキル誘導体、例えば、ピリジンはもとより、Ｎ
−メチルモルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペリジンがある。さらに、テトラアル
キル類（例えば、テトラメチル）、アルキル−ア
ルカノール（例えばメチル−トリエタノールおよ
びトリメチル−モノエタノール）および環状アン
モニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モノホ
リニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩
のような優れた水溶性を有することを特色とした
対応する４級塩を意味する。しかし原則として
は、薬理的に予盾しないアンモニウム塩なら何れ
を用いてもよい。 塩類への変換は、従来技術の種々の方法により
行なわれる。例えば、無機の塩類の場合では、所
望する無機塩に相当する水酸化物、炭酸塩、また
は炭酸水素塩を少なくとも１当量含む水に、式
（）の酸を溶解させるのが好ましい。好ましく
は、該反応は、例えば、メタノール、エタノー
ル、ジオキサンなどのような不活性有機溶媒を含
む水との混和液中で行なわれる。例えば、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナ
トリウムなどを使用すると、ナトリウム塩の溶液
を得る。固体の形状を所望するなら該溶液を蒸発
させたり、または低級アルカノール、例えばブタ
ノール、または低級アルカノン、例えばエチルメ
チルケトンなどのようなずつと穏やかな極性の溶
媒を混和した水を加えれば、固体の無機塩を得る
ことができる。 アミンの塩を生成するには、式の酸性化合物
を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテルおよびベンゼンのような極
性の中ぐらいか小さい適宜の溶媒に溶解する。つ
いでこの溶液に、所望するカチオンに対応するア
ミンを少なくとも１当量添加する。もしもこの時
生じた塩が沈殿しないなら、通常、ベンゼンや石
油エーテルなどのような極性の小さい混合希釈剤
を添加するか、もしくは蒸発させることにより、
固体の形で得ることができる。もしも、該アミン
が比較的揮発性のものであるなら、蒸発により簡
単に過剰のものを得ることができる。 該カチオンが４級アンモニウム塩は、式（）
の酸を当量の相当する水酸化アンモニウム水溶液
と混合させることにより得られ、ついで水を蒸発
する。 本発明の化合物および薬理学上許容される有機
または無機塩基とのそれらの付加塩は、例えば
人、牛またはウサギのような哺乳動物に、単独か
または剤形、つまり後に示めすような賦形剤を加
えたカプセルや錠剤として投与される。都合のよ
いことに、本発明の化合物は経口的に投与してよ
い。しかし本発明の活性成分を投与する方法が、
特別な投与様式に限定されるということではな
い。例えば、該化合物は滅菌緩衝眼科用溶液の滴
剤の形で、好ましくはPH7.2からPH7.6で眼に直接
投与してもよい。また、デンプン、乳糖またはあ
る種の粘土などのような賦形剤を含む固体の形で
経口的に投与してもよい。また、溶液の形で経口
的に投与したり、非経口的に注射としてもよい。
非経口的投与としては、該化合物は薬理学上許容
される緩衝液を含む、好ましくはPH7.2からPHを
7.6の滅菌溶液の形で用いられる。 本治療剤の用量は、投与形および主薬の選択に
より種々の値をとる。さらに、治療中の個々の事
情によつても異なつてくるだろう。一般に、治療
は化合物の至適用量よりも実質的に少ない用量を
用いて始められる。その後、効果が得られるまで
少しづつ用量を増加する。一般に本発明の化合物
は、幣害や一過性の副作用を与えることなく効果
的な結果をもたらすような濃度で投与されるのが
最も望ましい。局所の投与としては、0.05から
0.2％溶液を眼に滴下して投与するのがよい。点
眼の回数は、治療中の人によつて、２ないし３日
毎に１回から毎日１回まで様々である。経口また
は非経口投与では、前述のように様々な変化はあ
るけれども、毎日体重１Kg当り約0.1mgから約200
mgの範囲の用量値が好ましい。しかし、毎日体重
１Kg当り0.5mgから約30mgの範囲の用量値が最も
満足できる。 カプセル、錠剤、ピルなどのような剤形は、単
位あたり、約5.0mgから約250mgまでの本発明の活
性成分を、好ましくは有効量の薬理学的担体と一
緒に含んでよい。このように経口的投与として、
カプセル剤は本発明の活性成分を約0.5mgから250
mg、薬理学的賦形剤と一緒か単独で含んでよい。
沸騰または非沸騰のどちらの錠剤でも、約5.0mg
から約250mgの間で本発明活性成分を適当な薬理
学的担体と一緒に含有することができる。このよ
うにコーテイングおよび沸騰もしくは非沸騰のど
ちらの錠剤でも、既知の方法で調製することがで
きる。炭酸マグネシウムやラクトースのような不
活性な賦形剤や担体は、例えばステアリン酸マグ
ネシウムなどのような都合のよい崩壊剤と一緒に
用いることができる。経口投与に適するシロツプ
剤やエリキシル剤は、例えばＮ−｛〔５−（トリフ
ルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル〕チオキソメチル｝−Ｎ−メチルグリシンナト
リウムのような水溶性の塩から調製され、グリセ
ロールやエチルアルコールを溶媒または保存剤と
して有効に含んでよい。 式（）の化合物、または治療上許容されるそ
れらの塩は、インシユリンや経口的血圧降下薬と
一緒に用いてもまた、真性糖尿病の治療に有効な
効果をきたすことができる。この場合では、手近
な商品である、インシユリン製剤や、アセトヘキ
サミド、クロルプロパミド、トルアザミド、トル
ブタミドおよびフエンホルミンなどの例が挙げら
れる血圧降下剤がふさわしい。式（）の化合物
やそれらの治療上許容される塩は、インシユリン
や血圧降下剤と継続的に併用して投与することが
できる。インシユリン製剤および経口血糖降下剤
の適宜の投与方法、剤形および用量は医学書；例
えば“Physicians′Desk Reference”，34ed.，
Medical Economics Co.，Oradell，N.J.，U.S.
A.，1980に詳細に記述されている。式（）の
化合物または治療上許容されるそれらの塩を併用
する場合には、前述のように投与する。式（）
の化合物または、治療上許容されるそれらの塩
は、経口血糖降下剤と共に、各々の薬剤を有効量
含有する剤形で投与することができる。式（）
の化合物および医療上許容される有機または無機
塩基とのそれらの塩が、アルドース還元酵素を抑
制する効果は、S.HaymanおよびJ.H.Kinoshita
著、J.Biol.Chem.，240，877（1965）に記載のも
のと同様の試験方法を用いることにより示めされ
る。本試験はHaymanやKinoshita等の試験方法
を修正し、子ウシの水晶体より酵素を調製する
時、最終のクロマトグラフイーの段階を省略して
いる。次の結果は、以前に挙げた式（）の化合
物を試験管内で前記の評価を行なつて得られる。 【表】 【表】 本発明化合物のアルドース還元酵素抑制性およ
び糖尿病併発症の予防、回復、および軽減への利
用は、ガラクトース欠乏性ラツトを用いた実験に
より証明できる（Dvornik等著、前記引用参照）
このような実験は、これら実験に関する一連の次
の一般注釈に従つてこの後、例を挙げて説明す
る。 (a) 50〜70ｇ、Spragve−Dawley系のオスのラ
ツトを６匹ずつ４またはそれ以上の集団で使用
する。第１集団を対照集団とし、実験用チヤウ
ダー（げつ菌類の実験用チヤウダーPvrina）
およびグルコースの20％（Ｗ／Ｗ％）の濃度の
混合物を食物として与える。治療を受けないガ
ラクトース欠乏性集団には、グルコースの代わ
りにガラクトースを用いて同様の食物を与え
る。第３集団は、投与量の試験化合物とガラク
トース含有食物を混合させて準備した食物を与
える。治療を受ける集団の食物中の、ガラクト
ース濃度は、治療されないガラクトース欠乏性
集団と同じである。 (b) ４日後、該動物を首を切つて殺す。眼球を滴
出し、カミソリの刃で穴をあける；取出した水
晶体をゆつくりと紙の上に転がらせ、重さを
量る。視神経をできるだけ完全に解剖して、重
さを量る。双方の組織を凍結してダルシトール
の分析前２週間保存する。 (c) 抽出物に対するポリオールの測定は、M.
KramlおよびL.Cosyns著Clin.Biochem.，２，
373（1969）に記載の変法により行なう。２種の
試薬をわずかに変更したのみ：(a)浸漬混合物は
５％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ酢酸水溶液であり、
(b)ストツク溶液はダルシト25mgをトリクロロ酢
酸溶液100mlに溶解して調製する。〔注：各実験
において、グルコース食物を与えたラツトの組
織における平均値を対応するラツト組織におけ
る個々の値から差引いて蓄積したポリオール量
を得る〕。 次の表中の結果は本発明化合物がガラクトース
供与ラツトの水晶体および坐骨神経中のダルシト
ールの蓄積を消失させることを示す。表中のＬお
よびＮの数値は水晶体（Ｌ）および坐骨神経
（Ｎ）組織中のダルシトール蓄積減少率を表わす。 【表】 【表】 本発明の代表的な化合物のLD50毒性試験デー
タをつぎに示す。 【表】 方 法 式の化合物の調製は、次式によつて示めされ
る。（式中、R1、R3、R4およびR5は、前記と同
様であり、COORは、例えば低級アルキルエステ
ルもしくは芳香族（低級）アルキルエステルのよ
うなエステル群；すなわちＲは低級アルキルまた
はアリール低級アルキルである） さらに詳細に式の化合物の調製方法を述べ
る。 (a) 式のアミドエステル（式中、R1、R3、R4
およびR5は前記と同じ、Ｒは低級アルキルま
たはアリール低級アルキル）を五硫化リンと反
応させて、相当するチオキソエステル式
（R1、R3、R4、R5およびＲは前記と同じ）を
得る；もしくは、 (b) 式のチオキソエステル（式中、R1、R3、
R4、R5およびＲは前記と同じ）を加水分解し
て、対応する化合物（）（式中、R1、R3、
R4、およびR5は前記と同じ、R2は水素）を得
る。または、 (c) 式のアミドエステル（式中、R1、R3、R4、
R5およびＲは前記と同じ）を加水分解して、
対応するアミド酸（）（式中、R1、R3、R4お
よびR5は前記と同じ）を得る。前記の名称の
化合物を五硫化リンと反応させて、対応する化
合物（）（式中、R1、R3、R4およびR5は前
記と同じ；R2は水素）を得る。 上記セクシヨン(a)について、チオキソエステル
（）は化合物（）のＲが低級アルキルである
とき、R2が低級アルキルである対応する化合物
（）を含む。次の製法についての説明の明確化
および便宜のため、これら後者の化合物（）は
化合物（）の説明および製法において含められ
る。 さらに詳細に述べると、式の出発物質は式Ｖ
のナフタレンカルボン酸（式中、R3、R4および
R5は前記に同じ）を式のアミノ酸エステル
（式中、R1およびＲは前記に同じ）とカツプリン
グすることによつて得られる。 式およびの化合物は既知であり、また従来
の方法によつて調製される。例えば、
“Elsevier′sEncyclopaedia of Organic
Chemistry，“F.Radt，Ed.，Series ，
Vol.12B、Elsevier Publishing Co.，
Amsterdam，1953，pp3965−4473参照。数多く
のナフタレンカルボン酸の調製は、以下に示めさ
れる参考例１、1aから1jおよび８から10によつて
示される。ナフタレンカルボン酸（式）とアミ
ノ酸エステル（式）のカツプリングは、好まし
くはカルボキシル活性化”カツプリング方法によ
つて行なわれる。カルボキシル活性化基の説明
は、ペプチド化学の一般的な参考書に見られる；
例えば、K.D.Kopple，”ペプチドとアミン酸”、
W.A.Benjamin，Inc.，New York，1966，
pp.45〜51、またE.Schro¨derおよびK.Lu¨fke.”ペ
プチド類“；Vol.1，Academic Press，New
York，1965，pp.77〜128参照。活性型末端カル
ボキシル基の例としては、酸塩化物、酸臭化物、
無水物、アジド、活性エステル、またはジアルキ
ルカルボジイミドより得られるＯ−アシル尿素が
ある。より好ましい活性型カルボキシルは、酸塩
化物または１−ベンゾトリアゾリル、２，４，５
−トリクロロフエニルまたはサクシンイミド活性
化エステルである。 前記反応式において、式のアミドエステルを
不活性溶媒；すなわちキシレンやトルエン中で２
〜５モル当量の五硫化リンと無水条件下で反応さ
せ、式に相当するチオキソエステルを得る。こ
の反応は、80℃〜150℃の範囲の温度にて、20分
〜４時間の範囲の時間で都合よく行なわれる。よ
り好ましくは、該反応は有機塩基、例えばＮ−エ
チルモルホリン、トリエチルアミンまたはピリジ
ンの存在下で行なわれるのがよい。 その後、式のチオキソエステルを加水分解試
薬を使つて加水分解し、R2が水素である式の
化合物に相当する生成物を得る。一般的に言え
ば、この変換は、加水分解試薬として塩基を用い
ると最も都合よく行なうことができる。この加水
分解は、豊富な水の存在のもとで行なわれ、つい
で該反応混合液を酸性化して所望する酸を得る。
しかし、本発明の方法としての加水分解法は、酸
性条件下での加水分解やその他の変化、例えばコ
リジン中でのヨウ化リチウムとの処理などもまた
適用できることから、塩基性加水分解に限定され
るものではないことを理解する必要がある（L.F.
FieserおよびM.Fieser，“Reagents for Organic
Synthesis，“John Wiley and Sons，Inc.New
York，1969，pp.615〜617参照）。酸性条件下で
の加水分解は該エステルが第３級ブチルエステル
の時に好ましい。 塩基性加水分解としては、好ましい具体的なも
のでは、エステルの加水分解を効果的にするため
に十分な水の存在のもとに該エステルを強塩基、
例えば水酸化ナトリウムや水酸化カルシウムで処
理する方法である。該加水分解は、例えばメタノ
ール、エタノール、または２−メトキシエタノー
ルなどの適当な溶媒を用いて行なわれる。該反応
混合液を約25〜100℃の温度、または用いた溶媒
の還流温度にて、加水分解が起こるまで維持す
る。この加水分解は、通常は10分〜６時間で十分
である。ついで該反応混合液を、例えば酢酸、塩
酸または硫酸を使つて酸性とし、遊離の酸を放出
させる。 またもう一つの方法としては、式のアミドエ
ステルを前記と同じ条件下で加水分解して、式
に相当するアミド酸（式中、R1、R3、R4および
R5はここでの記述と同様）を得ることができる。
前記化合物を、以前に述べた方法と同じように五
硫化リンと反応させると、式に相当する化合物
（式中、R1、R3、R4およびR5は前記と同じ、ま
たR2は水素）を得る。五硫化リン反応混合物を
混練（work up）する標準的な最初の工程では
この反応混合物を水中で分解させる必要があるこ
とに留意すべきである。この反応は、カルボキシ
ル基が五硫化リンと反応した結果として該反応混
合液中に存在するチオアシドが、所望するカルボ
ン酸に変化される。 式のアミド酸もまた、適宜のナフタレンカル
ボン酸クロライドを、式のアミノ酸エステルに
相当する適宜のアミノ酸と反応させる文献記載の
方法に従つて、塩基（プロトン受容体）の存在下
で調製することができる。この方法は、Ｎ−〔（１
−ナフタレニル）カルボニル〕グリシンを調製す
るのに使われる（Chem.Abstr.，61，4333f
（1964）： E.Cioranescv等著、Rev.Chim.，
Acad.Rep.Populaire Roumaine，７(2)，755
（1962）参照）。しかし、Ｎ−〔（１−ナフタレニ
ル）カルボニル〕グリシンを調製するこの従来の
方法は、収率の点で本発明方法より劣つている。
本発明の興味深い特色は、式のいくつかのアミ
ドエステル類と次の式を有する式のいくつかの
アミド酸； 〔式中、R1は低級アルキル、低級アルケニル
またはフエニルメチル；R3はナフタレン環の４、
５または８位における置換基、該置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニ
トロおよびトリハロメチルから成る群より選ばれ
る：R4およびR5は各々水素；もしくは、R3およ
びR4は各々ナフタレン環の異なる位置における
置換基、該置換位は、３位から７位の位置より選
ばれ、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメチル
チオ、（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ、
フエニルメトキシおよびフエニル部分を、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリハ
ロメチルで置換したフエニルメトキシから成る群
より選ばれる：R5は水素；もしくは、R3、R4お
よびR5は各々ナフタレン環の４、５および６位
より選ばれる異なつた位置における置換基、該置
換基は低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリハロ
メチルより成る群より選ばれる；およびＲは水素
または低級アルキル；もしくは有機または無機塩
基との治療上許容されるそれらの塩〕もまたアル
ドース還元酵素抑制作用を有するということであ
る。例えば、前記の試験官内試験では、実施例54
に記述されているアミド酸に関して、次の結果を
得る： Ｎ−〔（５−ブロモ−ナフタレニル）カルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン（10-5，64％；10-6，
21％）；およびＮ−｛〔５−（トリフルオロメチル）
−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕カルボニ
ル｝−Ｎ−メチルグリシン（10-5，94％；10-6，
93％；10-7，60％）。従つて、前記アミドエステ
ル、アミド酸および有機または無機塩基との治療
許容されるアミド酸の塩は本発明の範囲に含まれ
る。 参考例 １ ５−（−メチルエテニル）−１−ナフタレンカル
ボン酸（式Ｖ，R3＝５−CH2＝Ｃ（CH3）また
R4およびR5＝Ｈ） 窒素雰囲気下で、ジエチルエーテル140ml中１
−ブロモ−５−（１−メチルエテニル）ナフタレ
ン14.21ｇ〔W.F.ShortおよびH.WangらによりJ.
