JPH07505647A

JPH07505647A - 複素環化合物および２型糖尿病の治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JPH07505647A
Application number: JP5518096A
Authority: JP
Inventors: ハイ，デイビッド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-04-07
Publication date: 1995-06-22
Also published as: WO1993021166A1; EP0635007A1; MX9302088A; AU3959193A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環化合物および■型糖尿病の治療におけるそれらの使用本発明は新規化合物、該化合物の調製法、該化合物を含有する医薬組成物ならびに該化合物および組成物の医療における使用に関する。

ヨーロッパ特許出願公開第０００８２０３号、第０１３９４２１号、第０１５５８４５号、第０１７７３５３号、第０１９３２５６号、第０２０７５８１号、第０２０８４２０号、第０３０６２２８号および国際特許出願公開第ＷＯ９１０１３３７号はチアゾリジンジオン誘導体に関し、これらは血糖低下および血中脂肪低下活性を有すると記載されている。Ｃｂｃ閣、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ　１９８２．３０　（１０）３５８０〜３６００は血糖低下および血中脂肪低下活性を有するある種のチアゾリジンジオン誘導体に関する。Ｃｈｅｍ、Ｐ　ｈａｒｍ、Ｂ　ｕｌ１１９８２．３０　（１０）３５６３はまた血糖低下および血中脂肪低下活性を有するある種の２−クロロプロピオン酸エチル誘導体に関する。

ある種の新規α−チオカルボニルおよびα−ハロカルボニル誘導体は良好な血糖低下活性を有し、従って高血糖症の治療および／または予防に有効であり、従って■型糖尿病の治療に特に有用であることが判明している。

これらの化合物は高脂肪血症、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害を含む他の病気の治療および／または予防にも有用である。

従って、本発明は式（１）の化合物：Ａ’　Ｘ　（ＣＨ２）ロー０−Ａ’−Ａ’−Ｃｏ　−Ｒ２（１）またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する（式中、Ａ１は、置換または非置換芳香族複素環基：Ａ１は、３個の任意の置換基を有するベンゼン環；Ａ３は、式：　（ＣＨ２）ｌ　ＣＨＲ’　（式中、Ｒ１はハロゲン原子または式：　５（０）ｐＡ’　（式中、Ａ４は水素、置換または非置換アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニルまたは芳香族複素環基を表わし、ｐはＯあるいは１または２の整数）を表わし、ｍは０または１から５の範囲の整数を表わす）、またはＡ３は式ニーＣＨ＝ＣＲＩ−（式中、部は前記定義のとおりである）の基を表わす）：Ｒ２はＯＲ，３（式中、Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはアラルキル）を表わすか、または、Ｒ２は−ＮＲ’Ｒ４（式中、Ｒ４およびＲ３はそれぞれ独立して、水素またはアルキルを表わすか、またはＲ４およびＲ３は結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する）。

ＸはＯ，ＳまたはＮＲ（Ｒは水素原子、アルキル基、アンル基、アラルキル基（アリール部分は置換されていても置換されていなくてもよい）、または置換または非置換アリール基を表わす）；ｎは２から６の範囲の整数を表わす）。

適当な芳香族複素環基としては、各環中に最高４個の酸素、硫黄または窒素から選択される複素原子を含有する置換または非置換単一または縮合環芳香族複素環基が挙げられる。

好ましい芳香族複素環基としては、４から７個、好ましくは５または６個の環原子を有する置換または非置換単環芳香族複素環基が挙げられる。

特に、芳香族複素環基は、１．２または３個の複素原子、特に１または２個の酸素、硫黄または窒素から選択される複素原子を含む。

Ａ１が５員環の芳香族複素環基を表わす場合の適当な例としては、チアゾリルおよびオキサシリルが挙げられ、特にオキサシリルが適当である。

ＡＩが６員環の芳香族複素環基を表わす場合の適当な例としては、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられ、特にピリジルが適当である。

特にピリジル基は２−ピリジル基である。

好ましくは、Ａ１は式（ａ）、Ｃｂ）または（ｃ）（ａ）　（ｂ）　（Ｃ）（式中、Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、アルキルまたはアルコキノ基または置換または非置換アリール基を表わすか、またはＲ６およびＲ７はそれぞれ隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ６およびＲ７は結合している炭素原子と一緒になってＲ６およびＲ７で表わされる各炭素原子が置換または非置換であるベンゼン環を形成する。また式（ａ）の基においてＸＩは酸素またはイオウをあられす）の基を表わす。

ＡＩは前記式（ａ）の基を表わすのが適当である。

Ａ１は前記式（ｂ）の基を表わすのが適当である。

Ａ１は前記式（Ｃ）の基を表わすのが適当である。

好ましい糖様において、Ｒ６およびＲ７は一緒になって式（ｄ）：（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシをあられす）の基を表わす。

Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキンをあられすのが適当である。好ましくは、Ｒ８は水素を表わす。好ましくは、Ｒ９は水素を表わす。ＲｓおよびＲ９が両方とも水素であるのが好ましい。

さらに好ましい態様において、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは置換または非置換フェニル基を表わし、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、アルキルまたはフェニル基を表わすのがより好ましい。

好ましくは、式（ａ）の基に関しては、Ｒ＠およびＲ７は一緒になって式（ｄ）の基を表わす。

好ましくは、式（ｂ）または（Ｃ）の基に関してはＲ６およびＲ７は両方とも水素を表わす。

Ａ２に関して好ましい任意の置換基は、ハロゲン、置換または非置換アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される。

好ましくは、Ａ２は式（ｅ）の基：（ｅ）（式中、Ｒｌ　ｅおよびＲＩ　＋はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルまたはアルコキシを表わす）・を表わす。

ＲＩＯおよびＲ１１がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキ／を表わすのが適当である。Ｒ１”およびＲＩ＋がそれぞれ水素を表わすのが好ましい。

一態様において、ＸはＯを表わす。さらに別の態様において、ＸはＳを表わす。

さらに別の態様において、好ましくはＸはＮＲを表わすのが好ましい。

Ａ３が−ＣＨ＝ＣＲ’−を表わすのが適切である。好ましくは、Ａｓは（ＣＨｚ）ｏ−ＣＨＲ’を表わす。

Ｒ１力いロゲンを表わす場合、例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、好ましくは塩素である。

好ましくは、Ｒ１は、５（０）ｐＡ’基を表わす。

Ａ４がアルキルを表わす場合、適当なアルキル基は、メチルおよびプロピルなどの炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばメチル、イソプロピルである。

Ａ４が置換アルキルを表わす場合、アルキル基の置換基の例としては、ＯＨ。

アルコキノまたは−ＮＲ’Ｒ’（式中、ＲｏおよびＲ’はそれぞれ独立して水素またはアルキルをあられすか、あるいはＲｏおよびＲｏが結合している窒素原子と一緒になって５または６員環の複素環を形成する〕、または式ニーＣＯＸ！　（Ｘ”は、ＯＨ，アルコキシまたは前記定義の式−ＮＲ’Ｒ’の基）がある。

一般にＡ４が置換アルキルを表わす場合、置換基はアルキル基の末端炭素原子に結合している。

Ａ４で表わされる置換アルキル基の例としては、（ＣＨａ）ｖＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｗは２から６の範囲の整数、好ましくは２であり、ＲｏおよびＲ’は前記定義のとおりである）がある。

Ａ４がアリールを表わす場合、一般的にはフェニルである。Ａ４で表わされるアリール基に関する置換基の例としてはアルキル、アルコキシおよびハロゲン、例えばメチル、メトキンおよび塩化物が挙げられ、フェニル置換基は通常フェニル環の４位に置換されている。

ＡＩが芳香族複素環基を表わす場合、適した基としては、本明細書においてＡＩに関して記載したもの、特に（Ｃ）基、たとえば２−ピリジルなどの基が挙げられる。

八４で表わされるアルキルカルボニル基の例としてはメチルカルボニルが挙げられる。

Ａ４の好ましい例としてはメチル、プロピルが挙げられ、例えばイソプロピル、フェニルおよび−ＣＨｚ　ＣＨ２Ｎ　Ｈｚである。

Ａ４の好ましい例はイソプロピル、フェニルである。

Ｒ２はＯＲ”を表わすのが適している。Ｒ２は−ＮＲ４Ｒ’　（式中、Ｒ４およびＲ８は前記定義のとおりである）を表わすのが適している。

Ｒ＋は水素またはアルキルを表わすのが適している。

Ｒ３がアルキルの場合、炭素数１から６のアルキル、例えばメチルまたはエチルが適している。

Ｒ４およびＲ４はそれぞれ独立して水素または炭素数１から６のアルキルを表わすのが遇している。

−Ｎ　Ｒ４Ｒ１１または−ＮＲ’Ｒ’が複素環基を表わす場合、好ましい複素環基は５．６または７個の環原子を含み、各環中、任意に０、ＳまたはＮから選択される１または２個の別の複素原子を含む飽和または不飽和の、縮合または単環式複素環である。好ましい環は、飽和環である。好ましい環は単環である。好ましい別の複素原子は、ＮまたはＯである。このような複素環の例としてはＮ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリニルが挙げられる。

−ＮＲ’Ｒ’の別の例としては、ＮＨ！およびＮ　（ＣＨｓ　）　＊が挙げられる。

Ｒは水素またはアルキルを表わすのが適している。

Ｒがアツルである場合、適当なアンル基としてはアセチルが挙げられる。

ｍは１を表わすのが適している。

ｎは２を表わすのが適している。

ｐは０または２を表わすのが適している。

好ましくはｐは０を表わす。

前記のごとく、式（１）の化合物、その医薬上許容される塩は数個の互変異性体のうちの１つで存在し、これらは全て各互変異性体またはその混合物として本発明に含まれる。式（１）の化合物は最低１個のキラル炭素を含有し、したがって１個以上の立体異性体の形態で存在する。例えば、ＣＨＲｌ−の炭素原子は、キラル炭素である。さらに、Ａ３が式ニーＣＨ＝ＣＲ１の基を表わす場合、式（Ｉ）の化合物は幾何異性体で存在する。本発明は式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩の立体異性体を、各立体異性体であっても、ラセミ体を含む真性体の混合物であっても、全て包含する。

複素環基の適当な置換基どしては、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群より選択される最高４個の置換基であるか、隣接する炭素原子上の２個の置換基は結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくはフェニレン基を形成する。この場合、前記の２個の置換基で表わされる了り− ル基の炭素原子は置換されていてもされていなくてもよい。

本明細書において用いられる場合、特記しないかぎり、「了り−ル」なる語は、フェニルおよびナフチルを包含し、本明細書において言及されるアリール基は任意で最高５個、好ましくは最高３個の、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキンカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基で置換されている。

本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素を意味する。

本明細書において用いられる場合、アルキル基は、単独で存在してもあるいはアルコキノ、アラルキルまたはアルキルカルボニル基などの他の基の一部であっても、最高１２個の炭素原子を含む直鎖または分技炭素鎮を有するアルキル基である。従って、適当なアルキル基は、炭素数１から１２のアルキル基、特に炭素数１から６のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチイルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。

アルキル基に関する適当な置換基としては、「アリール」について述べたものが挙げられる。

適当なアノル基としてはアルキルカルボニル基が挙げられる。

適当な医薬上許容される塩としては、カルボキン基の塩および酸付加塩が挙げられる。

適当なカルホキ／基の医薬上許容される塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カル７ウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー（２− ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンなどの７クロアルキルアミン等との塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンツルーβ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンなどのピリジンタイプの塩基との塩が挙げられる。

適当な酸付加塩としては、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などの医薬上許容される無機塩、および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸およびα−グリセロリン酸等の医薬上許容される有機酸付加塩が挙げられる。

適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。

別の態様において、本発明はまた式（１）の化合物、その互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製法も提供する。該方法は、式（Ｕ）の化合物・Ｒ’−ＡＩ−Ａ”−Ｃｏ− Ｒ”　（ｎ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２およびＡ３は式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒ’は式（ｆ）の基：Ａ’−Ｘ　（ＣＨｚ）ｎ　Ｏ−（ｆ）（式中、Ａ１、Ｘおよびｎは式（１）に関して定義したとおりである）に変換可能な基である）を、Ｒ“を前記（ｆ）基に変換可能な適当な試薬と反応させることからなり、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことからなる：（ｉ）　式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変える；（ｉｉ）　必要な保護基を除去する；（ｍ）　式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許蓉される溶媒和物を調製する。

