JPH0372495A - ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的活性に有用なステロイド類に関するも
のである。

ヒオデオキシコール酸は動物の胆汁の主要成分である。

米国特許第４．２１７．２７９号において、本発明者は
、ヒオデオキシコール酸の、３α−及び６α−位に保護
ヒドロキシル官能基を有する２４−炭素ステロイドアル
コールへの変化を開示し、１９８１年２３２０日出願の
米国特許出願第２３６．１６０号において、本発明者は
、対応するアルデヒド類への変化を開示した。

本発明者は、ヒオデオキシコール酸からステロールアル
デヒドの合成を発見し、米国特許出願第２３６、１６０
号において、２４．２５−ジヒドロキシコレステロール
への変化を開示した。この中間体ステロール及びこの変
化の段階を次の如く記載する。

この合成は、構造式 を有する、３α−及び６α−位に保護したヒドロキシル
基を有する２４−炭素ステロイド−２４−アルデヒドで
出発する〔但しＰは２−テトラヒドロビラニル（２−Ｔ
ＨＰ）　、β−メトキシエトキシメチル（β−ＭＥＭ）
、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、トリメチルシリル（Ｍｅｓ
Ｓｉ）またはｔ−ブチルジメチルシリル（ｔ−ＢｕＭｅ
ｚＳｉ）である）。従って、Ｐが２−テトラヒドロピラ
ニルの場合、３α、６α−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニロキシ）−５β−フラン−２４−アールである。

段階　ｌ テトラヒドロフラン中トリメチルホスホニウムブロマイ
ドの懸濁液とヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液とを
混合することによってウイッチヒ試薬を製造する。この
イリド溶液を化合物Ｉのテトラヒドロフラン溶液と混合
し、混合物を攪拌し、反応が完了して構造式 を有する化合物が得られよで還流する〔ただし、Ｐは２
−ＴＨＰ、β−ＭＥＭ、　ｔ　−Ｂｕ、　ＭｅａＳｉま
たはｔ　−ＢｕＭｅｚＳｉ　）　ｏ　Ｐが２−ＴＨＰの
場合は、３α、６α−ビス（２−テトラヒドロピラニロ
キシ）−５β−コレスト−２４−エンである。

段階　２ Ｐ−保護基を除く。Ｐが２−ＴＨＰ、　　ｔ　−Ｂｕ。

Ｍｅ３Ｓｉまたはｔ　　ＢｕＭｅ２Ｓｉの場合は、化合
物■はエタノールに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸及
び水を加え、溶液を、３α−及び６α−ヒドロキシル基
が復活するまで還流する。Ｐ＝β−ＭＥＭの時、保護基
は化合物■を５％までの濃度で１〜６個の炭素のアルコ
ールを含むメチレンクロライドに溶かし、該溶液を３α
−及び６α−ヒドロキシル基が復活されるまで臭化亜鉛
と共に攪拌することによって除かれる。

得られた化合物は構造式 を有する化合物、３α、６α−シトシロキシ−５β−コ
レスト−２４−エンを得る。

段階　４ 化合物■をメチレンクロライドに溶かし、ｍ−クロロ過
安息香酸の溶液と混合する。得られた溶液を、反応が完
了するまで貯蔵して、構造式〇 を有し、３α、６α−ジヒドロキシ−５β−コレスト−
２４−エンである。

段階　３ 化合物■をピリジンに溶かし、溶液をｐ−トルエンスル
ホニルクロライドと混合し、Ｐ−）ルエンスルホニルエ
ステル（ｐ−ＴｓＯ）の形成が完了するまで４℃の程度
の温度で冷蔵庫に貯蔵し、構ｐ−Ｔｓ　−０’ を有する化合物、３α、６α−シトシロキシ−５β−コ
レスト−２４−エンオキサイドを得る。

２４Ｒ−及び２４Ｓ−立体配位におけるエポキシ環は記
号によって示されている。

段階　５ 化合物Ｖをテトラヒドロフランに溶かし、溶液−Ｔｓ−
０ を０°Ｃ程度の温度において３Ｎ−硫酸水溶液と混合し
、約０℃で１時間までの時間、次に室温で３０分までの
時間攪拌し構造式 リウムと共に還流して構造式 ｐ　−Ｔｓ　−０ を有す−る２４Ｒ−及び２４Ｓ−立体配位に２４−ヒド
ロキシル基をもった２４ξ、２５−ジヒドロキシ−３α
。

