JPH0374233B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式
で示される新規なピロリチジン誘導体、すなわち
Ｎ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミドおよびその薬
学的に許容し得る塩を提供する。
Ｎ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミドおよびその薬
学的に許容し得る塩を提供する。
特開昭58−159493号明細書に記載されている様
に、８置換ピロリチジン誘導体には強い抗不整脈
作用を有する化合物があるが、本発明者らはさら
なる研究の結果、式（）に示さるピロリチジン
誘導体が強い抗不整脈作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。
に、８置換ピロリチジン誘導体には強い抗不整脈
作用を有する化合物があるが、本発明者らはさら
なる研究の結果、式（）に示さるピロリチジン
誘導体が強い抗不整脈作用を有することを見い出
し、本発明を完成した。
（）式の化合物は次に示す様な方法(A)および
方法(B)によつて製造することが出来る。
方法(B)によつて製造することが出来る。
（式中Ｒはアシル基を表わす）
すなわち、市販で得られる２，６−キシリジン
のアミノ基を、アセチル基、ベンゾイル基などの
アシル基で保護したのち、例えば発煙硝酸−濃硫
酸の混酸と０〜10℃の温和な条件で反応させて、
望む位置にニトロ基を導入する。次にニトロ基を
接触還元等の方法で還元してアミノ基に変換後、
亜硝酸塩を用いてジアゾ化する。生成したジアゾ
ニウム塩を加水分解してフエノールとしたのち、
保護基を除去し、特開昭58−159493号明細書の記
載に従つて得られる８−クロムカルボニルメチル
ピロリチジンと縮合させることにより、目的のＮ
−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド（）が得られ
る。
のアミノ基を、アセチル基、ベンゾイル基などの
アシル基で保護したのち、例えば発煙硝酸−濃硫
酸の混酸と０〜10℃の温和な条件で反応させて、
望む位置にニトロ基を導入する。次にニトロ基を
接触還元等の方法で還元してアミノ基に変換後、
亜硝酸塩を用いてジアゾ化する。生成したジアゾ
ニウム塩を加水分解してフエノールとしたのち、
保護基を除去し、特開昭58−159493号明細書の記
載に従つて得られる８−クロムカルボニルメチル
ピロリチジンと縮合させることにより、目的のＮ
−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド（）が得られ
る。
すなわち、特開昭58−159493号明細書に記載の
化合物番号12のＮ−（2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミドを、発煙硝酸
−濃硫酸などの混酸と、０〜10℃の温和な条件で
反応させて、望む位置にニトロ基を導入する。続
いてニトロ基を接触還元等の方法で還元してアミ
ノ基に変換する。次に亜硝酸塩を用いてジアゾ化
し、生成したジアゾニウム塩を加水分解すること
により、目的のＮ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジ
メチル）フエニル−８−ピロリチジンアセトアミ
ド（）が得られる。かくして得られるＮ−
（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミド（）は、新規化
合物で次に示す様に抗不整脈作用を有する。
化合物番号12のＮ−（2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミドを、発煙硝酸
−濃硫酸などの混酸と、０〜10℃の温和な条件で
反応させて、望む位置にニトロ基を導入する。続
いてニトロ基を接触還元等の方法で還元してアミ
ノ基に変換する。次に亜硝酸塩を用いてジアゾ化
し、生成したジアゾニウム塩を加水分解すること
により、目的のＮ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジ
メチル）フエニル−８−ピロリチジンアセトアミ
ド（）が得られる。かくして得られるＮ−
（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミド（）は、新規化
合物で次に示す様に抗不整脈作用を有する。
また、本発明にいう薬学的に許容しうる塩と
は、医薬として使用可能な酸付加塩であつて、そ
の例としては、本発明のピロリチジン誘導体と塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、もしくはリン酸
のような鉱酸、ならびにトリフロロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸、酢酸、クエン
酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フ
マル酸、マンデル酸、アスコルビン酸もしくはリ
ンゴ酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸
との塩が挙げられる。
は、医薬として使用可能な酸付加塩であつて、そ