Ｒ“はＨＸ−（ＣＨｚ）ｎ　Ｏ（式中、Ｘおよびｎは式（１）に関して定義したとおりである）であるかまたはＲａはＯＨを表わすのが適当である。

ＲｏはＯＨを表わすのが好ましい。

ＲｏがＨＸ　（ＣＨ２）ｎ−０−を表わす場合、Ｒ’を（ｆ）基に変換可能な適当な試薬は、式（■）。

ＡＩ−Ｒ”　（Ｉ［［）（式中、ＡＩは式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒ”は脱離基を表わす）の化合物である。

適当な脱離基Ｒｘとしてはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子、あるいはチオアルキル基、たとえばチオメチル基である。

ＲｏがＯＨである場合、過当な試薬は、式（Ｉ［［Ａ）の化合物：Ａ’　Ｘ　（ＣＨｔ）ｎ　ＯＲ’　（ＩＩ［Ａ）（式中、Ａ’ＳＸおよびｎは式（１）に関して定義したとおりであり、○Ｒ′は、トンレートまたはメシレート基などの脱離基を表わす）である。

式（ｎ）の化合物および適当な試薬間の反応は、選択された特定の式（１１）の化合物および試薬に適した条件下で行う。例えば、Ｒ”ｂ＜ＨＸ−（ＣＨｚ）ｎ　０−である式（■）の化合物および式（ｆｆｆ）の化合物間の反応は、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、適当な割合の式（１）の化合物が形成される温度、例えば５０℃から１２０℃の範囲の高温で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。

式（Ｉ［［Ａ）の試薬においてＲ’がトンレートまたはメシレート基などの脱離基を表わす場合、式（Ｉ［［Ａ）の化合物およびＲｏがＯＨである式（ＩＩ）の化合物間の反応は、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、低温がら高温、例えば５０℃から１２０℃の範囲、例えば８０℃で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。

式（Ｉ［ＩＡ）の試薬においてＲ’が水素原子を表わす場合、式（Ｉ［ＩＡ）の化合物およびＲｏがＯＨである式（ＩＩ）の化合物間の反応は、適当なカップリング剤の存在下で行うのが好都合であり、適当なカップリング剤はジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンにより得られる。カップリング反応は、適当な溶媒中、低温から中温で、例えばテトラヒドロフラン中０℃から６０’Ｃで、好都合には周囲温度で行う。

Ａ３が（ＣＨＩ）ＱＩ　ＣＨＲ’基（式中、Ｒ１は前記５（０）ｐＡ’であり、ｍは式（１）に関して定義したとおりである）である式（ｎ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物：Ｒ’　Ａ”　Ｘ　（ＣＨりＩＳ　ＣＨＬ　菫−ＣＯ−Ｒ’　”　（ＩＶ）（式中、Ａ２およびｍは式（１）に関して定義したとおりであり、ＲｈはＲ°基またはＲ”基に変換可能な基であり、ＲｌｔはＲ１またはその保護された形態であり、Ｌｌはハロゲン原子である）を式（Ｖ）の化合物：Ｒ’　５（０）ｐＨ（Ｖ）（式中、Ｒ１およびｐは式（ｉ）に関して定義したとおりである）の活性化形態と反応させ、必要ならばその後に、Ｒ１をＲ°基に変換し、保護基を除去することにより調製される。

適当なハロゲン原子Ｌ１は塩素原子である。

Ｒ１２は計であるのが適している。

式（Ｖ）の化合物の適当な活性化形態は、塩の形態、特にアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩などの陰イオン形態である。

好ましくは、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応において、Ｒ１は保護基である。

式（■）の化合物の活性化形態は、いかなる適当な通常の方法により調製してもよい。例えば、式（Ｖ）の化合物の陰イオン形態は、式（ｖ）の化合物を金属水素化物塩基、例えば水素化ナトリウムなどの塩基で処理することにより調製される。

Ａ３が式：（ＣＨｚ）ｍ　ＣＨＲ’　（式中、Ｒ１はハロゲン原子であり、ｍは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、ＲｂをＲ“に変換し、必要ならばＲ”をＲ２に変換することにより調製される。

式（ｒＶ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物：Ｒｂ　Ａ’　（ＣＨＪｍ　Ｃ＊Ｈ２Ｃｏ　ＲＩ２　（ＶＩ）（式中、Ａ１、Ｒ”　、ｍおよびＲｈは式（ｒＶ）の化合物に関して定義したとおりである）を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、その復讐すれば、Ｒ１基をＲ°基に変換し、保護基を除去することにより調製される。

好ましくは、式（Ｖｌ）の化合物は活性化された形態であり、特に、−零ＣＨｔ −炭素原子が活性化された炭素原子ある場合が好ましい。

式（Ｖｌ）の化合物の適当な活性化された形態は、イオン形態、特に陰イオン形態である。

式（ＶＩ）の化合物の活性化された形態は、適当な通常の方法により調製される。

例えば、式（Ｖｌ）の化合物の陰イオンの形態は、式（ＶＩ）の化合物を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの金属の水素化物塩基、またはリチウムアミドなどの金属アミド塩基で処理することにより調製される。好ましい塩基の一例としては、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドがある。リチウムアミドはクロロンランランなどのクロロンランの存在下で用いるのが好ましい。

式（Ｖｌ）の化合物のハロゲン化の条件および用いるハロゲン化剤の性質は、以下に記載するハロゲン化反応に用いる条件および試薬と同様である。

前記反応において、Ｒ５基は適当な通常の手段によりＲ°基に変換される。例えば、Ｒ’基ｂ＜−ＯＨであり、Ｒ’基がＨＸ　（ＣＨｔ）ｎ−Ｏｒある場合、適当す転化反応は、Ｒ５基がＯＨである化合物を式（ｇ）の化合物・Ｒ’　Ｘ　（ＣＨｔ）ｎ−ＯＨ（ｇ）（式中、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒｏは保護基である）とカップリングし、必要ならばその後保護基を除去することにより行う。

前記の最後の反応は、一般に適当なカップリング剤の存在下で行う。適当なカップリング剤は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンである。カップリング反応は、適当な溶媒中、低温から中温で、例えば、テトラヒドロフラン中、Ｏおよび６０℃開の範囲の温度で行う。

一般に、式（ＴＶ）の化合物に関しては、ＲｏがＯＨであり、Ｒ”がＯＨまたは保護されたＯＨ，例えばベンジル化されたＯＨのいずれかである。

式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は公知化合物であるか、公知化合物を調製するのに用いられる方法に類似の方法を用いて調製される。特に、Ｒ５がＯＨであり、ｍが１、Ｒ１２がＯＨである化合物は、市販の化合物である。Ｒ１２が保護されたＯＨである化合物はもちろん適当な保護工程により調製される。

式（ｇ）の化合物は公知の化合物であるが、または公知化合物の＊ａ法と類似の方法、例えばＥＰＯ３５６２１４号に記載の方法を用いて調製できる。

Ａ’が式：　（ＣＨｘ）ｍ−ＣＨＲ’−（式中、Ｒ’は前記ｊ？Ｉｉの５（０）ｐＡ’Ｔあり、ｍは式（１）に関して定義したとおりである）の基である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、式（■）の化合物：Ａ’−Ｘ −（ＣＨｔ）ｎ−ｏ−Ａ”−（ＣＨｔ）ｍ−ＣＨＬ’−Ｃｏ−Ｒ”　（Ｖｌ）（式中、Ａ１、Ａ！、Ｘ％ｍおよびｎは式（１）に関して定義したとおりであり、ＲＨは式（ＩＶ）に関して定義したとおりであり、Ｌ！は脱離基である）を前記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させ、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことによっても調製される・（ｉ）　式（１）の化合物を　式（１）の別の化合物に変える：（ｉｆ）　保護基を除去する；（Ｉｉｌ）　式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

Ｒ２はハロゲン原子であるのが適当であり、一般には塩素原子である。

式（Ｖ）および（■）の化合物間の反応に関する反応条件は、式（ｒＶ）および（Ｖ）の化合物間の反応に関して本明細書において記載する条件と同様である。

Ａ３が式：（ＣＨｚ）ｍ−ＣＨＲ’　−（式中、Ｒ１はハロゲン原子である）の基であ−る式（Ｄの化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、Ｒ１１がＲ１の保護された形態であり、Ｒ２はハロゲン原子である式（■）の化合物の保護基を除去し、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことにより調製される：（ｉ）　式（１）の化合物を　式（Ｉ）の別の化合物に変える。

（ｔ）　式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

脱保護工程は、適当な通常の方法を用いて行われる。

Ａ３が式　（ＣＨ２）ＩＩ　ＣＨＲ’−（式中、Ｒ＋はハロゲン原子である）の基である式（１）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、式（■）の化合物：Ａ’−Ｘ−（ＣＨｔ）ｎ−０−Ａ”−（ＣＨ２）ｍ一本ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ ”　（■）（式中、Ａ１、Ａ”、Ｒ”、Ｘ、ｍおよびｎは式（■）に関して定義したとおりである）を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化し、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程を行うことによっても調製される・（ｉ）　式（１）の化合物を　式（１）の別の化合物に変える；（ｉｔ）　保護基を除去する。

（ｉｉｉ）　式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

好ましくは、式（■）の化合物は活性化された形態であり、特に、−零ＣＨ，− 炭素原子が活性化された炭素原子であるのが好ましい。

式（■）の化合物の活性化された化合物は適当な通常の方法により調製される。

例えば、式（■）の化合物の陰イオンの形態は、式（■）の化合物を水素化ナトリウムなどの金属水素化物塩基またはリチウムアミドなどの金属アミド塩基などの塩基で処理することにより調製される。好ましい塩基の一例はリチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドである。リチウムアミドはクロロトリメチルソランなどのクロロシランの存在下で用いるのが好ましい。

適当なハロゲン化剤は、基質分子の残りを破壊することなしに一＊ＣＨ！−炭素原子をハロゲン化することができる通常のハロゲン化剤であり、−例としては、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロスクシンイミドがある。

式（Ｘｌ）の化合物の活性化された形態およびハロゲン他剤間の反応は、用いた式（Ｎ１）の化合物およびハロゲン化剤の性質から必要とされる条件下で行われる。

例えば、ハロゲン化剤としてＮ−ハロスクシンイミドを用いた場合、反応は非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、好ましくは乾燥テトラヒドロフラン中、所望の生成物が適当な割合で形成される温度で、一般には低温、例えば−９０から１０℃の範囲で行われ、好ましくは、反応は不活性雰囲気下で行う。

式（■）の化合物は前記式（■）の化合物をＲ２基を形成することができる試薬と反応させることによっても調製される。例えば、Ｌｌがハロゲン原子である場合、適当なハロゲン化剤と反応させ、その後必要ならば保護基を除去することにより調製される。

適当な試薬および反応条件は既に記載した適当な通常のハロゲン他剤／条件である。

式（■）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：Ｒ“−Ａ”−（ＣＨりｌ一本ＣＨ２Ｃｏ−Ｒ”　（ＩＸ）（式中、ＲＩ、　Ｒ１！、Ａ２およびｍは前記定義のとおりである）を適当なＲｏを前記定義の式（ｆ）の基に変換できる試薬と反応させることにより調製される。

Ｒ’を前記定義の式（ｆ）の基に変換できる試薬は、式（１）の化合物を式（ｎ）の化合物から形成することに関して既に定義したとおりである。

適当なＲｏの例としては本明細書において既に記載したものが挙げられる。

式（ＩＸ）の化合物および適当な試薬の反応条件としては、前記の適当な試薬を用いた式（ＩＩ）の化合物の調製に関して既に記載したものが挙げられる。

好ましくは、式（ＩＸ）の化合物において、Ｒｏはヒドロキシル基であり、特に適当な試薬の一例としては、前記定義の式（ｍＡ）の化合物がある。

Ｒｏがヒドロキシル基である式（■）の化合物および前記定義の式（ＩＩ［Ａ）の試薬間の反応は、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、低温から高温で、例えば５０℃から１２０℃、例えば８０℃で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。