Chem.Soc.，991（1950）に記載〕の溶液を、ジエ
チルエーテル30ml中臭化エチルマグネシウム（マ
グネシウム2.94ｇと臭化エチル4.29mlより調製）
の混合液中に０℃にて滴下する。該混合液を20℃
にて18時間撹拌し、ついで１時間加熱還流する。
該冷却溶液を過剰の固体状二酸化炭素上に注ぐ。
該混合物をジエチルエーテルに溶解する。その結
果得られる溶液を2Nの硫酸水溶液、塩水および
炭酸水素ナトリウム10％溶液で洗滌する（４回）。
該塩基性洗滌物を採取して、6Nの塩酸で酸性
（PH３）とする。得られた固体を採取し、水洗し
て乾燥させ、表記化合物9.7ｇを得る。融点138〜
140℃；NMR（CDCl3）δ2.15（ｓ，3H），5.0、
5.38（2s，2H），8.0（ｍ，6H），10.75（ｓ，1H） 参考例 1a ５−（１−メチルエチル）−１−ナフタレンカル
ボン酸（式Ｖ、R3＝−（CH3）2CHまたR4およ
びR5＝Ｈ） ５−（１−メチルエチル）−１−ナフタレンカル
ボン酸4.36ｇ（参考例１に記載）をエタノール
150mlに溶解し、活性炭担持５％パラジウムを触
媒として用いて20℃にて水素添加する。水素吸収
は３時間後に完了する。該触媒を、過により徐
去する。該液を蒸発させて、表記化合物を得
る。融点148〜150℃；NMR（CDCl3）δ1.4（ｄ，
Ｊ＝７Hz，6H），3.75（septuplet，Ｊ＝７Hz，
1H），8.0（ｍ，6H），10.1（ｓ，1H） 参考例 1b ５−ブロモ−６−メトオキシ−１−ナフタレン
カルボン酸（式Ｖ，R3＝５−Br，R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ） 氷酢酸50ml中、臭素2.49ml（45ミリモル）の溶
液を、氷酢酸300ml中、６−メトキシ−１−ナフ
タレンカルボン酸8.9ｇ〔44ミリルモル，C.C.
Price，らによりJ.Am.Chem.Soc.，69，2261
（1947）に記載〕の撹拌溶液に滴下し、氷浴中で
氷冷する。得れた沈殿物を採取し、酢酸で洗滌
し、ついで水洗する。採取したこの沈殿物を、氷
酢酸から結晶化させて、表記化合物を得る。融点
262〜264℃；NMR（DMSO−d6）δ3.96（ｓ，
3H），7.5〜7.8（ｍ，3H），7.95（ｄ，1H），8.25
（ｄ，1H），8.82（ｄ，1H） 参考例 1c ５−ブロモ−６−メチル−１−ナフタレンカル
ボン酸（R3＝５−Br，R4＝６−CH3およびR5
＝Ｈ） C.C.priceらによりJ.Am.Chem.Soe.，63，1857
（1941）に記載されているように、６−メチル−
１−ナフタレンカルボン酸の代わりに等量の６−
メチル−１−ナフタレンカルボン酸を用いて、参
考例1bの方法に従うことにより、表記化合物を
得る。融点253〜255℃〔エタノールメタノール
（３：１）より結晶後〕，NMR（DMSO−d6）δ2.6
（ｓ，3H），8.0（ｍ，5H），10.5（broad，1H） 参考例 1d ３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ、R3＝３−Cl，R4＝４−CH3O
およびR5＝Ｈ） ３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボキシアルデヒド15.5ｇ〔70.2ミリモル、A.J.
AblewhiteおよびK.R.H.Wooldridgeらにより、
J.Chem.Soc.（Ｃ），2488（1967）に記載〕を、10
％水酸化ナトリウム溶液（水170ml中、水酸化ナ
トリウム16.9ｇ）中、酸化銀とジオキサン100ml
との懸濁液に加える。該混合液を80℃にて７時間
撹拌加熱する。該沈殿物を、ケイソウ土〔Celite
の商品名で市販されているもの〕を通じて去す
る。該透明液を蒸発させて、乾燥する。残渣を
水に溶解する。該溶液を酸性とし、その結果生ず
る沈殿物を過によつて分け、エタノール−水よ
り再結晶させて表記化合物を得る。融点187〜189
℃；NMR（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），8.15
（m.5H），13.3（broad1H）；IR（ヌジヨール*）
2900，1700，1260，1160cm-1；UVλmax（EtOH）
303（ε7，400），231（56，300）； 元素分析 計算値（％）；Ｃ，60.90，Ｈ，3.83 実測値（％）；Ｃ，60.71，Ｈ，３・87 *ヌジヨールとは、白色鉱物油の商品名。 参考例 1e ５，７−ジクロロ−１−ナフタレンカルボン酸
（式Ｖ，R3＝５−Cl，R4＝７−ClおよびR5＝
Ｈ） 塩化スルフリル36.8ｇ（273ミリモル）を氷酢
酸275ml中、ベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール−２
（1H）−オン20ｇ（119ミリモル）の撹拌溶液に、
20〜22℃にて滴下する。該混合液を1.5時間加熱
還流し、冷却して過する。取した個状物質を
氷酢酸で洗滌し、トルエンより再結晶させて、
６，８−ジクロロ−ベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール
−２（1H）−オンを得る。融点265℃，Y.T.
RozhinskiによりZhur.Org.Khim.，８，2388
（1972）に記載されている。２％水酸化ナトリウ
ム溶液に前記化合物14ｇ（58.8ミリモル）を混合
したものを、４時間還流する。該混合液を冷却し
て硝酸ナトリウム3.8ｇ（55ミリモル）と混合し、
水180ml中、濃硫酸45mlの溶液を冷却（０〜５℃）
したものに、滴下する。該ジアゾニウム塩を臭化
ナトリウムを添加することにより脱塩化して取
し、湿り気のあるうちに（乾燥すると危険であ
る）、水100ml中、次亜リン酸ナトリウム39.2ｇ
（NaH2PO2・H2Oとして）の溶液に添加する。
該混合液を20〜22℃にて48時間撹拌する。その結
果生じた固状物質を、取し、飽和炭酸水素ナト
リウム300mlに懸濁させる。不溶物質を取し、
炭酸水素ナトリウムの飽和混溶液200mlに再度懸
濁させる。該懸濁液を過して液を冷却する。
その結果生ずるナトリウム塩の生成物の沈殿物を
取する。該ナトリウム塩を水中に懸濁させ、懸
濁液を酸性にすることにより、相当する遊離の酸
を得る。該ナトリウム塩の過物を酸性化するこ
とにより、さらに生成物は得られる。生成物を採
取して、エタノールより再結晶させると表記化合
物5.8ｇを得る。融点253〜254℃NMR（DMSO−
d6）δ8.3（ｍ，5H），10.6（broad，1H），
UVλmax（EtOH）333nm（ε2，350），298（７，
000），230（53，300） 参考例 1f ５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ、R3＝５−１，R4＝６−CH3O
およびR5＝Ｈ） ヨウ素7.08ｇおよびヨウ素酸2.78ｇを、80％酢
酸110mlと98％硫酸0.97mlの混合液中６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル15
ｇ〔69.4ミリモル，C.C.PriceらによりJ.Amer.
Chem.Soc.，69，2261（1947）に記載〕の撹拌溶
液に加える。該溶液を50℃にて５時間加熱し、冷
却して水100mlに注ぐ。硫酸水素ナトリウムを添
加して未反応のヨウ素を分解した後、沈殿物を採
集して水洗し、エタノールより再結晶させて、表
記化合物に相当するメチルエステルを得る。融点
98〜99℃、NMR（CDCl3）δ3.95（ｓ，3H），4.00
（ｓ，3H）8.00（ｍ，5H），前記エステル7.1ｇ
（21ミリモル），10％水酸化ナトリウム溶液35mlお
よびメタノール19.5mlを１時間加熱還流する。該
溶液を氷浴温度まで冷却させて、1Nの塩酸水溶
液で酸性とする。その結果生ずる沈殿物を採取し
て水洗し、減圧下にて五硫化リンで乾燥して、表
記化合物７ｇを得る。融点259〜261℃；NMR
（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），8.15（ｍ，5H），
10.56（broad，1H）。 参考例 1g ５−シアノ−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ，R3＝５−CN、R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ） 氷酢酸25ml中、臭素26.6ｇ（0.167モル）の溶
液を、氷酢酸2.75ml中、６−メトキシ−１−ナフ
タレンカルボン酸メチルエステル30ｇ（0.139モ
ル）の冷却懸濁液に滴下する。沈殿物を採取して
水洗し、エタノールより結晶化して、５−ブロモ
−６−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチ
ルエステル33.ｇを得る。融点119℃NMR
（CDCl3）δ3.97（ｓ，3H），4.03（ｓ，3H），7.35
（ｄ，Ｊ＝9.25Hz，1H），7.4（ｍ，1H），8.05（ｄ，
Ｊ＝6.75Hz，1H），8.45（ｄ，Ｊ＝8.25Hz，1H），
8.9（ｄ，Ｊ＝9.25Hz，1H）。前記エステル10.1ｇ
（34ミリモル）およびCu2（CN）2H2O3.4ｇ（17ミ
リモル）を、蒸留したジメチルホルムアミド7.5
ml中で、ピリジン15滴を加えて180℃にて５時間
加熱する。該温混合液を、氷50ｇと濃水酸化アン
モニウム50mlの混合液中に注ぐ。その結果生ずる
沈殿物を採取し、水洗し、乾燥してクロロホルム
−酢酸エチルより再結晶させ、５−シアノ−６−
メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルエス
テル5.6ｇを得る。融点210〜211℃、NMR
（CDCl3）δ3.95（ｓ，3H），4.15（ｓ，3H）．，２−
メトキシエタノール100ml中、前記エステル5.95
ｇ（24.66ミリモル）の撹拌溶液に、20〜22℃に
て、4Nの水素化ナリウム水溶液12.3mlを加える。
該反応溶液を、20〜22℃にて60時間撹拌し、水で
希釈し、０℃まで冷却して1Nの塩酸溶液で酸性
とする。該沈殿物を採集し、乾燥して表記化合物
5.6ｇを得る。融点＞290℃；NMR（DMSO−d6）
δ4.1（ｓ，3H），8.1（ｍ，5H）。 参考例 1h ５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ、R3＝５−
CF3，R4＝６−CH3OおよびR5＝Ｈ） ５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸メチルエステル10.26ｇ（30ミリモル、
実施例1fに記載）、ヨウ化トリフルオロメチル12
ｇ（61.2ミリモル）、新規に調製された粉末銅5.7
ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.Groening，“Organic
Syntheses、“Coll.Vol.、John Wiley and
Sons，New York，N.Y.，U.S.A.，1948、
P.445の方法により調製される。）およびピリジン
45mlの混合液をステンレス製のオートクレーブに
詰める。容器を振とうさせ、120℃にて20時間加
熱し、室温まで放冷する。該混合液をジエチルエ
ーテル−酢酸エチル（１：１）で希釈する。不溶
物を去する。液を1N塩酸溶液、ついで水で
洗滌して乾燥（硫酸マグネシウム乾燥）する。溶
媒を減圧徐去する。残渣をエタノールより結晶化
して、５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル6.4
ｇを得る。融点79〜80℃；NMR（CDCl3）δ3.95
（ｓ，6H），8.00（ｍ，5H）。前記エステル6.3ｇ
（27ミリモル）、1N水酸化ナトリウム水溶液34.12
mlおよびメタノール100mlの混合液を20〜22℃に
て４時間撹拌する。該混合液を1N塩酸水溶液で
PH７に調整し、蒸留してメタノールを該混合液よ
り徐去し、濃縮された該混合物を1N塩酸水溶液
で酸性（PH２）とする。この結果得られた沈殿物
を採取し、乾燥して表記化合物６ｇを得る。融点
218〜219℃；NMR（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），
8.3（ｍ，5H），10.6（broad，1H）。 参考例 1i ５−ブロモ−６−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニルメトキシ〕−１−ナフタレンカルボン
酸〔式Ｖ、R3＝５−Br、R4＝６−〔（３−CF3
−C6H4）−CH2O〕およびR5＝Ｈ〕 ５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸33.35ｇ（0.11モル、参考例Ibに記載）を
９時間、加熱還流する。その結果生ずる沈殿物を
採集し、水洗し、減圧下にて五酸化リンで乾燥す
る。沈殿物をエタノール−水より再結晶して、５
−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸を得る。融点＞225℃；NMR（DMSO−
d6）δ8.0（ｍ，5H），11.0（broad，1H），12.6
（broad，1H） 前記の酸1.2ｇ（4.5ミリモル）を、乾燥ジメチ
ルホルムアミド25ml（DMF）に懸濁させる。水
素化ナトリウム0.43ｇ（9.0ミリモル，50％鉱物
油懸濁液）を少しづつ、撹拌した該懸濁液に加え
る。水素の発生が終わるまで撹拌を続ける。乾燥
DMF5ml中、３−（トリフルオロメチル）フエニ
ルメチルクロライド2.63ｇ（13.5ミリモル）を滴
下し、該混合液を１時間50〜60℃まで加温する。
該溶媒を減圧下にて蒸発させて乾燥させる。残渣
を水でトリチユレートする。過することによ
り、該固形体を水より分ける。取された固形体
をヘキサンで洗浄して残渣の鉱物油を除去し、つ
いでエタノール−水より再結晶させて５−ブロモ
−６−〔（３−トリフルオロメチル）フエニルメト
キシ〕−１−ナフタレンカルボン酸，３−トリフ
ルオロメチルエステル1.7ｇを得る。融点114〜
115℃，IR（CHCl3）1715cm-1 前記エステル1.7ｇ（2.9ミリモル），メタノー
ル20mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液４mlの
混合液を、20〜22℃にて24時間撹拌する。さらに
1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、40℃にて
３時間撹拌を行なう。該溶媒を蒸発させる。残渣
を水に溶解し、該溶液を酸性とする。その結果生
ずる沈殿物を採取して水洗し、乾燥させ、エター
ルより再結晶させて、表記化合物1.0ｇを得る。
融点229〜230℃；NMR（DMSO−d6）δ5.5（Ｓ，
2H），8.1（ｍ，9H），10.5（broad，1H）。 ５−ブロモ−６−（４−クロロフエニルメトキ
シ）−１−ナフタレンカルボン酸，NMR（DMSO
−d6）δ5.4（Ｓ，2H），7.7（ｍ，9H），11.0
（broad，1H），は参考例1iの３−（トリフルオロ
メチル）フエニルメチルクロライドの代わりに等
量の４−クロロフエニルメチルクロライドを用い
て参考例1iの方法と同様にして得られる。 参考例 1j ５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ，R3＝５−CF3、R4およびR5
＝Ｈ） ５−ヨード−１−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル8.8ｇ〔28ミリモル，C.SeerおよびR.
Schoolにより、Justus Leibigs Ann.Chem.，
398，82（1913）に記載〕、ヨウ化トリフルオロメ
チル12ｇ（61.2ミリモル），新規調製された銅末
5.7ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.Groening、
“Organic Syntheses”Coll.Vol.，John Wiley
and Sons.New York.N.Y.，U.S.A.、1948、
P.445の方法により調製される）およびピリジン
45mlの混合液を、ステンレス製のオートクレーブ
に充てんする。容器を振とうさせながら、130℃
にて24時間加温し、室温まで冷却する。該混合液
を過して、不溶物を除去する。液を1N塩酸
溶液、水および塩水で、順次洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）して乾固状態まで濃縮する。残渣
をメタノールより結晶化して、５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルエ
ステル4.3ｇを得る。NMR（CDCl3）δ4.0（Ｓ，
3H），8.0（ｍ，6H）。 該エステル4.25ｇ（16.72ミリモル）をメタノ
ール100mlに懸濁する。該懸濁液に、2N塩酸水溶
液を16.72ml（２当量）を加える。該混合液を20
〜22℃にて18時間撹拌する。その結果生ずる透明
溶液を1N塩酸水溶液でPH８に調節し、減圧下で
濃縮する。該濃縮液を1N塩酸水溶液でPH３に調
節する。その結果生ずる沈殿物を採取し、水洗
し、減圧下で乾燥して表記化合物を得る。融点
206〜208℃。 参考例 ２ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
（式，R1およびＲ＝CH3，R3＝５−Br，R4
およびR5＝Ｈ） 方法Ａ： 乾燥DMFの触媒量（５滴）を、塩化チオニル
100ml中、式の出発物質である５−ブロモ−１
−ナフタレンカルボン酸10ｇ〔39.8ミリモル，
W.F.ShortおよびH.Wangらにより，J.Chem.