６α−シトシロキシ−５β−コレスタンを得る。

段階　６ 化合物■と酢酸カリウムを約１０％の水を含むジメチル
ホルムアミドと混合する。得られた溶液を約４時間１０
０〜１１０°Ｃまで加熱し、２〜３倍容量の冷希塩酸と
混合する。得られた沈殿を濾過によって除き、水中に懸
濁し、メタノール性水酸化力を有する２４Ｒ，２５−及
び２４Ｓ　、　２５−ジヒドロキシコレステロールの混
合物を得る。

また、化合物Ｖから化合物■への変化は５位と６位との
間に二重結合を導入し、得られた化合物に酢酸カリウム
での処理、酸処理及びケン化を含む上記のごとき段階５
及び６を施すことによって達せられる。

実施例１ メチルヒオデオキシコレートを、米国特許第４、２１７
．２７９号に記載の方法に従って、触媒としてｐ−トル
エンスルホン酸の存在において、ジオキサン溶液中で２
，３−ジヒドロピランと反応させた。このようにして得
られたメチル３α、６α−ビス（２−テトラヒドロビラ
ニロキシ）ヒオデオキシコレートをアルカリ性還元°剤
で２４−ヒドロキシ−３α、６α−ビス（２−テトラヒ
ドロビラニロキシ）−５β−フランに還元した。この２
４−ヒドロキシル基は米国特許出願第２３６．１６０号
に記載の方法に従って２４−アルデヒドに酸化して、３
α。

６α−ビス（２−テトラヒドロビラニロキシ）−５β−
フラン−２４−アールを生成した。

ヘキサン中１．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液２．１
１ｎｌを乾燥テトラヒドロフラン２〇−中イソプロピル
トリフェニルホスホニウム１０フ４１１ｇの懸濁液に滴
下添加することによってイリド溶液を製造した。この混
合物を室温においてさらに３０分間攪拌した。テトラヒ
ドロフラン５−中３α。

６α−ビス（２−テトラヒドロピラニロキシ）−５β−
フラン−２４−アール１．４２ｇの溶液を、攪拌しなが
ら、深赤色のイリド溶液に滴下添加した。

色が赤色から淡いオレンヂ色に変った。室温での攪拌を
２時間つづけ、ついで、溶液を２時間還流した。冷却後
、溶媒を減圧で除き、残渣を９０％メタノール−１０％
水の混合物２０１ｎｌに溶かした。このメタノール水溶
液を石油エーテル２０−づつで２度抽出し、この石油エ
ーテル抽出物を一緒にしたものを水性メタノール及び飽
和塩化ナトリウム溶液で続いて洗滌した。この石油エー
テル溶液を乾燥し、溶剤を蒸発し、残渣を減圧で乾燥し
た。この点において、残渣１．２０ｇが残留した。この
ものはＮＭＲのデーターから３α、６α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）−５β−コレスト−２４−エ
ンとして確認された。

大規模実験も行われた。その結果は次の表のごとくであ
った。

実施例２ 客　８ ＝燦 全 ＋１′ＳＬ Ｗマ ひト フＯ 五′へ ′：′Ｓ区 Ｙ奇 ３α、６α−ビス（β−メトキシエトキシメトキシ）−
５β−コラン−２４−アール（米国特許出願第２３６．
１６０号に記載のごとく製造）をテトラヒドロフラン５
ｍｔ’に溶かし、この溶液を深赤色のイリド溶液（実施
例１に記載の通り）に滴下添加し、実施例１と同様に鎖
延長反応を行った。石油エーテルの蒸発後に残る残渣は
３α、６α−ビス（β−メトキシエトキシメトキシ）−
５β−コレスト−２４−エンであった。