ｍが０以外である式（■）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：Ａ’−Ｘ−（ＣＨｔ）ｎ−０−Ａ’−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｑ−Ｃｏ−Ｒ”　（Ｘ）（式中１，６，１．　Ａｔ、Ｈ＋２、Ｘおよびｎは式（■）に関して既に定義したとおりであり、ｑは０またはＬ　２．３、または４の整数である）を還元し、その後、必要ならば保護基を除去することによりでも調製される。

式（Ｘ）の化合物の還元は、標準的還元法、例えば酸化白金（ｒＶ）触媒および水素を用いた接触還元により行われる。

式（Ｘ）の化合物は式（Ｘりの化合物：Ａ’　Ｘ　（ＣＨｚ）ｎ　ＯＡ２ＣＨＯ（ＸＩ）（式中、Ａ’ＳＡ”、Ｘおよびｎは式（Ｘ）に関して定義したとおりである）を−ＣＨ０基からＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）Ｑ−Ｃｏ−Ｒ１２基を形成できる試薬と反応させることにより調製される。

ＣＨＯの炭素原子を前記定義の式：　ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨｔ）ｑ−Ｃｏ−Ｒ”基に変換できる適当な試薬は式（店）：［Ｐｈ５Ｐ　（ＣＨり−−１−Ｃｏ−Ｒ’宇μ゛　（店）（式中、Ｒ１２およびｑは式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｍ“はカウンターイオン、適当にはハロゲン、例えば塩化物または臭化物である）のウィツテイヒ試薬である。

式Ｏａ）の化合物および前記試薬間の前記反応は、用いた試薬の性質によって、通常の条件下で行われる。例えば、式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩ）のウィツテイヒ試薬間の反応は、通常のウィツテイヒ反応条件下、たとえばテトラヒドロフラン、あるいは好ましくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、低温から周囲温度で、例えば−１０から２５℃、一般には０から１０℃の範囲で行われる。反応は、不活性雰囲気下および無水条件下で行うの最も効果的である。好ましくは、ウィツテイヒ試薬は、式（ＸＩ）の化合物を添加する前に、水素化ナトリウムなどの塩基を添加することにより活性化する。

ｑがＯである式（Ｘ）の化合物に関しては、試薬は式（■Ａ）−。

（式中、Ｒｌ　２は式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｒｌ　１は炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である）のワズワース・エモンズ試薬であり、たとえばＲｌ　３がメトキシである式（Ｘ）の化合物に関しては、式（ＸＩＡ）のワズワース・エモンズ試薬はホスホノ酢酸トリメチルである。

式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬間の反応は、通常のワズワース・エモンズ反応条件下、例えばテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、低温から周囲温度、例えば−１０から２５℃、一般には０から活性雰囲気下で無水条件下で行うのが最も効果的である。好ましくは、ホスホノ酢酸トリメチルは式（Ｘ［）の化合物の添加の前に、水素化ナトリウムなどの塩基を添加することにより活性化する。

（式中、Ｒ１は式（Ｘ）の化合物に関して定義したとおりであり、ＲＨは炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチルまたはエチル基である）のワズワース・エモンズ試薬であり、例えばＲ１３がメトキシである式（Ｘ）の化合物に関しては、式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬はホスホノ酢酸トリメデルである。

式（Ｘ［）の化合物および式（ＸＩＡ）のワズヮース・エモンズ試薬間の反応は、通常のワズワース・エモンズ反応条件下、例えばテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、低温から周囲温度、例えば−１０から２５℃、一般にはｏ示ら１０℃で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。反応は、不活性雰囲気下で無水条件下で行うのが最も効果的である。好ましくは、ホスホノ酢酸トリメチルは式（ＸＩ）の化合物の添加の前に、水素化ナトリウムなどの塩基を添加することにより活性化する。

式（１）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、前記定義の式（ＸＩ）の化合物を　ＣＨＣＢｔから一へ”−Ｃｏ−Ｒ’　（式中、Ａ３°は−ＣＨ＝ＣＲ’ 　（Ｒ１は前記定義のとおりであり、ｒは１から３の整数である）基を形成できる試薬と反応させ、その後必要ならば１以上の以下の任意の工程を行うことにより調製される：（ｉ）　このように形成された化合物を還元する；（ｉｆ）　式（１）の化合物をさらに別の式（１）の化合物に変換する；（ｆｉ）　保護基を除去する：（ｆｆ）　式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

ＣＨＯの炭素原子を前記定義の式ニーＡ”−Ｃｏ−Ｒ”基に変換できる適当な試薬は式（ＸＩ［Ｉ）　：［Ｐｈ５Ｐ−ＣＨＲ’−ＣＣ）−Ｒ”］”Ｍ−（ＸＩ［［）（式中、Ｒ１およびｍは式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒ１！およびＭは式（■）に関して定義したとおりである）のウィツテイヒ試薬である。

式（Ｘ［）の化合物および前記試薬間の前記反応は、用いた試薬の性質によって、通常の条件下で行われる。例えば、式（ＸＩ）の化合物および式（Ｘｌｆｆ）のウィツテイヒ試薬間の反応は、通常のウィツテイヒ反応条件下、たとえばテトラヒドロフラン、あるいは好ましくはジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒中、低温から周囲温度で、例えば−１０から２５℃、一般には０から１０℃ の範囲で、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。反応は、不活性雰囲気下および無水条件下で行うの最も効果的である。好ましくは、ウィツテイヒ試薬は、式ＯＧ）の化合物を添加する前に、水素化ナトリウムなどの塩基を添加することにより活性化する。

シカシ、Ａ３が−ＣＨ＝ＣＲ’または　ＣＨ２ＣＨＲ’−であ６式（１）（Ｄ化合物に関しては、該試薬が式（ＸＩ［＋Ａ）のワズヮース・エモンズ試薬：（式中、Ｒ１は式（１）の化合物に関して定義したとおりであり、Ｒ１２およびＲＩ３は式（ＸＩＡ）の化合物に関して定義したとおりである）であるのが好ましい。

例えばＲ＋がフッ素であり、Ｒ２がエチルである式（Ｉ）の化合物に関しては、適当なワズワース・エモンズ試薬は２−フルオロホスボッ酢酸トリエチルである。

式（Ａ）の化合物およびワズヮース・エモンズ試薬間の反応は、本明細書においてすでに式（ＸＩ）および（■Ａ）の化合物間の反応に関して記載したようにして行う。

還元反応（１）は標準的還元法、例えば酸化白金（ＩＶ）触媒または１０％炭素上パラジウム触媒および水素を用いて、アルカノール溶媒、例えばエタノール中での接触還元により行う。

Ａｓ２！＋＜−ＣＨ＝ＣＨ：ｔＶ：ハ−（ＣＨＪ＊−Ｔアル式（Ｉｆ）　ノ化合物ハ、式（ＸｒＶンの化合物：Ｒ’−，６”−ＣＨｏ　（ＸｒＶ）（式中、Ａ２およびＲゝは式（ＩＩ）の化合物に関して定義したとおりである）を、前記定義の式（ＸＩ）の化合物または好ましくは式（■Ａ）の化合物と反応させてＡ３が＝ＣＨ＝ＣＨ−である式（ｎ）の化合物を得、これをその後必要ならば還元して、Ａ３が＝ＣＨ，−ＣＨ，−基である化合物を得ることにより調製される。

式（■）または（ＸＩＡ）および（Ｘ■）の化合物間の反応に関する反応条件は、式（ＸＩ）および（Ｘｌ［）または（■Ａ）の化合物間の反応において用いる条件と同様である。

本発明は＊たＡ’が　（ＣＨ２）ＩＩ　ＣＨＲ’　（式中、Ｒ’　ハｌ１ｉｌ記定１（ＤＳ（０）ｐＡ’基であり、ｍは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）ある式（１）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製法であり、該方法は、式（ＸＶ）の化合物。

Ｃｏ−ＮＨ（式中、Ａ１、Ａ”、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）を加水分解してＲ１がＳＨであり、Ｒ２がＯＨである式（１）の化合物を得、その後必要ならば１以上の以下の任意の工程を行うことからなる（ｉ）　式（１）の化合物のさらに別の式（１）の化合物への変換。特にＳＨであるＲ１の別のＲ１への変換および／またはＯＨであるＲ２の別のＲ２への変換；（ｉｉ）　保護基の除去。

（ｍ）　式（１）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製。

好ましくは、式（ＸＶ）の化合物において、ｍは１である。

適当な加水分解条件は通常の条件であり、例えば適当ないかなる溶媒、一般には水性溶媒中、所望の生成物が都合よい割合で形成されるような温度、一般には溶媒の還流温度のような高温で不活性雰囲気下で水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩基を用いた塩基性加水分解が挙げられる。

ＳＨであるＲ１の別のＲ１への変換、および／またはＯ）ＩであるＲ２の別のＲ２への変換は、例えば本明細書において以下に記載するような適当な通常の条件下で行われる。

Ｒ”がＯＨである式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であるか、公知化合物の調製に用いられる方法と類似の方法、例えば、ディクショナリー・オブ・オーガニック・コンパウンダ（Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ｏｆ　Ｏｒ、ｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）第５版、第３巻、３２２２頁、チャツプマンおよびホール（Ｃｈａｐｍａｎ　＆　Ｈａｌｌ）またはディー・エイチ・ウィリアムスら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｄ、　ＨＷｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、５ｅｃｔｉｏｎ　Ｂ、１９６９．　４３９）またはノエイ・マーチ、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍａｒｃｈ、　ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、第３版（１９８５）　（Ｗｉｌｅｙ　Ｉ　ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示されている方法によりｒＪ４製される化合物である。

式（ＸＩ）、（ＸＩＡ）、（ＸＩ）および（ＸＩ［［Ａ）　（７）化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる方法と類似の方法、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａ＋１ｅｒ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、。

１９６１．８３．１７３３．５ｙｎｌｅｔｔ、１９９１．　５１７またはジャーナル・オブ・オーカニツク・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）　１９９０．５５．　４６３９に開示されている方法により調製される。

式（Ｉ［ｌ）、（Ｉ［［Ａ）、（Ｘ［）、（ＸｒＶ）および（ＸＶ）（７）化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物の調製に用いられる方法、例えばＥＰ　０３０６２２８号に開示されている方法にしたがって調製される。

式（１）の化合物のさらに別の式（１）の化合物への変換は、以下の工程を含む：（ａ）　Ｒ基を別のＲ基に変換する：（ｂ）　５（０）ｐＲ’基を別の５（０）ｐＲ’基１ｍ変ｔｉする；（ｃ）　Ｃｏ−Ｒ”基を別のＣｏ−Ｒ２基に変換する。

（ｄ）　−ＣＨ＝ＣＨ−であるＡＳを還元して、　（ＣＨｔ）ｚ−を得る。

前記変換は、本明細書において記載しているいかなる中間体化合物に関して行ってもよい。

式（１）の化合物のさらに別の式（Ｈの化合物への変換は、いかなる適当−通常の方法を用いて行ってもよい。

Ｒ基の別のＲ基への適当な変換法としては、水素であるＲ基のアシル基であるＲ基への変換が挙げられ、このような変換は、適当な通常のアシル化法を用いて、例えば、適当に保護した式（Ｉ）の化合物をアシル化剤で処理して行う。したがって、Ｒがアセチルである式（１）の化合物を調製するために無水酢酸が用いられる。

５（０）ｐＲ’基の別の５（０）ｐＲ’基への適当な変換法としてはｐが０である５（０）ｐＲ’基のｐが２である５（０）ｐＲ’基への変換が挙げられ、このような変換は、通常の酸化工程を用いて行われる。例えば、適当に保護した式（１）の化合物をモノペルオキシフタル酸、好ましくはそのマグネシウム塩などの酸化剤°Ｃ処理する。

Ｃｏ　−Ｒ１基の別のＣｏ−Ｒ’基への適当な変換法は、以下の工程を含む：（ｉ）　Ｒ”がアルキル、アリールまたはアラルキルであるＣｏ−Ｒ”°基を加水分解してＣ０ＯＨ基にする。

