JPS6117540A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は前立腺肥大にともなう疾患の治療方法。

該方法に使用される医薬組成物およびトリメトキシ桂皮
酸ならびにイソフェルラ酸の新規なエステルに関する。

前立腺肥大およびそれにともなう尿道の閉塞は老化につ
れて男性にあられれる極めてあシふれた疾患である。良
性の場合は死に至ることははとんどないが、老人の尿性
善果の疾患の主たる原因である。

多くの病因的側面を明らかにする必要が依然として存在
するが、前立腺の膨大は成長につれて徐々に確立される
事丸ホルモンの代謝変化と明らかに関連する。近年、前
立腺生長の内分泌調節、男性におけるホルモン力学に対
する年令の効果および目標器官のレベルにおける媒介物
類の変化に関する多量のデータが公表されている。

英国特許第１４５９２３３号明細書には前立腺腫の治療
用の高級アルカノール類からなる医薬組成物が開示され
ている。またこの特許明細書には一般論として該アルカ
ノールのエステルに関スる記載がある。しかし、この明
細書には該エステルの具体例および該エステルの生物活
性に関するデータは全く開示されていない。

本発明者は下記の式Ｉで規定される特定の種類のエステ
ル類が特に有用な生物特性を有することを発見した。本
発明は斯る知見に基づく。

従って１本発明の目的は次式■ Ｉ （式中ｓ　Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一であるか、若し
くは異な）、水素、ヒドロキシル、メトキシルまたはア
セトΦシルから選択され；そして、ｎは１３〜１２であ
る。）で示される化合物のうちの少なくとも１つの化合
物を有効量投与することからなる男性患者における前立
腺の肥大または肥厚を予防あるいは治療する方法を提供
することである。

本発明はまた、前立腺腫肥大または肥厚の予防あるいは
治療における式Ｉの化合物の使用（医薬および／または
獣医薬としての使用を含む）および医薬および／または
獣医薬投与用の製品の製造における工業的使用に関する
。

従って、本発明の別の目的は医薬用に使用可能な担体と
共に次式■ Ｉ （式中ｈ　Ｒ１，Ｒ２％およびＲ３は同一であるか、若
しくは異なシ、水素、ヒドロキシル、メトキシルまたは
アセトキシルから選択され；そして、ｎは１３〜１２で
ある。）の化合物を活性成分として含有することからな
る前立腺肥大または肥厚の予防あるいは治療用の医薬若
しくは獣医薬組成物を提供することである。

本発明の方法を実施するのに有用な特定の１８合物、特
にインフェルラ酸のエステル（即ちｂＲ１＝ＯＨ，Ｒ２
−０ＣＨ３、Ｒ３＝ＯＨである式Ｉの化合物）および３
４５−）リメトキシ桂皮酸のエステル（即ち、　Ｒ１−
Ｒ２＝Ｒａ＝ｏｃｎａ　である式Ｉの化合物）は新規化
合物である。従って、本発明の他の目的は斯る新規化合
物を提供することである。

式Ｉの化合物類は病的状態によシ棄損されているであろ
う下垂体−副腎一性腺系の多数のホルモンパラメーター
の変調に生物学的に介入するものと思われる。そして、
その結果、前立腺機能を改善する。実際、前記化合物類
は動物実験で、血中プロラクチン、黄体ホルモンおよび
テストステロンならびに相関ステロイド類の血漿レイル
を低下させる仁とが確認された。依存性前立腺性腺機能
の改善にとって周知の重要な因子である血中プロラクチ
ンの低下は特に有望であることが立証された。更に、前
立腺の機能面に関して、アンドロゲン交替にともなう好
ましい結果は適当な薬理試験によシ立証できる。

例えば、動物実験において、式■の化合物で動物を長期
間処置した後、次のことが確認され友。

（１）　　ラットが離乳し、そして、去勢または副腎摘
出後ただちにラツ）ｆ処置した場合、式■の化合物は胸
腺および前立腺のような標的器官におけるアンドロゲン
の代謝を高める；および（２）　　老齢ラット（１成金
以上）ｆ、再び同じ化合物で処置した場合、腺活性の改
善が認められる。

本発明のエステル類は古典的方法により製造できる。例
えば１次式■ Ｉ （式中ｈ　Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記に定義したとう
シのものである。ただし、ヒドロキシ基はいずれも適当
に保護されている。Ｘは）１０ゲン原子のような電子吸
引性基を示す。）のカルボン酸誘導体を次式 ％式％ （式中、ｎは前記に定義したとうシのものである）のア
ルカノールと反応させることによって製造できる。

