JPH037227A - ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は公知の化合物の新規な用途に関する。

さらに詳しくは、ヨーロッパ特許公開第３０６３２３号
明細書中に中間体として記載されている式で示されるγ
−カルボリンを有効成分として含有する５−ＨＴ３レセ
プタ拮抗剤に関する。

背　　景 ５−ＨＴ　（５−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
）は、体内の神経伝達物質にューロトランスミッタ）の
１つであることが知られている。

この５−ＨＴが関与する受容体、すなわち、５−ＨＴレ
セプタは大別すると３種知られており、それぞれ５−Ｈ
Ｔ　　、５−ＨＴ２．５−ＨＴ３夕■ イブレセプタと呼ばれている。

このうち、５−ＨＴ３レセプタは脳内、心臓、消化管に
多く分布しており、５−ＨＴはこれらのレセプタに対す
るメデイエータとしての働きを有している。

５−ＨＴが末梢神経５−ＨＴ　　レセプタに作用すると
、発病、除脈を引き起こし、中枢神経５−ＨＴ３レセプ
タに作用すると感情、食欲、記憶等の精神活動に作用し
、また脳内のＣＴＺ　（化学受容器ひきかね帯）中の５
−ＨＴ３レセプタに作用すると、悪心、嘔吐を引き起こ
すことが判かってきている。

そのため、５−ＨＴ３レセプタに拮抗する薬剤は、精神
分裂症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、
消化性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭
痛、めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン
剤使用時の嘔吐）の治療や予防に有用であると考えられ
ている。

また、抗ガン剤使用時の嘔吐は現在のところ、メトクラ
プラミドの副作用を伴う程の大量投与でのみ有効であり
、他の制吐剤では効果がないことが知られている。

この様な状況にあって、５−ＨＴ３レセプタアンタゴニ
ストの開発が行なわれている。

従来の技術 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ヨーロッパ特許公
開第３０６３２３号明細書中、合成中間体として挙げら
れている化合物である。

上記明細書中、ある種のγ−カルボリン誘導体が５−Ｈ
Ｔ３受容体アンタゴニストとして開示されている。

一方、本発明化合物に近い構造を有する化合物として、
カルバゾール骨格を有する化合物が以下の８件の特許出
願公開公報に開示されている。

特開昭６０−２１４７８４号、 特開昭６１−２１００８３号、 特開昭８２−７７３８２号、 特開昭６２−７７３８１号、 特開昭６３−３３５７０号、 特開昭６３−２Ｈ２７９号、 特開昭６４−２２８７０号、 特開平１−３１１０８２号。

目　　的 ５−Ｈ”ｒ３レセプタにおける強力なアンタゴニストを
見出すべく努力して、式（Ｉ）で示される本発明化合物
が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。

従来技術との比較 前述したように、式（Ｉ）で示される本発明化合物はヨ
ーロッパ特許公開第３０６３２３号明細書中に中間体番
号１８として開示されている。

すなわち、上記明細書中の実施例２１において、以下の
反応により、式（Ｂ）で示される化合物を合成する原料
として挙げられている。

体アンタゴニストとして開示されている。

つまり、一般式 （式中、１ｍは式 ｅ 上記明細書中、下記の化合物が５　　ＨＴ３受容で示さ
れる基を表わし、 Ｒ、ＲおよびＲ４のうちの１つは水素原子、３ またはＣアルキル、Ｃシクロアルキル、Ｌ−８３−７ Ｃ３−６アルケニル、フェニルまたはフェニルＣ１−３
アルキル基を表わし、他の２つは同じであっても異なっ
ていてもよいが、水素原子またはＣ１−６アルキル基を
表わす。

ｎは２または３を表わす。） で示される化合物、薬理学的許容の塩およびそれらの溶
媒和物。

言いかえると、本発明は中間体として有用なことが知ら
れている化合物の医薬品としての新しい用途に関するも
のである。

またさらに、一般式（Ａ）で示される化合物は、５−Ｈ
Ｔ３レセプタアンタゴニストとして有用な骨格であるカ
ルバゾール骨格の３位に窒素原子を導入したものである
が、もとのカルバゾール骨格で５−ＨＴ３レセプタアン
タゴニストとして知られている化合物は、すべてその３
．４位が飽和した形のものである。

従来の技術の項で述べた８件の特許出願公開公報は、以
下の一般式で示される化合物を開示している（関連のな
い定義については省略する。）。

特開昭８０−２１４７８４号ニ 一般式 ％式％ニ 一般式 特開昭６２−７７３８２号ニ 一般式 ％式％ 一般式 特開平１−３１１０８２号ニ 一般式 およびγ−カルボリンの３，４位が飽和している化合物
のみが５−ＨＴ３受容体アンタゴニストとして有用であ
ると考えられてきたことを物語っている。

このような技術水準において、本発明者らは、３．４位
が不飽和二重結合であるγ−カルボリンが予想に反して
強い５−）（Ｔ３レセプタ拮抗作用を有していることを
初めて見出した。