（Ｕ　Ｒ”がアルコキンであるＣｏ−Ｒ１ｂ基をアミノ化してＲ４およびＲ８が式（１）に関して定義したとおりであるＣｏ−ＮＲ１Ｒ２基にする。

変換Ｃ（１）において用いられる適当な加水分解法は、例えば水性メタノール中アルカリ水酸化物を用いた通常のエステル加水分解法である。

変換Ｃ（ム）において用いられる適当なアミノ化法としては、通常の方法、例えばテトラヒドロフラン／メタノール中水性アンモニアでの処理、またはテトラヒドロフラン／メタノール等の溶媒中適当なジアルキルアミンでの処理が含まれる。

Ａ３が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を適当に還元して−（ＣＨ山−を得る方法は、本明細書において記載されるような通常の還元法を用いて行われる。

前記変換法（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）および（ｄ）の変換を含む前記反応のいずれにおいても、基質分子中のいずれの反応性基を通常の化学的方法にしたがって保護してもよい。

前記方法において、保護基は通常の方法にしたがって必要に応じて用いる。

前記反応における適当な保護基は当業界で通常に用いられるものである。したがって、例えば適当なヒドロキシル保護基はベンノル基である。

このような保護基の形成および除去法は、保護される分子について適当な通常の方法である。したがって、例えば適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルで処理し、その後必要ならばベンジル基を通常どおり接触水素添加またはヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素などの穏やかなエーテル開裂剤を用いて除去することによりペンジルオキシ基を調製する。

式（ｈ）：ＣＯ・Ｒ１５（０）ｐＲ’ （式中、Ｒ１は置換基が前記定義の式：ＸＩＮＲ’Ｒ’　（式中、ＸＩは結合（特にＲ１が（ＣＨ２）２ＮＨ！の場合））の置換アルキルをあられしＲ１はＯＨ，ｐは０である）の基を含む化合物の調製において、一般に前記基（ｈ）をチアジン−３−オンとして保護し、このような保護基を１．水性水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより除去するのが好都合であることが判明している。

場合によって、式（１）の化合物の適当な異性体およびその医薬上許容される塩を通常の化学的方法を用いて個々の異性体として調製してもよい。

既に記載したように、本発明の化合物は有用な治療上の性質を有するので必要とされる。即ち、本発明はしたがって活性な治療物質として用いる式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

したがって、本発明は、低血糖症の治療および／または予防に用いる式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は低脂肪血症の治療および／または予防に用いる式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

既に記載したように、本発明は、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害の治療に用いられる式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物も提供する。

式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物はそれ自体投与してもよいし、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。

したがって、本発明は、一般式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。

本明細書において用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方に対する化合物、組成物および成分を包含する。即ち、例えば「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。

所望により、組成物は使用上の注意書を同封し！こ包装の形態であってもよい。

通常、本発明の医薬組成物は経口投与で適用されるが、他の経路、例えば注射および経皮吸収による投与用組成物でありでもよい。

経口投与に関して特に適当な組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形態である。他の調製した単位投与形態、例えば小袋にいれた粉末も用いられる。

通常の医薬慣例にしたがって、担体は、希釈剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色料、矯味矯臭剤または他の通常のアジュバントを含んでいてもよい。

典型的な担体としては、例えば微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

最も適当には、該組成物は単位投与形態で処方される。このような単位投与形態は、通常、０１から１０００ｍｇ、より通常には０１から５００ｍｇ、特に０１から２５０ｍｇの範囲の量の活性成分を含有する。

本発明はさらにヒトまたはヒト以外の哺乳類における高血糖症の治療および／予防法を提供し、該方法は、有効で非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物をこれを必要とする高血糖症のヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することからなる。

本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳類における高脂肪血症の治療および／予防法を提供し、該方法は、有効で非毒性量の一般式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物をこれを必要とする高脂肪血症のヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することからなる。

活性成分を既に定義した医薬組成物として投与するのが好都合であり、これも本発明の一態様をなす。

高血糖症のヒトの治療および／または予防、および／または高脂肪血症のヒトの治療および／または予防において、一般式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を既に記載したような用量で、−日１から６回、−日の合計用量が７０ｋｇの成人に関して一般に０．１から６０００ｍｇ、より通常には約１から１５００ｍｇの範囲になるように投与する。

高血糖症のヒト以外の保有類、特にイヌの治療および／または予防においては、活性成分を口から、通常−日に】回または２回、約０．０２５ｍｇ／ｋ　ｇから２５ｍｇ／ｋｇの範囲で、例えば１１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ投与する。

同様の服用量規制は、ヒト以外の哺乳類における高脂肪血症の治療および／または予防に適している。

高血圧症、心血管障害および食事障害の治療用の用量規制は、通常、高血糖症に関して既に記載したとおりである。

さらに別の態様において、本発明は、高血糖症の治療および／または予防用置薬の製造に関する式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。

本発明はさらに、高脂肪血症、高血圧症、心血管障害またはある種の食事障害の治療および／または予防用医薬の製造に関する式（１）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用も提供する。

前記服用量範囲で本発明の化合物を服用した場合には毒物学的効果は見られない。

以下の工程および実施例は本発明を例示するものであって、制限するものではない。

実施例１３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチル方法へリチウムジイソプロピルアミド溶Ｍ　（１，６Ｍ、１７．５ｍＬ）をクロロトリメチルンラン（３，６ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、−７０℃で窒素雰囲気下で添加する。３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−プロパン酸メチル（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を約１２分かけてゆっ（り添加し、混合物を次にＮ−クロロスクシンイミド（３，７５ｇ）を添加する前に一７０℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで昇温させ、さらに２５時間撹拌する。

混合物を真空下でａ縮し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ４００ｍＬ）。合した有機層を塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として２％レジクロロメタン中酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにけして、標記化合物を得る。融点５６〜７℃（エーテル／ヘキサン）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：３．０７（ＬＨｌｄｄ）　；　３．２８　（１１１、ｄｄ）；　３．３４　（３Ｈ１ｓ）；３．７２　（３Ｈ，ｓ）　＋　３．９４　（２１１、ｔ）；　４．２４　（２ＨＳ　ｔ）；　４．３８　（ＬＨｌｔ）：　６．８２　（２１−１，ｄ）；　６．９０〜７．４０（６Ｈ１複合）方法Ｂアゾノカルボン酸ジエチル（０，７５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（２，５ｍＬ）中溶液を、撹拌し、水冷した２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパノン酸メチル（１，ＯＯｇ）　、２−　［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコ−エタノール（０，８９ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１，２２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で滴下する。得られた混合物を０℃で４５分間、次に室温でさらに２４時間撹拌する。

混合物を真空下で灘縮し、残さを乾燥ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に懸濁し、濾過する。エーテル溶液を蒸発させ、得られたガム状物質を、溶出液として１％レジクロロメタン中タノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付す。このようにして得られた不純な生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、連続して飽和炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）、水（３Ｘ１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を、溶出液としてジクロロメタン中２．５％酢酸エチルから５％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、方法Ａにより生成した化合物と同じ標記化合物を得る。

実施例２３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノコフェニルコー２−ブロモプロパン酸メチルリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、１１．２５ｍＬ）をクロロトリメチルンラン（２，８５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中溶液に、−７０℃で窒素雰囲気下で添加する。３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキン］フェニル］−プロパン酸メチル（７゜２９ｇ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中溶液を約５分かけてゆっくり添加し、Ｎ−プロモスクシンイミド（３，８０ｇ）を添加する前に混合物を一７０℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで昇温させ、さらに１６時間撹拌し、次に真空下で１縮する。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３ｘ４００ｍＬ）。合した有機溶液を水（３Ｘ５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、粘稠なガム状の標記化合物を得る。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）　・３．０６　（ＩＨ，ｄｄ）　；　３．２４　（３Ｈ，ｓ）　；　３．２８　（ＬＨ，ｄｄ）　；　３．６０　（３Ｈ，ｓ）；３．８５　（２Ｈ，ｔ）；４．１３　（２Ｈ，ｔ）；４．２２　（ＩＨ。

ｄｄ）；６．７１　（２Ｈ，ｄ）＋６．８０〜７．３０　（６Ｈ，複合）実施例３３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−ヨードプロパン酸メチルガム状の標記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと同様の方法により、Ｎ−ヨードスクシンイミドをヨウ素化剤として用いて３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ− メチルアミノ］エトキン］フェニル］プロパン酸メチルから調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）３．１７　（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３４　（３Ｈ，ｓ）：　３．３８　（ＩＨ，ｄｄ）：　３．６８　（３ＨＳｓ）；３．９４　（２Ｈ，ｔ）＋　４．２４　（２Ｈ，ｔ）：　４．４３　（ＩＨ。

ｄｄ）：６．８１　（２Ｈ，ｄ）：６．９０〜７．４０　（６Ｈ，複合）実施例４３−　［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチルガム状の標記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと類似の方法により３− 　［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ｒ２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニルコープロパン酸メチルから調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）３．０９　（ＬＨ，ｄｄ）；３．１３　（３Ｈ，ｓ）；３．２８　（ＩＨＳｄｄ）；３．７１　（３Ｈ，ｓ）；３．９６　（２Ｈ，ｔ）；４．１５　（２Ｈ，ｔ）；４．３８　（ＩＨ。

ｔ）：　６．５０　（２Ｈ，複合）；　６．８３　（２Ｈ，ｄ）；　７．０８　（２Ｈ，ｄ）；７．４４　（ＩＨ，複合）；　８．１５　（ＬＨ，複合）実施例５４−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキノコフェニル］−２−クロロブタン酸メチルガム状の標記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと類似の方法により４−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ〕フェニルコブタン酸メチルから調製する。

’ＨＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）：２．２５（２Ｈ１複合）；　２．７０　（２Ｈ，？！合）　＋３．３４　（３Ｈ，ｓ）　；３．７４　（３Ｈ，ｓ）：　３．９３　（２Ｈ，ｔ）；　４．２０　（３Ｈ，複合）；６．８２（２Ｈ％ｄ）＋６．９０〜７．４０　（６Ｈ，複合）実施例６３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキ／］フェニル］−２−クロロプロパン酸３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ］エトキン］フェニル〕−２−クロロプロパン酸メチル（０，９４ｇ）　、１０％水酸化ナトリウム水溶１＆（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を室温で１゜７５時間撹拌する。混合物を次に水（４００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄する。水性層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にし、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ２５０ｍＬ）。

合した酢酸エチル抽出物をを水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸発させる。残さをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得る。融点１４２〜３℃。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄＳ）２．９９　（ＬＨ，ｄｄ）；　３．２２　（４Ｈ１複合）　；３．８８　（２Ｈ，ｔ）　；４．２２　（２Ｈ，ｔ）；４．５８　（ＩＨＳｔ）；６．７５〜７．４０　（８Ｈ，複合）：１３．２５　（ＬＨ、ブロード、ＤｉＯと交換）実施例７３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２−クロロプロパンアミド３−　［４−［２−［Ｎ−（２− ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチル（２，３６ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）およびアンモニア水溶液（比重：０．８８　：　４０ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。有機溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水（ＩＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（３Ｘ４００ｍＬ）。合したジクロロメタン層を希塩酸溶液（２Ｍ：　４００ｍＬ）、水（ＩＬ）、塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を溶出液として１．５％レジクロロメタン中タノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して標記化合物を得る。融点１４９〜１５１℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ）２．９２　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．１７　（ＩＨＳｄｄ）；３．２２　（３ＨＳｓ）：　３．８８　（２Ｈ，ｔ）＋４．２２　（２Ｈ，ｔ）；４．４４　（ＬＨ，ｔ）；６．８０〜７．４０（９Ｈ１複合：ＤｚＯと共に振動して８Ｈに減少）；７．６０　（ＩＨ％ｓ、ＤＩＯと交換）実施例８３−　Ｃ４−［２−ＣＮ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−クロロ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルプロパンアミドガム状の標記化合物を実施例１（方法Ａ）に記載したのと類似の方法により３−［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシコフェニル］ −Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパンアミドがら調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）：２．９３　（３ＨＳ　ｓ）：２．９４　（３Ｈ，ｓ）：３．０８　（ＩＨＳｄｄ）＋３．３４（３Ｈ，ｓ）＋　３．４０　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．９３　（２Ｈ，ｔ）；　４．２４　（２Ｈ。

