JPH07506824A

JPH07506824A - 不整脈治療におけるジアミン

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Publication number: JPH07506824A
Application number: JP5519876A
Authority: JP
Inventors: ブリュ，アントワン・ミシェル・アラン・ブリュ; フェブル，ジャン−フランソワ・シモン・ピエール; フォレスト，マリークレール; グー，ベルナール・エミール・ジョセフ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク
Priority date: 1992-05-14
Filing date: 1993-05-14
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2013-07-23
Also published as: KR950701517A; SG47098A1; FR2691064A1; AU1485197A; EP0852142A1; EP0639973A1; AP9300527A0; AU677190B2; TW366283B; WO1993023024A1; JPH09118635A; AP410A; HUT72634A; CA2135612A1; JP2779269B2; MX9302832A; AU4067093A; FR2691064B3; IL105690A0; ZA933376B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】不整脈治療におけるジアミン本発明は、新規治療法、特に不整脈の新規治療法およびそのような治療において用いられる新規化合物および組成物に関する。

抗不整脈治療剤はそれによりえられる電気生理学的効果のパターンおよび／またはその作用の推定される機構により分類される。１９７０年にヴオーン・ウィリアムス（Ｖａｕｇｈａｍ　ｆｉｌｌｉａｍｓ）により最初に４グループに分類することが提案された。分子レベルで、クラスＩ化合物はＮａ”流上で作用し、クラス■化合物はｂ−アドレナリン受容体遮断作用を有し、クラス■薬はに′″チヤンネル遮断し、クラスＩＶ薬は　（ａ＋　＋チャンネルを目標とする。

ヨーロッパ特許出願公開第０２３３６７６２号は、該明細書において心臓血管活性を有すると記載されている式（１）の化合物（不整脈の治療における使用も含む）を開示している。

意外にも、ある種のヨーロッパ特許第０２３３６７６２号の式（１）の化合物は抗不整脈治療剤として有効であることが判明している。すなわち、この抗不整脈活性は、ＱＴ間隔の増加と関係があると考えられる。

ある種の式（１）の化合物は驚くべきことに著しい心臓作用活性の延長作用を示し、従って、クラスｍの抗不整脈剤として特に有望であると考えられる。

しかし、最も驚くべきことには、ヨーロッパ特許第０２３３６７６２号の式（１）の化合物のなかには、クラス■および■活性の両方を示すものがあり、クラス ■活性により心臓細胞作用の有効期間を自己抑制的に増加させる化合物が得られる。これらの化合物は、したがって、前不整脈活性が少なく、虚血心筋において心臓抑うつ活性を欠き、純粋なりラス■の化合物よりも優れた特性を示す。

これらの化合物はまた心房細動および心房粗動に対して効果的であると考えられる。

特に、ある化合物はこのような２つの活性を示し、これは（Ｎ−［３，ａ−＊メトキシフェニル］−Ｎ−３−［Ｎ’−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル−Ｎｏ−メチルアミノ］）プロピル−Ｎｏ−４−ニトロベンズアミド（本明細書においては、また「化合物ｌ」と称する）と命名された、ＥＰ−Ａ−８６０３７６５の実施例５０の化合物である。

従って、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳ｉ物における不整脈の治療法であって、有効な非毒性量の式（１）：［式中、Ｒ，およびＲ１は、独立して、所望により１．２または３個の）＼ロゲン、炭素数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキル、シア八ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ５＊た１ｔＯｘＳＮＲｓＲｓ　（こＨｌ、：、Ｒ，およびＲ１は、独立シテ、水素または炭素数１〜６個のアルキル、あるいは−緒になって、炭素数３〜６個のポリメチレンを表わす）で置換されていてもよく、または隣接する炭素原子で炭素゛数１〜２個のアルキレンジオキシにより二置換され、所望によりさら番；前記基の１つで置換されていてもよいフェニル；Ｒ３は（ＣＨｚ）ｚＣＮ　（式中、２は０または１〜４の整数）、炭素数１〜１２個のアルキル、炭素数３〜７個のシクロアルキル、（炭素数３〜７個のシクロアルキル）−（炭素数１〜４個のアルキル）、フェニル（炭素数１〜４個のアルキルピリジル、ピリジル（炭素数１〜４個のアルキル）、ＣＯＲｔ、ＣＯＣＨ＊ＣＯＲｔ、ＳＯ．Ｒ，、Ｃ　Ｏ　ｚＲ　ｔ、ＣＯＮ）（Ｒ，およびＣＳＮＨＲ？　（式中、Ｒ，は、炭素数１〜１２個のアルキル、炭素数３〜７個のシクロアルキル、（炭素数３〜７個のシクロアルキル）−（炭素数１〜４個のアルキル）、フェニルおよびフェニル（炭素数１〜４個のアルキル）から選択される（Ｒｙにおけるいずれのアルキル基もヒドロキシまたは炭素数１〜４個のアルカノイルオキシで所望により置換されてＬ）でもよく、Ｒ，におけるいずれのピリジルまたはフェニル基もＲ１およびＲ４１＝関して定義したように所望により置換されていてもよ（、Ｒ１におけるいずれのシクロアルキル基も所望により１または２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されていていてもよい）；Ｒ８は水素、炭素数２〜６個のアルキル、炭素数２〜６個のアルケンまたは炭素数３〜８個のシクロアルキル；Ａは炭素数２〜５個のアルキレン；およびＢは炭素数１〜４個のアルキレンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる治療法を提供する。

別の態様において、本発明は、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、不整脈の治療用医薬の製造における使用を提供する。

本発明は、さらに、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物および医薬上許容される担体を含む不整脈の治療用医薬組成物を提供する。

不整脈は、とりわけ、心臓性不整脈および虚血性律動障害、特に心臓性不整脈を包含する。

Ｒ１およびＲ４について適当なものは、フェニル、メチレンジオキシで二置換され、所望によりさらにクロロで置換されていてもよいフェニル、またはフルオロ、クロロまたはプロそのうちの１つ、あるいはメトキシ、エトキシ、ｎ−またはイソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、シアノ、ヒドロキシまたは任意に１または２個のメチル基で置換されたアミノのうちの１、２または３個で置換されたフェニルを包含する。