さらに、本発明化合物は強い５　　ＨＴ３レセプタ拮抗
作用を有し、毒性が低いので有用かつ安全な医薬品とな
ることが期待されている。

発明の開示 本発明は、式 （式中、ｍは３から８のいずれかの値を表わす。

以下、略。） 従来の技術の項で挙げた式（Ｂ）から０）で示される化
合物、そして式（Ａ）で示される化合物という研究開発
の流れから、当業者にとって、カルバゾールの１，２位
が飽和している化合物、ｅ で示されるγ−カルボリン誘導体、その非毒性の酸付加
塩またはそれらの水和物を有効成分とじて含有する５　
　ＨＴ３レセプタ拮抗剤に関する。

酸付加塩 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当
する酸付加塩に変換される。

酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。

適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、のような無機酸塩、または、酢
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
シュウ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン文ルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩
、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。好まし
くは、塩酸塩である。

また、本発明化合物もしくはその酸付加塩は、常法によ
り水和物に変換することもできる。

本発明化合物の製造方法 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、式で示される化合
物と一般式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］で示される化合
物を反応させ、Ｎ−アルキル化することにより製造する
ことができる。

Ｎ−アルキル化反応は公知であり、例えば、極性有機溶
媒（エチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ
、ＨＭＰＡ等）中、塩基（水素化ナトリウム等）の存在
下、行なわれる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、下記の反応工程式（Ａ
）で示される方法により、製造することができる。

反応工程式（Ａ）中の各記号は、下記の意味を表わすか
または前記と同じ意味を表わす。

Ｒ５０：炭素数１〜４のアルキル基。

本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるかまたは公知の方法により製造することができる
。

例えば、式（ＴＩＩ）で示される化合物のうち、Ｘが塩
素原子であるものは市販されている。

例えば、式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｃｈｅｍ　。

ＡｂｓＬ、　５９巻３８９９ｂ（１９６３）に記載され
ている。

本発明化合物の薬理活性 式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したように５
−ＨＴ３レセプタにおけるアンタゴニスト活性を有する
。

例えば実、験室の実験では、２−（５−メチルイミダゾ
ール−４−イルメチル）−５−メチル−１゜２−ジヒド
ロ−γ−力力士ボリン−１−オン塩酸塩、５　　ＨＴ３
レセプタにおけるアンタゴニスト活性をラットについて
下記の方法により測定したところ、Ｉ　Ｄ５ｏｉ、Ｖ、
　　（μｇ／ｋｇ）は０，３であり、Ｉ　Ｄ５ｏ１．ｄ
、　　（μｇ／ｋｇ）は７．７であった。

［実験方法］ ウィスター系雄性ラットをウレタン麻酔後、固定し、頚
動脈、大腿静脈にカニユーレを挿入し、それぞれ血圧、
心拍数の記録、薬物投与用とした。

本発明化合物を静脈または十二指腸より種々の量投与し
、２分後に５−ＨＴを静脈内に急速投与し、その時に生
ずる反射性除脈を指標に抑制効果を確認した［Ｎａｔｕ
ｒｅ　３１６．１１（１９８５）参照］。

毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。

例えば、２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチ
ル）−５−メチル−１，２−ジヒドロ−γ−力力士ボリ
ン−１−オン塩酸塩マウスにおける急性毒性の値（ＬＤ
５ｏ）は、経口投与で２９０ｍｇ　／　ｋｇ動物体重で
あり、静脈内投与では４８ｍｇ／ｋｇ動物体重であった
。

医薬品への適用 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、５−ＨＴ３レセ
プタの作用を阻害することは、先述したように精神分裂
症、肥満症、繰病、不安症のような中枢性疾患や、消化
性潰瘍、逆流性食道炎等の胃腸機能不全症状、片頭痛、
めまい、悪心、嘔吐（特にシスプラチン等の抗ガン剤使
用時の嘔吐）の治療や予防に有用であると考えられてい
る。

本発明化合物はｉｎ　ｖｉｖｏの系における実、験結果
でも明らかなように、５−ＨＴ３レセプタ拮抗作用を有
するため、上記の用途に有用であることが強く期待され
る。

式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の酸付加
塩、またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常
、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与
される。

投与量は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常、成人−人あたり、−回につき
、５０μｇから１００ｍｇの範囲で、−日一回から数回
経口投与されるかまたは、成人−人あたり、−回につき
、５μｇから１０ｍｇの範囲で、−日一回から数回非経
口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または−
日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される
。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件により
変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合も
あるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のだめの固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、小割等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、火剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセル
が含まれる。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤（水、エタノ
ール等）を含んでいてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性、また
は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たは、それ以上の活性物質を含み、常法により処方され
る外用液剤、軟膏、塗布剤のような外用剤、直腸内投与
のための小割およびペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に示されているカッ
コ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定して
いる。