実施例３ ３α、６α−ビス（ｔ−ブチロキシ）−５β−コレン−
２４−アール（米国特許出願第２３６．１６０号に記載
のごとく製造）の溶液をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶
かし、イリド溶液（実施例１に記載）に滴下添加した。

この混合物を２時間攪拌し、っいで、溶液を２時間還流
した。溶媒の蒸発後残渣を９０％メタノール−１Ｏ％水
の混合物に溶かし、石油エーテルで抽出し、石油エーテ
ル抽出物を蒸発した。残渣はＮＭＲ及びＩＲデーターに
よって、３α。

６α−ビス（ｔ−ブチロキシ）−５β−コレスト−２４
−エンとして確認した。

実施例４ ３α、６α−ビス（トリメチルシリロキシ）−５β−コ
レン−２４−アール（米国特許出願第２３６゜１６０号
に記載のごとく製造）１．４ｇをテトラヒドロフラン５
１１Ｌｌに溶かし、実施例１に記載のごときイリド溶液
中に滴下添加した。この反応混合物を実施例１に記載と
同じ様に処理し、石油エーテル溶剤の蒸発後に残留する
生成物はＩＲ及びＮＭＲデーターにより３α、６α−ビ
ス（トリメチルシリロキシ）−５β−コレスト−２４−
エンとして確認された。

実施例５ ３α、６α−ビス（ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシ）
−５β−コレン−２４−アール（米国特許出願第２３６
．１６０号に記載のごとく製造）１．４ｇをテトラヒド
ロフラン５−に溶かし、イリド溶液（実施例１に記載）
に滴下添加した。反応混合物を攪拌し、還流し、実施例
１の方法で処理した。

石油エーテル抽出物の蒸発後に残る生成物はＩＲ及びＮ
ＭＲのデーターによって３α、６α−ビス（ジメチル−
ｔ−ブチルシリロキシ）−５β−コレスト−２４−エン
として確認された。

実施例６ ３α、６α−ビス（２−テトラヒドロピラニロキシ）−
５β−コレスト−５−エン２７．Ｏｇを、エタノール５
４０−とｐ−トルエンスルホン酸２．６１ｇ！ を含む水１６０−との混合物に加えた。２□時間の還流
の後、溶液を冷却し、２９９６アンモニア約１ｒＩｄ！
で中和し、ヘキサン２７〇−及び水２７０　ｍｌと混合
した。ヘキサン層の分離後、エタノール−水層を再びヘ
キサン２７０　ｍｌづつで２回抽出した。ヘキサン抽出
物を合わせ、塩化ナトリウム溶液５００　ｍｌで洗滌し
、乾燥し、蒸発乾固した。残留する固体を石油エーテル
２００　ｍｌと混合し、固体分を濾過によって集め、乾
燥した。ＩＲ及びＮＭＲデーターによって確認された３
α、６α−ジヒドロキシ−５β−コレストー２４−エン
９．７５　ｇが得られた。収率は５１％であった。

実施例７ ３α、６α−ビス（ｔ−ブチロキシ）−５β−コレスト
−２４−エン２７ｇをエタノール−５４０ｄ及びｐ−ト
ルエンスルホン酸２．６１ｇを含む水１６０−と混合し
た。実施例６におけるごとく、この溶液を還流し、アン
モニアで中和し、水で薄め、ヘキサンで抽出した。ヘキ
サン抽出物を洗滌し、乾燥し、蒸発乾固した。残留はＩ
Ｒ及びＮＭＲデーターによって３α、６α−ジヒドロキ
シ−５β−コレスト−２４−エンであることか示され、
実施例６で得られた化合物と同じであった。

実施例８ ３α、６α−ビス（トリメチルシリロキシ）−５β−コ
レスト−２４−エン２７ｇを、エタノール２５〇−及び
ｐ−トルエンスルホン酸２．６１ｇを含む水１６０７１
１１と混合した。実施例６におけるごとく、この溶液を
還流し、アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキサンで抽
出した。ヘキサン抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し
た。残渣は３α、６α−ジヒドロフキ−５β−コレスト
ー２４−エンであった。