の例としては、本発明のピロリチジン誘導体と塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、もしくはリン酸
のような鉱酸、ならびにトリフロロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、マレイン酸、酢酸、クエン
酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フ
マル酸、マンデル酸、アスコルビン酸もしくはリ
ンゴ酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸
との塩が挙げられる。
抗不整脈作用
A.S.Harris（Circulation，第１巻、1318頁、
1950）の記載した方法を参照して、ペントバルビ
タール（30mg／Kgのi.v.）麻酔下に体重７〜12Kg
の雌雄雑犬の左側第５肋間を切開して開胸し、心
のう膜を切り開いた後、左冠状動脈前下行枝を第
１対角枝の末梢側で周囲組織より剥離し絹糸をか
けた。まず1/4注射針とともに前下行枝を結紮し、
直ちに注射針を引き抜くことにより冠動脈の部分
狭窄を行なつた。30分後に部分狭窄部を別にかけ
た絹糸で完全に結紮した。完全結紮約24時間経過
した時点で無麻酔下に心電図を第誘導により記
録し、心室性不整脈発現の有無を観察した。この
時点で抗不整脈作用を示す物質を静脈内に投与す
ると、不整脈の数の減少が認められる。本発明化
合物を1.25mg／Kg、2.5mg／Kg、および５mg／Kg
の用量で、一群６〜８匹の犬に静注し、投与後60
分まで観察した。その結果、不整脈率の減少およ
び洞房結節からの伝導心拍数の増加にみられるご
とく、本発明化合物は投与量に依存した抗不整脈
作用を示した。その作用の持続時間も投与量に依
存しており、５mg／Kgでは１時間以上も続いた。
全心拍数（Total heart rate）（○−○で示す）、
洞房結節からの伝導心拍数（Conducted beats）
（●−●で示す）、および不整脈率（Arrhythmic
ratio）（△…△で示す）を求め、投与前の値に対
する有意差を検定し第１図に示した。
1950）の記載した方法を参照して、ペントバルビ
タール（30mg／Kgのi.v.）麻酔下に体重７〜12Kg
の雌雄雑犬の左側第５肋間を切開して開胸し、心
のう膜を切り開いた後、左冠状動脈前下行枝を第
１対角枝の末梢側で周囲組織より剥離し絹糸をか
けた。まず1/4注射針とともに前下行枝を結紮し、
直ちに注射針を引き抜くことにより冠動脈の部分
狭窄を行なつた。30分後に部分狭窄部を別にかけ
た絹糸で完全に結紮した。完全結紮約24時間経過
した時点で無麻酔下に心電図を第誘導により記
録し、心室性不整脈発現の有無を観察した。この
時点で抗不整脈作用を示す物質を静脈内に投与す
ると、不整脈の数の減少が認められる。本発明化
合物を1.25mg／Kg、2.5mg／Kg、および５mg／Kg
の用量で、一群６〜８匹の犬に静注し、投与後60
分まで観察した。その結果、不整脈率の減少およ
び洞房結節からの伝導心拍数の増加にみられるご
とく、本発明化合物は投与量に依存した抗不整脈
作用を示した。その作用の持続時間も投与量に依
存しており、５mg／Kgでは１時間以上も続いた。
全心拍数（Total heart rate）（○−○で示す）、
洞房結節からの伝導心拍数（Conducted beats）
（●−●で示す）、および不整脈率（Arrhythmic
ratio）（△…△で示す）を求め、投与前の値に対
する有意差を検定し第１図に示した。
急性毒性
50％致死量（LD50）は体重18〜22ｇのbby系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験 204頁、南山堂、1972）により求め
た。その結果、本発明化合物のLD50は、静脈内
投与では17mg／Kg、経口投与では375mg／Kgであ
つた。
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験 204頁、南山堂、1972）により求め
た。その結果、本発明化合物のLD50は、静脈内
投与では17mg／Kg、経口投与では375mg／Kgであ
つた。
本発明の化合物を不整脈の治療剤として用いる
場合には上記化合物またはその薬学的に許容され
る塩を単独、または公知の無害な賦形剤等ととも
にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形とし
て経口的または非経口的に投与することができ、
これらの製剤はたとえば次のように調製される。
原体を微粉砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱
粉またはその誘導体、セルロース誘導体のごとき
ものと混合してゼラチンカプセルに詰めカプセル
剤とする。また錠剤とするには上記賦形剤のほか
にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アル
ギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水を加え
て混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらに
タルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して
通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製する。注射