Soc.，990（1950）に記載〕の懸濁液に加える。該
懸濁液を慎重に加熱還流する。（注：急激な反応
が起きることがある。）該混合液を20分間還流す
る。ついで、蒸発させて乾燥する。残渣をピリジ
ン100mlに溶解する。該溶液を氷浴中にて氷冷す
る。式の出発物質である、乾燥Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル塩酸11.1ｇ（79.6ミリモル）
を該氷冷溶液中に、広く分散させながら加える。
該混合液を20℃にて２時間撹拌し、ついで１時間
加熱還流する。ピリジンを蒸発させて除去する。
得られた油状残渣に水を加える。該混合液を酢酸
エチルを用いて抽出する。（150mlづつ３回）２層
の抽出層を1Nの塩酸水溶液，炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液および塩水で、順次洗浄する。硫
酸マグネシウムを使つて乾燥したのち、該抽出層
を活性炭処理して過し、蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテルまたはエタノールより結晶化して
表記化合物を得る。融点91〜92℃；NMR
（CDCl3）δ2.8、3.25（2S，3H），3.6、3.85（2S，
3H），4.35（broad，2H），7.75（ｍ，6H）；
UV〓nax（EtOH）321nm（ε775），316（１，110），
299（６，660），289（９，250），279（７，400），
225（66，600）； 元素分析 計算値（％）：Ｃ，53.59H，4.20N，4.17 実測値（％）；Ｃ，53.60H，4.27N，4.21 方法Ｂ： 式の出発物質である、５−ブロモ−１−ナフ
タレンカルボン酸12.8ｇ（52ミリモル）、および
DME200ml中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル7.0ｇ（HOBt，52ミリモル）の混合液を調製
する。DMF60ml中、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド10.6ｇ（DCC，52ミリモル）を該
混合液に加える。その結果得られる混合液を20℃
にて１時間撹拌し、ついで０℃まで冷却する。該
冷却溶液に、Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
塩酸7.25ｇ（52ミリモル）、ついでＮ−エチルモ
ルホリン6.7ml（52ミリモル）を加える。該混合
液を、０℃にて30分間、ついで20℃にて18時間撹
拌する。その後、該混合液を過して減圧下で乾
固するまで濃縮する。溶出剤として酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）を用いた、シリカゲル325ｇ
のクロマトグラフイーに、残渣を付す。精製部分
を集めて10.5ｇの生成物を得、これを酢酸エチル
より再結晶させ、参考例の方法Ａで得られた生成
物と同一の表記化合物を得る。 実施例 １ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステ
ル（式，R1およびR2＝CH3，R3＝５−Br，
R4およびR5＝Ｈ） 乾燥ピリジン100ml中、Ｎ−〔（５−ブロモ−１
−ナフタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル35.5ｇ（106ミリモル、実施
例に記載）の撹拌溶液に、五硫化リン44.5ｇ
（200ミリモル）を少しづつ全体的に加える。該混
合液を撹拌し、1.5時間還流し、ついでこれを50
℃〜80℃にて１の水に注ぐ（注；流化水素の大
量の発生）。該混合液を20〜22℃（室温）まで冷
却して過し、液を酢酸エチルで抽出する。該
抽出層を1N塩酸水溶液、塩水、炭酸ナトリウム
の飽和溶液および塩水で順次洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、過し、蒸発させて乾固す
る。残渣をエタノール−水（４：１）より再結晶
させて表記化合物を得る。融点85〜86℃；NMR
（CDCl）δ3.0（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），4.58、
5.37（2d、Ｊ＝17、2H），7.1〜8.3（ｍ，6H）；
UV〓nax（EtOH）281nm（ε14，480），218（14，
480）。 ５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸の代わ
りに、式の適宜の出発物質を用いて、参考例２
および実施例１の方法を順次行なうことにより、
R1およびR2が各々メチルである式の他の化合
物を得る。前記化合物の例を、製造に使う式の
適宜の出発物質を併記して表および表に挙げ
る。 【表】 【表】 表表に関して、式の出発物質は、実施例２
の場合ではT.L.JacobsらによりOrg.Chem.，11，
27（1946）に記載され；実施例３の場合はH.G.
RuleらによりJ.Chem.Soc.，168（1934）に、実施
例４では、A.GirardetおよびN.Lorussoによつ
て、Helv.Chim.Acta.，49，471（1966）に、実施
例５では、M.J.S.DewarおよびP.J.Grisdaleによ
り、J.Am.Chem.Soc.，84，3541（1962）に、実
施例６では参考例1cに、実施例７、7a、８およ
び９では、M.J.S.DewarおよびP.J.Grisdaleらに
よりJ.Am.Chem.Soc.，84，3451（1962）に実施
例10で参考例1bに、実施例11では、参考例1cに、
実施例12ではH.Gilmanらにより、“Organic
Syntheses”Coll.Vo1.，John Wiley and
Sons，New York，N.Y.，U.S.A.，1948，
P.425に、実施例13ではT.L.Jacobsらにより、J.
Org.Chem.，27（1946）に、実施例14では、参
考例1dに、実施例15では参考例1eに、および実
施例16では、参考例1fに記述されている。 【表】 【表】 第表に関して、式の出発物質は実施例17で
は参考例1bに；実施例18では参考例1aに；実施
例19では参考例1hに；実施例20および20aでは参
考例1iに；および実施例20bでは参考例1iに記述
されている。 Ｎ−メチルグリシンの代わりに式の適宜の出
発物質を用いて、参考例２および実施例３の方法
を順次行なうことにより、R2が低級アルキル、
R3が５−ブロモ、R4が水素である式の他の化
合物を得る。前記化合物の例を、それらの製造に
使用される式の適宜の出発物質と併記して、第
表に生成物として挙げる。 【表】 【表】 第(a)表に関して、式の出発物質は、参考例
３では、参考例1gに、参考例４では、参考例１
に記述されている。 実施例 27 式の適宜の出発物質および式の適宜のアミ
ノ酸エステルを用いて参考例２および実施例１の
方法に順次従うことにより、R2が低級アルキル
である式の化合物を得る。例えば参考例1dに
記述されている３−クロロ−４−メトキシ−１−
ナフタレンカルボン酸を式の出発物質として用
いることにより、またグリシンエチルエステル塩
化水素を式の出発物質として用いることによ
り、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフ
タレニル）チオキソメチル〕グリシンエチルエス
テル：IR（CHCl3）3420，3340，1740，1665cm
-1；融点217℃（分解）；NMR（DMSO−d6）
δ3.96（ｓ，3H），4.42（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），7.40
（ｓ，1H），7.65（Ｍ，2H），8.18（ｍ，2H）；IR
（ヌジヨール*）3150，2900，1720，1140cm-1；
UV〓nax（EtOH）277nm（ε11，400），224（51，
300）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，54.28；Ｈ，3.91；Ｎ，4.52 実測値(%)：Ｃ，54，26；Ｈ，4.06；Ｎ，4.62 を、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフ
タレニル）カルボニル〕グリシンエチルエステ
ル；融点140〜141℃；NMR（CDCl3）δ1.3（ｔ，
Ｊ＝７Hz，3H），4.2（ｍ，4H），6.55（broad，
1H），7.55（ｍ，3H），8.2（ｍ，2H）を経由して
得る。 実施例 28 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン（式，R1＝
CH3，R2，R4およびR5＝Ｈ，R3＝５−Br） 1N水酸化ナトリウム水溶液25mlを、メタノー
ル75ml中、Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチ
ルエステル7.3ｇ（20.7ミリモル；実施例３に記
載）の懸濁液に加える。該混合液を20〜22℃にて
2.5時間撹拌し、塩酸水溶液でPH7.0の中性とし、
減圧下で濃縮してメタノールを除去する。残渣の
溶液を塩酸水溶液を添加して酸性（PH＝２）と
し、酢酸エチルで抽出する。該抽出層を乾燥（硫
酸マグネシウム）および蒸発させて、乾固物とす
る。該残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し
て、表記化合物5.3ｇを得る。融点18℃，NMR
（DMSO−d6）δ2.95（ｓ，3H），4.65＆5.2（2d，Ｊ
＝16.8，2H），7.85（ｍ，6H），UV〓nax（EtOH），
285nm（ε12，300），280（12，400），221（42，
600）；IR（ヌジヨール*）2900，1720cm-1； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，49.72；Ｈ，3.58；Ｎ，4.14 実測値(%)：Ｃ，49.63；Ｈ，3.63；Ｎ，4.18 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
を当量の実施例27に記載のＮ−〔（３−クロロ−４
−メトキシ−１−ナフタレニル）チオキソメチ
ル〕グリシンエチルエステルに置き換えて、同様
の方法を行なうと、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メト
キシ−１−ナフタレニル）チオキソメチル〕グリ
シンを得る。融点217℃（分解）；NMR（DMSO
−d6）δ3.96（ｓ，3H），4.42（ｄ，Ｊ＝６Hz，
2H），7.40（ｓ，1H），7.65（ｍ，2H），8.18（ｍ，
2H）；IR（ヌジヨール*）3150，2900，1720，
1140cm-1；UV〓nax（EtOH）277nm（ε11，400），
224（51，300）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，54.28；Ｈ，3.91；Ｎ，4.52 実測値(%)：Ｃ，54.26；Ｈ，4.06；Ｎ，4.62 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
を、等量のR2が低級アルキルである他の式の
エステル化合物、またはＲがアリール低級アルキ
ルである対応する化合物に置き換る以外は実施例
28の方法に従い、R2が水素である対応する化合
物（）を得る。該化合物の具体例は第〜第
表に生成物として例挙する（式（）における
R2が低級アルキルの場合）。出発物質はそれが製
造される実施例を示した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 参考例 ７ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシン（式，R1＝
CH3，R3＝５−Br，R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル3.7ｇ
（11.0ミリモル，参考例２に記載の式の化合物）
を、メタノール50ml中に懸濁させる。該懸濁液に
1N水酸化ナトリウム水溶液13.2mlを加える。該
混合液を20〜22℃にて1.5時間撹拌する。該混合
液を、塩酸で中性にし、減圧濃縮して該メタノー
ルを除去する。残渣の該溶液を塩酸で酸性にし、
酢酸エチルより抽出する。該抽出を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、濾過し、濃縮乾固する。該残渣
をエタノール−水より結晶化して、表記化合物
3.25ｇを得る。融点205℃；NMR（DMSO−d6）
δ2.75＆3.10（2S，3H），2.75＆3.10（2S，3H），
3.75＆4.25（2S，2H），7.3〜8.3（ｍ，6H）；IR（ヌ
ジヨール）1745（1720で屈曲）1580cm- +；UV〓nax
（EtOH）322nm（ε680），316（１，000），299（６，
510），289（９，055），279（７，150）226（63，
080）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，52.19；H37，６；Ｎ，4.35 実測値(%)：Ｃ，52.09；H38.4；Ｎ，4.48 参考例７について、Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナ
フタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
メチルエステルを、Ｒが低級アルキルかまたはア
リール低級アルキルであるような式の他の等量
のエステル化合物に置き換えて、同様の方法を行
なうことにより、式に相当する化合物を得る。
例えば、参考例２の方法により調製されるＮ−
｛〔（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル，NMR（CDCl3）δ2.85（Ｓ，
3H），3.5〜4.5（ｍ，2H），3.4＆3.75（2S，6H），
7.0〜8.4（ｍ，5H），で置き換えると、Ｎ−｛〔５−
（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフ
タレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンを
得る。融点174〜175℃；NMR（DMSO−D6）
δ2.75＆3.1（2S，3H）、4.03（Ｓ，3H）、4.30（ｄ，
2H）、7.8（ｍ，5H）；IR（ヌジヨール）2500，
1720（1745で屈曲）、1580cm-1；UV〓nax（EtOH）
335nm（ε3，050）、322（２，700）、295（５，100）
、
283（５，750）、275（４，450）、220（57，100）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，56.30；Ｈ，4.13；Ｎ，4.10 実測値(%)：Ｃ，55.29；Ｈ，4.02；Ｎ，3.99 参考例 ８ ４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン
酸（式Ｖ，R3＝４−CH3O，R4＝６−CH3Oお
よびR5＝Ｈ） 氷100ｇを含有した水24ml中、水酸化ナトリウ
ム17.28ｇ（0.432モル）の冷溶液に、塩素が12.7
ｇ（0.18モル）、該溶液中に吸収されるまで、塩
素ガスの注入を行なう。（４，６−ジメトキシ−
１−ナフタレニル）エタノンの固体、9.2ｇ
〔0.04モル，N.P.Buu−Hoiにより、J.Org、
Chem.，21，1257（1956）に記載〕を、20〜22℃
にて該塩水溶液に添加する。該混合液を65℃にて
１時間撹拌し、氷浴中で氷冷し、硫酸水素ナトリ
ウム５ｇの水溶液20mlで処理する。該混合液を希
塩酸を添加することにより中性にする。その結果
得られる沈殿物を採取し、充分に水性し、五酸化
リンで乾燥してメタノールより再結晶させ、４，
６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸7.0
ｇを得る。融点227〜229℃；NMR（DMSO−d6）
δ3.85（Ｓ，3H）、4.0（Ｓ，3H）、７，７（ｍ，
5H）；IR（白色鉱物油）2900，1670cm-1；UV〓nax
（MeOH）339nm（ε4，910）、328（４，500）、304
（８，180）、240（40，100）； 元素分析 計算値（％）：Ｃ，67.23；Ｈ 5.21 実測値（％）：Ｃ，67.15；Ｈ，5.23 参考例 ９ ４，６−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ，R3＝
４−CH3O，R4＝５−CH3およびR5＝６−
CH3O） ４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン
酸98.5ｇ（0.425モル，参考例８に記載）を無水
メタール225ml中、塩化チオニル59.5ｇ（0.5モ
ル）の氷冷溶液に加える。該混合液を、18時間加
熱還流する。さに、塩化チオルを35.5ml加え、還
流をさらに７時間続ける。固形の該残渣をメタノ
ール720mlより再結晶させて、４，６−ジメトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸メチエステル64.5
ｇを得る。融点102〜104℃；NMR（CDCl3）δ3.9
（Ｓ，6H）、4.0（Ｓ，3H）、7.7（ｍ，5H）、 前記化合物4.93ｇ（0.02モル）を20％（Ｖ／
Ｖ）酢酸水溶液および濃流酸0.279ml中に懸濁さ
せる。該混合液を撹拌し、60℃にて加温する。ヨ
ウ素２ｇ（0.008モル）および過ヨウ素酸2.76ｇ
（0.012モル）を該混合液に加える。該反応混合液
を、同温にて１時間撹拌し、冷却して水中に注
ぎ、クロロホルムで抽出する。該クロロホルム抽
出層を硫酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し、水洗
して、乾燥（硫酸ナトリウム）する。該クロロホ
ルム抽出層を、シリカゲル250ｇ（酢酸エチルの
10％（Ｖ／Ｖ）ヘキサン溶液より調製する）のカ
ラム上に注ぐ。該カラムを同じ溶媒系1.5、つ
いで酢酸エチルの20％（Ｖ／Ｖ）ヘキサン溶液で
溶出する。適宜のフラクシヨンを採集して５−ヨ
ード−４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステル1.4ｇ（純度80％）を得る。
融点が120〜122℃である該化合物の精製物は、酢
酸エチル−ヘキサンより結晶化して得る。 前記化合物7.1ｇ（0.019モル）、新規に調製さ
れた粉末銅4.5ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.
Groening，“Organic Synthesis，”Coll.Voll.，
John Wiley and Sons，New York，N.Y.，U.
