JPH0373533B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸
の新規の調剤上活性な誘導体およびその調剤上許
容し得る無毒性塩に関する。本発明の化合物は下
記の構造式 で表される3β−（３−カルボキシプロピオニルオ
キシ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸であ
って、このものは如何なる望ましくない副作用を
も実際上持つておらず、興味ある抗腫瘍活性、抗
ビ−ルス活性を有することを示した。 多環構造を持ち消化系の潰瘍性炎症に対する活
性を有する化合物が存在することは当該技術方面
に知られている。これらの化合物の中でもグリシ
ルレチン酸の誘導体は最も興味のある化合物であ
り正確にはカルベノキソロン（carbenoxolone）
と一般によばれているグリシルレチン酸の水素ス
クシネ−トである。カルベノキソロンは著しい抗
潰瘍活性の外に際立つたミネラル・コルチコイド
活性をも有している。この活性は大きなナトリウ
ムおよび水の保留作用と大きなカリウム排泄作用
に働くものである。そのような好ましくないミネ
ラル・コルチコイド活性は少なくとも腎不全およ
び／又は（高血圧による）過度緊張が存在するよ
うな場合には、カルベノキソロンの使用は治療上
全く不都合である。その他に、利尿性のカリウム
の限られた保持をひきおこす医薬（potassium−
sparingdrug）の付随的投与がカルベノキソロン
自体の抗潰瘍活性の喪失を惹起することは当該技
術方面においては知られていることである。 本発明の化合物は消火器系の潰瘍性炎症の治療
に速効がある、というのはこの化合物は際立つた
細胞防衛（cytoprotective）作用を示す一方、治
療に有効な投薬レベルにあつては如何なるミネラ
ル・コルチコイド活性をも有しないからである。
本発明の化合物は同じ投薬量でカルベノキソロン
と比較すると類似の抗潰瘍活性を有する一方どの
ような有意のナトリウム保留とカリウム排泄とを
惹起することのないことが判明した。 この化合物の抗潰瘍活性は、ラツトにおける誘
導胃炎性病変（60時間断食させられた雌のスプレ
イグ−ドウレイ ラツトにおこしたストレス誘導
胃炎性病変）の三つのモデルを使用する調査によ
つて評価された。この動物は適当な拘束性容器内
に固定し、２時間４℃に維持した。試験の終了
時、粘膜上の胃炎性病変の範囲とその重さとを、
すべての病変の長さ（mmで表わす）の合計から得
られる指標に基づき、医薬を与えない動物群を対
照として評価された。 試験用の薬剤を蒸溜水に溶解したものを、体重
１Kg当り５mlの蒸溜水中薬剤100mgの投薬量でラ
ツトに、ストレスを与える15分前に経口投与し
た。 アセチルサリチル酸誘導胃炎性病変 24時間断食させた雄のスプレイグ−ド−レイラ
ツトを使用した。ラットは200mg／Kgの投薬量で
経口的にアセチルサリチル酸で処理した。５時間
後に、カ−マイケル法に従つて無投薬動物群を対
照として用いて、胃炎性病変の範囲と重量とを評
価した。 試験用の薬剤は５ml／Kgの量で前記損傷誘導用
薬剤（damaging agent）と一緒に投与された。 無水アルコ−ル誘導胃炎性病変 24時間断食させた雄のスプレイグ−ド−レイラ
ツトを使用した。ラツトは１mlの無水アルコ−ル
を経口的に与えて処理した。１時間後、胃炎性病
変の範囲と重さを、０から５までの任意の物差し
に従つて、無投薬動物群を対照として用いて評価
した。 ミネラル・コルチコイド活性を雄のスプレイグ
−ド−レイ ラツトを使つて研究した。 24時間断食させたラツトに、蒸溜水５mlを経口
的に、そしてその１時間後に５mlの生理的溶液及
び被試験薬剤を与えた。次いでラットを５時間代
謝箱（metabolic cage）中に置いた。集めた尿
中に得られたパラメタ−を次表に掲げる。ナトリ
ウムとカリウムの濃度は炎光光度法によつて評価
した。 本発明の化合物並に調剤的に受け入れることの
出来るその無毒性塩はヒトに調剤的に投与するた
めに適当な固状又は液体の担体とまぜることが出
来る。