による非経口投与にさいしては、本化合物の水溶
性塩を滅菌蒸溜水、または滅菌生理食塩水に溶解
しアンプルに封入して注射用製剤とする。必要に
より安定化剤、および／もしくは緩衝物質を含有
させてもよい。
場合には上記化合物またはその薬学的に許容され
る塩を単独、または公知の無害な賦形剤等ととも
にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形とし
て経口的または非経口的に投与することができ、
これらの製剤はたとえば次のように調製される。
原体を微粉砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱
粉またはその誘導体、セルロース誘導体のごとき
ものと混合してゼラチンカプセルに詰めカプセル
剤とする。また錠剤とするには上記賦形剤のほか
にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アル
ギン酸、アラビアゴムのごとき結合剤と水を加え
て混練し、押出造粒機で顆粒としたのち、さらに
タルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加して
通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製する。注射
による非経口投与にさいしては、本化合物の水溶
性塩を滅菌蒸溜水、または滅菌生理食塩水に溶解
しアンプルに封入して注射用製剤とする。必要に
より安定化剤、および／もしくは緩衝物質を含有
させてもよい。
抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本発明の化合物の投
与量については成人１人日当り通常、経口投与の
場合１回量50〜200mg、１日３〜４回であり、静
脈内に点滴投与する場合は0.5〜５mg／Kgの範囲
が用いられる。
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本発明の化合物の投
与量については成人１人日当り通常、経口投与の
場合１回量50〜200mg、１日３〜４回であり、静
脈内に点滴投与する場合は0.5〜５mg／Kgの範囲
が用いられる。
実施例 １
（方法Ａ）
Ｎ−アセチル−２，６−キシリジンの製造
２，６−キシリジン25ml（0.20モル）を室温で
撹拌しながら、無水酢酸25ml（0.26モル）と酢酸
25ml（0.44モル）の混合溶液を徐々に加えた。室
温で30分間撹拌後水を加え、析出した結晶を取
して、30.1ｇ（91％）の目的物を得た。（融点182
−184℃、無色針状晶）。
撹拌しながら、無水酢酸25ml（0.26モル）と酢酸
25ml（0.44モル）の混合溶液を徐々に加えた。室
温で30分間撹拌後水を加え、析出した結晶を取
して、30.1ｇ（91％）の目的物を得た。（融点182
−184℃、無色針状晶）。
Ｎ−アセチル−２，６−ジメチル−３−ニトロア
ニリンの製造 Ｎ−アセチル−２，６−キシリジン30.1ｇ
（0.18モル）と酢酸40ml（0.70モル）の混合物に、
氷冷撹拌下に濃硫酸80ml（1.50モル）を徐々に加
えた。続いて反応混合物の温度が10℃を越えない
ようにして発煙硝酸10ml（0.24モル）を徐々に加
えた。室温に戻して２時間撹拌後氷の中に注ぎ込
み、析出した結晶を取したのちエタノールから
再結晶して35.5ｇ（92％）の目的物を得た。（融
点171−173℃、淡黄色針状晶） IRKBr (cn-1) 1650（−CONH−） 1520、1350（−NO2） NMRCDCl3+CD3OD (〓,ppn) 2.17（3H、Ｓ、−CH3）、2.2
3
（3H、Ｓ、−CH3） 2.32（3H、Ｓ、−CH3）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン）、7.66（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） １−アセトアミノ−３−アミノ−２，６−ジメチ
ルベンゼンの製造 Ｎ−アセチル−２，６−ジメチル−３−ニトロ
アニリン30.6ｇ（0.15モル）をメタノール100ml
とエタノール50mlと酢酸100mlの混合溶液に溶か
し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えたのち、水
素ガスを通じながら室温で26時間撹拌した。触媒
を去後液を減圧濃縮し、残渣をエタノール−
エーテルから再結晶して、22.0ｇ（84％）の目的
物を融点195−197℃の結晶として得た。
ニリンの製造 Ｎ−アセチル−２，６−キシリジン30.1ｇ
（0.18モル）と酢酸40ml（0.70モル）の混合物に、
氷冷撹拌下に濃硫酸80ml（1.50モル）を徐々に加
えた。続いて反応混合物の温度が10℃を越えない
ようにして発煙硝酸10ml（0.24モル）を徐々に加
えた。室温に戻して２時間撹拌後氷の中に注ぎ込
み、析出した結晶を取したのちエタノールから
再結晶して35.5ｇ（92％）の目的物を得た。（融
点171−173℃、淡黄色針状晶） IRKBr (cn-1) 1650（−CONH−） 1520、1350（−NO2） NMRCDCl3+CD3OD (〓,ppn) 2.17（3H、Ｓ、−CH3）、2.2
3