S.A.，1948，P.445の方法により調製される）、ヨ
ウ化トリフルオロメチル8.5ｇ（0.43モル）およ
び乾燥ピリジン35mlの混合液を120℃にて20時間
オートクレーブ中で加熱する。該混合液を20〜22
℃に冷却した後、トルエンに取り込み、該トルエ
ン懸濁液を濾過する。該濾液を減圧下で濃縮乾固
する。残渣をクロロホルムに溶解する。該クロロ
ホルム溶液中の不溶物を濾去する。該濾液をシリ
カゲル75ｇのカラムに通じ、該カラムをクロロホ
ルムで溶出する。純粋なフラクシヨンを集めて、
酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して４，６−ジ
メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−フタ
レンカルボン酸メチルエステル2.83ｇを得る。融
点120〜123℃，NMR（CDCl3）δ3.95（ｍ，9H）、
6.8および8.05（2d，Ｊ＝10Hz，2H），7.21および
9.1（2d，Ｊ＝10Hz，2H） メタノール16.2ml中、前記化合物2.83ｇ（0.009
モル）と水酸化ナトリウム5.4ml（4N水溶液）を
窒素下で10分間加熱還流する。その結果得られる
透明溶液を氷浴中で冷却し、2Nの塩酸水溶液で
酸性（PH＝３）とする。該沈殿物を集め、水洗
し、五酸化リンで乾燥して表記化合物2.7ｇを得
る。ｍ／e300（M+） 参考例 10 ５−（トリフルオロメチルチオノ−６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ，R3＝
５−CH3S，R4＝６−CH3OおよびR5＝Ｈ） 銅末1.84ｇ（29ミリモル）とHg（SF3）23.27ｇ
（８ミリモル，E.H.Mann等J.Amer.Chem.Soc.，
81，3575（1959）の方法によつて調製される）を
充分混合したものを、80〜100℃の間で2.5時間加
温する。その後、温度を30分間150℃まで上昇さ
せる。CuSCF3を含有する該混合物を、室温（22
〜24℃）まで冷却する。該混合物に、蒸留ジメチ
ルホルムアミド10ml（DMF）中、５−ヨード−
６−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル1.87ｇ（5.4ミリモル，参考例1fに記述）
の溶液を加える。その結果得られた混合液を110
〜120℃にて３時間、ついで室温で18時間撹拌す
る。該混合液を水中に注ぐ。該希釈混合液をジエ
チルエーテルより抽出する（３回）。該抽出を水
洗し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて表記化合
物の対応するメチルエステル1.7ｇを固形残渣と
して得る。融点93〜94℃；NMR（CDCl3）δ3.90
（Ｓ，3H）、4.00（Ｓ，3H）、7.00〜9.20（ｍ，5H）。 前記エステル化合物2.45ｇ（7.7ミリモル）を
２−メトキシエタノール60mlに溶解したものを、
水酸化ナトリウム水溶液15.5ml（1N）と混合さ
せる。その結果得られる溶液を、室温にて24時間
撹拌し、氷浴中で氷冷し、1N塩酸水溶液を添加
して酸性（PH＝３）にして、水で希釈する。その
結果生ずる固形物を採取し、水洗し、エタノール
より再結晶させて表記化合物1.7ｇを得る。融点
204〜205℃；NMR（DMSO−d6）δ4.00（Ｓ，
3H）、8.20（ｍ，5H）、10.30（ブロード、1H）。 実施例 54 ５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸の代わ
りに等量の４，６−ジメトキシ−１−ナフタレン
カルボン酸を用いて、参考例２および実施例１の
方法を順次行なうことにより、Ｎ−〔（４，６−ジ
メトキシ−１−ナフタレニル）チオキソメチル〕
−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（式，
R1およびR2＝CH3，R3＝４−CH3O，R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ）；融点105〜107℃；NMR
（CDCl3）δ3.05（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H）3.90
（Ｓ，3H），4.0（Ｓ，3H），4.8（2d，Ｊ＝20Hz，
2H），7.3（ｍ，5H）；をＮ−〔（４，６−ジメトキ
シ−１−ナフタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンメチルエステル；NMR（CDCl3）
δ2.75（Ｓ，1H），3.7（Ｓ，3H），3.9（Ｓ，3H），
4.0（Ｓ，3H），4.35（Ｓ，2H），7.4（ｍ，5H）を経
油して得られる。 同様にC.C.PriceらによりJ.Am.Chem.Soc.，
69，2261（1947）に記載されたように６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸の等量を、代わり
に用いると、Ｎ−〔（６−メトキシ−１−ナフタレ
ニル）チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメ
チルエステル（式，R1およびR2＝CH3，R3＝
６−メトキシ，またR4およびR5＝Ｈ），NMR
（CDCl3）δ3.02（Ｓ，3H），3.86（Ｓ，3H），3.89
（Ｓ，3H），4.53＆4.35（ｄ＝Ｊ＝17Hz，2H），
6.90〜8.10（ｍ，6H）を得る。 同様に、参考例９の４，６−ジメトキシ−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボン
酸の等量を代わりに用いると、Ｎ−｛｛４，６−ジ
メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフ
タレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンメ
チルエステル，NMR（CDCl3）δ2.78（Ｓ，3H），
3.6（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），3.9（Ｓ，3H），
4.35（ｍ，2H），6.7〜8.3（ｍ，4H）を経由して、
Ｎ−〔〔４，６−ジメトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−
Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（式，R1
およびR2＝CH3O，R3＝４−CH3O，R4＝５−
CF3およびR5＝６−CH3O），NMR（CDCl3）δ3.0
（Ｓ，3H）3.7（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），3.95
（Ｓ，3H），4.35＆5.45（2d，Ｊ＝17Hz，2H）6.8
〜8.2（ｍ，4H）を得る。 同様にして、参考例10の５−（トリフルオロメ
チルチオ）−６−メトキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸の等量を代わりに用いると、Ｎ−〔〔５−
（トリフルオロメチルチオ）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシ
ンメチルエステル，NMR（CDCl3）δ3.00（Ｓ，
3H），3.75（Ｓ，3H），4.00（Ｓ，3H），4.35および
4.50（ｄ，2H），7.0〜8.5（ｍ，5H）を経由して、
Ｎ−｛〔５−（トリフルオロメチルチオ）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル｝−Ｎ
−メチルグリシンメチルエステル（式，R1お
よびR2＝CH3，R3＝５−CF3S，R4＝６−CH3O
およびR5＝Ｈ）；融点121〜123℃；NMR
（CDCl3）δ3.00（sm，3H），3.75（Ｓ，3H），4.00
（Ｓ，3H），4.35＆4.0（ｄ，2H），7.0〜8.5（ｍ，
5H）を得る。 実施例 55 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
の代わりに、実施例54に記載のR2が低級アルキ
ルである式のエステル化合物を等量用いて、実
施例28の方法に従うことにより、R1が水素であ
るような式に相当する化合物、すなわち、Ｎ−
〔４，６−ジメトキシ−１−ナフタレニル）チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン；NMR
（DMSO−d6）δ3.05（Ｓ，3H），3.90（Ｓ，3H），
3.97（Ｓ，3H），4.27＆4.67（2d，Ｊ＝17Hz，2H），
6.50〜8.00（ｍ，5H），9.12（ブロード、1H）；IR
（CHCl3）2900，1720cm-1；UV〓nax（MeOH）
337nm（ε10，280），322（９，675），278（35，385）
肩値242（66，830），224（114，600）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，60.17；Ｈ，5.36；Ｎ，4.38 実測値(%)：Ｃ，58.38；Ｈ，5.20；Ｎ，4.80； Ｎ−〔（６−メトキシ−１−ナフタレニル）チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン；融点153〜
154℃，NMR（DMSO−d6）δ2.951S，3H），3.9
（Ｓ，3H），3.95（Ｓ，3H），4.5＆5.11（2d，Ｊ＝
17Hz，2H），6.75（Ｓ，1H），7.2（ｍ，4H）；IR
（CHCl3）3000，1720，1270，1130cm-1； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，52.70；Ｈ，4.16；Ｎ，3.61 実測値(%)：Ｃ，52.83；Ｈ，4.46；Ｎ，3.57 およびＮ−｛〔５−（トリフルオロメチルチオ）−
６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン；融点168〜169℃；
NMR（DASO−d6）δ3.0（Ｓ，3H），4.0（Ｓ，
3H），4.6、5.2（ｄ，Ｊ＝16.5Hz，2H），7.7（ｍ，
5H）；IR（白色鉱物油）2900，1720，1465cm-1；
UV〓nax（MeOH）342nm（ε4970），334（4800），
230（46，800）を得る。
の治療上許容できる塩、それらの製造方法および
その用途に関する。該誘導体は、真性糖尿病やそ
れに関連する併発症の治療に有用な薬理的特性を
有する。 多年、真性糖尿病は２種の確立された薬剤、す
なわちインシユリンと経口血糖降下薬で治療され
てきた。これら医薬は、糖尿病患者の健康を増進
しかつその生命を維持することによりその何割か
にとつて有効なものであつたが、その結果糖尿病
患者に長寿与えると、神経症、腎臓病、網膜症、
白内障およびアテローム性動脈硬化症等の合併症
を併発させる。これらの併発症は、糖尿組織にお
けるソルビトールの好ましくない蓄積と関連し、
糖尿病患者の高濃度のグルコース特性に起因して
いる。 ヒトを含め哺乳類において、六炭糖からポリオ
ールへの変換に関与する重要な酵素はアルドース
還元酵素である。J.H.キノシタ等著、Biochem.
Biophys.Acta，158，472（1968）およびその引用
文献には、アルドース還元酵素が、ガラクトース
のダルシトール（ガラクチトール）への変換によ
り、ガラクトース欠乏性白内障の病因に中心的な
役割をなし、アルドース還元酵素を抑制し得る薬
剤は、水晶体内における有害なダルシトールの蓄
積を防ぐことができることが報告されている。さ
らに、糖尿病動物の水晶体、周囲神経帯および腎
臓においては、グルコースの濃度上昇と望ましく
ないソルビトールの蓄積との間に関連があるとさ
れている（A.PirieおよびR.van Heyningen著、
Exp.Eye.Res.，３，124（1964）；L.T.Chylackお
よびJ.H.キノシタ著、Invest.Ophtal.8401（1969）
およびJ.D.WardおよびR.W.R.Baker著、
Diabetol.，6531（1970）参照）。 １，３−ジオキソ−1H−ベンズ〔de〕イソキ
ノリン−２（3H）−酢酸はアルドース還元酵素の
効果的な抑制剤であると報告され（D.Dvornik等
著Science，1821146（1973）参照）、K.Sestanj、
N.Simard−DvgvesneおよびD.M.Dvornikの米
国特許番号第3821383号（1974年６月28日発行）
には糖尿病性白内障、神経症、腎臓病および網膜
症のような糖尿病併発症の治療に有効であるとも
報告されている。同様の効用を有するその他の化
合物には、K.Sestanjの米国特許番号第4254108号
（1981年３月３日発行）に記載のチオキソ−1H−
ベンズ〔de〕イソキノリン−２（3H）−酢酸誘導
体およびK.Sestanjの米国特許第4254109号（1981
年３月３日発行）記載の1H−ベンズ〔de〕イソ
キノリン−２（3H）−酢酸誘導体がある。（Ｓ）−
６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ（4H−
１−ベンゾピラン−４，4′−イミダゾリジン）−
2′，5′−ジオン（ソルビニル）もまた、そのアル
ドース還元酵素抑制性のために、注目に値する化
合物である。従つて、これらの化合物は真性糖尿
病の治療に重要な新しい試みを提示する。（M.J.
Peterson等著、Metabolism、28（Suppl.1）、456
（1979）参照） 本発明は、以下に式で表わされる新規のＮ−
ナフトイルグリシン誘導体が、アルドース還元酵
素の効果的な抑制剤であることを明らかにする。
これら新規誘導体は、前記のアルドース還元酵素
抑制剤とは構造的に全く異なつている。基礎構造
的に最も近い従来の化合物は、チオアシルアミノ
酸（例えば、Ｎ−フエニルチオキソメチル−Ｎ−
メチルグリシン〕のグループであり、かかる化合
物の化学的性質の化学的検討のため製造されてい
る（A.LawsonおよびC.E.Searle，J.Chem.Soc.，
1556（1957）参照）、これらの上記で述べた化合物
は、種々のアミノ酸を（チオベンゾイルチオ）酢
酸でチオベンゾイル化することにより得られる。
これらの化合物と本誘導体の重要な構造上の違い
は、チオアミドのチオン部分を置換している芳香
族基の種類が異なることである。チオアシルアミ
ド類についても報告されている〔Chem.Abstr.，
86，189582f（1977）：V.I.Cohen等著、Eur.J.
Med、Chem.，5480（1976）およびChem.Abstr.，
70，11306a（1969）：von J.VossおよびW.
Walter，Justus Leibigs Ann.Chem.，716，209
（1968）参照〕。Choen等およびVoss等により報
告されるチオアシルアミド類の構造は、少なくと
も異種のＮ−置換基を持つことにより、本発明の
誘導体の構造と区別される。その他の基本構造上
近い従来技術の化合物は、Ｎ−〔（１−ナフタレニ
ル）カルボニル〕グリシンである〔Chem.