Ｒ１およびＲ４は、好ましくは、同じ基であり、最も好ましくは、３．４−ジメトキシフェニルである。

Ｒ，およびＲ４の例としては、ハロフェニル、特に４−ハロフェニル、ジハロフェニル、特に３．４−ジハロフェニル、ジアルキルフェニル、特に３．４−ジアルコキシフェニル、（３−アルコキシ、４−ヒドロキシ）フェニルなどの（ヒドロキシ、アルコキシ）フェニル、および３．４．５−トリアルコキシフェニルなどのトリアルコキシフェニルがある。

Ｒ８およびＲ６の例は、４−フルオロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、（３−メトキシ、４−ヒドロキシ）フェニルおよび３、４．５−　トリメトキシフェニルを包含する。

Ｒ３のフェニル基は、フェニル、２−１３−および４−ニトロフェニル、３．５ −ジニトロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−６−メチルフェニル、２．４．６−トリメチルフエニル、４−シアノフェニル、４−クロロフェニルおよび４−メチルフェニルを包含する。

Ｒ８のアルキレン基についての適当な基は、−ＣＨ，−１−ＣＨ（ＣＨｓ）−１ −ＣＨｓ　ＣＨ２ＣＨ！−および−ＣＨ，ＣＨ，−を包含する。アルキルである場合のＲ１の適当な例はｎ−ペンチルを包含する。

Ｒ１におけるアルキルＲ，についての適当な例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−Ｃ，Ｈ，、ｎ−Ｃ，Ｈ，、ｎ　−Ｃａ　Ｈ＋　＋、ｎ−Ｃ，Ｈ，、、ｎ　ｅｔＨｎ、ｒＩ　Ｃ６Ｈ１３およびｎ−Ｃ，、ＨＩなどの炭素数１〜６個のアルキルを包含する。

Ｒ８におけるピリジル基についての適当な例は、２−および４−ピリジルを包含する。

Ｒｔにおけるアルキル基上の任意の置換基についての適当な例は、アセトキシを包含する。

Ｒ３における２についての適当な値は０または１を包含する。

Ｒ１における炭素数１〜４個のアルキル基についての適当な例は、メチルおよびエチルを包含する。

Ｒ３についての適当な例は、水素、メチル、エチル、ｎ−および１ｓｏ−プロピルおよびｎ−１ｉｓｏ−１ｓｅｃ−およびｔ−ブチルが挙げられる。

好ましくは、Ｒ１はメチルである。

ＡおよびＢについての適当な例は、−（ＣＨ，）、−および−（ＣＨｚ）ｓ−を包含する。

好ましくは、Ａは−（ＣＨＩ）！−である。

好ましくは、Ｂは−（ＣＨｓ）ｔ−である。

式（ＩＡ）：［式中、ＲｌＩはＣ０ＮＨＲｔまたはＣ５ＮＨＲｔ　（式中、Ｒ６は式（りにおいて定義したとおりである）、残りの変数は式（１）において定義したとおりである〕で示される式（Ｉ）の化合物のグループがある。

式（ＩＢ）： σＢ）［式中、Ｒ１！はＣ０Ｒｔ　（式中、Ｒ１は式（１）において定義したとおりである）、残りの変数は（１）において定義したとおりである〕で示される式（１）の化合物の別のグループがある。

式（ＩＡ）および（ＩＢ）の変数についての適当な好ましい例は、式（ＩＩ）での対応する変数に関して記載したとおりである。

Ｒｔが炭素数１〜１２個のアルキルであることを特徴とする式（ＴＢ）の化合物の好ましいグループがある。

Ｒ７が炭素数１〜１２個のアルキルである式（ＩＢ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、クラス■の抗不整脈治療剤であり、従ってそのように用いることができる。例えば、これらは心室性細動に対して有効である。

Ｒ７が所望により置換されていてもよいフェニル（任意の置換基は、１個のハロゲン原子、特に塩素原子、１．２または３個のシアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＮＲ，Ｒｓ　（ここに、Ｒ，およびＲ６は、独立して、（特に）水素または炭素数１〜６個のアルキルから選択される））であることを特徴とする式（ＩＢ）の化合物の特に好ましい群がある。好ましい置換基は、ニトロ基であり、特に４ −二トロ基である。

Ｒ７が所望により置換されていてもよいフェニル（任意の置換基は、１個のハロゲン原子、特に塩素原子、１．２または３個のシアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＮＲａＲ・（ここに、Ｒ８およびＲ，は、独立して、（特に）水素または炭素数１〜６個のアルキルから選択される））である式（ＩＢ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、クラス■ およびクラス■の抗不整脈治療剤と組合わせ、これによりそのように用いることができる。例えば、これらはに心室性細動対して特に有効であり、心房細動および粗動に対しても有効であると考えられる。

最も好ましい態様において、式（１）の化合物は、Ｒ３が３．４−ジメトキシフェニルを表し、Ｒ１が４−ニトロベンゾイル基を表わし、Ｒ８がメチル、Ｒ４が３．４−ジメトキシフェニル、Ａが（ＣＨｚ）ｓおよびＢが（ＣＨｔ）ｔである化合物、即ち、ＥＰＯ２３３７６２号の実施例５０の化合物である。

式（Ｉ）の化合物がキラル炭素原子を有する場合（例えば、Ａおよび／またはＢが分枝アルキレンである場合）、１以上の立体異性体の形態で存在し、本発明は、式（１）の化合物のエナンチオマーを含むそのような立体異性体全部およびラセミ体を含むその混合物にまで及ぶものである。

異なる立体異性体を通常の方法により互いに分離するかまたは分割し、またはある所定の異性体を立体特異的または不斉合成により得る。

本明細書において用いる場合、アルキル、アルケンおよびアルキレン基は、直鎖および分校アルキル、アルケンおよびアルキレン基を含み、それぞれは特記しないかぎり、１２個までの、適当には６個までの炭素原子を有する。

医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のような通常の酸、および酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケト−グルタル酸、ａ−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩であり、これは、適当な化合物をジエチルエーテルなどの溶媒中のＭＣＩで処理することにより都合よく調製される。

