JPH02178289A - イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

上の 本発明は新規なイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類に
関し、更に詳細には、一般式（１）［式中、Ｒ及びＲ２
はそれぞれ同−又は異なり、冨 水素原子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシア
ルキル基、カルボン酸アルキルエステ（Ｒ５及びＲ６は
それぞれ同−又は異なり、水素原子、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、ベンジル基あるいはＲ６とＲ６
はこれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ基
などの環を形成することができる基を表す）、−ＣＨ（
ＯＨ）　　Ｒ７（Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、シクロアルキル基を表す）、−ＣＨなり、水
素原子、シアノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表
す）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ，０（Ｒ，。 は水酸基、低級アルコキシ基を表す）、２−シアノ−３
−ヒドロキシプロピル基、テトラゾリル基を；Ｒ１は水
素原子、低級アルキル基を表す１で示されるイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール類又はその薬理学的に許容され
る塩に関する。 鵞ｊ四目り断 従来より、イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類につい
ては種々の化合物が単離され公知となっている。これら
化合物のうち、幾つかは医薬としての有用性が示唆され
、その薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公昭５９
−４０８３５号、同５９−５３２７８号など）、抗血栓
作用（特開昭５６−１１５７８０号）、抗高血圧作用・
利尿作用（特開昭５７−２１３８９号）などに対する効
果が既に公知となっている。しかしながら、イミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール類の脳機能改善作用あるいは抗
潰瘍作用に関しては未だ具体的な開示はなく、示唆さえ
見当たらない。 が　　　し　　”と　　る　履古 本発明者らは、公知のイミダゾール類あるいはチアゾー
ル類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら化
合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（１）で示さ
れるイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類が公知の脳機
能改善作用あるいは抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘らず優れた脳機能改善作用あるいは抗
潰瘍作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至
った。 即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾ
［２，１−ｂｌチアゾール類又はその薬理学的に許容さ
れる塩を提供することを目的とする。 履古を　°　るための 本発明によって提供される一般式（１）で示されるイミ
ダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類は、新規化合物であり
、以下の方法に従って製造することができる。 第−法 第二法 （■）　　　　　　　　　　　（Ｉ−ｂ）ＣＩ） 〔式中、Ｒ，、Ｒｔ、　Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味
を表すＪ 第三法 （ｎ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ−ａ）（ト１） ［式中、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ意味を
、Ｘはハロゲンを表す１ ［式中、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を
表す］ 即ち、一般式（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）で示される２
−アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾ
ール類を出発物質として、一般式（Ｉ）で示されるイミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール類を製造することができ
る。 これら製造方法を更に詳細に検討すると、　■２−アミ
ノチアゾール類（ＩＩ）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中、還流下若しくは室温で２時間
乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギルチ
アゾール類（ＩＩ−ａ）とし、これを水酸化ナトリウム
、アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記ア
ルコール中で閉環させる方法（第一法）　■２−アミノ
チアゾール類（ｎ）とクロルアセトアルデヒド水溶液を
エタノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中、還
流下若しくは９０〜１２０℃で反応させて閉環させる方
法（第二法）■２−メルカプトイミダゾールｆｌ（ＩＩ
Ｉ）を、２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲン化
ケトン化合物とアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、２〜
８時間反応させ閉環させる方法（第三法）　などを適宜
選択して使用することができる。 これらの方法において使用される一般式（ＩＩ）及び（
Ｉ［［）で示される出発物質は、当業者が必要に応じて