ｔ）：　４．５５　（ＬＨ，ｄｄ）；　６．８０　（２Ｈ，ｄ）：　６．９５〜７．４０　（６Ｈ。

複合）実施例９３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノコフェニルコー２−フルオロプロパン酸エチル（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２ −フルオロプロパン酸エチル（３，７９ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中温液を室温および圧力で１０％パラジウム／木炭（０゜７４ｇ）上３時間水素添加する。混合物を濾過し、真空下に濃縮し、残さをシリカケル上で２回クロマトグラフィーにかけて（溶出液としてまず１０％ジクロロメタン中酢酸エチル、次に２５％ヘキサン中酢酸エチルを用いる）ガム状物質を得る。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して標記化合物を得る。融点６５〜７℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＋）：１．２４　（３Ｈ，Ｕ　：　３．１０　（２１（、複合）＋３．３３　（３ＨＳ　ｓ）：３．９２（２Ｈ，ｔ）＋４．２０　（２ＨＳｑ）：４．２３　（２Ｈ，ｔ）；５．０２　（ＬＨ。

ｄｄｄ、’ＪＩ１．Ｆ＝４８．９Ｈｚ）；　６．８２　（２Ｈ，ｄ）；　６．９９　（ＩＨ，ｔｄ）；７１０〜７．２０　（３Ｈ，複合）ニア、２４　（ＩＨＳｄ）；７．３６　（１）（、ｄ）。

１３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）：１４．１　（ｓ）　＋３７．３　（ｓ）　；３７．−８　（ｄ、　’ＪＣ，Ｆ＝２１．０Ｈｚ）　；５０．１（ｓ）：　６１．５　（ｓ）：　６６．２　（ｓ）；　８９．４（ｄ、’ＪＣ，Ｆ＝１８６．９Ｈｚ）；１０８．７　（ｓ）　：１１４．６　（ｓ）　；１１６．１　（ｓ）　；１２０．４　（ｓ）　；１２４．０　（ｓ）　；　１２７．６　（ｓ）　；　１３０．５　（ｓ）　；　１４３．５　（ｓ）　；　１４９゜０　（ｓ）；　１５７．７　（ｓ）：１６２．５　（ｓ）：　Ｉ６９．２　（ｄＳ”ＪＣ，Ｆ＝２３゜６Ｈｚ）実施例１０３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２−フルオロプロパン酸標記化合物（融点１４６〜８℃（ジクロロメタン））を実施例６に記載したのと類似の方法により３−　［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキ／］フェニル］ −２−フルオロプロパン酸エチルから調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）２、８５−３．１５　（２Ｈ，複合）：３．２２　（３Ｈ，ｓ）：３．８９　（２Ｈ１ｔ）。

４．２３　（２ＨＳ　ｔ）；　５．１５　（ＬＨ，ｄｄｄ、’ＪＩ１．Ｆ＝４８．７ｌ−１ｚ）：６．８７　（２Ｈ，ｄ）：　６．９０〜７．４０（６Ｈ１複合）：１３．２５　（ＬＨ、ブロード、Ｄ２０と交換）実施例１１３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノ］フェニル］−２−フルオロプロパンアミド３−　［４−Ｃ２−［Ｎ−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン〕フェニル］−２−フルオロロブロバン酸エチルから実施例７に記載の方法と類似の方法により標記化合物（融点１６８〜７０℃（ジクロロメタン／ヘキサン））を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）３．１０（ＩＨｌ　ｄｄｄ、コＪＨ，Ｆ＝２９．９Ｈｚ）　；　３．２０　（ＩＨＳ　ｄｄｄ。

’ＪＢ、Ｆ＝２６．９Ｈｚ）　；　３．３４　（３Ｈ，ｓ）　；　３．９４　（２Ｈ，ｔ）　；　４．２５（２Ｈｌｔ）＋　５．０４　（ＬＨ，ｄｄｄ、　２ＪＲ，Ｆ＝４９．５Ｈｚ）；　５．４６　（ＬＨ、ブロード、Ｄ２０と交換）；６．１０（ＬＨ、フロート、ＤｔＯと交換）；　６゜８３　（２Ｈ，ｄ）；　６．９５〜７．４０（６Ｈ，複合）実施例１２（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキノコフェニルコー２−フルオロプロパン酸エチルｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ　溶液；９．９ｍＬ）を冷却した（−７８℃）、２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（ジャーナル・オブ・オーガーツク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９９０．５５．４６３９）（６゜０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下で滴下する。

混合物を一７８℃で１時間撹拌し、次にシリンジから４−Ｃ２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ］ベンズアルデヒド（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（７，３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷溶ｅ、（−７８℃）中に窒素雰囲気下で移す。混合物を撹拌しながら１８時間かけて室温に戻し、濃塩酸（３０ｍＬ）を添加することにより急冷して、真空下でａ縮する。残渣を水（５００ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出する（３　ｘ　２００ｍＬ）。合した酢酸エチル溶液を水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させて油状物を得る。これをシリカゲル上２回クロマトグラフィーにかけて（溶出液としてまず６％レジクロロメタン中酸エチル、次に５０％ヘキサン中酢酸エチルを用いる）標記化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応に用いる。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり：１．２７　（３Ｈ，ｔ）：３．３３　（３Ｈ，ｓ）；３．９４　（２Ｈ，ｔ）；４．２６（２ＨＳ　ｔ）；　４．２７　（２Ｈ，ｔ）：　６．８１　（ＩＨＳｄ％３ＪＨ，Ｆ＝２３．５Ｈｚ）；６．８５　（２Ｈ，ｄ）；７．００　（ＩＨ，ｔ）；７．２５　（ＩＨ，ｄ）；７゜３６　（ＬＨ，ｄ）＋　７．４７　（２Ｈ，ｄ）Ｉ３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）１４．０　（ｓ）　：３７．４　（ｓ）　；５０．１　（ｓ）　；６１．５　（ｓ）　；６６．２　（ｓ）：１０８．８　（ｓ）：１１４．１　（ｓ）；１１６．１　（ｓ）；１２０．６　（ｓ）；１２１．７　（ｄ、　２ＪＣ，Ｆ＝２６．９Ｈｚ）：１２３．６　（ｄ、　３ＪＣ，Ｆ＝９．５Ｈｚ）：１２４．１　（ｓ）＋　１３１．７　（ｓ）；　１４３．１　（ｓ）：１４６．Ｏ（ｄ、’ＪＣ，Ｆ＝２５２．８Ｈｚ）；１４８．９　（ｓ）＋１５８．９　（ｓ）＋１６０．７　（ｄ。

’ＪＣ，Ｆ＝３５．４Ｈｚ）：　１６２．３　（ｓ）このデータはＥ二重結合の配置と一致する（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９９０．５５．４６３９参照）。

実施例１３３−　Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル方法人水素化ナトリウム（６０％浦中分散液：０．７８ｇ）を３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル（４，ＯＯｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ− ツメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌水冷溶液に、窒素雰囲気下で添加する。２−　［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエタノールメタノスルホニルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（４，２１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液を添加する前に混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を８０℃で１９時間加熱し、冷却し、水（ＩＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（４〜１５００ｍＬ）。合した有機溶液を水（４ＸＩＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、真空下で濃縮する。残渣を、溶出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点７０〜７１℃（エーテル／ヘキサン）。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）　・２．１５　（３Ｈ，ｓ）：２．８９　（ＩＨＳ　ｄｄ）；３．１３　（ＬＨ，ｄｄ）＋３．３４（３Ｈ１ｓ）；　３．４０　（ＩＨ，ｄｄ）；３．６６　（３Ｈ，ｓ）；　３．９３　（２Ｈ１＋）：４．２３　（２Ｈ，ｔ）：６．８０　（２Ｈ，ｄ）；６．９５〜７．４０（６Ｈ，？！合）方法Ｂ３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フ□ニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（０，８０ｇ）およびナトリウムチオメトキンド（０，２１３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中溶液の混合物を３時間還流温度に加熱し、冷却し、濃縮する。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ１００ｍＬ）。

合した有機溶液を水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として０．５％メタノールより２％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかりて、方法へにより得られた化合物と同一の標記化合物を得る。

実施例１４３−　［４−［２−［Ｎ　−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］　−２−（メチルチオ）プロパン酸３−　［４−［２−［Ｎ　（−２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノ］フェニル］−２ −（メチルチオ）プロパン酸メチル（１，０１ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を１時間還流温度に加熱する。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで洗浄する（３Ｘ２００ｍＬ）。水性層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ２００ｍＬ）　、抽出物を食塩水で洗浄しく２Ｘ２００ｍｌ）乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残漬を、２％ジノクロロメタン中タノールを溶出液として用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点１４０〜１℃（酢酸エチル／ヘキサン）。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ８）２．１０（３Ｈ１ｓ）＋２．７７　（ＩＨ，ｄｄ）：　２．９９　（ＩＨ，、ｄｄ）；３．２３　（３Ｈ，ｓ）；３．４０　（ＩＨ，ｄｄ）；３．８７　（２Ｈ，ｔ）：４．２１　（２Ｈ，ｔ）：　６．８３　（２Ｈ，ｄ）；　６．９０〜７．４０（６Ｈ，複合）、１２．４８（１１］、ブロード、Ｄ２０と交換）実施例１５３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキン］フェニル］　−２−（メチルチオ）プロパンアミド方法Ａ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパンアミドがら標記化合物（融点１２１〜２℃（酢酸エチル／ヘキサン））を実施例１３（方法Ａ）に記載した方法と類似の方法により調製する。

’ＨＮＭＲ６ｉ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）２．０５（３Ｈ１ｓ）；２．７０　（ＩＨ，ｄｄ）＋３．００　（ＩＨ，ｄｄ）：３．２２　（３ＨＳｓ）：３．３１　（ＩＨＳｄｄ）；３．８７　（２Ｈ，ｔ）：４．２１　（２Ｈ，ｔ）；　６．８３　（２ＨＳｄ）＋　６．８８　（ＩＨＳｓ、ＤｘＯと交換）；６．９５〜７．４５（７１−１、複合：Ｄ２０．！ＪＩ ’ＪＩＬＴ６Ｈに減少）方法Ｂ方法Ａにより調製したものと同一の標記化合物を、工程１ｏにおいて記載したのと類似の方法により、３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ− メチルアミ／］エトキンコフェニル］　−２−（メチルチオ）プロパン酸メチルおよびアンモニア水溶液から調製する。

実施例１６３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］−２−メルカプトプロパン酸５−　［４−［２−［Ｎ　−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ〕エトキン］〉ンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）　（１，０ｇ）の１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１．７５時間還流加熱する。混合物を冷却し、濃塩酸で酸性化してｐＨ３にし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出する。有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、蒸発させる。残渣を沸騰酢酸エチル中に再溶解し、濾過し、放冷して結晶化させて標記化合物を得る。融点１５４〜６℃。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．８１　（ＩＨＳｄｄ）；　３．０３　（ＩＨＳｄｄ）：　３．２２　（３Ｈ，ｓ）；　３．３１（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）　；　３．５３　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．８７　（２Ｈ。

ｔ）：　４．２２　（２Ｈ，ｔ）；　６．８４　（２Ｈ，ｄ）；　６．９５〜７．４０　（６Ｈ。

複合）　、１２．６０　（ＬＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）実施例１７２−（アセチルチオ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ −メチルアミノ〕エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２ −ブロモプロパン酸メチル（１，２５ｇ）、チオ酢酸カリウム（０，５ｇ）および乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１８時間加熱する。混合物を水（ＩＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ２５０ｍＬ）。合した酢酸エチル溶液を水（３Ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）　、蒸発させる。残渣を、４０％ヘキサン中酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、ガム状の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　・２．３１　（３ＨＳｓ）；　２．９４　（ＩＨ，ｄｄ）＋　３．１６　（ＬＨ，ｄｄ）：　３．３５　（３Ｈ，ｓ）：３．６５　（３Ｈ，ｓ）；３．９４　（２ＨＳｔ）；４．２４　（２Ｈ。

ｔ）；　４．３８　（ＩＨ，ｔ）：　６．７９　（２ＨＳｄ）；　６．９５〜７．４０　（６Ｈ。

複合）実施例１８３−［４−［２−［Ｎ−（２−ペンゾキサゾリルシーＮ−メチルアミノ］エトキノコフェニル］　−２−（２−アミノエチルチオ）プロパン酸２−　［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキ／］フェニルコバーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン（０，７５ｇ）の１０％水酸化ナトリウム水溶液（２，８ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１時間還流温度に加軌する。