医薬上許容される塩はまた、第四級塩を包含する。第四級塩の例は、　Ｒａ−’ ｒ（式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル、フェニル−（炭素数１〜６個のアルキル）または炭素数５〜７個のシクロアルキル、Ｔは酸のアニオンに対応するラジカル）のような化合物により４級化された化合物を包含する。Ｒｓの適当な例は、メチル、エチルおよびｎ−およびイソ−プロピル；およびベンジルおよびフェネチルを包含する。適当なＴとしては、塩化物、臭化物およびヨウ化物等のハロゲン化物が挙げられる。

医薬上許容される塩はまた、医薬上許容されるＮ−オキシドを包含し、本発明はこれらにも及ぶものである。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、医薬上許容される溶媒和物と溶媒和物を形成してもよく、本発明はこのような溶媒和物にも及ぶ。

医薬上許容されない式（１）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または式（１）の化合物それ自身の調製における中間体として有用であり、本発明の一態様をなす。

式の化合物のうち新規であると考えられるものもある。このような化合物もしたがって本発明の一部である。

従って、式（ＩＣ）：［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＢおよびＲ４は式（１）に関して定義したとおりであり、Ｒｌｏは炭素数２〜６個のアルケンまたは炭素数３〜８個のシクロアルキルを表わす］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。

本発明は、式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、ならびに医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、活性な治療用物質としての使用、特に不整脈の治療における使用も提供する。

ＥＰ−Ａ−０２３３７６２号に開示されておらず、新規で、本発明の一部をなすと考えられる式（１）の化合物および医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物もある。

従って、以下の化合物：Ｎ−［２−（３，，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［３−［［２− （３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルーアミノ］プロピル］−４−二トロベンズアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミノコプロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−プロペニルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルーアミノ］プロピルコベンズアミド、Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−４−二トロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］−４−二トロペンズアミド、Ｎ−（３，４−ジェトキシフェニル）−Ｎ−［３ −［［２−（３，４−ジェトキシフェニル）エチル］メチノげミノ］プロピル］ −４−二トロベンゼンヵルボキシアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル） −Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ジクロプロピルーアミノ］プロピル］−４−二トロベンズアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３− メトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−二トロベンズアミドおよびＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチノげミノ］プロピル］−４−ピリジンカルボキシアミド（それぞれは本明細書において「新規化合物」として言及している）；またはその医薬上許容される化合物および／またはその医薬上許容される溶媒和物が提供される。

本発明はまた、新規化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物も提供する。

本発明はまた新規化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、活性な治療溶物質としての、特に不整脈の治療における使用に関する。

医薬上許容される塩は、ＥＰ−Ａ−０２３３７６２号に開示されているような通常の塩を包含するが、特に塩酸塩である。

医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。

式（１）の化合物、その医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物はＥＰ−Ａ−０２３３７６２号に開示されている方法を含む公知方法にしたがつて調製できる。特に、ＲＩが３．４−ジメトキシフェニルであり、Ｒ１が４−二トロベンゾイル基であり、Ｒ，がメチルであり％Ｒ４が３．４−ジメトキシフェニルであり、Ａが（ＣＨｚ）ｓであり、Ｂが（ＣＨｔ）ｚである化合物は、ＥＰ−Ａ−０２３３７６２号の実施例５０に開示されている方法に従って調製される。

ＥＰ−Ａ−０２３３７６２号はまた、式（１）の化合物を製造するためのある種の中間体であって、式（■）：Ｒｌ−Ｎ　Ｈ−Ａ　−Ｎ　Ｒｓ　−Ｂ　−Ｒ４（ＩＩ　）（式中、Ｒ，、Ａ、Ｒ，、ＢおよびＲ４は式（１）に関して定義したとおりである）で示される中間体を開示している。

意外にも、式（ｎ）の化合物は抗不整脈治療剤として有効であることが判明した。

従って、本発明は、前記定義の式（ｎ）の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物も提供する。

本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、治療上活性な化合物としての使用も提供する。

特に、本発明は、式（ｎ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、不整脈の治療における使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈の治療法であって、有効で、非毒性量の式（ｎ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することからなる治療法を提供する。

本発明はまた、式（ｎ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の、不整脈の治療用医薬の製造における使用も提供する。

特に、式（ｎ）の化合物における変数Ｒ，，Ａ％Ｒ，、ＢおよびＲ４についての適当な好ましい例は、式（１）の化合物に関して本明細書において定義したとおりである。

式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、ＥＰ−Ａ−０２３３７６２号に開示されている方法を含む公知方法にしたがって調製される。

前記したように、式（１）および式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物（活性化合物）は医薬において有用である。

活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は通常単位投与形で投与される。

本明細書において前記した障害の治療に有効な量は活性化合物の効能、選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の性質および治療する症状の程度および哺乳動物の体重に依存する。しかし、単位投与量は通常０．１から５００ｍｇ、例えば２から５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。単位投与形を通常１日に１回以上、例えば１日に２．３．４．５または６回、通常１日に２から４回投与し、１日の合計投与量が７０ｋｇの成人に関して通常０．１から２５００ｍｇ、さらには５０から２０００ｍｇ、たとえば１０から７５ｍｇになるように、すなわち約０．００２から３５ｍｇ／ｋｇ／日、通常１から３０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．１５から１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるようにする。

前記投与量範囲で、本発明の化合物について、毒学的効果は見られない。

このような治療において、活性化合物をいずれか適当な経路、例えば、経口、非経口または局所経路により投与してもよい。このような用途に関して、該化合物は通常ヒトまたは獣医学的医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるが、組成物の厳密な形態は、通常、投与方法に依存する。

組成物は、混和により調製され、適当には経口、非経口または局所投与のために適用され、従ワて、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ、復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮装置の形態であってもよい。一般的使用に関して好都合なので、経口投与可能な組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセルは通常単位投与形態にされ、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、矯味矯臭剤、および湿潤剤などの通常の賦形剤を含む。錠剤は当業界で公知の方法にしたがってコーティングしてもよい。

用いるのに適した増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の化学物質を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。

これらの固体経口組成物は、混合、充填、錠剤成型などの通常の方法により調製される。繰り返し混合操作を行って、大量の増量剤を用いた組成物中に活性物質を分散させるのに用いる。このような操作はもちろん当業界ではよ（行われることである。