別法として、式Ｉの化合物は、次式１ａ句 （式中、Ｍｅ［アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
カチオンのようなカチオンを示す；　Ｒ１，Ｒ２および
Ｒ３は前記に定義したとう９のものである。）の適当表
カルボン酸塩を次式 ％式％（２） （式中、Ｙはハロゲン原子またはアルキル若しくはアリ
ールスルホニル基１例えばアルキルノ・ロゲン化物また
は前記アルカノールのアリールスルホン酸エステルのよ
うな脱離基である。）Ｏ化合物と反応させることによっ
ても製造できる。

特に好ましいアルカノール類は例えば、１−ドコサノー
ル、１−エイコサノールおよび１−テトラコサノールで
ある。また、好ましい酸はフェルラ酸、インフェルラ酸
、２クフエー酸および３４５−トリメトキシ桂皮酸であ
る。

以下、実施例ｔ−あげて本発明を更に詳細に説明する。

下記の実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１ ３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）’コシル攪拌器
、温度計および脱水バルブ金偏えた容量１００−の多頭
フラスコ中のピリジン５０ｍにｎ□　−ドコサノール３
．２６．！？’ｔ−４０℃にまでゆっくりと加熱しなが
ら溶解させた。攪拌しながら、この溶液に４−アセトキ
シ−３−メトキシシンナモイルクロリド３．０５　ｇｋ
添加した。約１時間後、４−アセトキシ−３−メトキシ
桂皮酸ドコシルの晶出が始まった。これｖｉ−濾過し、
水でくシかえし洗浄し、ピリジンを除去した。斯くして
得られた生成物音５０℃の真空下で一夜乾燥させた。乾
燥生成物が６．４ｇ得られた。これをベンゼン／ビイリ
ジン（１：１）混Ｍ３０ｄに溶解させ、２４時間放置し
た。このような条件下で、４−アセトキシ−３−メトキ
シ桂皮酸ドコシルの完全な脱アセチル化が起った。この
溶液を低い温度で真空下で小容量になるまで濃縮した。

油状残留物を酢酸′エチルの存在下で希塙酸水溶液中に
注ぎ込んだ。

有機相１Ｎａ２ｓＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固さ
せた。残留物全アセトニトリル２０ｄに溶解させた。４
−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸ドコシル４２．９が
晶出した。６０℃で一夜乾燥させた。瓜ｐ、７４℃　Ｍ
　　−５０２ 元素分析値：　Ｃ３２Ｈ５４０５として計算値（チ）：
Ｃ，７６，４９；　　Ｈ，１０，７５実測値（チ）：Ｃ
，７６，５１；　　Ｈ，１０，７２実施例２ 攪拌器、温度計および脱水バルブを備えた容量１００ｄ
の多頭フラスコ中で無水ピリジン６０ｄにｎ−ドコサノ
ール６．５２＃’＆溶解させた。このＭＨＶＣｐ−トル
エンスルホニルクロＩＪ）”３．４４Ｉｉを少しずつ添
加した。−夜装置した後、この反応混合物を氷１００Ｆ
上に注ぎ込んだ。多量の沈殿が得られた。これ全濾過し
た。水で入念に洗浄した後、固形物を６０℃の真空下で
一夜乾燥させた。

ｐ−）ルエンスルホン酸ドコシルカｓ、　５．９　得う
れた。これを無水ジメチルホルムアミド１００ｄに溶解
させた。この溶液に５０℃で激しく攪拌しながら％３−
ヒドロキシー４−メトキシ桂皮酸ナトリウム塩４．５Ｉ
含有のジメチルホルムアミド溶液５０１１ｔｔｌ−添加
した。

この反応混合物を８時間攪拌した。温度ｔ−５０℃に維
持し、次いで、冷却し、そして、水５００ｄに注ぎ込ん
だ。

３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂皮酸ドコシル６．２ｇ
が得られた。ｍ、　ｐ、７２℃　Ｍ＋＝５０２元素分析
値：　Ｃ３２Ｈ５４０５として計算値（チ）：Ｃ，７６
，４９；　　Ｈ，１０，７５実測値（％）：Ｃ，７６，
５１；　　Ｈ，１０，７８実施例３ ３４５−）リメトキシ桂皮酸ドコシル 攪拌器、温度計および脱水バルブを備えた容量１００ｍ
１の多頭フラスコ中に１−ドコサノール（３：２６．Ｐ
）の無水ピリジン（５０ｄ）溶液を充てんした。この浴
液にトリメトキシシンナモイルク四リド°２．５ｇおよ
びＰＯＣＩｓ　０．０１ゴを添加した。