（3H、Ｓ、−CH3） 2.32（3H、Ｓ、−CH3）、7.13（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン）、7.66（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） １−アセトアミノ−３−アミノ−２，６−ジメチ
ルベンゼンの製造 Ｎ−アセチル−２，６−ジメチル−３−ニトロ
アニリン30.6ｇ（0.15モル）をメタノール100ml
とエタノール50mlと酢酸100mlの混合溶液に溶か
し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えたのち、水
素ガスを通じながら室温で26時間撹拌した。触媒
を去後液を減圧濃縮し、残渣をエタノール−
エーテルから再結晶して、22.0ｇ（84％）の目的
物を融点195−197℃の結晶として得た。
IRKBr (cn-1) 3440、3350（−NH2）
1640（−CONH−）
NMRCDCl3+CD3OD (〓,ppn) 1.98（3H、Ｓ、−CH3）、2.0
8
（3H、Ｓ、−CH3） 2.13（3H、Ｓ、−CH3）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香属プロトン）、6.83（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） ３−アセトアミノ−２，４−ジメチルフエノール
の製造 １−アセトアミノ−３−アミノ−２，６−ジメ
チルベンゼン4.77ｇ（26.8ミリモル）を濃硫酸３
mlと水30mlとから調整した希酸に溶かし、反応混
合物の温度が10℃を越えないようにして亜硝酸ナ
トリウム2.40ｇ（34.8ミリモル）を水５mlに溶か
した溶液を滴下後、氷冷下に15分間撹拌した。尿
素1.00ｇ（16.6ミリモル）を加えたのち、75mlの
沸騰水の中に徐々に滴下し、加えたのち、75mlの
沸騰水の中に徐々に滴下し、30分間加熱還流し
た。冷却後塩化ナトリウムを加えてエーテルおよ
びクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水）で乾燥し、
減圧下に溶媒を留去して3.2ｇ（67％）の目的物
を融点190−195℃の無色針状晶として得た。
8
（3H、Ｓ、−CH3） 2.13（3H、Ｓ、−CH3）、6.57（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香属プロトン）、6.83（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） ３−アセトアミノ−２，４−ジメチルフエノール
の製造 １−アセトアミノ−３−アミノ−２，６−ジメ
チルベンゼン4.77ｇ（26.8ミリモル）を濃硫酸３
mlと水30mlとから調整した希酸に溶かし、反応混
合物の温度が10℃を越えないようにして亜硝酸ナ
トリウム2.40ｇ（34.8ミリモル）を水５mlに溶か
した溶液を滴下後、氷冷下に15分間撹拌した。尿
素1.00ｇ（16.6ミリモル）を加えたのち、75mlの
沸騰水の中に徐々に滴下し、加えたのち、75mlの
沸騰水の中に徐々に滴下し、30分間加熱還流し
た。冷却後塩化ナトリウムを加えてエーテルおよ
びクロロホルムで抽出した。得られた有機層を水
で洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水）で乾燥し、
減圧下に溶媒を留去して3.2ｇ（67％）の目的物
を融点190−195℃の無色針状晶として得た。
IRKBr (cn-1) 3400〜3200（水素結合を有するフエノー
ル性OH） 1650（−CONH−） NMRCDCl3 (〓,ppn) 1.93（3H、Ｓ、−CH3）、2.07（3H
、
Ｓ、−CH3） 2.12（3H、Ｓ、−CH3）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） ３−アミノ−２，４−ジメチルフエノールの製造 ３−アセトアミノ−２，４−ジメチルフエノー
ル10ｇ（55.9ミリモル）と濃塩酸250mlとエタノ
ール200mlの混合物を30時間加熱還流後減圧下に
濃縮した。残渣を水に溶かしアンモニア水でアル
カリ性としたのちエーテルで抽出した。得られた
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウム（脱水）で乾燥し減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール−ヘキサンから再結晶して5.3ｇ（69％）
の目的物を融点177−179℃の無色板状晶として得
た。
ル性OH） 1650（−CONH−） NMRCDCl3 (〓,ppn) 1.93（3H、Ｓ、−CH3）、2.07（3H
、
Ｓ、−CH3） 2.12（3H、Ｓ、−CH3）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン）、6.67（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、芳香族プロトン） ３−アミノ−２，４−ジメチルフエノールの製造 ３−アセトアミノ−２，４−ジメチルフエノー
ル10ｇ（55.9ミリモル）と濃塩酸250mlとエタノ
ール200mlの混合物を30時間加熱還流後減圧下に
濃縮した。残渣を水に溶かしアンモニア水でアル
カリ性としたのちエーテルで抽出した。得られた