経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品としてもよい。このような液体調製物は、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂などの懸濁剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアなどの乳化剤；例えばアーモンド油、分画ココナツ油、グリセリンエステルなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸等の保存料、および所望により通常の矯味矯臭剤または着色料などの通常の添加物を含んでもよい。

非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する液体単位投与形を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度によって、懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は、通常、該化合物をビヒクル中に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することにより調製する。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填し、水分を真空下で除去した後に凍結させることができる。

非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することで滅菌する以外は実質的に同様の方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に混ぜて、活性化合物の均一な分散を促進する。

局所投与に関しては、組成物は活性化合物の全身性送達のための経皮軟膏または貼付剤の形態であり、例えば、「ダーマトリジカル・フォーミュレーシ１ンズ（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）　Ｊ−ビー・ダブリュ・バリー（Ｂ、　１．　ｈｒｒｙ）（ドラッグス・アンド・ザ・ファーマシューティカル・サイエンシス−デツカ−（Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ−Ｄｅｋｋｅｒ）またはハリーズ命コスメティコロジー（Ｈａｒｒｙｓ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ）　（レオナルト・ヒル・ブックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｂ１１１　Ｂｏｏｋｓ）　）などの標準的教本に記載されているような通常の方法により調製される。

加えて、このような組成物はさらには抗高血圧症剤および離尿剤などの活性物質を含んでもよい。

通常実施されるように、組成物は、通常、医療関連の使用上の注意書を添付しである。

活性化合物を前記投与量範囲で投与した場合、前半的効果は見られない。

以下の記載例、実施例および薬理学的方法は本発明を例示するものであって、何ら制限するものではない。

記載例１［３−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］− プロピオン酸エチル７．８ｇ（４０ミリモル）の３．４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミン、５．５ｇ　（４０ミリモル）の３−クロロプロピオン酸エチル、および４．３ｇ（４２ミリモル）のトリエチルアミンの１５０ｍ１のアセトニトリル中溶液を２時間生還流する。室温に冷却した後、反応混合物を真空下に濃縮する。得られた粗生成物を酢酸エチル中に溶かし、連続して水および食塩水で洗浄する。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮乾固させて、１０．７ｇ（９０％）の純粋な黄色油状物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ＝１゜２５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨｍ）　；　２．３２（ｓ、　３Ｈ，ＮＣＨｓ）　：　２．４０２．８５　（ｍ、　８Ｈ，（ＣＨｔ）ｘ　４）　；　３．８５（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　；３．８８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　：　４．１３　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨり；　６．６５−６．８５　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ記載例２Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−１２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド１．５ｇ（５ミリモル）の［３−［２−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロピオン酸エチル（Ｄｌ）および０．９ｇ（５ミリモル）の（３，４ −ジメトキシ）−ベンゼンエタンアミンの混合物を、触媒量のトリメチルアルミニウムの存在下、アルゴン雰囲気下で１８時間、１５０℃まで加熱する。

室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、５％塩酸水溶液で処理する。水性層を分離し、引き続き、酢酸エチルで洗浄し、５ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮する。９７：３塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により６００ｍｇ　（３０％）の黄色のアモルファス固体が得られる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ＝２．２０　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）　；　２．２５−２．９５（ｍ、１０Ｈ，ｃＨｚｘ５）；　３．３５　（ｍ、２Ｈ，ｃＨ鵞）；　３．８１　（ｓ、３Ｈ１ＯＣＨｓ）　；　３．８２　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　３．８７　（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　３．８８　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　６．６０−６．８５　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　８．１２　（ｍ、ＩＨ。

ｅｘｃｈ、　ＤｌＯ，ＮＨ）　ｌ）　ｐｍ。

記載例３３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−プロパンアミド５、ＯＯｇ（４５ミリモル）の４−フルオロベンゼンアミンおよび４．８８ｇ（５６ミリモル）のトリエチルアミンの３０ｍ１の塩化メチレン中溶液に、０℃で５．７２ｇ（４５ミリモル）の３−クロロプロピオニルクロリド（純粋物または５ｍｌの塩化メチレン中に溶解したもの）中溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。

反応混合物を次に１００ｍ１の水、０．５Ｎ　ＨＣｔ、次に水で中性になるまで洗浄する。

有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して。５．５１ｇ（６０％）の淡桃色生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで摩砕して精製する。

融点　１０６〜１０７℃。

記載例４Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド４．２２ｇ（２０ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−プロパンアミド（Ｄ３）および２．１ｇ（２６ミリモル）のトリメチルアミンの５０ｍ１アセトニトリル中撹拌溶液に、４．０８ｇ　（２１ミリモル）の３．４− ジフトキン−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンを添加し、反応混合物を２４時間還流する。

反応混合物を冷却した後、濃縮乾固する。

１５０ｍ１酢酸エチルを添加し、溶液を１００ｍ１の水で洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して、１．０９ｇ　（１４％）の橙色油状物を得る。これを９５：５酢酸エチル：メタノールを用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

記載例５Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−Ｎ’−メチルー１．３−プロパンジアミン１．０ｇ（２，７ミリモル）のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド（Ｄ４）の２０ｍ１のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、０．１５ｇのＬｉＡｌＨ４（４，１ミリモル）を、慎重に添加し、反応混合物を４時間還流する。

さらに０．１５ｇのＬｉＡｌＨ４（４，１ミリモル）を添加し、混合物をさらに２時間還流する。

混合物を室温に冷却し、０．３０ｍ１の水で急冷し、０．３０ｍ１の１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、つぎに１５ｍ１のジエチルエーテルで希釈する。沈殿を濾過により除去する。有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ＊で乾燥し、濃縮して０．７ｇ（７３％）の黄色油状物を得る。

記載例６３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパンアミド０℃に冷却した５、ＯＯｇ（３０ミリモル）の３．４−ジクロロベンゼンアミンおよび３．３０ｇ（３８ミリモル）のトリエチルアミンの３０ｍ１塩化メチレン中溶液に、３．８１ｇ　（３０ミリモル）の３−クロロプロピオニルクロリド（純粋物または５ｍｌの塩化メチレン中に溶解したもの）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌する。

反応混合物を次に１００ｍ１の水、１００ｍ１の０．５Ｎ　ＨＣＩ水溶液、次に再び水で中性になるまで洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して、５．２１ｇ　（６７％）の灰白色の生成物を得る。