ＩＲ及びＮＭＲデーターによって示されるごとく、実施
例６で得られた化合物と一致した。

実施例９ ３α、６α−ビス（ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシ）
−５β−コレスト−２４−エンの加水分解３α、６α−
ビス（ジメチル−ｔ−ブチルシリロキシ）−５β−コレ
スト−２４−エン２７ｇをエタノール５４〇−及びｐ−
トルエンスルホン酸２．６１　ｇを含む水１６０−と混
合した。実施例６におけるごとく、この溶液を還流し、
アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキサンで抽出した。

ヘキサン抽出物を洗滌し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣
は３α。

６α−ジヒドロキシ−５β−コレスト−２４−エンであ
った。ＩＲ及びＮＭＲデーターによって実施例６で得ら
れた化合物と一致することが示された。

実施例１０ 実施例２に依って製造した３α、６α−ビス（β−メト
キシエトキシメトキシ）−５β−コレスト−２４−エン
２．Ｏｇを、メチレンクロライド２〇−とメタノール０
．３０−の混合物に溶かし、溶液を臭化亜鉛５ｇと１８
時間攪拌した。次に、エーテルを加え、混合物を水洗し
、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発し残渣を石油エーテルで
洗い乾燥した。ＮＭＲ及びＩＲデーターから、残渣は３
α、６α−ジヒドロキシ−５β−コレスト−２４−エン
として確認された。実施例６〜９において、２−ＴＨＰ
。

ｔ　−Ｂｕ、　ＭｅｚＳｉ及びＭｅ、ｔ−ＢｕＳｉエー
テルの酸加水分解によって得られたものと同じ生成物で
あった。

実施例１１ ３α、６α−ジヒドロキシ−５β−コレスト−２４−エ
ン３．５ｇ及びｐ−トルエンスルホニルクロライド１０
．２ｇを乾燥ピリジン９０ｍｔ’に溶かし、次に冷蔵庫
中に４８時間保持した。この混合物を氷水３０〇−中に
注ぎ、ｐＨを濃塩酸を加えて３に調整した。

３０分間攪拌後、沈殿物を濾過によって除き、１０〇−
づつの水で４回洗い、クロロホルム３００−に溶かした
。クロロホルム溶液を５％重炭酸ソーダ溶液３０−で洗
い、５０ｍ１の水溶液で４回洗い、乾燥した。溶媒を蒸
発し、残渣を乾燥した。収率は白色固体５．１　ｇ　（
８３％）で、ＩＲ及びＮＭＲデーターから３α、６α−
シトシロキシ−５β−コレスト−２４−エンとして確認
された。

実施例１２ メチレンクロライド１５−中３α、６α−シトシロキシ
ー５β−コレスト−２４−エンＩｇの溶液に、メチレン
クロライド７．５７ｎｌの溶解したｍ−クロロ過安息香
酸０．３５　ｇを窒素のブランケット下で０°Ｃにおい
て加えた。反応混合物を０°Ｃで１時間、ついで室温で
１６時間攪拌した。メチレンクロライド１９０７ｎｌで
薄めた後、溶液を４％次亜硫酸ソーダ溶液５０ｍｔ’、
水５０１ｒＬｌ、５％重炭酸ソーダ溶液５０ｍ１、最後
に飽和塩化ナトリウム溶液５０−で洗滌した。有機層を
乾燥し、溶媒を減圧で除き、残渣を乾燥した。３α、６
α−シトシロキシ−５β−コレスト−２４−エンオキサ
イドが秤量０．６１ｇの淡黄色の固体として得られた。

この方法を大量で繰返し次の結果が得られた：０．９５
　　　　　０．３５ ４．７　　　　　　１．６５ ９．６　　　　　３．３８ 実施例１３ １５及び７．５　０．６５　　　　６７７１及び３５　
４．００　　　８３ １５０及び７０　９．４　　　　９６ テトラヒドロフラン１５０　ｒＲ１中３α、６α−シト
シロキシ−５β−コレスト−２４−エンオキサイド７．
９５ｇの溶液に、ｏ　’ｃにおいて３Ｎ−硫酸５０７ｎ
ｌを加えた。混合物をＯ″Ｃで１時間、ついで室温で３
０分間攪拌した。氷と水の混合物を加え、次にメチレン
クロライドを加えた。有機層を分別し、水洗し、重炭酸
ナトリウム水溶液で洗い、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
った。乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を乾燥した。２４ξ
、２５−ジヒドロキシ−３α。