容易に入手若しくは合成することができるものであり、
例えば、ジャーナル・イン・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　Ａ＋ｗ
ｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　
６８巻、４５７頁（１９４６年）、同７１巻、４００７
頁（１９４９年）などの文献記載の方法に準じて合成す
ることができる。 また、例えば、一般式（１−ａ）の化合物の５位に置換
基を導入する場合には、ウィルスマイヤー　（Ｖｉｌｓ
ａ＋ｙｅｒ　）反応、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反
応あるいは還元反応などの公知の方法に従い所望の置換
基を導入して、目的とする化合物を取得することができ
る。 上記の製造方法により合成される一般式（１）で示され
るイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類は、例えば、溶
媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの常法を用い
て反応混合物から分離、精製することができる。 更に、上記の製造方法により取得される一般式（Ｉ）の
化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩に
変換することができ、これら化合物の酸付加塩としては
、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸の付加塩
、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれら
化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウム、カリ
ウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなどの）アル
カリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニウム塩、
アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基との塩が挙
げられる。 従って、一般式（１）で示されるイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換す
る場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、本
発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中で
反応させることにより取得することができる。 なお１本発明により取得される化合物には、右旋性、左
旋性あるいはこれらの混合物などの光学興・性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。 本発明に係わる化合物の幾つかは、低酸素負荷時の生存
時間の延長およびシアン化カリウム（ＫＣＮ）による生
存時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有意な効果
を示すことから、脳機能改善剤として有用である。 また、本発明に係わる化合物の幾つかは、アスピリン潰
瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に対し
て有意な効果を示し、かつ胃酸分泌抑制作用も強いこと
から、抗潰瘍剤としても有用である。 本発明に係わる化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍剤
として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な
投与方法により投与することができる。経口投与用の形
態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、散
剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例えば
、注射剤、坐剤、液剤などが挙げられる。これら医薬投
与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（及び
その塩）を常法に従い調製することができ、例えば経口
剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖
などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グ
リセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必
要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投
与剤型に調製することができる。 また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
寒天、トラガラントガムなどの稀釈剤を用いて、必要に
応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤など
を使用することができる。 本発明の化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍剤として
処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成
人−人当たり、経口投与の場合、１日５Ｎ乃至８００■
、好ましくは５ｍｇ乃至４００■、非経口投与の場合、
１日１■乃至３００ｍｇ。 好ましくは１■乃至２０ＯＮの範囲で投与され、それぞ
れ−日１乃至３回の分割投与により所望の治療効果が期
待できる。 ｌユΩ羞呈 本発明化合物は強い低酸素障害に対する抑制作用を有し
、脳卒中などにより発生する脳障害に対して有効な脳機
能改善作用を示す。 また、本発明化合物は強い胃酸分泌抑制作用を有し、ア
スピリン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール
潰瘍に対しても強い抗潰瘍作用を示す。 更に、本発明化合物の毒性は低（、経口および非経口投
与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用す
るための医療用薬剤としても有用である。 び 以下に、本発明化合物の実施例並びに試験例を記載し、