Abstr.，61，4333f（1964）：E.Cioranescu等著、
Rev.Chim.Acad.Populaire Roumaine，７
（２），755（1962）参照〕。該化合物は、化学的中
間物質として用いられ、チオアミドではなくアミ
ドであることにより本発明化合物より区別され
る。 本発明のＮ−ナフトイルグリシン誘導体は 式 〔式中、R1は水素、低級アルキル、、低級アル
ケニルまたはフエニルメチル；R2は水素または
低級アルキル、；R3は水素、ナフタレン環の６位
における低級アルコキシあるいはナフタレン環の
４位、５位または８位における置換基（ただし、
置換基は低級アルキル、、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびト
リフルオロメチルチオからなる群より選ばれる）
およびR4とR5は各々水素；または、R3およびR4
は各々ナフタレン環の３位から７位の異なつた位
置における置換基（ただし、置換基は低級アルキ
ル、、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチ
ル、トリリハロメチルチオ、（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ、フエニルメトキシおよびフ
エニル部を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリハロメチルで置換されたフエニル
メトキシから選ばれる）、R5は水素；もしくは、
R3、R4およびR5は各々ナフタレン環の４，５お
よび６位のうち、異なつた位置における置換基を
意味する（ただし、置換基は、低級アルコキシ、
ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群より選
ばれる〕で示される化合物およびR2が水素であ
る化合物の有機または無機塩基との治療上許容さ
れる塩である。 特に好ましい化合物の群は化合物（）におい
て、R1は水素、低級アルキル、２−プロペニル
またはフエニルメチル；R2は水素または低級ア
ルキル、；R3は水素、ナフタレン環の６位におけ
る低級アルコキシあるいはナフタレン環の４位、
５位または８位における置換基（ただし、置換基
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シ
アノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる
群より選ばれる）およびR4とR5が各々水素；ま
たは、R3およびR4は各々ナフタレン環の３位か
ら７位の異なつた位置における置換基（ただし、
置換基は３−ハロ−４−低級アルコキシ、４，６
−ジ（低級アルコキシ）、５−ハロ−６−低級ア
ルキル、５−ハロ−６−低級アルコキシ、５，７
−ジハロ、５−（トリフルオロメチル）−６−低級
アルコキシ、５−（トリフルオロメチルチオ）−６
−低級アルコキシ、５−ハロ−６−（低級）アル
コキシ（低級）アルコキシ、５−ハロ−６−〔３
−（トリフルオロメチル）フエニルメトキシ〕お
よび５−ハロ−６−（４−クロロフエニルメトキ
シ）からなる対の群より選ばれる）およびR5は
水素；またはR3、R4およびR5の各々はナフタレ
ン環の置換基であり、この３つの置換基が４−低
級アルコキシ−５−ハロ−６−低級アルコキシお
よび４，６−ジ（低級アルコキシ）−５−（トリフ
ルオロメチル）から選ばれる化合物およびR2が
水素である上記化合物（）の有機または無機塩
基との治療上許容される塩である。 他の好ましい化合物の群は化合物（）におい
て、R1が水素、低級アルキルまたはフエニルメ
チル；R2が水素または低級アルキル、；R3が４−
ハロまたは５−ハロ、R4およびR5が各々水素；
またはR3およびR4が３−ハロ−４−低級アルコ
キシ、４，６−ジ（低級アルコキシ）、５−ハロ
−６−低級アルキル、、５−ハロ−６−低級アル
コキシ、５，７−ジハロ、５−（トリフルオロメ
チル）−６−低級アルコキシおよび５−（トリフル
オロメチルチオ）−６−低級アルコキシからなる
対の群より選ばれるナフタレン環の一対の置換基
であり、R5が水素；もしくはR3が４−低級アル
コキシ、R4が５−（トリフルオロメチル）、R5が
６−低級アルコキシである化合物およびR2が水
素である化合物（）の有機または無機塩基との
塩である。 最も好ましい化合物の群は、化合物（）にお
いてR1が低級アルキル、；R2が水素；R3が５−ハ
ロであつて、R4およびR5が各々水素；またはR3
およびR4が３−ハロ−４−低級アルコキシ、５
−ハロ−６−低級アルコキシ、５−（トリフルオ
ロメチル）−６−低級アルコキシおよび５−（トリ
フルオロメチルチオ）−６−低級アルコキシから
選ばれるフタレン環上の一対の置換基であつて、
R5が水素；もしくはR3が４−低級アルコキシ、
R4が５−（トリフルオロメチル）およびR5が６−
低級アルコキシである化合物およびその有機また
は無機塩基との治療上許容される塩である。 本発明化合物は後記方法により製造することが
できる。 糖尿病動物における真性糖尿病併発症を防止ま
たは治療するには化合物（）あるいはその有機
または無機塩基との治療上許容し得る塩の予防的
または治療的有効量を投与することにより行われ
る。これら併発症には神経症、腎臓病、網膜症お
よび白内障を含む。 本発明化合物（）あるいはその有機または無
機塩基との治療上許容される塩は薬理学上許容さ
れる担体と混合して医薬組成物を形成する。 本発明の化合物（）は、回転異性体形として
存在することができる。更に明らかなことには、
メソメリズムが、チオアミド基のＣ−Ｎ鎖に部分
的に二重結合の性質を与える。この部分的二重結
合性がＣ−Ｎ鎖の周りの回転を制限してシス，ト
ランス回転異性体を引き起こし、制限された回転
は、隣接基の大きさによつて増大される。該回転
異性体の相互変換は可能であり、それは物理的環
境に依存している。その物理的性質によつて明ら
かなように、熱力学的により安定な回転異性体
は、主に該化合物の結晶状態で存在し、平衡溶液
中に圧倒的に存在する異性体である。さらに、よ
り安定な回転異性体ほど、より大きな薬理学的効
果がある。安定性の少ない回転異性体は高速操作
液体クロマトグラフイーや薄層クロマトグラフイ
ーにより、より安定な回転異性体と分離される。
該回転異性体形は、本発明に含まれる。つまり、
該回転異性体形も含んだ本発明の化合物を、化合
物（）としてここで述べる。 ここで用いる“低級アルキル”という語は、１
〜４個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、もしく
は、３ないし４個の炭素原子を含む分枝鎖基を意
味し、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
チル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１
−ジメチルエチルがある。より好ましい低級アル
キル基は、１〜３個の炭素原子を含むものであ
る。 ここで用いる“低級アルケニル”という語は、
２〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基、も
しくは、４〜６個の炭素原子を含む分枝鎖基を意
味し、例えばエテニル、２−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニルおよび２−エチル−３−ブ
テニルがある。より好ましい低級アルケニル基
は、２ないし３個の炭素原子を含むものである。 ここで用いる“低級アルコキシ”という語は、
１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素
原子を含む直鎖アルコキシ基、もしくは３ないし
４個の炭素原子を含む分枝鎖基を意味し、メトキ
シ、エトキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシお
よびヘキサンオキシがある。 ここで用いる“ハロ−”という語は、ハロゲン
基を意味し、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素が
ある。 ここで用いる“アリール”という語は、少なく
とも１個のベンゼン環を含む芳香族基を意味す
る。より好ましい芳香族基は、フエニル基であ
る。 式の化合物（式中、R2は水素）は、治療上
許容される適宜の無機および有機の塩基と塩を形
成する。これら派生塩は各々、元となる酸と同様
の活性を有し、本発明の範囲に包括される。前述
の酸を適宜の無機や有機の塩基と中和させること
により、酸はそれに相当する治療上許容された塩
に高収率で変換される。該塩類は通常元となる化
合物と同様の方法で投与される。このような塩を
生成するのに適当な無機塩基には、例えば水酸化
物、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウムの炭酸塩や炭酸水素塩があ
る。有機の塩基としては、次のようなアミン類；
ベンジルアミン；低級モノー、ジーおよびトリア
ルキルアミン、３個までの炭素原子を含むアルキ
ル基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、エチルアミン、ジ−およびトリ
エチルアミン、メチルエチルアミンなど；モノ
ー、ジ−およびトリアルカノールアミン、３個ま
での炭素原子を含むアルカノール基、例えばモノ
ー、ジ−およびトリエタノールアミン；６個まで
の炭素原子を含むアルキレン−ジアミン、例えば
ヘキサメチレンジアミン；６個までの炭素原子を
含む環状の飽和または不飽和塩基、例えばピロリ
ジン、ペピリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
びそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシア
ルキル誘導体、例えば、ピリジンはもとより、Ｎ
−メチルモルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペリジンがある。さらに、テトラアル
キル類（例えば、テトラメチル）、アルキル−ア
ルカノール（例えばメチル−トリエタノールおよ
びトリメチル−モノエタノール）および環状アン
モニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モノホ
リニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩
のような優れた水溶性を有することを特色とした
対応する４級塩を意味する。しかし原則として
は、薬理的に予盾しないアンモニウム塩なら何れ
を用いてもよい。 塩類への変換は、従来技術の種々の方法により
行なわれる。例えば、無機の塩類の場合では、所
望する無機塩に相当する水酸化物、炭酸塩、また
は炭酸水素塩を少なくとも１当量含む水に、式
（）の酸を溶解させるのが好ましい。好ましく
は、該反応は、例えば、メタノール、エタノー
ル、ジオキサンなどのような不活性有機溶媒を含
む水との混和液中で行なわれる。例えば、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナ
トリウムなどを使用すると、ナトリウム塩の溶液
を得る。固体の形状を所望するなら該溶液を蒸発
させたり、または低級アルカノール、例えばブタ
ノール、または低級アルカノン、例えばエチルメ
チルケトンなどのようなずつと穏やかな極性の溶
媒を混和した水を加えれば、固体の無機塩を得る
ことができる。 アミンの塩を生成するには、式の酸性化合物
を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテルおよびベンゼンのような極
性の中ぐらいか小さい適宜の溶媒に溶解する。つ
いでこの溶液に、所望するカチオンに対応するア
ミンを少なくとも１当量添加する。もしもこの時
生じた塩が沈殿しないなら、通常、ベンゼンや石
油エーテルなどのような極性の小さい混合希釈剤
を添加するか、もしくは蒸発させることにより、
固体の形で得ることができる。もしも、該アミン
が比較的揮発性のものであるなら、蒸発により簡
単に過剰のものを得ることができる。 該カチオンが４級アンモニウム塩は、式（）
の酸を当量の相当する水酸化アンモニウム水溶液
と混合させることにより得られ、ついで水を蒸発
する。 本発明の化合物および薬理学上許容される有機
または無機塩基とのそれらの付加塩は、例えば
人、牛またはウサギのような哺乳動物に、単独か
または剤形、つまり後に示めすような賦形剤を加
えたカプセルや錠剤として投与される。都合のよ
いことに、本発明の化合物は経口的に投与してよ
い。しかし本発明の活性成分を投与する方法が、
特別な投与様式に限定されるということではな
い。例えば、該化合物は滅菌緩衝眼科用溶液の滴
剤の形で、好ましくはPH7.2からPH7.6で眼に直接
投与してもよい。また、デンプン、乳糖またはあ
る種の粘土などのような賦形剤を含む固体の形で
経口的に投与してもよい。また、溶液の形で経口
的に投与したり、非経口的に注射としてもよい。
非経口的投与としては、該化合物は薬理学上許容
される緩衝液を含む、好ましくはPH7.2からPHを
7.6の滅菌溶液の形で用いられる。 本治療剤の用量は、投与形および主薬の選択に
より種々の値をとる。さらに、治療中の個々の事
情によつても異なつてくるだろう。一般に、治療
は化合物の至適用量よりも実質的に少ない用量を
用いて始められる。その後、効果が得られるまで
少しづつ用量を増加する。一般に本発明の化合物
は、幣害や一過性の副作用を与えることなく効果
的な結果をもたらすような濃度で投与されるのが
最も望ましい。局所の投与としては、0.05から
0.2％溶液を眼に滴下して投与するのがよい。点
眼の回数は、治療中の人によつて、２ないし３日
毎に１回から毎日１回まで様々である。経口また
は非経口投与では、前述のように様々な変化はあ
るけれども、毎日体重１Kg当り約0.1mgから約200
mgの範囲の用量値が好ましい。しかし、毎日体重
１Kg当り0.5mgから約30mgの範囲の用量値が最も
満足できる。 カプセル、錠剤、ピルなどのような剤形は、単
位あたり、約5.0mgから約250mgまでの本発明の活
性成分を、好ましくは有効量の薬理学的担体と一
緒に含んでよい。このように経口的投与として、
カプセル剤は本発明の活性成分を約0.5mgから250
mg、薬理学的賦形剤と一緒か単独で含んでよい。
沸騰または非沸騰のどちらの錠剤でも、約5.0mg
から約250mgの間で本発明活性成分を適当な薬理
学的担体と一緒に含有することができる。このよ
うにコーテイングおよび沸騰もしくは非沸騰のど
ちらの錠剤でも、既知の方法で調製することがで
きる。炭酸マグネシウムやラクトースのような不
活性な賦形剤や担体は、例えばステアリン酸マグ
ネシウムなどのような都合のよい崩壊剤と一緒に
用いることができる。経口投与に適するシロツプ
剤やエリキシル剤は、例えばＮ−｛〔５−（トリフ
ルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフタレニ
ル〕チオキソメチル｝−Ｎ−メチルグリシンナト
リウムのような水溶性の塩から調製され、グリセ
ロールやエチルアルコールを溶媒または保存剤と
して有効に含んでよい。 式（）の化合物、または治療上許容されるそ
れらの塩は、インシユリンや経口的血圧降下薬と
一緒に用いてもまた、真性糖尿病の治療に有効な
効果をきたすことができる。この場合では、手近
な商品である、インシユリン製剤や、アセトヘキ
サミド、クロルプロパミド、トルアザミド、トル
ブタミドおよびフエンホルミンなどの例が挙げら
れる血圧降下剤がふさわしい。式（）の化合物
やそれらの治療上許容される塩は、インシユリン
や血圧降下剤と継続的に併用して投与することが
できる。インシユリン製剤および経口血糖降下剤
の適宜の投与方法、剤形および用量は医学書；例
えば“Physicians′Desk Reference”，34ed.，
Medical Economics Co.，Oradell，N.J.，U.S.
A.，1980に詳細に記述されている。式（）の
化合物または治療上許容されるそれらの塩を併用
する場合には、前述のように投与する。式（）
の化合物または、治療上許容されるそれらの塩
は、経口血糖降下剤と共に、各々の薬剤を有効量
含有する剤形で投与することができる。式（）
の化合物および医療上許容される有機または無機
塩基とのそれらの塩が、アルドース還元酵素を抑
制する効果は、S.HaymanおよびJ.H.Kinoshita
著、J.Biol.Chem.，240，877（1965）に記載のも
のと同様の試験方法を用いることにより示めされ
る。本試験はHaymanやKinoshita等の試験方法
を修正し、子ウシの水晶体より酵素を調製する
時、最終のクロマトグラフイーの段階を省略して
いる。次の結果は、以前に挙げた式（）の化合
物を試験管内で前記の評価を行なつて得られる。 【表】 【表】 本発明化合物のアルドース還元酵素抑制性およ
び糖尿病併発症の予防、回復、および軽減への利
用は、ガラクトース欠乏性ラツトを用いた実験に
より証明できる（Dvornik等著、前記引用参照）
このような実験は、これら実験に関する一連の次
の一般注釈に従つてこの後、例を挙げて説明す
る。 (a) 50〜70ｇ、Spragve−Dawley系のオスのラ
ツトを６匹ずつ４またはそれ以上の集団で使用
する。第１集団を対照集団とし、実験用チヤウ
ダー（げつ菌類の実験用チヤウダーPvrina）
およびグルコースの20％（Ｗ／Ｗ％）の濃度の
混合物を食物として与える。治療を受けないガ
ラクトース欠乏性集団には、グルコースの代わ
りにガラクトースを用いて同様の食物を与え
る。第３集団は、投与量の試験化合物とガラク
トース含有食物を混合させて準備した食物を与
える。治療を受ける集団の食物中の、ガラクト
ース濃度は、治療されないガラクトース欠乏性
集団と同じである。 (b) ４日後、該動物を首を切つて殺す。眼球を滴
出し、カミソリの刃で穴をあける；取出した水
晶体をゆつくりと紙の上に転がらせ、重さを
量る。視神経をできるだけ完全に解剖して、重
さを量る。双方の組織を凍結してダルシトール
の分析前２週間保存する。 (c) 抽出物に対するポリオールの測定は、M.
KramlおよびL.Cosyns著Clin.Biochem.，２，
373（1969）に記載の変法により行なう。２種の
試薬をわずかに変更したのみ：(a)浸漬混合物は
５％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ酢酸水溶液であり、
(b)ストツク溶液はダルシト25mgをトリクロロ酢
酸溶液100mlに溶解して調製する。〔注：各実験
において、グルコース食物を与えたラツトの組
織における平均値を対応するラツト組織におけ
る個々の値から差引いて蓄積したポリオール量
を得る〕。 次の表中の結果は本発明化合物がガラクトース
供与ラツトの水晶体および坐骨神経中のダルシト
ールの蓄積を消失させることを示す。表中のＬお
よびＮの数値は水晶体（Ｌ）および坐骨神経
（Ｎ）組織中のダルシトール蓄積減少率を表わす。 【表】 【表】 本発明の代表的な化合物のLD50毒性試験デー
タをつぎに示す。 【表】 方 法 式の化合物の調製は、次式によつて示めされ
る。（式中、R1、R3、R4およびR5は、前記と同
様であり、COORは、例えば低級アルキルエステ
ルもしくは芳香族（低級）アルキルエステルのよ
うなエステル群；すなわちＲは低級アルキルまた
はアリール低級アルキルである） さらに詳細に式の化合物の調製方法を述べ
る。 (a) 式のアミドエステル（式中、R1、R3、R4
およびR5は前記と同じ、Ｒは低級アルキルま
たはアリール低級アルキル）を五硫化リンと反
応させて、相当するチオキソエステル式
（R1、R3、R4、R5およびＲは前記と同じ）を
得る；もしくは、 (b) 式のチオキソエステル（式中、R1、R3、
R4、R5およびＲは前記と同じ）を加水分解し
て、対応する化合物（）（式中、R1、R3、
R4、およびR5は前記と同じ、R2は水素）を得
る。または、 (c) 式のアミドエステル（式中、R1、R3、R4、
R5およびＲは前記と同じ）を加水分解して、
対応するアミド酸（）（式中、R1、R3、R4お
よびR5は前記と同じ）を得る。前記の名称の
化合物を五硫化リンと反応させて、対応する化
合物（）（式中、R1、R3、R4およびR5は前
記と同じ；R2は水素）を得る。 上記セクシヨン(a)について、チオキソエステル
（）は化合物（）のＲが低級アルキルである
とき、R2が低級アルキルである対応する化合物
（）を含む。次の製法についての説明の明確化
および便宜のため、これら後者の化合物（）は
化合物（）の説明および製法において含められ
る。 さらに詳細に述べると、式の出発物質は式Ｖ
のナフタレンカルボン酸（式中、R3、R4および
R5は前記に同じ）を式のアミノ酸エステル
（式中、R1およびＲは前記に同じ）とカツプリン
グすることによつて得られる。 式およびの化合物は既知であり、また従来
の方法によつて調製される。例えば、
“Elsevier′sEncyclopaedia of Organic
Chemistry，“F.Radt，Ed.，Series ，
Vol.12B、Elsevier Publishing Co.，
Amsterdam，1953，pp3965−4473参照。数多く
のナフタレンカルボン酸の調製は、以下に示めさ
れる参考例１、1aから1jおよび８から10によつて
示される。ナフタレンカルボン酸（式）とアミ
ノ酸エステル（式）のカツプリングは、好まし
くはカルボキシル活性化”カツプリング方法によ
つて行なわれる。カルボキシル活性化基の説明
は、ペプチド化学の一般的な参考書に見られる；
例えば、K.D.Kopple，”ペプチドとアミン酸”、
W.A.Benjamin，Inc.，New York，1966，
pp.45〜51、またE.Schro¨derおよびK.Lu¨fke.”ペ
プチド類“；Vol.1，Academic Press，New
York，1965，pp.77〜128参照。活性型末端カル
ボキシル基の例としては、酸塩化物、酸臭化物、
無水物、アジド、活性エステル、またはジアルキ
ルカルボジイミドより得られるＯ−アシル尿素が
ある。より好ましい活性型カルボキシルは、酸塩
化物または１−ベンゾトリアゾリル、２，４，５
−トリクロロフエニルまたはサクシンイミド活性
化エステルである。 前記反応式において、式のアミドエステルを
不活性溶媒；すなわちキシレンやトルエン中で２
〜５モル当量の五硫化リンと無水条件下で反応さ
せ、式に相当するチオキソエステルを得る。こ
の反応は、80℃〜150℃の範囲の温度にて、20分
〜４時間の範囲の時間で都合よく行なわれる。よ
り好ましくは、該反応は有機塩基、例えばＮ−エ
チルモルホリン、トリエチルアミンまたはピリジ
ンの存在下で行なわれるのがよい。 その後、式のチオキソエステルを加水分解試
薬を使つて加水分解し、R2が水素である式の
化合物に相当する生成物を得る。一般的に言え
ば、この変換は、加水分解試薬として塩基を用い
ると最も都合よく行なうことができる。この加水
分解は、豊富な水の存在のもとで行なわれ、つい
で該反応混合液を酸性化して所望する酸を得る。
しかし、本発明の方法としての加水分解法は、酸
性条件下での加水分解やその他の変化、例えばコ
リジン中でのヨウ化リチウムとの処理などもまた
適用できることから、塩基性加水分解に限定され
るものではないことを理解する必要がある（L.F.