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウム（脱水）で乾燥し減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール−ヘキサンから再結晶して5.3ｇ（69％）
の目的物を融点177−179℃の無色板状晶として得
た。
Ｎ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミド・塩酸塩の製
造 ３−アミノ−２，４−ジメチルフエノール1.4
ｇ（10.2ミリモル）を１，４−ジオキサン50mlに
溶かし、室温で撹拌しながら、８−ピロリチジン
酢酸の塩酸塩2.10ｇ（10.2ミリモル）とオキザリ
ルクロリド1.5ｇ（11.8ミリモル）とから調整し
た８−クロロカルボニルメチルピロリチジン塩酸
塩をクロロフルム50mlに溶かした溶液を滴下し
た。析出してきた結晶を取し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製後、エタノール−エ
ーテルから再結晶して810mg（25％）の本発明の
化合物を融点280−283℃（分解）の無色針状晶と
して得た。
ル−８−ピロリチジンアセトアミド・塩酸塩の製
造 ３−アミノ−２，４−ジメチルフエノール1.4
ｇ（10.2ミリモル）を１，４−ジオキサン50mlに
溶かし、室温で撹拌しながら、８−ピロリチジン
酢酸の塩酸塩2.10ｇ（10.2ミリモル）とオキザリ
ルクロリド1.5ｇ（11.8ミリモル）とから調整し
た８−クロロカルボニルメチルピロリチジン塩酸
塩をクロロフルム50mlに溶かした溶液を滴下し
た。析出してきた結晶を取し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製後、エタノール−エ
ーテルから再結晶して810mg（25％）の本発明の
化合物を融点280−283℃（分解）の無色針状晶と
して得た。
IRKBr (cn-1) 1650（−CONH−）
NMRCDCl3+CD3OD (〓,ppn) 3.03（2H、Ｓ、−ＣＨ 2CONH
−） 3.33（6H、Ｓ、−CH3×２） 6.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 6.92（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 元素分析値（C17H25ClN2O2としての％） 計算値：Ｃ、62.85；Ｈ、7.76；Ｎ、8.62 実測値：Ｃ、62.75；Ｈ、7.67；Ｎ、8.68 実施例 ２ （方法Ｂ） Ｎ−（2′，6′−ジメチル−3′−ニトロ）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミドの製造 Ｎ−（2′，6′−ジメチル）フエニル−８−ピロ
リチジンアセトアミド45.5ｇ（0.16モル）と酢酸
35ml（0.61モル）の混合物に、氷冷撹拌下に濃硫
酸70mlを徐々に加えた。室温に戻して結晶を完全
に溶解させたのち再び冷却し、反応混合物の温度
が10℃を越えないようにして発煙硝酸９ml（0.21
モル）を徐々に加えた。室温に戻して45分間撹拌
後氷の中に注ぎ込み、炭酸カリウムで中和した。
さらに40％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのちクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム（脱
水）で乾燥し、減圧下に濃縮して47.9ｇ（90％）
の目的物を得た。
−） 3.33（6H、Ｓ、−CH3×２） 6.70（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 6.92（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 元素分析値（C17H25ClN2O2としての％） 計算値：Ｃ、62.85；Ｈ、7.76；Ｎ、8.62 実測値：Ｃ、62.75；Ｈ、7.67；Ｎ、8.68 実施例 ２ （方法Ｂ） Ｎ−（2′，6′−ジメチル−3′−ニトロ）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミドの製造 Ｎ−（2′，6′−ジメチル）フエニル−８−ピロ
リチジンアセトアミド45.5ｇ（0.16モル）と酢酸
35ml（0.61モル）の混合物に、氷冷撹拌下に濃硫
酸70mlを徐々に加えた。室温に戻して結晶を完全
に溶解させたのち再び冷却し、反応混合物の温度
が10℃を越えないようにして発煙硝酸９ml（0.21
モル）を徐々に加えた。室温に戻して45分間撹拌
後氷の中に注ぎ込み、炭酸カリウムで中和した。
さらに40％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
としたのちクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム（脱
水）で乾燥し、減圧下に濃縮して47.9ｇ（90％）
の目的物を得た。
NMRCDCl3 (〓,ppn) 2.30（3H、Ｓ、−CH3）、2.37（3H
、