融点１２６〜１２７℃。

記載例７Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド５．２ｇ（２０ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド（Ｄ６）および１．７４ｇ（２０ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１アセトニトリル中撹拌溶液に、３．９０ｇ　（２０ミリモル）の３．４ −ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンを添加し、反応混合物を２４時間還流する。

冷却して反応混合物を濃縮乾固する。２００ｍ１の酢酸エチルを添加し、溶液を１００ｍ１の水で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４．３２ｇ　（９０％）の淡黄色油状物を得、これを直接次の反応に用いる。

記載例８Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’　−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１，３−プロパンジアミン４．３２ｇ　（１１ミリモル）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロ／（ンアミド（Ｄ７）の４０ｍ１テトラヒドロフラン中撹拌溶液に、０．５９ｇ　（１６ミリモル）のＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４を、慎重に添加し、反応混合物を４時間還流する。混合物を室温艦；冷却し、０．５６ｍ１の水で急冷し、０．５６ｍ１の１５％ＮａＯＨ水溶液、つぎに１．０３ｍ１の水で洗浄する。有機相を１５ｍ１のジエチルエーテルで希釈する。

沈殿を濾過により除去する。有機相を分離し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾熾し、真空下で濃縮して黄色油状物を得る。これを３＝１塩化メチレン：酢酸エチルおよび９：１塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー１＝より精製して、２．６ｇ（６２％）の淡黄色油状物を得る。

記載例９３−クロロ−Ｎ−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）プロノくンアミド５．５０ｇ（３０ミリモル）の３．４．５−１−リドキシベンゼンアミンおよび３．３０ｇ（３８ミリモル）のトリエチルアミンの３０ｍ１塩化メチレン中水冷撹拌溶液に、３．８１ｇ（３０ミリモル）の３−クロロプロピオニル９０１Ｊド（純粋物または５ｍｌの塩化メチレン中に溶解したもの）を滴下し、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物を次に１００ｍ１の水、１００ｍ１の０．５Ｎ　ＭＣＩ水溶液、次に再び水で中性になるまで洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ｍｓ＊ｔ、、ジイソプロピルエーテルで摩砕して、６．７０ｇ（８２％）の灰白色固体を得る。

融点９９〜１００℃ 記載例１ＯＮ−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド６．７０ｇ　（２０ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）プロパンアミド（Ｄ９）および１．７４ｇ（２０ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１アセトニトリル中撹拌溶液に、３．９０ｇ　（２０ミリモル）の３．４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンゼンエタンアミンを添加し、反応混合物を２４時間還流する。

冷却して反応混合物を濃縮乾固し、２００ｍ１の酢酸エチルを添加し、溶液を１００ｍ１の水で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７．４ｇ（７０％）の淡黄色油状物を得、これを直接次の反応に用いる。

記載例１１Ｎ−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１．３−プロパンジアミン７．４ｇ（１７ミリモル）のＮ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロノ（ンアミド（ＤｉＯ）の５０ｍ１テトラヒドロフラン中撹拌溶液に、０．９７ｇのＬｉＡｌＨ４（２６ミリモル）を注意深（添加し、反応混合物を４時間還流する。

反応混合物を室温に冷却し、１．０３ｍ１の水で急冷し、１．０３ｍ１の１５％ＮａＯＨ水溶液で、つぎに２．６ｍｌの水で洗浄する。有機相を１５ｍ１のジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過により除去する。有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、真空下で濃縮して、淡桃色油状物を得る。これを９：１塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．１４ｇ（１６％）の淡桃色油状物を得る。

記載例工２３．４−ジメトキシ−Ｎ−（２−プロペニル）−ベンゼンエタンアミン５．４３ｇ（３０ミリモル）の３．４−ジメトキシベンゼンエタンアミンの６０ｍ１アセトニトリル中撹拌溶液に、５．１４ｇ（３０ミリモル）のにＩＣｏｔを添加する。次に、３．６３ｇ　（３０ミリモル）の臭化アリルの２０ｍ１ア七トニトリル中溶液を３０分にわたって滴下する。室温で一夜撹拌を続ける。混合物を次に真空下で濃縮乾固し、１００ｍ１のジエチルエーテル中に溶解し、１００ｍ１の水で３回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空下で濃縮する。９５：５塩化メチレン、メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．７０ｇ（２５％）の油状物を得る。

記載例１３Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−プロペニルアミノ］−プロパンアミド１．６２ｇ（７，３ミリモル）の３．４−ジメトキシ−Ｎ−（２−プロペニル）−ベンゼンエタンアミン（Ｄ１２）および０．７３ｇ　（７，３ミリモル）のトリエチノげミリの２０ｍ！アセドアセトニトリル中液に、１．８０ｇ　（７，３ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドを添加し、混合物を２０時間還流する。

冷却して反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を１００ｍ１の酢酸エチルに溶解し、１００ｍ１の水で洗浄し、１００ｍ１のＩＮ　ＭＣＩ水溶液で抽出する。

水性相を分離し、ｌＮＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、生成物を５０ｍ１の酢酸エチルで２回抽出し、５０ｍ１の水で２回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空下で濃縮する。

９５．５酢酸エチル：エタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて濃縮乾固して、Ｉｇ（３２％）の油状物を得る。

記載例１４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−２−プロペニル−１，３−プロパンジアミン１．０ｇ　（２，４ミｕモｋ）　のＮ−（３，４−＃　１４シフｚ＝ル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］２−プロペニルアミノ］−プロパンアミド（Ｄ１３）の１５ｍ１テトラヒドロフラン中撹拌溶液に、０．１３３ｇ（３，５ミリモル）のＬｉＡＩＨｌを、注意深く添加し、反応混合物を３時間還流する。室温に冷却したのち、０．１５ｍ１の水で急冷し、０．１５ｍ１の１５％ＮａＯＨ水溶液および０．４５ｍ１の水で洗浄する。有機相を１５ｍ１のジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾過により除去する。有機相を分離し、２０ｍ１の水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮する。

９７：３塩化メチレン：エタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２５ｇ（２５％）の油状物を得る。