FieserおよびM.Fieser，“Reagents for Organic
Synthesis，“John Wiley and Sons，Inc.New
York，1969，pp.615〜617参照）。酸性条件下で
の加水分解は該エステルが第３級ブチルエステル
の時に好ましい。 塩基性加水分解としては、好ましい具体的なも
のでは、エステルの加水分解を効果的にするため
に十分な水の存在のもとに該エステルを強塩基、
例えば水酸化ナトリウムや水酸化カルシウムで処
理する方法である。該加水分解は、例えばメタノ
ール、エタノール、または２−メトキシエタノー
ルなどの適当な溶媒を用いて行なわれる。該反応
混合液を約25〜100℃の温度、または用いた溶媒
の還流温度にて、加水分解が起こるまで維持す
る。この加水分解は、通常は10分〜６時間で十分
である。ついで該反応混合液を、例えば酢酸、塩
酸または硫酸を使つて酸性とし、遊離の酸を放出
させる。 またもう一つの方法としては、式のアミドエ
ステルを前記と同じ条件下で加水分解して、式
に相当するアミド酸（式中、R1、R3、R4および
R5はここでの記述と同様）を得ることができる。
前記化合物を、以前に述べた方法と同じように五
硫化リンと反応させると、式に相当する化合物
（式中、R1、R3、R4およびR5は前記と同じ、ま
たR2は水素）を得る。五硫化リン反応混合物を
混練（work up）する標準的な最初の工程では
この反応混合物を水中で分解させる必要があるこ
とに留意すべきである。この反応は、カルボキシ
ル基が五硫化リンと反応した結果として該反応混
合液中に存在するチオアシドが、所望するカルボ
ン酸に変化される。 式のアミド酸もまた、適宜のナフタレンカル
ボン酸クロライドを、式のアミノ酸エステルに
相当する適宜のアミノ酸と反応させる文献記載の
方法に従つて、塩基（プロトン受容体）の存在下
で調製することができる。この方法は、Ｎ−〔（１
−ナフタレニル）カルボニル〕グリシンを調製す
るのに使われる（Chem.Abstr.，61，4333f
（1964）： E.Cioranescv等著、Rev.Chim.，
Acad.Rep.Populaire Roumaine，７(2)，755
（1962）参照）。しかし、Ｎ−〔（１−ナフタレニ
ル）カルボニル〕グリシンを調製するこの従来の
方法は、収率の点で本発明方法より劣つている。
本発明の興味深い特色は、式のいくつかのアミ
ドエステル類と次の式を有する式のいくつかの
アミド酸； 〔式中、R1は低級アルキル、低級アルケニル
またはフエニルメチル；R3はナフタレン環の４、
５または８位における置換基、該置換基は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニ
トロおよびトリハロメチルから成る群より選ばれ
る：R4およびR5は各々水素；もしくは、R3およ
びR4は各々ナフタレン環の異なる位置における
置換基、該置換位は、３位から７位の位置より選
ばれ、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメチル
チオ、（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ、
フエニルメトキシおよびフエニル部分を、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリハ
ロメチルで置換したフエニルメトキシから成る群
より選ばれる：R5は水素；もしくは、R3、R4お
よびR5は各々ナフタレン環の４、５および６位
より選ばれる異なつた位置における置換基、該置
換基は低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリハロ
メチルより成る群より選ばれる；およびＲは水素
または低級アルキル；もしくは有機または無機塩
基との治療上許容されるそれらの塩〕もまたアル
ドース還元酵素抑制作用を有するということであ
る。例えば、前記の試験官内試験では、実施例54
に記述されているアミド酸に関して、次の結果を
得る： Ｎ−〔（５−ブロモ−ナフタレニル）カルボニ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン（10-5，64％；10-6，
21％）；およびＮ−｛〔５−（トリフルオロメチル）
−６−メトキシ−１−ナフタレニル〕カルボニ
ル｝−Ｎ−メチルグリシン（10-5，94％；10-6，
93％；10-7，60％）。従つて、前記アミドエステ
ル、アミド酸および有機または無機塩基との治療
許容されるアミド酸の塩は本発明の範囲に含まれ
る。 参考例 １ ５−（−メチルエテニル）−１−ナフタレンカル
ボン酸（式Ｖ，R3＝５−CH2＝Ｃ（CH3）また
R4およびR5＝Ｈ） 窒素雰囲気下で、ジエチルエーテル140ml中１
−ブロモ−５−（１−メチルエテニル）ナフタレ
ン14.21ｇ〔W.F.ShortおよびH.WangらによりJ.
Chem.Soc.，991（1950）に記載〕の溶液を、ジエ
チルエーテル30ml中臭化エチルマグネシウム（マ
グネシウム2.94ｇと臭化エチル4.29mlより調製）
の混合液中に０℃にて滴下する。該混合液を20℃
にて18時間撹拌し、ついで１時間加熱還流する。
該冷却溶液を過剰の固体状二酸化炭素上に注ぐ。
該混合物をジエチルエーテルに溶解する。その結
果得られる溶液を2Nの硫酸水溶液、塩水および
炭酸水素ナトリウム10％溶液で洗滌する（４回）。
該塩基性洗滌物を採取して、6Nの塩酸で酸性
（PH３）とする。得られた固体を採取し、水洗し
て乾燥させ、表記化合物9.7ｇを得る。融点138〜
140℃；NMR（CDCl3）δ2.15（ｓ，3H），5.0、
5.38（2s，2H），8.0（ｍ，6H），10.75（ｓ，1H） 参考例 1a ５−（１−メチルエチル）−１−ナフタレンカル
ボン酸（式Ｖ、R3＝−（CH3）2CHまたR4およ
びR5＝Ｈ） ５−（１−メチルエチル）−１−ナフタレンカル
ボン酸4.36ｇ（参考例１に記載）をエタノール
150mlに溶解し、活性炭担持５％パラジウムを触
媒として用いて20℃にて水素添加する。水素吸収
は３時間後に完了する。該触媒を、過により徐
去する。該液を蒸発させて、表記化合物を得
る。融点148〜150℃；NMR（CDCl3）δ1.4（ｄ，
Ｊ＝７Hz，6H），3.75（septuplet，Ｊ＝７Hz，
1H），8.0（ｍ，6H），10.1（ｓ，1H） 参考例 1b ５−ブロモ−６−メトオキシ−１−ナフタレン
カルボン酸（式Ｖ，R3＝５−Br，R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ） 氷酢酸50ml中、臭素2.49ml（45ミリモル）の溶
液を、氷酢酸300ml中、６−メトキシ−１−ナフ
タレンカルボン酸8.9ｇ〔44ミリルモル，C.C.
Price，らによりJ.Am.Chem.Soc.，69，2261
（1947）に記載〕の撹拌溶液に滴下し、氷浴中で
氷冷する。得れた沈殿物を採取し、酢酸で洗滌
し、ついで水洗する。採取したこの沈殿物を、氷
酢酸から結晶化させて、表記化合物を得る。融点
262〜264℃；NMR（DMSO−d6）δ3.96（ｓ，
3H），7.5〜7.8（ｍ，3H），7.95（ｄ，1H），8.25
（ｄ，1H），8.82（ｄ，1H） 参考例 1c ５−ブロモ−６−メチル−１−ナフタレンカル
ボン酸（R3＝５−Br，R4＝６−CH3およびR5
＝Ｈ） C.C.priceらによりJ.Am.Chem.Soe.，63，1857
（1941）に記載されているように、６−メチル−
１−ナフタレンカルボン酸の代わりに等量の６−
メチル−１−ナフタレンカルボン酸を用いて、参
考例1bの方法に従うことにより、表記化合物を
得る。融点253〜255℃〔エタノールメタノール
（３：１）より結晶後〕，NMR（DMSO−d6）δ2.6
（ｓ，3H），8.0（ｍ，5H），10.5（broad，1H） 参考例 1d ３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ、R3＝３−Cl，R4＝４−CH3O
およびR5＝Ｈ） ３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボキシアルデヒド15.5ｇ〔70.2ミリモル、A.J.
AblewhiteおよびK.R.H.Wooldridgeらにより、
J.Chem.Soc.（Ｃ），2488（1967）に記載〕を、10
％水酸化ナトリウム溶液（水170ml中、水酸化ナ
トリウム16.9ｇ）中、酸化銀とジオキサン100ml
との懸濁液に加える。該混合液を80℃にて７時間
撹拌加熱する。該沈殿物を、ケイソウ土〔Celite
の商品名で市販されているもの〕を通じて去す
る。該透明液を蒸発させて、乾燥する。残渣を
水に溶解する。該溶液を酸性とし、その結果生ず
る沈殿物を過によつて分け、エタノール−水よ
り再結晶させて表記化合物を得る。融点187〜189
℃；NMR（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），8.15
（m.5H），13.3（broad1H）；IR（ヌジヨール*）
2900，1700，1260，1160cm-1；UVλmax（EtOH）
303（ε7，400），231（56，300）； 元素分析 計算値（％）；Ｃ，60.90，Ｈ，3.83 実測値（％）；Ｃ，60.71，Ｈ，３・87 *ヌジヨールとは、白色鉱物油の商品名。 参考例 1e ５，７−ジクロロ−１−ナフタレンカルボン酸
（式Ｖ，R3＝５−Cl，R4＝７−ClおよびR5＝
Ｈ） 塩化スルフリル36.8ｇ（273ミリモル）を氷酢
酸275ml中、ベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール−２
（1H）−オン20ｇ（119ミリモル）の撹拌溶液に、
20〜22℃にて滴下する。該混合液を1.5時間加熱
還流し、冷却して過する。取した個状物質を
氷酢酸で洗滌し、トルエンより再結晶させて、
６，８−ジクロロ−ベンズ〔ｃ，ｄ〕インドール
−２（1H）−オンを得る。融点265℃，Y.T.
RozhinskiによりZhur.Org.Khim.，８，2388
（1972）に記載されている。２％水酸化ナトリウ
ム溶液に前記化合物14ｇ（58.8ミリモル）を混合
したものを、４時間還流する。該混合液を冷却し
て硝酸ナトリウム3.8ｇ（55ミリモル）と混合し、
水180ml中、濃硫酸45mlの溶液を冷却（０〜５℃）
したものに、滴下する。該ジアゾニウム塩を臭化
ナトリウムを添加することにより脱塩化して取
し、湿り気のあるうちに（乾燥すると危険であ
る）、水100ml中、次亜リン酸ナトリウム39.2ｇ
（NaH2PO2・H2Oとして）の溶液に添加する。
該混合液を20〜22℃にて48時間撹拌する。その結
果生じた固状物質を、取し、飽和炭酸水素ナト
リウム300mlに懸濁させる。不溶物質を取し、
炭酸水素ナトリウムの飽和混溶液200mlに再度懸
濁させる。該懸濁液を過して液を冷却する。
その結果生ずるナトリウム塩の生成物の沈殿物を
取する。該ナトリウム塩を水中に懸濁させ、懸
濁液を酸性にすることにより、相当する遊離の酸
を得る。該ナトリウム塩の過物を酸性化するこ
とにより、さらに生成物は得られる。生成物を採
取して、エタノールより再結晶させると表記化合
物5.8ｇを得る。融点253〜254℃NMR（DMSO−
d6）δ8.3（ｍ，5H），10.6（broad，1H），
UVλmax（EtOH）333nm（ε2，350），298（７，
000），230（53，300） 参考例 1f ５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ、R3＝５−１，R4＝６−CH3O
およびR5＝Ｈ） ヨウ素7.08ｇおよびヨウ素酸2.78ｇを、80％酢
酸110mlと98％硫酸0.97mlの混合液中６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル15
ｇ〔69.4ミリモル，C.C.PriceらによりJ.Amer.
Chem.Soc.，69，2261（1947）に記載〕の撹拌溶
液に加える。該溶液を50℃にて５時間加熱し、冷
却して水100mlに注ぐ。硫酸水素ナトリウムを添
加して未反応のヨウ素を分解した後、沈殿物を採
集して水洗し、エタノールより再結晶させて、表
記化合物に相当するメチルエステルを得る。融点
98〜99℃、NMR（CDCl3）δ3.95（ｓ，3H），4.00
（ｓ，3H）8.00（ｍ，5H），前記エステル7.1ｇ
（21ミリモル），10％水酸化ナトリウム溶液35mlお
よびメタノール19.5mlを１時間加熱還流する。該
溶液を氷浴温度まで冷却させて、1Nの塩酸水溶
液で酸性とする。その結果生ずる沈殿物を採取し
て水洗し、減圧下にて五硫化リンで乾燥して、表
記化合物７ｇを得る。融点259〜261℃；NMR
（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），8.15（ｍ，5H），
10.56（broad，1H）。 参考例 1g ５−シアノ−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ，R3＝５−CN、R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ） 氷酢酸25ml中、臭素26.6ｇ（0.167モル）の溶
液を、氷酢酸2.75ml中、６−メトキシ−１−ナフ
タレンカルボン酸メチルエステル30ｇ（0.139モ
ル）の冷却懸濁液に滴下する。沈殿物を採取して
水洗し、エタノールより結晶化して、５−ブロモ
−６−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチ
ルエステル33.ｇを得る。融点119℃NMR
（CDCl3）δ3.97（ｓ，3H），4.03（ｓ，3H），7.35
（ｄ，Ｊ＝9.25Hz，1H），7.4（ｍ，1H），8.05（ｄ，
Ｊ＝6.75Hz，1H），8.45（ｄ，Ｊ＝8.25Hz，1H），
8.9（ｄ，Ｊ＝9.25Hz，1H）。前記エステル10.1ｇ
（34ミリモル）およびCu2（CN）2H2O3.4ｇ（17ミ
リモル）を、蒸留したジメチルホルムアミド7.5
ml中で、ピリジン15滴を加えて180℃にて５時間
加熱する。該温混合液を、氷50ｇと濃水酸化アン
モニウム50mlの混合液中に注ぐ。その結果生ずる
沈殿物を採取し、水洗し、乾燥してクロロホルム
−酢酸エチルより再結晶させ、５−シアノ−６−
メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチルエス
テル5.6ｇを得る。融点210〜211℃、NMR
（CDCl3）δ3.95（ｓ，3H），4.15（ｓ，3H）．，２−
メトキシエタノール100ml中、前記エステル5.95
ｇ（24.66ミリモル）の撹拌溶液に、20〜22℃に
て、4Nの水素化ナリウム水溶液12.3mlを加える。
該反応溶液を、20〜22℃にて60時間撹拌し、水で
希釈し、０℃まで冷却して1Nの塩酸溶液で酸性
とする。該沈殿物を採集し、乾燥して表記化合物
5.6ｇを得る。融点＞290℃；NMR（DMSO−d6）
δ4.1（ｓ，3H），8.1（ｍ，5H）。 参考例 1h ５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ、R3＝５−
CF3，R4＝６−CH3OおよびR5＝Ｈ） ５−ヨード−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸メチルエステル10.26ｇ（30ミリモル、
実施例1fに記載）、ヨウ化トリフルオロメチル12
ｇ（61.2ミリモル）、新規に調製された粉末銅5.7
ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.Groening，“Organic
Syntheses、“Coll.Vol.、John Wiley and
Sons，New York，N.Y.，U.S.A.，1948、
P.445の方法により調製される。）およびピリジン
45mlの混合液をステンレス製のオートクレーブに
詰める。容器を振とうさせ、120℃にて20時間加
熱し、室温まで放冷する。該混合液をジエチルエ
ーテル−酢酸エチル（１：１）で希釈する。不溶
物を去する。液を1N塩酸溶液、ついで水で
洗滌して乾燥（硫酸マグネシウム乾燥）する。溶
媒を減圧徐去する。残渣をエタノールより結晶化
して、５−（トリフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレンカルボン酸メチルエステル6.4
ｇを得る。融点79〜80℃；NMR（CDCl3）δ3.95
（ｓ，6H），8.00（ｍ，5H）。前記エステル6.3ｇ
（27ミリモル）、1N水酸化ナトリウム水溶液34.12
mlおよびメタノール100mlの混合液を20〜22℃に
て４時間撹拌する。該混合液を1N塩酸水溶液で
PH７に調整し、蒸留してメタノールを該混合液よ
り徐去し、濃縮された該混合物を1N塩酸水溶液
で酸性（PH２）とする。この結果得られた沈殿物
を採取し、乾燥して表記化合物６ｇを得る。融点
218〜219℃；NMR（DMSO−d6）δ4.0（ｓ，3H），
8.3（ｍ，5H），10.6（broad，1H）。 参考例 1i ５−ブロモ−６−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニルメトキシ〕−１−ナフタレンカルボン
酸〔式Ｖ、R3＝５−Br、R4＝６−〔（３−CF3
−C6H4）−CH2O〕およびR5＝Ｈ〕 ５−ブロモ−６−メトキシ−１−ナフタレンカ
ルボン酸33.35ｇ（0.11モル、参考例Ibに記載）を
９時間、加熱還流する。その結果生ずる沈殿物を
採集し、水洗し、減圧下にて五酸化リンで乾燥す
る。沈殿物をエタノール−水より再結晶して、５
−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸を得る。融点＞225℃；NMR（DMSO−
d6）δ8.0（ｍ，5H），11.0（broad，1H），12.6
（broad，1H） 前記の酸1.2ｇ（4.5ミリモル）を、乾燥ジメチ
ルホルムアミド25ml（DMF）に懸濁させる。水
素化ナトリウム0.43ｇ（9.0ミリモル，50％鉱物
油懸濁液）を少しづつ、撹拌した該懸濁液に加え
る。水素の発生が終わるまで撹拌を続ける。乾燥
DMF5ml中、３−（トリフルオロメチル）フエニ
ルメチルクロライド2.63ｇ（13.5ミリモル）を滴
下し、該混合液を１時間50〜60℃まで加温する。
該溶媒を減圧下にて蒸発させて乾燥させる。残渣
を水でトリチユレートする。過することによ
り、該固形体を水より分ける。取された固形体
をヘキサンで洗浄して残渣の鉱物油を除去し、つ
いでエタノール−水より再結晶させて５−ブロモ
−６−〔（３−トリフルオロメチル）フエニルメト
キシ〕−１−ナフタレンカルボン酸，３−トリフ
ルオロメチルエステル1.7ｇを得る。融点114〜
115℃，IR（CHCl3）1715cm-1 前記エステル1.7ｇ（2.9ミリモル），メタノー
ル20mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液４mlの
混合液を、20〜22℃にて24時間撹拌する。さらに
1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、40℃にて
３時間撹拌を行なう。該溶媒を蒸発させる。残渣
を水に溶解し、該溶液を酸性とする。その結果生
ずる沈殿物を採取して水洗し、乾燥させ、エター
ルより再結晶させて、表記化合物1.0ｇを得る。
融点229〜230℃；NMR（DMSO−d6）δ5.5（Ｓ，
2H），8.1（ｍ，9H），10.5（broad，1H）。 ５−ブロモ−６−（４−クロロフエニルメトキ
シ）−１−ナフタレンカルボン酸，NMR（DMSO
−d6）δ5.4（Ｓ，2H），7.7（ｍ，9H），11.0
（broad，1H），は参考例1iの３−（トリフルオロ
メチル）フエニルメチルクロライドの代わりに等
量の４−クロロフエニルメチルクロライドを用い
て参考例1iの方法と同様にして得られる。 参考例 1j ５−（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカ
ルボン酸（式Ｖ，R3＝５−CF3、R4およびR5
＝Ｈ） ５−ヨード−１−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル8.8ｇ〔28ミリモル，C.SeerおよびR.