この反応混合物全室温で一夜放置し、次いで、水２００
ゴに注ぎ込んだ。

濾過後、生成した沈殿をインプロパツール３０ｄから晶
出させた。乾燥後、トリメトキシ桂皮酸ト９コシル４６
ｇが得られた。Ｔｎ、ｐ、７０〜７２℃Ｍ”−５４６ 元素分析値：　Ｃ３４］（５８０５として計算値（チ）
：Ｃ，７４，７２；　　Ｈ，１０，６２実測値（％）：
Ｃ，７４７０；　　Ｈ，１０，５８実施例４ カフェー酸ドコシル 攪拌器、温度計および脱水バルブを備えた容量１００ｍ
ｌノア２．ｘ、コ中ＫＩ−’：＝＋？／−ｈ（３，２６
＃）の無水ピリジン（５０＋＋ｔｌ）溶液全入れた。こ
の溶液にへ４−ジアセトキシシンナモイルクロリド３、
２．９を添加し、そして、この反応混合物を室温で１２
時間攪拌した。この反応混合物全氷水３００ｄに注ぎ込
み、そして、冷蔵庫中で一夜静置した。

沈殿した固形物全濾過し、そして、水で入念に洗浄した
後、Ｐ２Ｏ５の存在下で室温で真空下で乾燥させた。

この乾燥生成物をベンゼンピリジン（１：１）混液３０
ｄに溶解させ、そして、３０℃で１００時間静置した。

この反応混合物を水３００１１ｔｌに注ぎ込んだ。塩酸
でｐＨ３にまで酸性化させた後、生成物を酢酸エチル２
００−で抽出した。

有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして、乾固す
るまで濃縮した。斯くして得られた残留物全酢酸エチル
／ベンゼン（１：１）混液２０ｄに溶解させた。シリカ
ゲル４ＯＮで同じ混液で溶離しクロマトグラフした。

生成物含再画分金あわせ、真空下で乾固するまで濃縮し
、そして、アセトニトリルから晶出させた。

カフェー酸ドコシルが３．２ｇ得られた。ｍ、　ｐ。

１０５〜１０７℃　Ｍ　　−４８８ 元素分析値二０３□Ｈ５２０４として 計算値（チ）：Ｃ，７６，２２；　　Ｈ，１０，６５実
測値（％）：Ｃ，７６，１２；　　Ｈ，１０，６１実施
例５ ミ４５−トリメトキシ桂皮酸エイコシル攪拌器、温度計
および脱水バルブ金偏えた容量１００ｄのフラスコ中に
１−エイコサノール（２，９ｇ）の無水ピリジン（５０
ｄ）溶液を入れた。この溶液にトリメトキシシンナモイ
ルクロリ）２．５１！オｊびＰＯＣｌａ　０．０１　ｍ
ｌｆ添加した。この反応混合物を室温で一晩装置し、次
いで、水２０Ｏｄ中に注ぎ込んだ。濾過後、生成した沈
殿をメタノール３０ｍ７から晶出させた。乾燥後、トリ
メトキシ桂皮酸エイコシルが４，２ｇ得られた。

ｍ、ｐ、８２℃　Ｍ　　−５１８ 元素分析値：　Ｃ３２Ｈ５４０５として計算値（チ）：
Ｃ，７”４．１３；　　Ｈ，ｘｏ、４２実測値（チ）：
Ｃ，７４，１１；　　Ｈ，１０，４１実施例６ ３−メトキシ−４−ヒト９０キシ桂皮酸テトラコシル攪
拌器、温度計および脱水バルブを備えた容量１００ｄの
多頭フラスコ中でテトラコサノール３Ｌ５４１！を無水
ピリジン３０ｄに４０℃にまでゆつくりと加熱しながら
溶解させた。完全に溶解したら、攪拌しなから４−アセ
トキシ−３−メトキシシンナモイルクロリド３．０５ｇ
ｔ−添加した。