記載例１５３−クロロ−Ｎ−３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル−プロパンアミド２、Ｏｇ（１６ミリモル）の３−クロロプロピオニルクロリドを３ｇ（１４ミリモル）の３．４−ビス（１−メチルエトキシ）ベンズアミンおよび１．５９ｇ（１６ミリモル）のトリエチルアミンの３０ｍ１塩化メチレン中水冷撹拌溶液に滴下する。混合物を室温で１時間撹拌し、２０ｍ１の水を添加する。有機相を連続して、２０ｍ１の０．ＩＮ塩酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、再び水で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固する。残渣を７５ｍ１のジイソプロピルエーテルで摩砕して、２．５ｇ（５９，６％）の白色結晶の目的化合物を得る。

融点＝１０６℃。

鵞ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１り　δ＝１．３１　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｓｘ２）　；１．３４　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｚｘ２）；　２．７９　（ｔ、２Ｈｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｚ−Ｃｏ）；　３．８８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ＊Ｃ１）：　４．３６−４．４６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ）；　６．８０−６．９５　（ブロードなバンド、２Ｈ９Ａｒ）　；　７．２１　（ブロードなバンド、ＬＨ，ｅｘｃｈ、ＤｔＯ，ＮＨ）　；　７．３１　（ｓ。

ｌ　Ｈ，Ａｒ）　Ｉ）　ｐｍ。

記載例１６Ｎ−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−［［２−（３，４ −ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロパンアミド１．９５ｇ　（１０ミリモル）のＮ−メチル−３，４−ジメトキシベンゼンエタンアミン、３ｇ（１０ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル−プロパンアミドおよび１．５２ｍ１　（１１ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１アセトニトリル中溶液を１８時間撹拌しながら還流する。溶媒を濃縮乾固して残渣を５０ｍ１の塩化メチレン中に溶かす。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた褐色油状物を、９９：１塩化メチレン；メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、３．７４ｇ　（８１，５％）の淡褐色油状物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６＝１３０　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨｓｘ２）；１．３３　（６，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、ｃＨｓｘ２）；　２．４２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；３．８１および３．８４　（２ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓＯ）；　４．３７および４．５０（２七重線、２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２ＣＨ）；６．５６　（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ＝２．５ＨｚＪ’＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．７０−６．７３　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　；　６．８１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ４−８．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　７．４０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．５３　（ｓ。

Ｉ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤｚＯ，ＮＨ）　ｐ　ｐｍ。

記載例１７Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−１，３−プロパンジアミン０．１３９ｇ（３，６ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを少量ずつ撹拌しなから０℃に冷却した１０ｍ１乾熾テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に添加する。

次にＩｇ（２，２ミリモル）のＮ−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロパンアミド（Ｃ１６）の５ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液を滴下する。混合物を数分間室温で撹拌し、３時間還流する。次に０．１４ｍ１の水を滴下し、続いて０．１４ｍ１の１５％ＮａＯＨ水溶液、再び０．１４ｍ１の水を滴下する。沈殿を濾取し、５ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、有機溶液を真空下で濃縮乾固する。残渣をまず９８：２、つぎに９５：５塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、８１７ｍｇ　（８４，５％）の褐色油状物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ＝１．２７および１．３２　（２ｄ、１２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ。

（ＣＨｓ）Ｘ４）：　１．８２　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨｔ）；　２．３６　（ｓ、３Ｈ。

ＮＣＨｓ）　：　２．５３−２．８４　（ｍ、６Ｈ，３ｃＨｔ）　：　３．１３　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨ，）；３．８５および３．８７　（２ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓＯ）　：　４．２４および４．４８（２つの七重線、　２Ｈ，Ｊ　＝６．１Ｈｚ、　２ツのＣＨ（ＣＪ）ｔ）；６．１３　（ｄｄ、ＩＨｊ＝２．７Ｈｚ、Ｊ’＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　：６．２２　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．７０−６．８２　（ｍ、４Ｈ，Ａｒ）　ｐｐｍ。

記載例１８Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコ（１−メチルエチル）アミノコプロパンアミド２．０ｇ（８，９ミリモル）のＮ−（１−メチルエチル）−３，４−ジメトキベンゼンエタンアミンおよび２．１８ｇ（８，９ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−３，４＝ジメトキシフエニルプロパンアミドから出発して、記載例１６に記載した方法にしたがって、５８０ｍｇ　（１５％）の紫色油状の標記化合物を得る。化合物を９５＝５塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）δ＝　１．１１　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ　＝６．６Ｈｚ、（ＣＨｓ）＊−ＣＨ）；　２．４５２．６０　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔＣＯ）　；　２．７５　２．９０　（ｍ、６Ｈ。

３ＣＨり；　３．２６　（七重線、ＩＨ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨｓ）＊）：　３．７９．３．８３．３．８５オヨび３．８７　（４ｓ、１２Ｈ，４ＣＨｓＯ）；　６．５７−６゜８１　（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）　；　７．４４　（ｓ、ＩＨ，Ａｒ）　；　１０．６５　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ。

Ｄ、Ｏ，ＮＨ）ｐｐｍ。

記載例１９Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミン５８０ｍｇ　（１，３ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキフェニル）−３−［［２ −（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（１−メチルエチル）アミノコプロパンアミド（Ｃ１８）から出発して、記載例１７に記載した方法にしたがって、１８０ｍｇ（３３，３％）の黄色油状の標記化合物を得る。化合物を９８；２塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ＝１．１１　（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ。

（ＣＨＩ）！−ＣＨ）；　１．７８−２．００　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）：　２．６７−２．９２（ｍ、６Ｈ，３ＣＨ＊）；　３．１６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＣＨｔ）；　３．００−３゜２０　（ｍ、ＬＨ，ＣＨ（ＣＨり１）；３．８０−３．８４．３．８５および３．８６（４Ｓ、１２Ｈ，４（ＣＨＩ）り　；　６．１２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ’−８，５Ｈｚ、Ａｒ）　＋　６．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ａｒ）　：　６．７０−６．８２　（ｍ。

４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ。

記載例２０３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジェトキシフェニル）−プロパンアミド３．７ｇ（２９ミリモル）の３−クロロプロピオニルクロリドを５．０ｇ（２７゜６ミリモル）の３．４−ジェトキシベンゼンアミンおよび３．０７ｇ（３０ミリモル）のトリエチルアミンの４０ｍ１の塩化メチレン中水冷撹拌溶液に滴下する。