【表】

【表】

【表】 本発明の化合物は周知の方法により3β−ヒド
ロキシ−ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸を
スクシニル化（琥珀酸エステル化）することによ
つて得られた。 次の実施例は本発明を更に説明するためのもの
であつて、本発明を限定するためのものではな
い。 実施例 １ 3β−（カルボキシプロピオニルオキ
シ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸の二
ナトリウム塩 下記の構造式 を有す3β−ヒドロキシ−ウルサ−９（11），12−
ジエン−28−酸58ｇ、無水琥珀酸64ｇおよびピリ
ジン450mlからなる溶液を約18時間還流し、つい
でこれを５の氷中450mlの96％硫酸に攪拌下に
徐々に加えた。このようにして得られた沈澱を真
空下に集め、200mlの水で２回洗滌し、定重量に
なるまで乾燥し、ついでシリカ上クロマトグラフ
イ−（溶離液：塩化メチレン／テトラハイドロフ
ラン、95／５）にかけて30ｇの3β−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）ウルサ−９（11），12−
ジエン−28−酸を得た。融点219〜223℃。 1200mlのテトラハイドロフラン中30ｇの3β−
（３−カルボキシプロピオニルオキシ）ウルサ−
９（11），12−ジエン−28−酸の溶液に１規定水酸
化ナトリウムメタノ−ル溶液108mlを攪拌下に滴
下添加する。これを更に10分間攪拌し、次いで得
られた沈澱を真空下に過し、50mlのテトラハイ
ドロフランで２回洗滌し、一定の重量になるまで
乾燥すると30.6ｇの3β−（３−カルボキシプロピ
オニルオキシ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28
−酸の二ナトリウム塩を得る。融点328〜331℃
（分解）である。 原料として使用した3β−ヒドロキシ−ウルサ
−９（11），12−ジエン−28−酸は下記のようにし
て調整した。 60ｇの3β−ヒドロキシ−ウルサ−12−エン−
28−酸および12ｇの酢酸ナトリウムを480mlの氷
酢酸および120mlの無水酢酸を以て処理し、次い
で完全に溶解するまで還流した。溶液をそのよう
な条件下に２時間保持し、次いでこの溶液に２
の水を添加し、２時間攪拌した。沈澱をろ取し、
100mlの水で３回洗い、次いで一定の重量になる
まで真空乾燥すると64.5ｇの158〜180℃で融解す
る3β−アセトキシ−ウルサ−12−エン−28−酸
が得られた。 1.5の四塩化炭素中、64ｇの3β−アセトキシ
−ウルサ−12−エン−28−酸および30ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドを３時間半攪拌下に還流し
た。これをろ過して得られた残渣を20mlの塩化メ
チレンで２回洗滌した。次いでろ液をピロ亜硫酸
ナトリウムの飽和溶液300mlで３回洗滌し、更に
硫酸アンモニウの飽和溶液で３回洗滌した。これ
を無水硫酸マグネシウム上で無水となし、真空蒸
発し、得られた残渣を96％エチルアルコ−ル450
mlに取り、次いでこれを水酸化ナトリウムの30％
溶液450mlに加え、次いでこの混合物を２時間還
流した。約350mlのエチルアルコ−ルを真空蒸留
し、次いで20％硫酸をもつてコンゴレツド酸性と
なした。反応混合物を真空下にろ過し、得られた
残渣を100mlの水で２回洗滌し、定常重量になる
まで真空乾燥して58ｇの先に記載した構造式をも
つ3β−ヒドロキシ−ウルサ−９（11），12−ジエ
ン−28−酸を得た。融点200−230℃。 実施例 ２ 3β−（３−カルボキシプロピオニル
オキシ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸
の二ナトリウム塩 1800mlのピリジン中3β−ヒドロキシ−ウルサ
−９（11），12−ジエン−28−酸58ｇ、無水琥珀酸
126ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン10ｇを
含有する溶液を周囲温度に48時間攪拌し、次いで
60℃に３時間加熱した。反応混合物を20％硫酸中
に注ぎ入れ、得られた沈澱を真空下に集め、シリ
カ上クロマトグラフイ−にかけ、酢酸エチルで溶
離すると、3β−（３−カルボキシプロピオニルオ
キシ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸48.5
ｇが得られた。融点218〜222℃ 600mlのテトラハイドロフランおよび2400mlの
アセトン中48.5ｇの3β−（３−カルボキシプロピ
オニルオキシ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28
−酸の溶液に周囲温度において攪拌下に水酸化ナ
トリウムの１規定メタノ−ル溶液174.6mlを滴下
して処理する。沈澱を真空下に過し、アセトン
と共にすり砕き、再び真空下に過すると3β−
（３−カルボキシプロピオニルオキシ）ウルサ−
９（11），12−ジエン−28−酸の二ナトリウム塩
47.3ｇを得た。この化合物は前記の実施例で得ら
れた化合物と同一物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 3β−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）
   ウルサ−９（11），12−ジ エン−28−酸およびそ
   の調剤上許容し得る無毒性塩。 ２ 塩が3β−（３−カルボキシプロピオニルオキ
   シ）ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸の二ナ
   トリウム塩である、特許請求の範囲第１項記載の
   塩。 ３ 3β−ヒドロキシ−ウルサ−９（11），12−ジ
   エン−28−酸をスクシニル化することを特徴とす
   る、3β−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）
   ウルサ−９（11），12−ジエン−28−酸及びその調
   剤上許容し得る無毒性塩の製法。