更に詳細かつ具体的に説明する。但し、本発明はその要
旨を越えない限り、これら実施例などにより限定される
ものではない。 実施例１ ３．６−シメチルー２−エトキシカルボニルイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール ２−アミノ−５−エトキシカルボニル−４−メチルチア
ゾール９．３ｇ、臭化プロパルギル７．１ｇをｎ−ブタ
ノール２０Ｗｉ中１００℃で７時間加熱した。冷後、析
出した２−イミノ−５−エトキシカルボニル−３−プロ
パルギル−４−メチルチアゾール臭化水素酸塩６．０ｇ
を炉取、これをナトリウムエトキシド（ナトリウム０．
７ｇ、エタノール２０ｄ）中で５時間還流した。反応終
了後、乾固して得た残渣に酢酸エチルと水を加え分液し
、酢酸エチル相より表記化合物４．０ｇを得た。 融点　１２８．５〜１２９．５℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） １．３７　　（ｔ、３Ｈ。 ２．３６　　（ｄ、３Ｈ。 ２．７１　　（ｓ、３Ｈ。 ４．３２　　（ｑ、２Ｈ。 ７．０６　　（ｑ、ＩＨ。 ＣＨ３ＣＯ，） ＣＨ，） ＣＨ，） ＣＨ，ＣＨ，） 骨格） 実施例２ ３−エトキシカルボニルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾ
ール ２−アミノ−４−エトキシカルボニルチアゾール１５．
４ｇ、クロルアセトアルデヒド２２−をｎ−ブタノール
１４〇−中１１０℃で６．５時間加熱した。反応終了後
、反応液を乾固して得た残渣をアセトンで結晶化して表
記化合物１２．２ｇを得た。 融点　−一一一一− ＮＭＲ（塩酸塩）　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）１．３７　　
（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ，）４．４１　　（ｑ、２Ｈ，
ＣＨ２ＣＨ，）７．７７　　（ｑ、ＩＨ，骨格） ８．２０　　（ｄ、ＩＨ，骨格） ８．３９　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 実施例３ ２−エトキシカルボニル−３−メチルイミダゾ［２，１
−ｂｌチアゾール ２−アミノ−５−エトキシカルボニル−４−メチルチア
ゾールを用いて、実施例２と同様に反応を行い、表記化
合物を８３．１％収率で得た。 融　点（塩酸塩）　２１３℃（分解） ＮＭＲ（塩酸塩）　δ（ＤＭＳＯ−ｄ、）２．７２　　
（ｓ、３Ｈ，ＣＨ８） ４．３９　　（ｑ、２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ，）６．９１　　
（ｄ、ＩＨ，骨格） ７．２８　　（ｄ、ＩＨ，骨格） 実施例４ ２−アセチル−３，６−シメチルー５−エトキシカルボ
ニルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール４−エトキシカ
ルボニル−５−メチル−２−メルカプトイミダゾール４
．０ｇと臭化アセトン３゜６ｇをメチルエチルケトン５
０ｄ中で２時間還流した。冷浸、析出した結晶を炉底し
、この結晶を水酸化ナトリウムで遊離化し、無水酢酸３
０艷−ビリジン６０ｗ１中１００℃で２時間撹拌した。 冷浸、析出した結晶を炉底し、エタノールより再結晶し
、表記化合物３．８ｇを得た。 融点　２０６．０℃〜２０７．０℃ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ２．３０　　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）２．６２　　
（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ２、９０　　（ｓ　、３　Ｈ、ＣＨｓ＞３．０９　　（
ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）４．３０　　（ｑ、２Ｈ，ＣＨ
，ＣＨ，）実施例５ ３．６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾール ３．６−シメチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールの
塩酸塩３．３４ｇをオキシ塩化リン５ＩＩ＋！、ジメチ
ルホルムアミド２０Ｉｌｉ！より調製した混液中へ加え
、６０℃で７時間加熱した。反応終了後、反応液を氷水
中へ注ぎアンモニア水で中和し、クロロホルム抽出した
。クロロホルム相より表記化合物３．０ｇを得た。 融点　１４３．０℃〜１４４．０℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．６３　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ８） ２．７５　　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ，） ６．４１　　（ｑ、ＩＨ，骨格） ９．７０　　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ） 実施例６ ５−ホルミルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールを用いて、実施例５
と同様にホルミル化反応を行い、表記化合物を３１．１
％収率で得た。 融点　−一一一一− ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２） ７．０６　　（ｄ、ＩＨ，骨格） ７．９９　　（ｓ、ＩＨ，骨格） ８．２１　　（ｄ、ＩＨ，骨格） ９．６９　　（ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ） 実施例７ ５−アミノメチル−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂ］
チアゾール塩酸塩 ５−ヒドロキシイミノメチレン−６−メチルイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール３．６ｇをＩＮ塩酸５０−に懸
濁し、これに水冷下亜鉛末３．６ｇを３回に分けて加え
た。水冷下での撹拌を１時間行った後、アンモニア水で
アルカリとし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相よ
り得た結晶を塩酸塩にしエタノールより再結晶し、表記