Ｓ、−CH3） 2.53（2H、Ｓ、−ＣＨ 2CONH−） 7.10（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 7.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） Ｎ−（3′−アミノ−2′，6′−ジメチル）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミド・二酢酸塩の製造 Ｎ−（2′，6′−ジメチル−3′−ニトロ）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド47.9ｇ（0.15モ
ル）をエタノール200mlと酢酸30ml（0.52モル）
に溶かし、10％パラジウム−炭素2.0ｇを加えた
のち、水素ガスを通じながら室温で204時間撹拌
した。触媒を去後液を減圧濃縮して57.8ｇ
（94％）の目的物を油状物として得た。
、
Ｓ、−CH3） 2.53（2H、Ｓ、−ＣＨ 2CONH−） 7.10（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） 7.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、芳香族プロトン） Ｎ−（3′−アミノ−2′，6′−ジメチル）フエニル−
８−ピロリチジンアセトアミド・二酢酸塩の製造 Ｎ−（2′，6′−ジメチル−3′−ニトロ）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド47.9ｇ（0.15モ
ル）をエタノール200mlと酢酸30ml（0.52モル）
に溶かし、10％パラジウム−炭素2.0ｇを加えた
のち、水素ガスを通じながら室温で204時間撹拌
した。触媒を去後液を減圧濃縮して57.8ｇ
（94％）の目的物を油状物として得た。
Ｎ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フエニ
ル−８−ピロリチジンアセトアミド・塩酸塩の製
造 Ｎ−（3′−アミノ−2′，6′−ジメチル）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド・二酢酸塩42.8
ｇ（0.105モル）を濃硫酸16mlと水120mlとから調
整した希酸に溶かし、反応混合物の温度が10℃を
越えないようにして亜硝酸ナトリウム9.50ｇ
（0.138モル）を水20mlに溶かした溶液を滴下後、
氷冷下に30分間撹拌した。尿素4.50ｇ（0.075モ
ル）を加えたのち、300mlの沸騰水中に徐々に滴
下し、５分間加熱還流した。冷却後氷冷撹拌下に
アンモニア水を加えてアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水）で乾燥し減圧
濃縮した。残渣を常法に従つて塩酸塩に変換し、
エタノールから再結晶して22.0ｇ（64％）の目的
物を融点280−283℃（分解）の結晶として得た。
物理恒数は実施例１のものと完全に一致した。
ル−８−ピロリチジンアセトアミド・塩酸塩の製
造 Ｎ−（3′−アミノ−2′，6′−ジメチル）フエニル
−８−ピロリチジンアセトアミド・二酢酸塩42.8
ｇ（0.105モル）を濃硫酸16mlと水120mlとから調
整した希酸に溶かし、反応混合物の温度が10℃を
越えないようにして亜硝酸ナトリウム9.50ｇ
（0.138モル）を水20mlに溶かした溶液を滴下後、
氷冷下に30分間撹拌した。尿素4.50ｇ（0.075モ
ル）を加えたのち、300mlの沸騰水中に徐々に滴
下し、５分間加熱還流した。冷却後氷冷撹拌下に
アンモニア水を加えてアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水）で乾燥し減圧
濃縮した。残渣を常法に従つて塩酸塩に変換し、
エタノールから再結晶して22.0ｇ（64％）の目的
物を融点280−283℃（分解）の結晶として得た。
物理恒数は実施例１のものと完全に一致した。
第１図Ａ，ＢおよびＣは冠状動脈を結紮するこ
とにより心室性不整脈を発現させた犬に本発明化
合物それぞれ1.25mg／Kg、2.5mg／Kgおよび５
mg／Kgを静脈内注射により投与した場合の全心拍
数（白丸で示す）、洞房結節からの伝導心拍数
（黒丸で示す）および不整脈率（白三角で示す）
の変化を示す。
とにより心室性不整脈を発現させた犬に本発明化
合物それぞれ1.25mg／Kg、2.5mg／Kgおよび５
mg／Kgを静脈内注射により投与した場合の全心拍
数（白丸で示す）、洞房結節からの伝導心拍数
（黒丸で示す）および不整脈率（白三角で示す）
の変化を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるＮ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチ
ル）フエニル−８−ピロリチジンアセトアミドよ
りなるピロリチジン誘導体およびその薬学的に許
容し得る塩。 ２ Ｎ−（3′−ヒドロキシ−2′，6′−ジメチル）フ
エニル−８−ピロリチジンアセトアミドよりなる
ピロリチジン誘導体またはその薬学的に許容し得
る塩を有効成分とする抗不整脈剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59039199A JPS60184079A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | ピロリチジン誘導体 |
| US06/703,913 US4751232A (en) | 1984-02-29 | 1985-02-21 | Pyrrolizidine derivative and pharmaceutical composition thereof |