混合物を室温で１５時間撹拌し、水、０．１ＮＨＣ１水溶液、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、再び水で洗浄する。有機溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥する。シリカゲルを少し添加し、数分間撹拌し、濾過して極性不純物を除去する。溶媒を真空下で濃縮乾固し、残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕して、４．８ｇ　（６３，７％）の結晶を得る。融点１１８℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ＝１．３６　１．５１　（ｍ、６Ｈ，２ＣＨｓ）　；２．７９（ｔ、２Ｈｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ３ＣＯ）　；３．８８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＩ）　；　４．００−４．１７　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｔ）　：　６．７７−６．９２　（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）　；　７．３２　（ｓ、　ｌＨ，Ａｒ）　；　７．２８−７．４０　（ｓ、　ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｃ２０゜ＮＨ）ｐｐｍ記載例２１Ｎ−（３，４−ジェトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジェトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド１．４７ｇ（６，６ミリモル）のＮ−メチル−３，４−ジェトキシベンゼンエタンアミンおよび１．８ｇ（６，６ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジェトキシフェニル）−プロパンアミド（Ｃ２０）から出発して、記載例１６に記載した方法にしたがって、１．６５ｇ　（５４，５％）の褐色油状の標記化合物を得る。該化合物を９５＝５塩化メチレン：メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ＝１．２３−１．３７　（ｍ、　１２Ｈ，４ＣＨｓ）　；２、２４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓｎ）　；　２．４０　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨｔ）　；　２゜５０２、７７　（ｍ、６Ｈ，３ＣＨ宜）　；　３．３９−４．０３　（ｍ、　８Ｈ，４ＣＨ！Ｏ）；６．６９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ’＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）　；６．７３−６．８９（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　；６．９９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝＝２．２Ｈｚ、Ｊ’＝８．７Ｈｚ、Ａｒ）　；７、２９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２．２Ｈｚ、Ａｒ）　：　９．８５　（ｓ、　ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｔｏ、ＮＨ）ｐｐｍ。

記載例２２Ｎ−（３，４−ジェトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジェトキシフェニル）エチル］−Ｎ°−メチルー１．３−プロパンジアミン１．６５ｇ　（３，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジェトキシフェニル）−３−［［２−（３，４− シェドキンフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミド（Ｄ２１）から出発して、記載例１７に記載した方法に従って、１．１ｇ（６８，７％）の褐色油状の標記化合物を得る。化合物をまず９２．５ニア、５塩化メチレン：メタノール、次に９０：１０酢酸エチル：メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに２回かけて精製する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ＝１．１７−１．３６　（ｍ、１２Ｈ，４ＣＨｓ）；１、６５　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ　＝６．７Ｈｚ、　ＣＨｔ）　：　２．２２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓＮ）　；２．３８　２．６８　（ｍ、６Ｈ，３ＣＨｔ）　；　２．９３　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ。

ＣＨｚ）　；　３．７７−４．０３　（ｍ、８Ｈ，４ＣＨ＊Ｏ）　；　５．１５　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ。

ＤｚＯ，ＮＨ）　；　５．９９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．５３−６．７４（ｍ、　４　Ｈ，Ａｒ）　ｐ　ｐｍ・記載例２３Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジメトキシベンゼンアセトアミド２６．４ｇ　（０，１２３モル）の３．４−ジメトキシベンゼンアセチルクロリドを６．７ｇ（０，１２モル）のシクロプロパンアミンおよび１３．３５ｇ　（０，１３２モル）のトリエチルアミンの２００ｍ１塩化メチレン中溶液に滴下する。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に水で２回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、２５．２ｇ　（８９，４％）の黄色結晶を得る。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δ＝０．３２　０．４２　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨＩ− ＣＨＩ）　：０．５３−０．６４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ−ＣＨｔ）　；　２．５９　（ｍ、Ｈ，ＣＨ）　：　３．２５（ｓ、　２Ｈ，ＣＨｔＣＯ）　；　３．７１および３．７２　（２ｓ、　６Ｈ，２ＣＨｓＯ）　；６．７３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｊ’＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）　：　６．８４　（ｓ、ＩＨ。

Ａｒ）　＋　６．８６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ’＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０５　（ｓ、　ＩＨ，ｅｘｃｈ、ＤｔＯ，ＮＨ）ｐｐｍ。

記載例２４Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジメトキシベンゼンエタンアミン１２ｍ１の酢酸の１５ｍ１ジオキサン中溶岐を、Ｌｏｇ　（４２ミリモル）のＮ−シクロプロピル−３，４−ジメトキシベンゼンアセトアミド（Ｄ２３）および８．０４ｇ（２１０ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムの５０ｍ１ジオキサン中撹拌溶液に室温で滴下する。反応混合物を撹拌しながら３時間還流し、つぎに５００ｇの砕いた氷上に注ぐ。水性相を１５０ｍ１の塩化メチレンで４回抽出し、有機溶液を２Ｎ　ＨＣＩ水溶液で３回抽出する。酸性相を１００ｍ１の酢酸エチルで洗浄し、３５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、１５０ｍ１の塩化メチレンで３回抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固して、５．５ｇ（５９％）の黄色油状物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　６　＝０．１２−０．２３　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，−ＣＨ，）　ｉｏ、３３−０．４０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ−ＣＨＩ）　；　１．９８　２．１４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨおよびＮＨ）　；　２．６３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝６．７Ｈｚ、ＣＨｘＡｒ）　；　２．７８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ’６．７Ｈ２，ＣＨＩＮ）；３．７０および３．７３　（２ｓ、　６Ｈ，２ＣＨｓＯ）　；６．１５　６．８７　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　ｐｐｍ。

記載例２５Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ジクロブロピルアミノ］プロパンアミド２．５ｇ（１１，２ミリモル）のＮ−シクロプロピル３．４−ジメトキシベンゼンエタンアミン（Ｄ２３）　、５．５ｇ　（２２，５ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−３，４−ジメトキシフェニルプロパンアミドおよび３．４ｍｌ　（２２，５ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１アセトニトリル中溶液を撹拌しながら１５時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル、次に９５１５酢酸エチル／メタノールを用いたクロマトグラフィーにかける。化合物を塩化メチレン中に溶かし、２ＮＨＣ１水溶液で抽出する。酸性水性相を３０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、真空下で濃縮乾固して、１．４２ｇ　（２９，６％）の褐色油状の標記化合物を得る。