約１時間後、ピリジンから４−アセトキシ−３−メトキ
シ桂皮酸テトラコシルが晶出し始めた。

室温で一夜放置した後、この反応混合物を濾過し、そし
て、得られた固形物を入念に洗浄し、そして、乾燥させ
た。斯くして得られた生成物をピリジン／インゾール混
液３０ｄで４０℃で２時間処理した。溶剤を濃縮し、そ
して、塩酸でピペリジンを除去した後、４−ヒドロキシ
−３−メトキシ桂皮酸テトラコシルを得た。これをアセ
トニトリルから再結晶させた。Ｉｎ、ｐ、８２〜８４℃
　Ｍ　　−５３０元素分析値：　Ｃ３４Ｈ５８０４とし
て計算値（％）：Ｃ，７６，９８；　　Ｈ，１０，９４
実測値（％）：Ｃ，７７，００；　　Ｈ，１０，９６薬
理データ 実施例１の化合物の前立腺親和性、抗黄体ホルモン活性
および抗テストステロン活性を次のようにして評価した
。

Ａ、前立腺親和性の測定 サンプリングの少なくとも１５日前に去勢され、そして
、入念に秤量されたウィスター系の雄ラット（刃金６）
２０匹からなる群を３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮
酸ドコシル′Ｌ５〜５〜１０■７に９’ｆｉｌＩケ月間
毎日経ロ投与することによって処置した。次いで、ラッ
ト全断頭して殺した。断頭後ただちに、前立腺、精嚢、
および副腎を摘出し、秤量した。対照群に比べて前立腺
および副腎の重量の統計的に有意な増大が認められた。

重量および組織学的検査の両面から、副腎による非畢丸
性アンドロゲンの産生量の増大に基づき前立腺の礪能が
向上したことは明らかである。

Ｂ、抗黄体ホルモ／活性および抗テストステロン活性の
測定 ウィスター系の雄ラット（刃金１８）２０匹からなる群
を落花生油ｏ、　ｔ　ｍ７に溶かした３−メトキシ−４
−ヒドロキシ桂皮酸ト＃コクル２．５〜５〜１０１１ｖ
／ｋｇ’に投与することにより４５日間処置した。処置
の最終日に放射免疫検定法によりプロラクチンおよびテ
ストステロンの血中濃度を測定した。

プロラクチンレベルは５　Ｆｌｙ／ｋｙの投与量で３８
％（Ｐ＜０．０５）だけ、また、１０２１９／に９１７
）投与量で４５チだけ低下した。同様に、血漿テストス
テロンレはルは５η／時の投与量で２０チだけ、また、
ｘｏｍｙ／’に９の投与量で３２チだけ低下した。

断頭後のラットの前立腺の組織学的検査では対照群に比
べて分泌作用の向上の徴候が認められた。

雄性動物（例えば、ヒト男性）では、本発明の化合物類
は昼行性および夜行性頻尿ならびに排尿困難のような前
立腺の機能障害を短期間内に軽減するのに使用でき、ま
た、細１性前立腺炎および前立腺癌の場合に、前立腺の
うっ血除去作用を有する。

前記の本発明の医薬組成物は医薬分野で常用されている
種類の製剤用増量剤ｔたは担体と共に式Ｉの化合物のう
ちの少なくとも１つの化合物を含有できる。

このような組成物は例えば、カプセル剤１錠剤、シロッ
プ剤、顆粒剤、植物油溶液および懸濁液などである。組
成物は式■の化合物を１０〜５００叩含有する中位投与
剤形に調製できる。

本発明の組成物は経口または非経口経路で、患者の症状
の程度および体重などによ９１日あた９１回から３回投
与できる。

式Ｉの化合物は常用量および有効量のいずれにおいても
笑質的に非毒性である。

（外５名） 手続補正書 １、事件の表示 昭和６０年特許願第１２７０１９号 ２、発明の名称 医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 ４、代理人 （１）〔特許請求の範囲〕を下記のとおりに補正する。

［’　（１）　　医薬用に使用できる担体と共に次式Ｉ
（式中、Ｒｏ、Ｒ２、およびＲ３は同一であるか、若し
くは異なり、水素、ヒドロキシル、メトキシルまたはア
セトキシルから選択され；そして、ｎは１３〜２５であ
る。）で示される化合物を少なくとも１個活性成分とし
て含有する、前立腺腫肥大または肥厚およびこれから派
生する疾患の予防または治療に使用される医薬組成物。

（２）活性成分として３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂
皮酸２ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の
医薬組成物。

（３）活性成分としてｉ−ヒドロキシ−４−メトキシ桂
皮酸ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医
薬組成物。