| EP85301236A EP0153855A3 (en) | 1984-02-29 | 1985-02-25 | Pyrrolizidine derivative |
| CA000475041A CA1255315A (en) | 1984-02-29 | 1985-02-25 | Pyrrolizidine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59039199A JPS60184079A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | ピロリチジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60184079A JPS60184079A (ja) | 1985-09-19 |
| JPH0374233B2 true JPH0374233B2 (ja) | 1991-11-26 |
Family
ID=12546450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59039199A Granted JPS60184079A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | ピロリチジン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4751232A (ja) |
| EP (1) | EP0153855A3 (ja) |
| JP (1) | JPS60184079A (ja) |
| CA (1) | CA1255315A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864796B (zh) * | 2012-12-18 | 2016-04-27 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法 |
| CN105884628B (zh) * | 2016-06-06 | 2018-06-29 | 上海工程技术大学 | 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法 |
| CN106905181B (zh) * | 2017-04-14 | 2018-10-09 | 上海海洋大学 | 一种立达霉代谢产物16的合成方法 |
| KR102351052B1 (ko) * | 2019-12-26 | 2022-01-14 | 보령제약 주식회사 | 피롤리지딘 화합물 제조 방법 및 피롤리지딘 염산염 1/2 수화물 제조 방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1593146A (en) * | 1976-11-05 | 1981-07-15 | Beecham Group Ltd | Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives |
| JPS56156283A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-02 | Suntory Ltd | 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt |
| JPS58159493A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Suntory Ltd | ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
| US4547519A (en) * | 1982-05-24 | 1985-10-15 | Warner-Lambert Company | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia |
-
1984
- 1984-02-29 JP JP59039199A patent/JPS60184079A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-21 US US06/703,913 patent/US4751232A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-25 CA CA000475041A patent/CA1255315A/en not_active Expired
- 1985-02-25 EP EP85301236A patent/EP0153855A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0153855A3 (en) | 1986-08-27 |
| JPS60184079A (ja) | 1985-09-19 |
| CA1255315A (en) | 1989-06-06 |
| US4751232A (en) | 1988-06-14 |
| EP0153855A2 (en) | 1985-09-04 |
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