Schoolにより、Justus Leibigs Ann.Chem.，
398，82（1913）に記載〕、ヨウ化トリフルオロメ
チル12ｇ（61.2ミリモル），新規調製された銅末
5.7ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.Groening、
“Organic Syntheses”Coll.Vol.，John Wiley
and Sons.New York.N.Y.，U.S.A.、1948、
P.445の方法により調製される）およびピリジン
45mlの混合液を、ステンレス製のオートクレーブ
に充てんする。容器を振とうさせながら、130℃
にて24時間加温し、室温まで冷却する。該混合液
を過して、不溶物を除去する。液を1N塩酸
溶液、水および塩水で、順次洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）して乾固状態まで濃縮する。残渣
をメタノールより結晶化して、５−（トリフルオ
ロメチル）−１−ナフタレンカルボン酸メチルエ
ステル4.3ｇを得る。NMR（CDCl3）δ4.0（Ｓ，
3H），8.0（ｍ，6H）。 該エステル4.25ｇ（16.72ミリモル）をメタノ
ール100mlに懸濁する。該懸濁液に、2N塩酸水溶
液を16.72ml（２当量）を加える。該混合液を20
〜22℃にて18時間撹拌する。その結果生ずる透明
溶液を1N塩酸水溶液でPH８に調節し、減圧下で
濃縮する。該濃縮液を1N塩酸水溶液でPH３に調
節する。その結果生ずる沈殿物を採取し、水洗
し、減圧下で乾燥して表記化合物を得る。融点
206〜208℃。 参考例 ２ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
（式，R1およびＲ＝CH3，R3＝５−Br，R4
およびR5＝Ｈ） 方法Ａ： 乾燥DMFの触媒量（５滴）を、塩化チオニル
100ml中、式の出発物質である５−ブロモ−１
−ナフタレンカルボン酸10ｇ〔39.8ミリモル，
W.F.ShortおよびH.Wangらにより，J.Chem.
Soc.，990（1950）に記載〕の懸濁液に加える。該
懸濁液を慎重に加熱還流する。（注：急激な反応
が起きることがある。）該混合液を20分間還流す
る。ついで、蒸発させて乾燥する。残渣をピリジ
ン100mlに溶解する。該溶液を氷浴中にて氷冷す
る。式の出発物質である、乾燥Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル塩酸11.1ｇ（79.6ミリモル）
を該氷冷溶液中に、広く分散させながら加える。
該混合液を20℃にて２時間撹拌し、ついで１時間
加熱還流する。ピリジンを蒸発させて除去する。
得られた油状残渣に水を加える。該混合液を酢酸
エチルを用いて抽出する。（150mlづつ３回）２層
の抽出層を1Nの塩酸水溶液，炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液および塩水で、順次洗浄する。硫
酸マグネシウムを使つて乾燥したのち、該抽出層
を活性炭処理して過し、蒸発させる。残渣をジ
エチルエーテルまたはエタノールより結晶化して
表記化合物を得る。融点91〜92℃；NMR
（CDCl3）δ2.8、3.25（2S，3H），3.6、3.85（2S，
3H），4.35（broad，2H），7.75（ｍ，6H）；
UV〓nax（EtOH）321nm（ε775），316（１，110），
299（６，660），289（９，250），279（７，400），
225（66，600）； 元素分析 計算値（％）：Ｃ，53.59H，4.20N，4.17 実測値（％）；Ｃ，53.60H，4.27N，4.21 方法Ｂ： 式の出発物質である、５−ブロモ−１−ナフ
タレンカルボン酸12.8ｇ（52ミリモル）、および
DME200ml中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル7.0ｇ（HOBt，52ミリモル）の混合液を調製
する。DMF60ml中、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド10.6ｇ（DCC，52ミリモル）を該
混合液に加える。その結果得られる混合液を20℃
にて１時間撹拌し、ついで０℃まで冷却する。該
冷却溶液に、Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
塩酸7.25ｇ（52ミリモル）、ついでＮ−エチルモ
ルホリン6.7ml（52ミリモル）を加える。該混合
液を、０℃にて30分間、ついで20℃にて18時間撹
拌する。その後、該混合液を過して減圧下で乾
固するまで濃縮する。溶出剤として酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）を用いた、シリカゲル325ｇ
のクロマトグラフイーに、残渣を付す。精製部分
を集めて10.5ｇの生成物を得、これを酢酸エチル
より再結晶させ、参考例の方法Ａで得られた生成
物と同一の表記化合物を得る。 実施例 １ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステ
ル（式，R1およびR2＝CH3，R3＝５−Br，
R4およびR5＝Ｈ） 乾燥ピリジン100ml中、Ｎ−〔（５−ブロモ−１
−ナフタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル35.5ｇ（106ミリモル、実施
例に記載）の撹拌溶液に、五硫化リン44.5ｇ
（200ミリモル）を少しづつ全体的に加える。該混
合液を撹拌し、1.5時間還流し、ついでこれを50
℃〜80℃にて１の水に注ぐ（注；流化水素の大
量の発生）。該混合液を20〜22℃（室温）まで冷
却して過し、液を酢酸エチルで抽出する。該
抽出層を1N塩酸水溶液、塩水、炭酸ナトリウム
の飽和溶液および塩水で順次洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、過し、蒸発させて乾固す
る。残渣をエタノール−水（４：１）より再結晶
させて表記化合物を得る。融点85〜86℃；NMR
（CDCl）δ3.0（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），4.58、
5.37（2d、Ｊ＝17、2H），7.1〜8.3（ｍ，6H）；
UV〓nax（EtOH）281nm（ε14，480），218（14，
480）。 ５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸の代わ
りに、式の適宜の出発物質を用いて、参考例２
および実施例１の方法を順次行なうことにより、
R1およびR2が各々メチルである式の他の化合
物を得る。前記化合物の例を、製造に使う式の
適宜の出発物質を併記して表および表に挙げ
る。 【表】 【表】 表表に関して、式の出発物質は、実施例２
の場合ではT.L.JacobsらによりOrg.Chem.，11，
27（1946）に記載され；実施例３の場合はH.G.
RuleらによりJ.Chem.Soc.，168（1934）に、実施
例４では、A.GirardetおよびN.Lorussoによつ
て、Helv.Chim.Acta.，49，471（1966）に、実施
例５では、M.J.S.DewarおよびP.J.Grisdaleによ
り、J.Am.Chem.Soc.，84，3541（1962）に、実
施例６では参考例1cに、実施例７、7a、８およ
び９では、M.J.S.DewarおよびP.J.Grisdaleらに
よりJ.Am.Chem.Soc.，84，3451（1962）に実施
例10で参考例1bに、実施例11では、参考例1cに、
実施例12ではH.Gilmanらにより、“Organic
Syntheses”Coll.Vo1.，John Wiley and
Sons，New York，N.Y.，U.S.A.，1948，
P.425に、実施例13ではT.L.Jacobsらにより、J.
Org.Chem.，27（1946）に、実施例14では、参
考例1dに、実施例15では参考例1eに、および実
施例16では、参考例1fに記述されている。 【表】 【表】 第表に関して、式の出発物質は実施例17で
は参考例1bに；実施例18では参考例1aに；実施
例19では参考例1hに；実施例20および20aでは参
考例1iに；および実施例20bでは参考例1iに記述
されている。 Ｎ−メチルグリシンの代わりに式の適宜の出
発物質を用いて、参考例２および実施例３の方法
を順次行なうことにより、R2が低級アルキル、
R3が５−ブロモ、R4が水素である式の他の化
合物を得る。前記化合物の例を、それらの製造に
使用される式の適宜の出発物質と併記して、第
表に生成物として挙げる。 【表】 【表】 第(a)表に関して、式の出発物質は、参考例
３では、参考例1gに、参考例４では、参考例１
に記述されている。 実施例 27 式の適宜の出発物質および式の適宜のアミ
ノ酸エステルを用いて参考例２および実施例１の
方法に順次従うことにより、R2が低級アルキル
である式の化合物を得る。例えば参考例1dに
記述されている３−クロロ−４−メトキシ−１−
ナフタレンカルボン酸を式の出発物質として用
いることにより、またグリシンエチルエステル塩
化水素を式の出発物質として用いることによ
り、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフ
タレニル）チオキソメチル〕グリシンエチルエス
テル：IR（CHCl3）3420，3340，1740，1665cm
-1；融点217℃（分解）；NMR（DMSO−d6）
δ3.96（ｓ，3H），4.42（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H），7.40
（ｓ，1H），7.65（Ｍ，2H），8.18（ｍ，2H）；IR
（ヌジヨール*）3150，2900，1720，1140cm-1；
UV〓nax（EtOH）277nm（ε11，400），224（51，
300）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，54.28；Ｈ，3.91；Ｎ，4.52 実測値(%)：Ｃ，54，26；Ｈ，4.06；Ｎ，4.62 を、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メトキシ−１−ナフ
タレニル）カルボニル〕グリシンエチルエステ
ル；融点140〜141℃；NMR（CDCl3）δ1.3（ｔ，
Ｊ＝７Hz，3H），4.2（ｍ，4H），6.55（broad，
1H），7.55（ｍ，3H），8.2（ｍ，2H）を経由して
得る。 実施例 28 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン（式，R1＝
CH3，R2，R4およびR5＝Ｈ，R3＝５−Br） 1N水酸化ナトリウム水溶液25mlを、メタノー
ル75ml中、Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニ
ル）チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチ
ルエステル7.3ｇ（20.7ミリモル；実施例３に記
載）の懸濁液に加える。該混合液を20〜22℃にて
2.5時間撹拌し、塩酸水溶液でPH7.0の中性とし、
減圧下で濃縮してメタノールを除去する。残渣の
溶液を塩酸水溶液を添加して酸性（PH＝２）と
し、酢酸エチルで抽出する。該抽出層を乾燥（硫
酸マグネシウム）および蒸発させて、乾固物とす
る。該残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し
て、表記化合物5.3ｇを得る。融点18℃，NMR
（DMSO−d6）δ2.95（ｓ，3H），4.65＆5.2（2d，Ｊ
＝16.8，2H），7.85（ｍ，6H），UV〓nax（EtOH），
285nm（ε12，300），280（12，400），221（42，
600）；IR（ヌジヨール*）2900，1720cm-1； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，49.72；Ｈ，3.58；Ｎ，4.14 実測値(%)：Ｃ，49.63；Ｈ，3.63；Ｎ，4.18 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
を当量の実施例27に記載のＮ−〔（３−クロロ−４
−メトキシ−１−ナフタレニル）チオキソメチ
ル〕グリシンエチルエステルに置き換えて、同様
の方法を行なうと、Ｎ−〔（３−クロロ−４−メト
キシ−１−ナフタレニル）チオキソメチル〕グリ
シンを得る。融点217℃（分解）；NMR（DMSO
−d6）δ3.96（ｓ，3H），4.42（ｄ，Ｊ＝６Hz，
2H），7.40（ｓ，1H），7.65（ｍ，2H），8.18（ｍ，
2H）；IR（ヌジヨール*）3150，2900，1720，
1140cm-1；UV〓nax（EtOH）277nm（ε11，400），
224（51，300）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，54.28；Ｈ，3.91；Ｎ，4.52 実測値(%)：Ｃ，54.26；Ｈ，4.06；Ｎ，4.62 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
を、等量のR2が低級アルキルである他の式の
エステル化合物、またはＲがアリール低級アルキ
ルである対応する化合物に置き換る以外は実施例
28の方法に従い、R2が水素である対応する化合
物（）を得る。該化合物の具体例は第〜第
表に生成物として例挙する（式（）における
R2が低級アルキルの場合）。出発物質はそれが製
造される実施例を示した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 参考例 ７ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシン（式，R1＝
CH3，R3＝５−Br，R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）カルボ
ニル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル3.7ｇ
（11.0ミリモル，参考例２に記載の式の化合物）
を、メタノール50ml中に懸濁させる。該懸濁液に
1N水酸化ナトリウム水溶液13.2mlを加える。該
混合液を20〜22℃にて1.5時間撹拌する。該混合
液を、塩酸で中性にし、減圧濃縮して該メタノー
ルを除去する。残渣の該溶液を塩酸で酸性にし、
酢酸エチルより抽出する。該抽出を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、濾過し、濃縮乾固する。該残渣
をエタノール−水より結晶化して、表記化合物
3.25ｇを得る。融点205℃；NMR（DMSO−d6）
δ2.75＆3.10（2S，3H），2.75＆3.10（2S，3H），
3.75＆4.25（2S，2H），7.3〜8.3（ｍ，6H）；IR（ヌ
ジヨール）1745（1720で屈曲）1580cm- +；UV〓nax
（EtOH）322nm（ε680），316（１，000），299（６，
510），289（９，055），279（７，150）226（63，
080）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，52.19；H37，６；Ｎ，4.35 実測値(%)：Ｃ，52.09；H38.4；Ｎ，4.48 参考例７について、Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナ
フタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシン
メチルエステルを、Ｒが低級アルキルかまたはア
リール低級アルキルであるような式の他の等量
のエステル化合物に置き換えて、同様の方法を行
なうことにより、式に相当する化合物を得る。
例えば、参考例２の方法により調製されるＮ−
｛〔（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１
−ナフタレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリ
シンメチルエステル，NMR（CDCl3）δ2.85（Ｓ，
3H），3.5〜4.5（ｍ，2H），3.4＆3.75（2S，6H），
7.0〜8.4（ｍ，5H），で置き換えると、Ｎ−｛〔５−
（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフ
タレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンを
得る。融点174〜175℃；NMR（DMSO−D6）
δ2.75＆3.1（2S，3H）、4.03（Ｓ，3H）、4.30（ｄ，
2H）、7.8（ｍ，5H）；IR（ヌジヨール）2500，
1720（1745で屈曲）、1580cm-1；UV〓nax（EtOH）
335nm（ε3，050）、322（２，700）、295（５，100）
、
283（５，750）、275（４，450）、220（57，100）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，56.30；Ｈ，4.13；Ｎ，4.10 実測値(%)：Ｃ，55.29；Ｈ，4.02；Ｎ，3.99 参考例 ８ ４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン
酸（式Ｖ，R3＝４−CH3O，R4＝６−CH3Oお
よびR5＝Ｈ） 氷100ｇを含有した水24ml中、水酸化ナトリウ
ム17.28ｇ（0.432モル）の冷溶液に、塩素が12.7
ｇ（0.18モル）、該溶液中に吸収されるまで、塩
素ガスの注入を行なう。（４，６−ジメトキシ−
１−ナフタレニル）エタノンの固体、9.2ｇ
〔0.04モル，N.P.Buu−Hoiにより、J.Org、
Chem.，21，1257（1956）に記載〕を、20〜22℃
にて該塩水溶液に添加する。該混合液を65℃にて
１時間撹拌し、氷浴中で氷冷し、硫酸水素ナトリ
ウム５ｇの水溶液20mlで処理する。該混合液を希
塩酸を添加することにより中性にする。その結果
得られる沈殿物を採取し、充分に水性し、五酸化
リンで乾燥してメタノールより再結晶させ、４，
６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸7.0
ｇを得る。融点227〜229℃；NMR（DMSO−d6）
δ3.85（Ｓ，3H）、4.0（Ｓ，3H）、７，７（ｍ，
5H）；IR（白色鉱物油）2900，1670cm-1；UV〓nax
（MeOH）339nm（ε4，910）、328（４，500）、304
（８，180）、240（40，100）； 元素分析 計算値（％）：Ｃ，67.23；Ｈ 5.21 実測値（％）：Ｃ，67.15；Ｈ，5.23 参考例 ９ ４，６−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチ
ル）−１−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ，R3＝
４−CH3O，R4＝５−CH3およびR5＝６−
CH3O） ４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカルボン
酸98.5ｇ（0.425モル，参考例８に記載）を無水
メタール225ml中、塩化チオニル59.5ｇ（0.5モ
ル）の氷冷溶液に加える。該混合液を、18時間加
熱還流する。さに、塩化チオルを35.5ml加え、還
流をさらに７時間続ける。固形の該残渣をメタノ
ール720mlより再結晶させて、４，６−ジメトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸メチエステル64.5
ｇを得る。融点102〜104℃；NMR（CDCl3）δ3.9
（Ｓ，6H）、4.0（Ｓ，3H）、7.7（ｍ，5H）、 前記化合物4.93ｇ（0.02モル）を20％（Ｖ／
Ｖ）酢酸水溶液および濃流酸0.279ml中に懸濁さ
せる。該混合液を撹拌し、60℃にて加温する。ヨ
ウ素２ｇ（0.008モル）および過ヨウ素酸2.76ｇ
（0.012モル）を該混合液に加える。該反応混合液
を、同温にて１時間撹拌し、冷却して水中に注
ぎ、クロロホルムで抽出する。該クロロホルム抽
出層を硫酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し、水洗
して、乾燥（硫酸ナトリウム）する。該クロロホ
ルム抽出層を、シリカゲル250ｇ（酢酸エチルの
10％（Ｖ／Ｖ）ヘキサン溶液より調製する）のカ
ラム上に注ぐ。該カラムを同じ溶媒系1.5、つ
いで酢酸エチルの20％（Ｖ／Ｖ）ヘキサン溶液で
溶出する。適宜のフラクシヨンを採集して５−ヨ
ード−４，６−ジメトキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸メチルエステル1.4ｇ（純度80％）を得る。
融点が120〜122℃である該化合物の精製物は、酢
酸エチル−ヘキサンより結晶化して得る。 前記化合物7.1ｇ（0.019モル）、新規に調製さ
れた粉末銅4.5ｇ（R.Q.BrewsterおよびT.