化合物１．５ｇを得た。 融　　点　　　−一一一一− ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３） ２．５３　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ７．５６　　（ｄ、ＬＨ，骨格） ８．４２　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 実施例８ ３．６−シメチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾール ３．６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾール１．８ｇをエタノール４０−に懸濁した後
、水素化ホウ素ナトリウム１．８９ｇを加え、５０℃で
３０分温めた後、反応液を乾固して得た残渣を水洗して
表記化合物１．７８ｇを得た。 融　　点　　　１６９．０〜１７１．０℃ＮＭＲδ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、） ２．０〜２．７　　（ｂ、ＬＨ，０Ｈ）２．２２　　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ２．６１　　（ｄ、３Ｈ，ＣＨ３） ４．７３　　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２） ６．２７　　（ｑ、ＬＨ，骨格） 実施例９〜１４ 次表に、実施例８に準じて合成した各実施例化合物を掲
げる。 実施例１５〜２０ ６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールあるいは
３，６−シメチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール５
ｓＭをエタノール２０−に溶かし、酢酸ニー、対応する
アミン６ｍＭ、３７％ホルマリン７ＩＩＭを加え、室温
で２時間撹拌した。反応液を乾固し、残渣を水に溶かし
、塩基で中和後クロロホルム抽出した。クロロホルム相
より該化合物の遊離塩基を得、次いで塩酸で塩とした。 次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げる
。 実施例２１〜２７ ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチア
ゾール、３，６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾールあるいは２−ブチル−３，６−シ
メチルー５−ホルミルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾー
ル２０醜りをテトラヒドロフラン３０ｍに溶かし、冷却
下、対応するグリニヤール試薬を加え、３０分間撹拌、
その後室温で３時間若しくは５０℃で３０分間加熱した
。 冷浸、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
相より該化合物を得た。 次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げる
。 実施例２８〜３０ ３，６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ
１チアゾールあるいは５−ホルミルイミダゾ［２，１−
ｂｌチアゾール１０−ｈをエタノール、ピリジンの混液
に溶解し、塩酸メチルヒドロキシルアミンあるいは塩酸
ヒドロキシルアミンの１１ａＭを加え、３０分間還流後
、乾固して得た残渣を場合に応じて塩酸塩とする。 次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げる
。 実施例３１ ６−メチル−５−テトラゾリルイミダゾ

【２゜１−ｂ】
チアゾール ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾ
ール８．８ｇ、塩化アンモニウム４．３ｇ、アジ化ナト
リウム５．３ｇ、塩化リチウム０．７ｇをジメチルホル
ムアミド５０ｄ中１２０℃で１８時間加熱した。反応液
を留去後、ＩＮ水酸化ナトリウムに溶かし活性炭処理後
、塩酸で中和し、析出した結晶を炉底、ＩＮ塩酸で再結
晶し表記化合物８．２ｇを得た。 融　点　　２５０．０℃以上 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ２．５９　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ７．３８　　（ｄ、ＬＨ，骨格） ８．２０　　（ｄ、ＩＨ，骨格） 実施例３２ ５−（２−ジシアノメチレン）−６−メチルイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール３．３ｇ、マロンニトリル１．５ｇをメタノール
１５−１とサジ２１ｍｌ中室温で１時間撹拌後、冷却し
、析出した結晶を炉底、これを。 メタノールより再結晶し表記化合物３．６ｇを得た。 融点　１９９．０℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３） ２．５３　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ７．０２　　（ｄ、ＩＨ，骨格） ７．４５　　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ） ８．２８　　（ｄ、ＩＨ，骨格） 実施例３３ エチル　３−［６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ１チア
ゾール−５−イル］アクリレエート５−ホルミル−６−
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール３３．２ｇを
マロン酸３．１２ｇ、ピペラジン１．７０ｇとジメチル
ホルムアミド５０ｄ中、１２０℃で３時間加熱した。反
応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え３−［６−メチ
ルイミダゾ［２，１−ｂ−１チアゾール−５−イル］ア
クリル酸の結晶３．３０ｇを得た。 この結晶２．０ｇを濃硫酸２ｗｌを含むエタノール２０
ｗ１中で２時間還流した。冷浸析出した目的物の硫酸塩
結晶２．９６ｇを得た。 これを水酸化ナトリウム溶液で遊離化し、エタノールよ