なお、本発明化合物は、以下に示されるγ−カルボリン
の誘導体きして命名されている。

参考例１ （２Ｅ）−３−（１−メチルインドール−２−イル）ア
クリル酸エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（９９８ｍ
ｇ；含量６２％）をＴＨＦ　（４０＋ｍｌ）に懸濁した
。この液に、ジエチルエトキシカルボニルメチルホスホ
ネーｔ−（５，９ｍｌ）を同条件下請下し、滴下終了後
、１時間かくはんした。反応後、１−メチルインドール
−２−カルバアルデヒド（１，８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液をこの溶液に滴下し、滴下終了後、３０分間か
くはんした。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）にて抽出した。有機層を
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ　（ヘキサン：　ＥｔｏＡｃ　＝
１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（
２，５ｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，７８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　
＝２　：　１）。

参考例２ （２Ｅ）−３−（１−メチルインドール−２−イル）ア
クリル酸の合成 ５：　１）。

参考例３ （２Ｅ）　−３−（１−メチルインドール−２−イル）
アクリロイルアジドの合成 参考例１で合成した化合物（９５９ｍｇ）をメタノール
−ジオキサン（１０ｍｌ　−１０ｍ１）の混合溶媒に溶
解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、
室温で１６時間かくはんした。ＩＮ塩酸（５ｍｌ）を加
えたのち、ＥｔｏＡｃおよびクロロホルムで抽出した。

有機層を洗浄、乾燥し、減圧濃縮して下記物性値を有す
る標題化合物（８８０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，５２（クロロホルムニメタノール
＝参考例２で合成した化合物（２，２ｇ）およびトリエ
チルアミン（１，８２ｍ１）をアセトンに溶解した。

この溶液に０°Ｃでエチルクロロホルメート（１，２５
ｍ１）を５分間かけて滴下し、同温度で１時間３０分間
かくはんした。この溶液にアジ化ナトリウム（１，０６
ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間かくは
んした。反応液を１０°Ｃ以下に保ちながら減圧濃縮し
た。残留物を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有
機層を乾燥し、ろ過し、ろ液を２０℃以下に保ちながら
減圧濃縮し、標題化合物を得た。

参考例４ ５−メチル−１，２−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−１
−オン合成 １１０５、　１０１５．　９９１．　９００　ｃｍ−１
゜参考例５ ２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）−５
−メチル−１，２−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−１−
オン塩酸塩合成 参考例３で合成した化合物をジフェニルエーテルに加温
して溶解した。この溶液を２３００Ｃに加熱したトリー
ｎ−ブチルアミン−ジフェニルエーテル（２，７８ｍ１
−１０　ｍｌ）の混合液に徐々に滴下した。滴下終了後
、室温まで放冷した反応液に石油エーテル（４０ｍｌ）
を加えた。生じた固体をろ過にて集め、石油エーテルで
洗浄し、乾燥して下記物性値を有する標題化合物（１，
７１ｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，４ｇ（クロロホルム：メタノー
ル＝５：１）； ＩＲニジ２９４０．２８２０．１Ｅｉ３５．１５４５．
１４９５．１４６５゜１４４５、１４２０．１３Ｂ５．
１３３５．１２７５．１１６０゜参考例４で合成した化
合物（Ｌ、７１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に水素
化ナトリウム（１，３２ｇ　；含量６２％）を５分間か
けて加えた。反応混合物を室温にて２０分間かくはんし
た。４−クロロメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩
（２，８８ｇ）のＤＭＦ　（１５ｍ１）懸濁液をこの反
応混合物に５分間かけて加え、室温で１時間かくはんし
た。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残
留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ（クロロホル
ム：メタノール＝２０　：　１）で精製し、得られた粉
末をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−ジオキサン（
３ｍｌ）を加えたのち、減圧乾固した。残留物をメタノ
ール−エーテルの混合液およびエーテルにて洗浄し、下
記物性値を有する標題化合物（９８０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，３８（クロロホルム；メタノー
ル＝８：１）； ＩＲニジ　３４１０．１６４５．１５７０．１４７０．
１３７０．１２４０゜１１８５、７５０ｃｍ−１゜ 実施例１ 以下の各成分を常法により混合した後、打錠して一部中
に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。

２−（５−メチルイミダゾール−４−イルメチル）５−
メチル−１，２−ジヒドロ−γ−力力水ボリン−１−オ
ン塩酸塩　　　　　　　　・・・１．０ｇ繊維素グリコ
ール酸カルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム）（崩壊剤）　・・・０．２ｇステアリン酸マグネ
シウム（潤滑剤）　・・・０．１ｇ乳糖　　　　　　　
　　　　　　　　　・・・８．７ｇ実施例２ 以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法に
より滅菌し、１ｍｌずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、１アンプル中、２ｍｇの活性成分を含有す
るアンプル１００本を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるγ−カルボリン誘導体、その非毒性酸付加塩
   またはそれらの水和物を有効成分として含有する５−Ｈ
   Ｔ＿３レセプタ拮抗剤。 ２）対象疾患が薬物投与における嘔吐である請求項第１
   項記載の治療剤。