混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ６，５に酸性化する。得られた沈殿を水（６０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄し、真空中で７０℃で乾燥して、標記化合物を得る。融点２００〜２０１℃。

’ＨＮＮＩＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ、○）２５７〜２．６７（２ｇ１複合）＋２．７８　（ＬＨ１複合）；２．９０〜３．０２（２■（、複合）；３．０７　（ＬＨ，ｄｄ）：３．２２　（３Ｈ，ｓ）；３．２４　（ＩＨ，ｔ）：　３．８８　（２ＨＳ　Ｄ　；　４．２１　（２Ｈ１ｔ）１６．８０　（２Ｈ，ｄ）＋７．０１（コＨ，ｄｔ）＋７．１０〜７．１７（３Ｈ，複合）：　７．２７　（ＬＨ。

ｄｄ）：　７．３７　（ＩＨ，ｄ）実施例１９３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル３−２−　（フェニルチオ）プロパン酸メチルチオフェノール（０，９２ｍＬ）を、水冷し、撹拌した水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．３８　ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中野濁液にゆっくり添加する。３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（３゜８５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液を添加する前に、混合物を３０分か（ブて室温まで昇温させ、混合物を８０℃で７２時間加熱し、冷却し、水（ＩＬ）で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出しく３Ｘ２５０ｍＬ）、合した有機溶液を水（３Ｘ　Ｉ　Ｌ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸発させる。残渣を、溶出液として１％メタノールより２％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点７８〜９℃（ジクロロメタン／ヘキサン）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　・２．９９　（ＩＨ，ｄｄ）　＋３．１１　（ＩＨ，ｄｄ）　：３．３４　（３Ｈ，ｓ）　；３．′５６　（３Ｈ，ｓ）：３．８４　（ＬＨ，ｄｄ）；３．９２　（２Ｈ，ｔ）：４．２２　（２Ｈ，ｔ）；　６．７８　（２８％ｄ）；６．９５〜７．４５　（１１ＨＳ複合）実施例２０２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキンコフェニル］プロパン酸メチル方法Ａ３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（フェニルチオ）プロパン酸メチル（１，４１ｇ）およびメタノール（４０ｍＬ）中モノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（８０％工業用、３．７６　ｇ）の混合物を還流温度に４８時間加熱し、次いで冷却し、真空下で濃縮する。残さを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく３×１００ｍＬ）、合した酢酸エチル溶液を水（２Ｘ２００　ｍＬ）　、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を、溶出液として１％レジクロロメタン中タノールを用いたノリヵゲル上クロマトグラフィーにかけて、粘稠性ガム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）：３．１３　（ＩＨ，ｄｄ）　：３．３１　（ＬＨ，ｄｄ）　＋３．３２　（３Ｈ，ｓ）　；３．５１　（３Ｈ，ｓ）：３．９２　（２ＨＸｔ）；４．１８　（ＬＨ，ｄｄ）；４．２０　（２Ｈ１＋）＋　６．７６　（２Ｈ，ｄ）：　６．９０〜７．９０　（ＩＩＨ１複合）方法Ｂ標記化合物は、２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルからも実施例１３（方法Ａ）に記載した方法と類似の方法により調製され、これは前記方法へにより調製したものと同一である。

実施例２１２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキン］フェニル］プロパン酸’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル（０，９４ｇ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌する。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する（２×２００ｍＬ）。水性層を濃塩酸で酸性化してｐＨ２にし、酢酸エチルで抽出する（３×２００ｍＬ）。合した酢酸エチル層を食塩水（２ｏＯｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を得る。融点１９３〜６℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ）３．００　（ＩＨＳｄｄ）　；　３．１５　（ＩＨＳｄｄ）　；３．２０　（３Ｈ，ｓ）　：３．Ｊ３６　（２Ｈ，ｔ）；４．２０　（２ＨＳｔ）；４．４５　（ＩＨＳｄｄ）；６．７５〜８゜００（１３Ｈ，複合）、１３．２０　（ＩＨ，ブロード、Ｄ、０と交換）実施例２２３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（フェニルチオ）プロパン酸標記化合物（融点＝１４４〜７℃）を実施例２１に関して記載した方法と同様の方法により３−　［４− ［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（フェニルチオ）プロパン酸メチルから調製する。

実施例２４３．００　（ＩＨ，ｄｄ）；３．１５　（ＩＨ，ｄｄ）；３．２０　（３Ｈ，ｓ）；３．８６　（２ＨＳ　ｔ）；４．１９　（２ＨＳ　ｔ）；４．４６　（ＩＨ，ｄｄ）；６．８１　（２Ｈ，ｄ）＋　６．９０〜７．４０　（６Ｈ，複合）；７．６０〜８．００　（５Ｈ，複合）：１３．２５　（ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）実施例２３３−　［／Ｉ−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（４−メチルフェニルチオ）プロパン酸メヂルｐ− チオクレゾール（０，４３ｇ）を、水冷し、撹拌した水素化ナトリウム（６０％油中分散液、０．１４　ｇ）の乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中管濁液に窒素雰囲気下でゆっくり添加する。３−　［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン酸メチル（１，３１ｇ）の乾ｆｆ１Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中温液を添加する前に、混合物を３０分かけて室温まで昇温させ、混合物を室温でさらに１２時間撹拌する。酢酸エチルで抽出（３×１００ｍＬ）する前に反応混合物を水（３７５ｍＬ）で希釈する。合した酢酸エチル層を水で洗浄しく３×１００ｍＬ）　、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を６０％酢酸エチル中ヘキサンを溶出液として用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。これは放置すると凝固する。融点８８６〜９０１℃ 。

電ＨＮＭＲδ（ＣＤｃｔ３）。

２．３２（３Ｈ１ｓ）：　２．９２−３．３１　（２１−１，ｍ）：　３．３４　（３Ｈ１Ｓ）、３．５７（３Ｈ１ｓ）：　３．７６　（ＩＨ，ｄｄ）＋　３．９３　（２＋１、ｔ）；４．２２（２Ｈ，ｔ）　：　６．７６〜７．３７　（１２Ｈ，複合）３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（４−メチルフェニルチオ）−プロパン酸実施例２３に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−［Ｎ−・（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン酸メチルおよび４−メトキシチオフェノールからガム状の標記化合物を調製する。

’Ｔ（ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）２．９１〜３．１０　（２Ｈ，ｍ）：　３．３４　（３Ｈ，ｓ）：　３．５６　（３Ｈ，ｓ）；３．６９　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．７９　（３Ｈ，ｓ）；　３．９３　（２Ｈ，ｔ）；　４．２３（２１（、ｔ）＋６．７７〜７．４１（１２Ｈ１複合）実施例２６３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（４−メトキンフェニルチオ）−プロパン酸実施例２４に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（４−メトキノフェニルチオ）プロパン酸メチルから標記化合物（融点：１３７．１〜１４０１ ℃（トルエン））を調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）３．０３　（２Ｈ，？Ｘ合）；　３．２５　（３ＨＳｓ）；　３．６７〜３．９０　（８Ｈ，複合）＋６．６６−７．５２　（１２Ｈ，複合）；９．００　（ＩＨ、フロート、Ｄｔｏと交換）実施例２７３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸メチル実施例２３に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン酸メチルおよび４−クロロチオフェノールからガム状の標記化合物を調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｔ、）２．９４〜３．１５　（２ＨＳｍ）　：　３．３４　（３Ｈ％ｓ）　；　３．５８　（３ＨＳｓ）　；３．８６　（ＩＨ，ａｄ）　：　３．９３　（２ＨＳｔ）　；　４．２３　（２Ｈ，ｔ）　；　６．７８〜７．３７　（１２Ｈ，複合）実施例２８３−　Ｃ４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチノげミノ〕エトキン］フェニル］　−２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸実施例２４に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−：Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（４−クロロフェニルチオ）プロパン酸メチルから標記化合物（融点　１５６．１〜１５７．４℃（トルエン））を調製する。

’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ）３．１０　（２Ｈ，１合）；３．２６　（３ＨＳｓ）；３．６４〜３．９４　（５Ｈ，複合）；６６７〜７．４８　（１２Ｈ１複合）；交換可能なプロトンは見られない。

実施例２９３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（２−プロピルチオ）プロパン酸メチル実施例２３に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−クロロプロパン酸メチルおよび２−プロパンチオールからガム状の標記化合物を調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）１．２６　（６Ｈ，ｍ）；　２．８９〜３．０９　（３Ｈ１複合）；　３．３４　（３ＨＳｓ）＋３．５１　（ＩＨ，ｄｄ）：　３．６５　（３Ｈ，ｓ）；　３．９３　（２Ｈ，ｔ）：　４．２３　（２Ｈ，ｔ）；６．７８〜７．３７　（８Ｈ１複合）実施例３０３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（２−プロピルチオ）プロパン酸実施例２４に記載したのと同様の方法により、３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル） −Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−２−（２−プロピルチオ）プロパン酸メチルから標記化合物（融点：１４３．９〜１４４８（トルエン））を調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）１．２５〜１．３３　（６Ｈ，ｍ）：　２．８９　（ＩＨ，ｄｄ）：　３．０６〜３．１８　（２Ｈ１複合）：　３．３０　（３Ｈ，ｓ）；　３．５９　（ＩＨＳｄｄ）；　３．７８〜４．０６（４Ｈ１複合）：６．７２〜７．３６　（８Ｈ，複合）；交換可能なプロトンは見られない。

実施例３１３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニル］−２−メルカプトプロパン酸５−　［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジンジオン（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（３，４ｇ）の１０％水素化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中溶液を還ｌ１ｉｔ’ｌＡ度で６時間加熱する。混合物を希塩酸で酸性化してｐＨ６にし、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ１００ｍＬ）。合した酢酸エチル眉を軟燥しくＭｇ　Ｓ　Ｏ４）、蒸発させる。残さをメタノールから結晶化して標記化合物を得る。融点１１０〜１１４℃。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳ○−ｄ６）２．８３　（ＩＨ，ｄｄ）＋２．９８〜３．０７（５Ｈ１複合、ＤｚＯと交換により４Ｈに減少）；３．５４　（ＩＨＳｄｄ）；３．８８　（２ＨＳｔ）；４．１０　（２ＨＳｔ）：６．５８　（ＬＨ，ｄｄ）；６．６７　（ＬＨ，複合）：　６．８４　（２Ｈ，ｄ）：　７゜１３　（２ＨＳｄ）；　７．５１　（ＩＨ，複合）；　８．０６　（ＬＨ，ｄｄ）：１２．５〜１３．０（ＬＨ、ブロード、Ｄ２０と交換）実施例３２３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］　−２−（２−ビリツルチオ）プロパン酸メチル水素化ナトリウム（６０％油中分散液：　０．２１　ｇ）を、撹拌し、水冷した２−メルカプトピリジン（０，５７ｇ）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で添加する。３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキシ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチル（２，ＯＯｇ）のＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液を添加する前に、混合物を０℃で１時間撹拌する。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、８０℃で１８時間加熱した後、周囲温度で４８時間放置する。

溶媒を蒸発させ、残さを水（ＩＬ）中に懸濁し、酢酸エチルで抽出する（３×４００ｍＬ）。合した酢酸エチル層を水（３ｘｌＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物を、溶出液として２゜５より１０％酢酸エチル／ンクロロメタン勾配を用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーに付す。続いてさらに１，５％ジンクロロメタン中タノールを溶出液として用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーにより、ガム状の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり３．１２　（ＩＨ，ｄｄ）＋　３．２３　（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３３　（３Ｈ，ｓ）：　３．６３　（３Ｈ，ｓ）；　３．９２　（２ＨＳ　ｔ）；４．２３　（２Ｈ，ｔ）＋４．８１　（ＬＨ。