（４）活性成分として３，４．５−　）リメトキシ桂皮
酸ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。

（５）活性成分としてカフェー酸ドコシルを含有する特
許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。

（６）活性成分としてａ、　４．５−　トリメトキシ桂
皮酸エイコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の
医薬組成物。

・、（７）活性成分として３−メトキシ−４−ヒドロキ
シ桂皮酸テトラコシルを含有する特許請求の範囲第１項
記載の医薬組成物。

（８）次式■の化合物。

ｊ′３ （式中、Ｒ１は水素であり、恥はＯＣＨ３であり、そし
て、Ｒ３はＯＨであり、また、ｎは１３〜２５である。

） （９）次式Ｉの化合物。

（式中、Ｒよ１．Ｒ２およびＲ３はメトシシ基を示し、
そして、ｎは１３〜２５である。） （１０）　　次式■ Ｌ３ （式中、Ｒｏ、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項
に定義したとうりのものである；Ｘは）・ロゲン原子の
ような電子吸引基を示す）の化合物を次式０式％） （式中、ｎは１３〜２５である。）のアルコールと反応
させることからなる特許請求の範囲第１項に記載の化合
物の製造方法〇 （１１）次式■３ −　（式中、Ｒ１、Ｒ８およびＲ３は特許請求の範囲第
１項に定義したとうりのものである；Ｍｅはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属のような１価のカチオンであ
る。）の塩を次式。

ＣＨ３（ＣＨ８）ｎＹ （式中、Ｙは脱離基を示す）の化合物と反応させること
からなる特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方
法。

Ｒ２式１［ａの化合物を式ＣＨ３（ＣＨ８）ｎＹ（式中
、Ｙはハロゲンまたは一０８０２Ｒ４残基（ここで、Ｒ
４はメチルまたはｐ−トリルである）である。）の化合
物と反応させる特許請求の範囲第１１項記載の方法。」 （２）明細書の下記を補正する。

６　　下８　　　　１２　　　　２５ ７　　下９　　　　１２　　　　２５ ７　下３　　　　０ＨＨ 以上

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）医薬用に使用できる担体と共に次式 I ▲数式、
   化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、およびＲ＿３は同一であるか、若しくは異なり、水素
   、ヒドロキシル、メトキシルまたはアセトキシルから選
   択され；そして、ｎは１３〜１２である。）で示される
   化合物を少なくとも１個活性成分として含有する、前立
   腺腫肥大または肥厚およびこれから派生する疾患の予防
   または治療に使用される医薬組成物。
2. （２）活性成分として３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂
   皮酸ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医
   薬組成物。
3. （３）活性成分として３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂
   皮酸ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医
   薬組成物。
4. （４）活性成分として３，４，５−トリメトキシ桂皮酸
   ドコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬組
   成物。
5. （５）活性成分としてカフエー酸ドコシルを含有する特
   許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
6. （６）活性成分として３，４，５−トリメトキシ桂皮酸
   エイコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬
   組成物。
7. （７）活性成分として３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂
   皮酸テトラコシルを含有する特許請求の範囲第１項記載
   の医薬組成物。
8. （８）次式 I の化合物。▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ I （式中、Ｒ＿１は水素であり、Ｒ＿２はＯＣＨ＿３であ
   り、そして、Ｒ＿３はＯＨであり、また、ｎは１３〜２
   ５である。）
9. （９）次式 I の化合物。▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ I （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はメトキシ基を示
   し、そして、ｎは１３〜２５である。）
10. （１０）次式II▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
    第１項に定義したとうりのものである；Ｘはハロゲン原
    子のような電子吸引基を示す）の化合物を次式 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎＯＨ （式中、ｎは１３〜２５である。）のアルコールと反応
    させることからなる特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物の製造方法。
11. （１１）次式IIａ▲数式、化学式、表等があります▼I
    Iａ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は特許請求の範囲
    第１項に定義したとうりのものである；Ｍｅはアルカリ
    金属またはアルカリ土類金属のような１価のカチオンで
    ある。）の塩を次式 ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎＹ （式中、Ｙは脱離基を示す）の化合物と反応させること
    からなる特許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方
    法。
12. （１２）式IIａの化合物を式ＣＨ＿３（ＣＨ＿２）＿ｎ
    Ｙ｛式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＳＯ＿２Ｒ＿４残基
    （ここで、Ｒ＿４はメチルまたはｐ−トリルである）で
    ある。）の化合物と反応させる特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。