り再結晶し表記化合物１．５０ｇを得た。 融　　点　　　１３５．０〜１３６．０℃ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＩ、） １．３３　　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）２．４８　　
（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ４．２５　　（ｑ、２Ｈ，ＣＭ２ＣＨ，）５．９６　　
（ｄ、ＬＨ，ＣＨ） ６．８８　　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ） ７．５９　　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ） ７．７０　　（ｄ、ＩＨ，ＣＨ） 実施例３４ メチル　２−シアノ−３−【６−メチルイミダゾ［２，
１−ｂｌチアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール３．３２　ｇをメチルシアノアセテート２．３８
ｇとメタノール２０ｄ中で２時間還流した。冷浸析出し
た結晶を炉底し、メタノールより再結晶し、表記化合物
４．０１ｇを得た。 融　　点　　　−一−−−− ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２．５５　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ３、９０　　（ｓ　＝　３　Ｈ、ＣＨｓ）６．９６　　
（ｄ、ＩＨ，骨格） ８．１２　　（ｓ、ＩＨ，ＣＨ） ８．４１　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 実施例３５ メチル　２−シアノ−３−［３，６−シメチルイミダゾ
［２，１−ｂｌチアゾール−５−イルＪアクリレエート ５−ホルミル−３，６−シメチルイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾール１．８０ｇとメチルシアノアセテート１．
５ｇをメタノール３０ｗ１中に溶かし、ピペリジン２〜
３滴加えた後、３時間還流した。 冷浸析出した結晶を炉底し、エタノールより再結晶し、
表記化合物１．７０ｇを得た。 融　　点　　　１９５．５〜１９６．５℃実施例３６（
錠剤の調製） 本発明化合物（実施例８）　　　２５０ｇ乳　　　　　
　　糖　　　　　　　　　　　　６２０ｇコーンスター
チ　　　　　　　　４００ｇヒドロキシプロピルセルロ
ース　　２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　１０
ｇ上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの５ｗ／ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化す
る。１６メツシユの篩に通し整粒した後、常法により打
錠し、１錠当たりの重量１３０■、直径７ａＩＩｌ、生
薬含量２５■の錠剤とした。 実施例３７（カプセル剤の調製） 本発明化合物（実施例２２）　　　２５０ｇ乳　　　　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　６２０ｇアビセル
　　　　　６２０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｇ上記した本発
明化合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウ
ムを均一になるまで十分混合した後、３号カプセルに充
填し、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｇ、生
薬含量２５■のカプセル剤とした。 試験例１ 低　　　　　の生　時　に　　る 試験方法：片部らの方法（日本薬理学雑誌８１巻、４２
１〜４２９頁、１９８３年）に準じ、排気口を有する２
　０　Ｘ　１０　Ｘ　３０　ｃ＋ｉの箱に９５％Ｎ２＋
５％ｏ２の混合ガスを１０ｅ／ｗｉｎの流量で通気し、
容器内空気と置換することにより低酸素状態を生じさせ
た。ｄｄｙ系雄性マウス（５週齢、対照群６匹、被験化
合物群６匹）を同時に箱内に入れ、通気を開始し、呼吸
停止に至るまでの時間を測定した。また、１０分以上生
存したマウスは、平均生存時間の算出の際には生存時間
を１ｏ分として計算した。 被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは
０．５％ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸濁して
、１０ｄ／ｋｇの割合で実験開始３０分前に腹腔的投与
した。 なお、対照には生理食塩水を１０ｄ／ｋｇの割合で実験
開始３０分前に腹控内投与した。 試験結果：次表に示した。 対照群の平均生存時間（２２ｏ秒）を１００％として、
各被験化合物の延命率（％）を算出した。 試験例２ ＫＣＮ　　　　の生　　　に　　る 試験方法ｒｄｄｙ系雄性系中性マウス齢、−群１０匹）
ｌ：：ＫｃＮ３．Ｏｗ／ｋｇを５秒間に尾静脈内投与し
、呼吸停止までの時間（生存時間）を測定した。 被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは
０．５％ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸濁して
、１０ｄ／ｋｇの割合で実験開始３０分前に腹腔内投与
した。 なお、対照には生理食塩水を１０−／―の割合で実験、
開始３０分前に腹腔内投与した。 試験結果：次表に示した。 対照群の平均生存時間（５０秒）を１００％として、各
被験化合物の延命率（％〉を算出した。 試験例３ 抜員１皇藍Ｉ 試験方法二戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１巻４２１
〜４２９頁、１９８３年）に準じ、ｄｄｙ系雄性マウス
（体重２４〜２７ｇ、対照群１２匹、被験化合物群８〜
１１匹）に被験化合物５０ｍｇ／蹟を腹腔内に投与し、
投与３０分後に断頭した。 断頭後、頭部のｇａｓｐｉｎｇ様呼吸が停止するまでの
時間（生存時間）を測定した。 試験結果二次表に示した。 対照群の平均生存時間（１８秒）を１００％として、各
化合物の延命率（％）を算出した。 試験例４ アスビ１ン潰　モデルに　　る 試験方法：２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
中性ラット（７〜８週齢、体重１８０〜２２７ｇ；被験