ｔ）；　６．７９　（２ＨＳｄ）：　７．００　（２Ｈ，複合）＋７．１０〜７．２０（４Ｈ。

複合）　；　７．２５　（Ｈ（、ｄ）；　７．３５　（ＩＨＳｄ）；　７．４５　（ＬＨ，ｄｔ）；８．４０　（ＩＨ，ｄｄ）工程１３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）Ｎ−メチルアミノコエトキー７］フエニル］プロパン酸メチル水素化ナトリウム（６０％油中分散液；２．５１ｇ）を、撹拌し、水冷した３− （４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１０，２５ｇ）の乾燦Ｎ、Ｎ− ツメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で数回に分けて添加する。２−　［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエタノールメタンスルホニルエステル（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）（１５、３９ｇ）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液を添加する前に、混合物を室温で４０分間撹拌する。混合物を８０℃で２３．５時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮し、水（Ｉ　Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ４００ｍＬ）。合した有機抽出物を水（２ｘｌＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５ＯＪ、蒸発させる。残さを、溶出液として１．５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いた／す力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得る。融点５１〜２℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｈ）２．５８　（２Ｈ，ｔ）；２．８８　（２Ｈ，ｔ）；３．３４　（３Ｈ，ｓ）；３．６５（３Ｈ，ｓ）；３．９３　（２Ｈ，ｔ）；４．２３　（２Ｈ，、ｔ）；６．８１　（２Ｈ１ｄ）；６．９０〜７．４５　（６Ｈ，複合）工程２２−クロロ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル三臭化ホウ素− 亜硫酸ジメチル錯体（９，４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を１０分かけて、撹拌し、水冷した３−（４−ベンジルオキシル）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（６，０８ｇ）　（国際特許出願公開第ＷＯ９１０１３３７号）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、さらに１時間還流温度に加熱し、冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈する。分液し、水性層をジクロロメタンで抽出する（２ｘｌＯＯｍＬ）。

合した有機層を水で洗浄しく２Ｘ２００ｍＬ）　、乾燥しくＭｇＳＯ３）、蒸発させる。残渣を１５％ジンクロロメタン中タノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点５７〜９℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり３．１１　（ＩＨＳｄｄ）　；３．２８　（ＩＨＳｄｄ）　；３．７３　（３Ｈ，ｓ）　：４．４０　（ＩＨ，ｔ）；　５．３１　（ＩＨＳｓＳＤ！Ｏと交換）；６．７７　（２Ｈ，ｄ）；７．０７　（２Ｈ，ｄ）工程３Ｅ−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキン］フェニル］プロペン酸−２メチルホスホノ酢酸トリメチル（５，５ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン　（２５ｍＬ）中溶液を、冷却（ドライアイス／アセトン浴）した水素化ナトリウム（６０％油中分散液、１．３４　ｇ）のテトラヒドロフラン　（１００ｍＬ）中野濁液に窒素雰囲気下でゆっくり添加し、反応混合物のａ度が添加中０℃および１０℃間に維持されるようにする。得られたスラリーを水浴中で冷却し、４−　［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノコエトキシ］ベンズアルデヒド（８，３ｇ）　（ヨーロッパ特許出願公開第０３０６２２８号）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に添加する前に、１０分間撹拌する。混合物を室温で２０時間撹拌し、塩水（１０ｍＬ）で急冷し、真空下で濃縮する。残さを食塩水（５００ｍＬ）中にＶ濁し、ジクロロメタンて抽出しく３　Ｘ　３００ｍＬ）　、合した有機層を水（ＩＬ）および食塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏｓ）、蒸発させる。残渣を１％レジクロロメタン中タノールを溶出液として用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点９３〜５℃（ジクロロメタン／ヘキサン）。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩり３．１５　（３Ｈ，ｓ）：３．８０　（３Ｈ，ｓ）；４．Ｏ’Ｏ（２Ｈ，ｔ）；４．２７　（２ＨＳｔ）：　６．３５　（ＬＨ，ｄｄ）：　６．６０　（２Ｈ，複合）；６．９３　（２Ｈ。

ｄ）＋７．１０〜７．８０　（４Ｈ，複合）；８．２３　（ＩＨＳｄ）工程４３−　［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジノリアミノ］エトキン］フェニル］プロパン酸メチルＥ−３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ〕フェニル］プロペン酸−２メチル（７，０Ｏｇ）をメタノール（２２０ｍＬ）中に懸濁し、酸化白金（ＴＶ）触媒上（合計０．４４　ｇ）合計２８時間水素添加する。

混合物を濾過助剤を通して濾過し、溶媒を蒸発させる。残さをシリカゲル上で溶出液として１％レジクロロメタン中タノールを用いたクロマトグラフィーにかニーすてガム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）２．５７　（２Ｈ，ｔ）：２．８７　（２Ｈ，ｔ）；３．１４　（３Ｈ，ｓ）：３．６５（３Ｈ，ｓ）；３．９６　（２ＨＳ　ｔ）：４．１４　（２Ｈ，ｔ）；６．５２　（２Ｈ。

複合）：６．８１　（２ＨＳｄ）＋７．０７　（２Ｈ，ｄ）；７．４３　（ＩＨ，複合）：８．１４　（ＬＨ，ｄｄｄ）工程５４−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキ／］フェニル］ブタン酸メチル４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸メチルから、工程１に記載したのと同様の工程により、油状の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）２．００　（２Ｈ，？！［合）；２．３２　（２Ｈ，ｔ）；２．６１　（２ＨＳ　ｔ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）：３．７０　（３Ｈ，ｓ）：３．９５　（２Ｈ，ｔ）：４．２７　（２Ｈ。

ｔ）；６．８０〜７．５０（８Ｈ，複合）工程６標記化合物（融点１１７〜９℃（ジクロロメタン／ヘキサン））を３−　［４− ［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキン］フェニル］プロパン酸メチルか呟実施例６に記載したのと同様の方法で調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄａ）２．４６　（２Ｈ，ｔ）；２．７４　（２ＨＳ　ｔ）；３．２２　（３ＨＳｓ）；３．８７　（２Ｈ，ｔ）：　４．２１　（２Ｈ，ｔ）＋　６．８３　（２Ｈ，ｄ）；　６．９０〜７．４０　（６Ｈ，？！合）　、１２．０７　（ＩＨ、ブロード、Ｄ、Ｏと交換）工程７３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノコエトキノコフェニル］−Ｎ、Ｎ−ツメチルプロパンアミドトリエチルアミン（０，４ｍＬ）を、水冷した３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸（１゜００ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に添加する。新しく蒸留したクロロギ酸メチル（０，２５ｍＬ）の添加中、混合物を０℃で撹拌し、ジメチルアミンの工業用変性アルコール（３０％ｗ／ｖ　：　２０ｍＬ）中溶液の添加の前に、撹拌をこの温度で４５分間続ける。混合物を室温で２０時間撹拌し、蒸発させる。残さを水（１００ｍＬ）中に懸濁する。酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する（２　Ｘ　２００ｍＬ）。合した酢酸エチル溶液を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液として１％メタノール／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、ガム状物質を得、これを静置して結晶化して、標記化合物を得る。融点１０３〜５℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１，）２．５６　（２Ｈ，ｔ）；２．９１　（２ＨＳ　ｔ）；２．９１　（２Ｈ，ｓ）；２．９３（３Ｈ，ｓ）；３．３４　（３Ｈ，ｓ）：３．９３　（２ＨＳｔ）：４．２３　（２Ｈ。

ｔ）；６．８０　（２Ｈ，ｄ）：６．９０〜７．３５　（６Ｈ，？！［合）工程８３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル３ −（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出願公開第Ｗ０９１０１３３７号）　（１２，２ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１：　１　ｖ／ｖ　：　１００ｍＬ）中溶液を室温でナトリウムチオメトキシド（５，６４ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、３時間還流し、冷却し、真空下で濃縮する。残さを水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ５００ｍＬ）　、合した酢酸エチル層を水（３Ｘ５００ｍＬ）　、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。得られたガム状物質を、溶出液としてジクロロメタンを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得る。融点５９〜６０℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、）２．１５　（３８Ｓｓ）＋２．７０−３．４０　（３Ｈ，複合）：　３．６５　（３Ｈ，ｓ）；５．００　（２Ｈ，ｓ）：６．９０　（２Ｈ，ｄ）ニア、１５　（２Ｈ，ｄ）；７．４０（５Ｈ，ｓ）工程９３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル三臭化ホウ素−亜硫酸ジメチル錯体（１４，９ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を、撹拌し、水冷した３−（４−ベンジルオキシル）フェニル−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル（７，５３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下でゆっくり添加する。混合物をゆっくり還流温度に加温し、さらに３時間還流し、冷却し、真空下に濃縮する。残さを水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３Ｘ５００ｍＬ）。合した有機溶液を水（３Ｘ５００ｍＬ）　、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、奏発させる。残渣を１％ノクロロメタン中メタノールを溶出液として用いたノリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、カム状の標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）２．１７　（３Ｈ，ｓ）；　２．７５〜３．７０　（３ＨＳ　ｓ）；　５．２０　（ＩＨ，ブロード、Ｄ２０と交換）；６．７０　（２Ｈ，ｄ）；　７．０７　（２Ｈ，ｄ）工程１０３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパンアミド３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出願公開第ＷＯ９１０１３３７号）　（１２，０ｇ）、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、メタノール（２４０ｍＬ）およびアンモニア水溶液（比重０．８８：２４０ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残さをジクロロメタンで抽出する（３Ｘ６００ｍＬ）。合したジクロロメタン溶液を希塩酸溶液（ＩＬ）、水（２Ｘ１ｍＬ）、塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を１％レジクロロメタン中タノールを溶出液として用いたノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得る。融点１３１〜２℃。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ）２．９３　（ＬＨ，ｄｄ）：　３．１８　（ＩＨ，ｄｄ）：　４．４４　（ＩＨＳｔ）；　５．０６　（２Ｈ，ｓ）；６．９３　（２Ｈ，ｄ）；７．１５　（２Ｈ，ｄ）；７．３１　（ＩＨ１ｓＳＤ２０と交換）；　７．３１〜７．５０　（５Ｈ１複合）、７．６２　（ＬＨ，ｓ。

Ｄ、Ｏと交換）工程１１３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパンアミド３− （４−ベンジルオキシ）フェニル−２−クロロプロパアミド（９，９ｇ）、ナトリウムチオメトキンド（４，６５ｇＬテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物を還流温度で５時間加熱し、室温でさらに１７５時間静置した後、真空下で濃縮する。残さを水（ＩＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出しく２Ｘ１ｍＬ）　、合したジクロロメタン層を水（３×ＩＬ）、塩水（ＩＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。固体残渣を、１％ノクロロメタンを溶出液として用いたノリカゲル上クロマトグラフィーにか１ブて、標記化合物を得る。融点１０８〜１１０℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）２．１０　（３ＨＳｓ）；２．８８　（ＩＨ，ｄｄ）；３．２２　（ＬＨ，ｄｄ）；３．３８　（ＩＨＳ　ｔ）；　５．０２　（２ＨＳ　ｓ）；　５．８４　（ＩＨ、ブロード、Ｄ、Ｏと交換）＋６．３６　（ＩＨ，ブロード、Ｄ！Ｏと交換）：６．９０（２１−１、ｄ）；７．１５　（２Ｈ，ｄ）：　７．２５〜７．５０（５Ｈ１複合）工程１２３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルチオ）プロパンアミド標記化合物を３−（４−ベンジルオキシ）フェニル−２−（メチルチオ）プロパンアミド（５，６ｇ）から工程９に記載したのと同様の方法により調製する。

’ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯｄａ）２．０５　（３ＨＳｓ）：　２．６５　（ＩＨ，ｄｄ）；　２．９９　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．３０　（ＩＨ，ｄｄ）；６．６４　（２Ｈ，ｄ）；６．８７　（ＩＨＳｓ、Ｄ２０と交換）。

６．９８　（２Ｈ，ｄ）；　７．３０　（ＬＨ，ｓ、Ｄ２０と交換）：　９．１７　（ＩＨＳｓ。

Ｄ、○と交換）工程１３２−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキ／］ベンジル］パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オンナトリウムメトキシド（０，６２ｇ）を、水冷し、撹拌したアミノエタンチオール塩酸塩（１，３１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に数回に分けて添加し、得られたスラリーを、３−　［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］−フェニル］−２−ブロモプロパン酸メチル（１゜２５ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を添加する前に、０℃で１Ｏ分間撹拌する。混合物を− Ａ流星度で５時間加熱し、冷却し、室温でさらに１８時間攪拌した後、真空下で濃縮する。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出しく３Ｘ１００ｍＬ）、合した酢酸エチル層を水（３Ｘ２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させる。残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標記化合物を得る。融点５７〜６３℃。

ＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）２．７０（２Ｈ１複合）；　２．９０　（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３４　（３Ｈ，ｓ）；　３．４０　（ＩＨ，ｄｃｌ）；　３．５３　（２ＨＳ複合）＋３．６５　（ＬＨ，ｄｄ）；３．９４（２Ｈ，ｔ）、４．２５　（２Ｈ，ｔ）；６．１９　（ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）６．８３　（２ＨＳｄ）：６．９５〜７．４０（６Ｈ，複合）方法Ｂ方法Ａにより調製されたものと同一の標記化合物を、工程１に記載したのと同様の方法により、２−　（４−ヒドロキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オンから調製する。

工程１４２−（４−ペンジルオキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン３−（４−ベンジルオキ／）フェニル−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出願公開箱Ｗ０９１０１３３７号）を工程１３（方法Ａ）に記載したのと同様の方法でアミノエタンチオール塩酸塩と反応させる。粗生成物をシリカゲル上で溶出液として１．５％フジクロロメタン中タノールを用いたクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得る。融点１２６〜８℃。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）２、６５〜３．１０　（３Ｈ，複合）＋　３．４０〜．３．８０　（４ＨＳ複合）；５．０７（２ＨＳｓ）＋　６．９０−７．６０（ＩＯＨ，複合、Ｄ、Ｏと共に振動して９Ｈに減少）工程１５２−（４−ヒドロキシベンノル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オン２− （４−ベンツルオキシベンジル）パーヒドロ−１，４−チアジン−３−オンから、工程９に記載したのと同様の工程により、標記化合物（融点５０〜５３℃）を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１ｘ：　ＤＭＳＯｄａ　１　：　１ｖ／ｖ）２４０〜２．８０　（３ＨＳ複合）＋３．０５〜３．７０（４Ｈ，複合）；６．６７（２ＨＳ　ｄ）；　７．０２　（２Ｈ，ｄ）：　７．７５　（ＬＨ，ブロード、ＤＩＯ，！４ｍ）；９．００（ＩＨ，ブロード、Ｄ、Ｏと交換）工程１６２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−クロロプロパン酸メチル（国際特許出願公開箱Ｗ０９１０１３３７号）（０，５０ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０，２９ｇ）および乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間加熱する。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する（２　Ｘ　２５０ｍＬ）。合した有機溶液を水（２Ｘ　２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、蒸発させる。残渣をシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタンを用いたクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得るＩＨＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）３．１５　（ＩＨ，ｄｄ）；３．３３　（ＩＨ，ｄｄ）；３．５３　（３Ｈ，ｓ）；４．１７　（ＩＨ，ｄｄ）；５．００　（２Ｈ，ｓ）；６．８５　（２ＨＳｄ）ニア、０３　（２ＨＳｄ）；　７．２５〜７．９０　（ＩＯＨ，複合）工程１７２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル２−（ベンゼンスルホニル）−３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸メチルから、工程９に記載したのと同様の方法により、ガム状の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｈ）３．１３　（ＬＨ，ｄｄ）；　３．３３　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．５３　（３Ｈ，ｓ）；　４．１６　（ＬＨ，ｄｄ）；　４．８２　（ＬＨ，ｓ、ＤｔＯと交換）；６．７２　（２Ｈ，ｄ）；６．９８　（２ＨＳｄ）＋　７．５５〜７．８０　（３Ｈ，複合）：　７．９０　（２Ｈ，ｄ）化合物の効能の測定肥満マウス、経口グルコース耐性試験Ｃ５７ｂｌｌ／６肥満（ｏｂｌｏｂ）マウスに粉末化オキソイド食を与える。

最低１週間後、マウスに粉末化オキソイド食を与える続けるか、試験化合物を含有する粉末化オキソイド食を与える。追加の飼料を与えた８日後、グルコース（３ｇ／ｋ　ｇ）負荷を経口で与える前に全てのマウスを５時間絶食させる。グルコース分析のための血液サンプルをグルコース投与の０．４５．９０および１３５分後に採取する。結果を以下に血中グルコース曲線の下の部分の減少率（％）で表わし、試験化合物で処理した群を対照群と比較する。８匹のマウスを各処理において用いた。

活性表試験Ｎｏ、　飼料のレベル　血中グルコース曲線の下の部分の減少率（μｍｏｌ／ｋｇ）　（％）フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５　９４５４−４Ｃ３１１５４９４５４−４ＣＣ０７Ｄ　２１３／７４　９１６４−４Ｃ２３９／３４　８６１５−４Ｃ２３９／３８　８６１５−４Ｃ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ４１３／１２　２１１　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２６３　７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２２７０４７．９（３２）優先日　１９９２年１２月２９日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）Ｉ（３１）優先権主張番号　９２２７０４６．１（３２）優先日　１９９２年１２月２９日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ，ＮＺ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）：Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａ２−Ａ３−ＣＯ・Ｒ２（Ｉ）［式中、Ａ１は、置換または非置換芳香族複素環基：Ａ２は、３個の任意の置換基を有するベンゼン環；Ａ３は、式：−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１−（式中、Ｒ１はハロゲン原子または式：Ｓ（Ｏ）ｐＡ４（式中、Ａ４は水素、置換または非置換アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニルまたは芳香族複素環基を表わし、ｐは０あるいは１または２の整数を表わす）の基、ｍは０あるいは１から５の範囲の整数を表わす）の基であるか、またはＡ３は式：−ＣＨ＝ＣＲ１（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである）の基：Ｒ２はＯＲ３（式中、Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはアラルキル）を表わすか、またはＲ２は−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素またはアルキルを表わすか、またはＲ４およびＲ５は結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する）；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ（Ｒは水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（アリール部分は置換または非置換であってよい）、あるいは置換または非置換アリール基）；およびｎは２から６の範囲の整数を意味する〕で示される化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
２．Ａ１が式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）［式中、Ｒ■およびＲ７はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、アルキルまたはアルコキシ基または置換または非置換アリール基を表わすか、またはＲ■およびＲ７がそれぞれ隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ６およびＲ７は結合している炭素原子と一緒になってＲ６およびＲ７で表わされる各炭素原子が置換または非置換であるベンゼン環を形成する；および式（ａ）の基においてＸ１は酸素または硫黄を意味する］で示される基である請求項１記載の化合物。
３．Ａ３が−ＣＨ＝ＣＲ１−である請求項１または請求項２に記載の化合物。
４．Ａ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１である請求項１または２に記載の化合物。
５．Ｒ１が塩素である請求項１ないし請求項４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ１がＳ（Ｏ）ｐＡ４である請求項１ないし請求項４のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ａ４がイソプロピルまたはフェニルである請求項４記載の化合物。
８．Ｒ２がＯＲ３である請求項１ないし請求項７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ３が水素またはアルキルである請求項１ないし請求項８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−クロロプロパン酸メチル；３−｛４−［２−［Ｎ−（２− ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ］フェニル｝−２−ブロモプロパン酸メチル；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−ヨードプロパン酸メチル；３−〔４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニル］−２− クロロプロパン酸メチル；４−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−クロロブタン酸メチル；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］２−クロロプロパン酸；３−［４−〔２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−クロロプロパンアミド；３−〔４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニル］−２−フルオロプロパン酸エチル；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリノレ）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−フルオロプロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２− ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−フルオロプロパンアミド；（Ｅ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）− Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−フルオロプロパン酸エチル；３ −［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニル］−２−（メチルチオ）プロパン酸メチル；３−［４−１２−［Ｎ− （２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル〕−２−（メチルチオ）プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリレ）− Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ］フェニル］−２−（メチルチオ）プロパンアミド；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ〕フェニル］−２−メルカプトプロパン酸；２−（アセチルチオ）−３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル） −Ｎ−メチルァミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−アミノエチルチオ）プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニノレ］−２−（フェニルチオ）プロパン酸メチル；２−（ベンゼンスルホニル〕−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ −メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸メチル；２−（ベンゼンスルホニル）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（フェニルチオ）プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−メトキシフェニルチオ）プロパン酸メチル；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ〕エトキシ〕フェニル］−２−（４−メチルフェニルチオ）プロパン酸；３−［４ −［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−メトキシフェニルチオ）プロパン酸メチル；３−［４−［２ −［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ〕フェニル］ −２−（４−メトキシフェニルチオ）プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２ −ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル〕−２−（４− クロロフェニルチオ）プロパン酸メチル；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（４−クロロフェニルチオ）−プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル） −Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−プロピルチオ）プロパン酸メチル；３−〔４−［２−［Ｎ−（２−ベンゾキザゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２−プロピルチオ）−プロパン酸；３−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］フェニル］ −２−メルカプトプロパン酸；３−［４−［２−〔Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−チルアミノ］エトキシ〕フェニル］−２−（２−ピリジルチオ）プロパン酸メチル；からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
１１．（ａ）式（ＩＩ）：Ｒ■−Ａ２−Ａ３−ＣＯ・Ｒ２（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ２およびＡ３は式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ■は式（ｆ）の基：Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ｆ）（式中、Ａ１、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）に変換可能な基を意味する］で示される化合物を、Ｒ■を前記式（ｆ）基に変換可能な適当な試薬と反応させる：（ｂ）Ａ３が式：−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１−（式中、Ｒ１は前記定義のＳ（Ｏ）ｐＡ４基であり、ｍは式（Ｉ）に関して定義したとおり）である式（Ｉ）の化合物の調製に関しては、式（ＶＩＩ）：Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａ２−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＬ２−ＣＯ−Ｒ１２（ＶＩＩ）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ１２は式（ＩＶ）に関して定義したとおりであり、Ｌ２は脱離基を意味する）で示される化合物を前記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させる：（ｃ）Ａ３が式：（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１−（式中、Ｒ１はハロゲン原子である）の基である式（Ｉ）の化合物の調製に関しては、Ｒ１２がＲ２の保護された形態であり、Ｌ２がハロゲンである式（ＶＩＩ）の化合物の保護基を除去する；（ｄ）Ａ３が式：（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１−（式中、Ｒ１はハロゲン原子である）の基である式（Ｉ）の化合物の調製に関しては、式（ＶＩＩ）：Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａ２−（ＣＨ２）ｍ＊ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１２（ＶＩＩ）（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１２、Ｘ、ｍおよびｎは式（ＶＩＩ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化する：ことからなり、必要ならばその後に１以上の以下の任意の工程（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変える；（ｉｉ）保護基を除去する；および（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する；を行うことからなる式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製法。
１２．前記定義の式（ＸＩ）の化合物を、−ＣＨＯ基から−Ａ３′−ＣＯ−Ｒ２ −（式中、Ａ３′は−ＣＨ＝ＣＲ１−（Ｒ１は前記定義のとおり）、ｒは１から３の整数である）の基を形成できる試薬と反応させ、その後必要ならば１以上の以下の任意の工程：（ｉ）このように形成された化合物を還元する；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をさらに別の式（Ｉ）の化合物に変換する；（ｉｉｉ）保護基を除去する；および（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を調製する；を行うことからなる式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製法。
１３．式（ＸＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）式中、Ａ１、Ａ２、Ｘ、ｍおよびｎは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物を加水分解してＲ１がＳＨであり、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）の化合物を得、その後必要ならは１以上の以下の任意の工程：（ｉ）式（Ｉ）の化合物のさらに別の式（Ｉ）の化合物への変換；特にＳＨであるＲ１の別のＲ１への変換および／またはＯＨであるＲ２の別のＲ２への変換；（ｉｉ）保護基の除去；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製；を行うことからなるＡ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＲ１−（式中、Ｒ１は前記定義のＳ（Ｏ）ｐＡ４基であり、ｍは式（Ｉ）に関して定義したとおりである）基である式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の製法。
１４．一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
１５．活性な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
１６．高血糖症、高脂肪血症、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害の治療および／または予防に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
１７．有効で非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳類に投与することからなる、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における高血糖症、高脂肪血症、高血圧症、心血管障害およびある種の食事障害の治療および／または予防法。
１８．高血糖症、高脂肪血症、高血圧症、心血管障害またはある種の食事障害の治療および／または予防用医薬の製造についての、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体および／またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。