６α−シトシロキシ−５β−コレスタンの収率は６．７
５ｇ、　８３％であった。２４ξの表示はこの化合物が
、ＩＲ及びＮＭＲデーターから示されるごとく、２４Ｒ
及び２４Ｓ−エピマーの混合物であることを意味する。

実施例１４ ２４ξ、２５−ジヒドロキシコレステロールの製造ジメ
チルホルムアミド３０ｍ１と水３ｒｎｌの混合物に、２
４ξ、２５−ジヒドロキシ−３α、６α−シトシロキシ
−５β−コレスタン１．８４ｇ及び酢酸カリウム２．４
３ｇを加えた。混合物を攪拌し、１０９°Ｃに加熱し、
この温度に４時間保持し、冷却し、ついで冷却した５％
の塩酸７０１ｎｌ中に注いだ。生、成した沈殿を濾紙上
に集め、水洗し、ついで４％メタノール性水酸化カリウ
ム溶液３０ｍＡ’中に懸濁した。２時間還流の後、溶液
を冷却し、アルカリを稀塩酸で中和した。混合物を蒸発
乾固し、残渣をメチレンクロライドで抽出し、溶媒を蒸
発した。残渣は、ＮＭＲ及びＩＲデーターから示される
ごとく、２４Ｒ１２５−及び２４Ｓ、２５−ジヒドロキ
シコレステロールの混合物であった。収率は０．７７■
（７５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　、）、プロトンの位置
は括弧に示される二８５．３２　（ｂｒｄ、　Ｃ−６）
　、　３．５　　（ｍ、　　Ｃ−３）　。

３．３１　（ｂｒｔ、Ｃ−２４）　、　　１．２１　（
ｓ、　　Ｃ−２７）　、　　１．１６（ｓ、　　Ｃ−２
６）　、　　１．０１　（ｓ、　　Ｃ−１９）　、　　
０．９３　（ｄ。

Ｃ−２１）　、　　０．６８　（ｓ、　　Ｃ−１８）。

実施例１５ ジメチルホルムアミド３０−と水３３−の混合物に、３
α、６α−シトシロキシ−５β−コレスト−２４−エン
オキサイド１．８４　ｇ及び酢酸カリウム２．４３ｇを
加えた。混合物を攪拌し、１０９℃に加熱し、この温度
に保持し、冷却し、ついで氷冷した５％硫酸７Ｏｒｙｔ
ｔ’中に注いだ。得られた混合物をメチレンクロライド
で抽出し、有機層を水洗し、重炭酸ソーノ ダ水溶液で洗い、飽和ＮａＣｊ７溶液で洗い、溶媒を減
圧下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン３５−に溶
かし、０°Ｃにおいて３Ｎ硫酸１２−を加えた。

混合物を室温で３時間攪拌し、氷冷した水で薄めた。混
合物を蒸発した。残渣は２４Ｒ，２５−及び２４Ｓ、２
５−ジヒドロキシコレステロール　エピマーの混合物で
、実施例１４で得られたものと同じ混合物であった。

以上、本発明の若干の具体例についてのみ詳細に記載し
たが、その他多くの具体例が実施可能であり、本発明の
範囲内にあることは明らかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＿１は水素原子、２−テトラヒドロピラニル
   、β−メトキシエトキシメチル、ｔ−ブチル、トリメチ
   ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｐ−トルエ
   ンスルホニルを示し、Ｒ＿２は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼を示す）で表わされ
   る ステロイド誘導体。 ２、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＰは２−テトラヒドロピラニルを示す）で表わ
   される特許請求の範囲第１項記載のステロイド誘導体。 ３、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる特許請求の範囲第１項記載のステロイド誘
   導体。 ４、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｐ−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを示す）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載のステロイド誘導
   体。 ５、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｐ−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを示す）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載のステロイド誘導
   体。 ６、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｐ−Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを示す）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載のステロイド誘導
   体。