化合物投与群７〜８匹、対照群１６匹）に５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００■１５１！／
ｋｇを経口投与し、投与３０分後に、更にアスピリン２
００■／贈を経口投与した。アスピリン投与７時間後に
エーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及び線状
のｅｒｏｓｉｏｎ　（びらん）及び潰瘍の長径を測定し
、潰瘍指数並びに抑制度を算出した。 なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｍ／／ｂ
の用量で経口投与した。 試験結果：次表に示した。 零　Ｐ　＜　０．０５　　　　　本末　Ｐ＜０．０１試
験例５ 拘　ストレス　　モデルに　　る抗 亙 試験方法：２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット
（７〜８週齢、体重１９１〜２３８ｇ　：被験化合物投
与群７〜８匹、対照群１６匹）に５％アラビアゴム水溶
液に懸濁した各被験化合物１００■／！Ｍ／ｋｇを経口
投与し、投与３０分後に束大薬作型ストレスケージを用
いて２２±１℃の水浴に剣状突起部までを水浸し、６時
間のストレス負荷を行った。ストレス負荷後、ラットを
頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出し、顕微鏡下で点状
及び線状のｅｒｏｓｉｏｎ　（びらん）及び潰瘍の長径
を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。 なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｄ／−の
用量で使用した。 試験結果二次表に示した。 水エタノール５Ｗｌ／―を経口投与した。無水エタノー
ル投与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡
下で点状及び線状のｅｒｏｓｉｏｎ　（びらん）及び潰
瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。 なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５−／贈の
用量で経口投与した。 試験結果二次表に示した。 本本　Ｐ　＜　０．０１　　　　本本零　Ｐ＜０．００
１試験例６ エ　ノール　　モデルに　　る 試験方法：２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
中性ラット（７〜８週齢、体重１８０〜２５０ｇ　：被
験化合物投与群５匹、対照群４〜７匹）に５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００ｍｇ１５ｄ／
ｋｇを経口投与し、投与３０分後に、更に無試験例７ 泌　　１ 試験方法：２４時間絶食したＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系
中性ラット（７〜８週齢、体重１９２〜２４１ｇ；被験
化金物投与群８〜９匹、対照群１５匹）に５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁した各被験化合物１００■１５ｗ＆／
ｋｇを経口投与し、投与３０分後に、エーテル麻酔下に
幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔下、胃を摘
出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で１０分間遠
心分子ｉ（２，５００ｒｐｍ）し、上清を採取後、胃液
量及びｐＨメーターを用いて胃液ｐＨを測定した。更に
、Ｔ６ｐｆｅｒ試薬及びフェノールフタレイン試薬でそ
れぞれ遊離塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の
一部を用いてＡｎｓｏｎのカイゼン（Ｃａ５ｅｉｎ）法
に準じて、胃液中のペプシン分泌量を測定した。 なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｗ１／ｋ
ｇの用量で経口投与した。 試験結果二次表に示した。 試験例８ 皇ユ皇亘 試験方法：５ＬＣ−ＩＣＲ系雄系中ウス（６〜７週齢、
体重２６．６〜３３．６ｇ、１群５匹）に５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁した被験化合物５００及び１　、００
０＋ａｇ／　５＠ｌ／ｋｇを１回強制経口投与した。そ
の後７日間マウスの死亡の有無を観察した。 試験結果：次表に示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ同一又は異なり、
   水素原子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシア
   ルキル基、カルボン酸アルキルエステル基を；Ｒ＿３は
   水素原子、アルデヒド基、カルボン酸アルキルエステル
   基、▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ同一又は異なり、水素原
   子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル
   基あるいはＲ＿５とＲ＿６はこれらが結合している窒素
   原子と一緒にモルホリノ基などの環を形成することがで
   きる基を表す）、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ＿７（Ｒ＿７は水
   素原子、低級アルキル基、フェニル基、シクロアルキル
   基を表す）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿
   ８及びＲ＿９はそれぞれ同一又は異 なり、水素原子、シアノ基、カルボン酸アルキルエステ
   ル基を表す）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ＿１＿０（Ｒ＿１＿０は
   水酸基、低級アルコキシ基を表す）、２−シアノ−３−
   ヒドロキシプロピル基、テトラゾリル基を；Ｒ＿４は水
   素原子、低級アルキル基を表す］で示されるイミダゾ［
   ２，１−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許容され
   る塩。