Groening，“Organic Synthesis，”Coll.Voll.，
John Wiley and Sons，New York，N.Y.，U.
S.A.，1948，P.445の方法により調製される）、ヨ
ウ化トリフルオロメチル8.5ｇ（0.43モル）およ
び乾燥ピリジン35mlの混合液を120℃にて20時間
オートクレーブ中で加熱する。該混合液を20〜22
℃に冷却した後、トルエンに取り込み、該トルエ
ン懸濁液を濾過する。該濾液を減圧下で濃縮乾固
する。残渣をクロロホルムに溶解する。該クロロ
ホルム溶液中の不溶物を濾去する。該濾液をシリ
カゲル75ｇのカラムに通じ、該カラムをクロロホ
ルムで溶出する。純粋なフラクシヨンを集めて、
酢酸エチル−ヘキサンより結晶化して４，６−ジ
メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−フタ
レンカルボン酸メチルエステル2.83ｇを得る。融
点120〜123℃，NMR（CDCl3）δ3.95（ｍ，9H）、
6.8および8.05（2d，Ｊ＝10Hz，2H），7.21および
9.1（2d，Ｊ＝10Hz，2H） メタノール16.2ml中、前記化合物2.83ｇ（0.009
モル）と水酸化ナトリウム5.4ml（4N水溶液）を
窒素下で10分間加熱還流する。その結果得られる
透明溶液を氷浴中で冷却し、2Nの塩酸水溶液で
酸性（PH＝３）とする。該沈殿物を集め、水洗
し、五酸化リンで乾燥して表記化合物2.7ｇを得
る。ｍ／e300（M+） 参考例 10 ５−（トリフルオロメチルチオノ−６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸（式Ｖ，R3＝
５−CH3S，R4＝６−CH3OおよびR5＝Ｈ） 銅末1.84ｇ（29ミリモル）とHg（SF3）23.27ｇ
（８ミリモル，E.H.Mann等J.Amer.Chem.Soc.，
81，3575（1959）の方法によつて調製される）を
充分混合したものを、80〜100℃の間で2.5時間加
温する。その後、温度を30分間150℃まで上昇さ
せる。CuSCF3を含有する該混合物を、室温（22
〜24℃）まで冷却する。該混合物に、蒸留ジメチ
ルホルムアミド10ml（DMF）中、５−ヨード−
６−メトキシ−１−ナフタレンカルボン酸メチル
エステル1.87ｇ（5.4ミリモル，参考例1fに記述）
の溶液を加える。その結果得られた混合液を110
〜120℃にて３時間、ついで室温で18時間撹拌す
る。該混合液を水中に注ぐ。該希釈混合液をジエ
チルエーテルより抽出する（３回）。該抽出を水
洗し、乾燥（MgSO4）し、蒸発させて表記化合
物の対応するメチルエステル1.7ｇを固形残渣と
して得る。融点93〜94℃；NMR（CDCl3）δ3.90
（Ｓ，3H）、4.00（Ｓ，3H）、7.00〜9.20（ｍ，5H）。 前記エステル化合物2.45ｇ（7.7ミリモル）を
２−メトキシエタノール60mlに溶解したものを、
水酸化ナトリウム水溶液15.5ml（1N）と混合さ
せる。その結果得られる溶液を、室温にて24時間
撹拌し、氷浴中で氷冷し、1N塩酸水溶液を添加
して酸性（PH＝３）にして、水で希釈する。その
結果生ずる固形物を採取し、水洗し、エタノール
より再結晶させて表記化合物1.7ｇを得る。融点
204〜205℃；NMR（DMSO−d6）δ4.00（Ｓ，
3H）、8.20（ｍ，5H）、10.30（ブロード、1H）。 実施例 54 ５−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸の代わ
りに等量の４，６−ジメトキシ−１−ナフタレン
カルボン酸を用いて、参考例２および実施例１の
方法を順次行なうことにより、Ｎ−〔（４，６−ジ
メトキシ−１−ナフタレニル）チオキソメチル〕
−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（式，
R1およびR2＝CH3，R3＝４−CH3O，R4＝６−
CH3OおよびR5＝Ｈ）；融点105〜107℃；NMR
（CDCl3）δ3.05（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H）3.90
（Ｓ，3H），4.0（Ｓ，3H），4.8（2d，Ｊ＝20Hz，
2H），7.3（ｍ，5H）；をＮ−〔（４，６−ジメトキ
シ−１−ナフタレニル）カルボニル〕−Ｎ−メチ
ルグリシンメチルエステル；NMR（CDCl3）
δ2.75（Ｓ，1H），3.7（Ｓ，3H），3.9（Ｓ，3H），
4.0（Ｓ，3H），4.35（Ｓ，2H），7.4（ｍ，5H）を経
油して得られる。 同様にC.C.PriceらによりJ.Am.Chem.Soc.，
69，2261（1947）に記載されたように６−メトキ
シ−１−ナフタレンカルボン酸の等量を、代わり
に用いると、Ｎ−〔（６−メトキシ−１−ナフタレ
ニル）チオキソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメ
チルエステル（式，R1およびR2＝CH3，R3＝
６−メトキシ，またR4およびR5＝Ｈ），NMR
（CDCl3）δ3.02（Ｓ，3H），3.86（Ｓ，3H），3.89
（Ｓ，3H），4.53＆4.35（ｄ＝Ｊ＝17Hz，2H），
6.90〜8.10（ｍ，6H）を得る。 同様に、参考例９の４，６−ジメトキシ−５−
（トリフルオロメチル）−１−ナフタレンカルボン
酸の等量を代わりに用いると、Ｎ−｛｛４，６−ジ
メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−１−ナフ
タレニル〕カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシンメ
チルエステル，NMR（CDCl3）δ2.78（Ｓ，3H），
3.6（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），3.9（Ｓ，3H），
4.35（ｍ，2H），6.7〜8.3（ｍ，4H）を経由して、
Ｎ−〔〔４，６−ジメトキシ−５−（トリフルオロ
メチル）−１−ナフタレニル〕チオキソメチル〕−
Ｎ−メチルグリシンメチルエステル（式，R1
およびR2＝CH3O，R3＝４−CH3O，R4＝５−
CF3およびR5＝６−CH3O），NMR（CDCl3）δ3.0
（Ｓ，3H）3.7（Ｓ，3H），3.85（Ｓ，3H），3.95
（Ｓ，3H），4.35＆5.45（2d，Ｊ＝17Hz，2H）6.8
〜8.2（ｍ，4H）を得る。 同様にして、参考例10の５−（トリフルオロメ
チルチオ）−６−メトキシ−１−ナフタレンカル
ボン酸の等量を代わりに用いると、Ｎ−〔〔５−
（トリフルオロメチルチオ）−６−メトキシ−１−
ナフタレニル〕カルボニル〕−Ｎ−メチルグリシ
ンメチルエステル，NMR（CDCl3）δ3.00（Ｓ，
3H），3.75（Ｓ，3H），4.00（Ｓ，3H），4.35および
4.50（ｄ，2H），7.0〜8.5（ｍ，5H）を経由して、
Ｎ−｛〔５−（トリフルオロメチルチオ）−６−メト
キシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチル｝−Ｎ
−メチルグリシンメチルエステル（式，R1お
よびR2＝CH3，R3＝５−CF3S，R4＝６−CH3O
およびR5＝Ｈ）；融点121〜123℃；NMR
（CDCl3）δ3.00（sm，3H），3.75（Ｓ，3H），4.00
（Ｓ，3H），4.35＆4.0（ｄ，2H），7.0〜8.5（ｍ，
5H）を得る。 実施例 55 Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオキ
ソメチル〕−Ｎ−メチルグリシンメチルエステル
の代わりに、実施例54に記載のR2が低級アルキ
ルである式のエステル化合物を等量用いて、実
施例28の方法に従うことにより、R1が水素であ
るような式に相当する化合物、すなわち、Ｎ−
〔４，６−ジメトキシ−１−ナフタレニル）チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン；NMR
（DMSO−d6）δ3.05（Ｓ，3H），3.90（Ｓ，3H），
3.97（Ｓ，3H），4.27＆4.67（2d，Ｊ＝17Hz，2H），
6.50〜8.00（ｍ，5H），9.12（ブロード、1H）；IR
（CHCl3）2900，1720cm-1；UV〓nax（MeOH）
337nm（ε10，280），322（９，675），278（35，385）
肩値242（66，830），224（114，600）； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，60.17；Ｈ，5.36；Ｎ，4.38 実測値(%)：Ｃ，58.38；Ｈ，5.20；Ｎ，4.80； Ｎ−〔（６−メトキシ−１−ナフタレニル）チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン；融点153〜
154℃，NMR（DMSO−d6）δ2.951S，3H），3.9
（Ｓ，3H），3.95（Ｓ，3H），4.5＆5.11（2d，Ｊ＝
17Hz，2H），6.75（Ｓ，1H），7.2（ｍ，4H）；IR
（CHCl3）3000，1720，1270，1130cm-1； 元素分析 計算値(%)：Ｃ，52.70；Ｈ，4.16；Ｎ，3.61 実測値(%)：Ｃ，52.83；Ｈ，4.46；Ｎ，3.57 およびＮ−｛〔５−（トリフルオロメチルチオ）−
６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル〕−Ｎ−メチルグリシン；融点168〜169℃；
NMR（DASO−d6）δ3.0（Ｓ，3H），4.0（Ｓ，
3H），4.6、5.2（ｄ，Ｊ＝16.5Hz，2H），7.7（ｍ，
5H）；IR（白色鉱物油）2900，1720，1465cm-1；
UV〓nax（MeOH）342nm（ε4970），334（4800），
230（46，800）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1は水素、低級アルキル、低級アル
ケニルまたはフエニルメチル；R2は水素または
低級アルキル；R3は水素、ナフタレン環の６位
における低級アルコキシあるいはナフタレン環の
４位、５位または８位における置換基（ただし、
置換基は低級アルキル、、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびト
リフルオロメチルチオからなる群より選ばれる）
およびR4とR5は各々水素；または、R3およびR4
は各々ナフタレン環の３位から７位の異なつた位
置における置換基（ただし、置換基は、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチ
ル、トリハロメチルチオ、（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ、フエニルメトキシおよびフ
エニル部において低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンまたはトリハロメチルで置換された
フエニルメトキシからなる群から選ばれる）、R5
が水素；もしくは、R3、R4、およびR5は各々ナ
フタレン環の４，５および６位のうち、異なつた
位置における置換基を意味する（ただし、置換基
は、低級アルコキシ、ハロゲンおよびトリハロメ
チルからなる群より選ばれる〕で示される化合物
およびR2が水素である化合物の有機または無機
塩基との治療上許容される塩。 ２ R1が低級アルキル、；R2が水素；R3が５−ハ
ロでR4およびR5が各々水素；またはR3およびR4
が、３−ハロ−４−低級アルコキシ、５−ハロ−
６−低級アルコキシ、５−（トリフルオロメチル）
−６−低級アルコキシおよび５−（トリフルオロ
メチルチオ）−６−低級アルコキシからなる群よ
り選ばれるナフタレン環の一対の置換基および
R5は水素；もしくはR3は４−低級アルコキシ、
R4は５−（トリフルオロメチル）およびR5が６−
低級アルコキシもしくは医療上許容されるそれら
の有機または無機塩基との塩である前記第１項の
化合物。 ３ Ｎ−〔（５−ブロモ−１−ナフタレニル）チオ
キソメチル〕−Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−｛〔５−
（トリフルオロメチル）−６−メトキシ−１−ナフ
タレニル〕チオキソメチル｝−Ｎ−メチルグリシ
ンまたはＮ−｛〔５−（トリフルオロメチルチオ）−
６−メトキシ−１−ナフタレニル〕チオキソメチ
ル｝−Ｎ−メチルグリシンもしくは対応するそれ
らのメチルエステル類である前記第１項の化合
物。 ４ 式 〔式中、R1は水素、低級アルキル、低級アル
ケニルまたはフエニルメチル；R2は水素または
低級アルキル、；R3は水素、ナフタレン環の６位
における低級アルコキシあるいはナフタレン環の
４位、５位または８位における置換基（ただし、
置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびトリ
フルオロメチルチオからなる群より選ばれる）お
よびR4とR5が各々水素；または、R3およびR4は
ナフタレン環の３位から７位の異なつた位置にお
ける置換基（ただし、置換基は、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ト
リハロメチルチオ、（低級）アルコキシ（低級）
アルコキシ、フエニルメトキシおよびフエニル部
を低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
はトリハロメチルで置換されたフエニルメトキシ
から選ばれる）、R5が水素；もしくは、R3、R4、
およびR5は各々ナフタレン環の４，５および６
位のうち、異なつた位置における置換基を意味す
る（ただし、置換基は、低級アルコキシ、ハロゲ
ンおよびトリハロメチルからなる群より選ばれ
る）〕で示される化合物およびR2が水素であるよ
うな化合物の有機または無機塩基との治療上許容
される塩を活性成分とする糖尿病および併発症治
療剤。
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