軍ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝０．２４０．５３（ｍ、４Ｈ，（ＣＨｔ）ｘ）：１．８０−１．９３　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ）　；　２．５７−２．８８　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｘ）　；２、８８−−３．０３　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　：　３．６３−３．７６　（ｍ、　１４Ｈ，４ＣＨｓＯおよびＣＨＩ）　；６．７１　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ’＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）　：６．７６−６．９０　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　；　７．０６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ’＝８、２Ｈｚ、Ａｒ）　：　７．２８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ａｒ）　；　９．８０　（ｓ、　ＩＨ。

ｅｘｃｈ、　ＤｚＯ，ＮＨ）　ｐ　ｌ）ｍ。

記載例２６Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’　−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン１．３７ｇ（３，２ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−３−［［２ −（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ジクロプロピルアミノ］−プロパンアミド（Ｄ２５）から出発して、記載例１７に記載した方法にしたがって、０．７８ｇ　（５８，７％）の褐色油状の標記化合物を得る。化合物を９５１５塩化メチレン／メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ＝０．２３　０．５３　（ｍ、４Ｈ，（ＣＨｔ）ｘ）　；１．５３−１．８８　（ｍ、３Ｈ，ＣＨｔおよびＣＨ）　；　２．６０−２．８３　（ｍ、　６Ｈ。

３ＣＨｚ）：　２．８７−３．００　（ｍ、２Ｈ，ＣＨＩ）；３．６１．３．６８．３．７０おヨヒ３．７２　（４ｓ、１２Ｈ，４ＣＨ！Ｏ）：　５．０９−５．２３　（ブロードなバンド、ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄ＊ｏ、ＮＨ）　：　６．０１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｊ’＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．２４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．６５−６．８７　（ｍ。

４Ｈ，Ａｒ）ｐｐｍ。

記載例２７３−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパンアミド３．３ｇ（０，０１４モル）の［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）］ベンゼンアミンから出発して、記載例１５に記載した方法に従って、３．１９ｇ（６９゜３％）の桃色結晶の標記化合物を得る。化合物を９８／２塩化メチレン／メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。融点＝１２１℃’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ＝２．７８　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｔＣＯ）；３．８７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｔＣｌ）：　３．８８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＯ）；５．１２　（ｓ、２Ｈ，０ＣＨｔＡｒ）　：６．７５−６．８４　（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）　；７．２７−７．４８　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　ｐｐｍ。

記載例２８３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコメチルアミノ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキン）フェニル］ブロバンアミド３ｇ（９，４ミリモル）の３−クロロ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパンアミド（Ｄ２７）　、１．８３ｇ　（９，４ミリモル）のＮ− メチル−３，４−ジメトキシベンゼンエタンアミンおよび１．０４ｇ　（１０゜３ミリモル）のトリエチノげミノの５０ｍ１アセトニトリル中溶液を４時間還流する。溶媒を濃縮乾固させ、残さを５０ｍ１の塩化メチレンに溶かす。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。得られた桃色油状物を、９８．５／１．５塩化メチレン／メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、３．４７ｇ　（７７，４％）の淡桃色結晶の標記化合物を得る。

融点＝１２１℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　δ＝２．２５　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）：　２．３６−２．７８　（ｍ、８Ｈ，４ＣＨ＊）　：　３．６８．３．７０および３．７３　（３ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓＯ）　；　５．０２　（ｓ、２Ｈ，ＣＨｔ）　：　６．６７−７．０４　（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）　；７．２８−７．４７　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　：　９．９０　（ｓ、ＬＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｔｏ、ＮＨ）記載例２９Ｎ−［（３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１．３−プロパンジアミン３ｇ（６，３ミリモル）の３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチノげミノ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパンアミド（Ｄ２８）から出発して、記載例１７に記載した方法に従って、６６９ｍｇ（２２，９％）の褐色油状の標記化合物を得る。化合物を９８７２塩化メチレン／メタノールを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δ＝１．６６　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨｔ）　；２、３３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓＮＨ）　；　２．４５　２．７４　（ｍ、　６Ｈ，３ＣＨ１）　；　２．９５　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨｔ）　；　３．６９．３．７１および３．７２（３ｓ。

９Ｈ，３ＣＨｓＯ）；　４．８９　（ｓ、２Ｈ，０ＣＨｔＡｒ）；　５．９７　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−２，３Ｈｚ、Ｊ’＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．２５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ）　；６．６５−６．８５　（ｍ、４Ｈ，Ａｒ）　；　７．３８−７．４６　（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）　ｐｐｍ記載例３ＯＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１．３−プロパンジアミン１．０６ｇ（２，３ミリモル）のＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］− Ｎ−メチル−Ｎ’−［（３−メトキシ−４−フェニルメトキシ）フェニル］−１，３−プロパンジアミン（Ｄ２０）および０．１２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを５０ｍ１メタノール中１５℃で、５〜１０バールで４時間水素添加する。触媒を濾過により除去し、溶媒を濃縮乾固する。得られた褐色油状物を９８／２塩化メチレン／メタンを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、５１０ｍｇ　（５４％）の褐色油状の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｃＬ）δ＝　１．６６　（０，２Ｈ，Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　ＣＨｔ）　；２．２３　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）　；　２．３７−２．７２　（ｍ、’６Ｈ，３ｃＨｔ）　；　２．９３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＣＨｔ）；３．６８．３．７０および３．７２（３ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓＯ）；　４．３５　（ブロードなバンド、　ｌ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤｔＯ，Ａｒ０Ｈ）　：５．９４　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｊ’＝８．３Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．２０　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ａｒ）　；６．５２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−８，３Ｈｚ、Ａｒ）　：６．６５−６．８６　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　；　７．８５　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ、ＤｔＯ，ＮＨ）　ｐｐｍ。

実施例ＩＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ〕プロピル〕−４−二トロペンズアミド塩酸塩６．４ｇ（１５ミリモル）のＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］−プロパンアミドの１００ｍ１ＴＨＦ中溶液を、アルゴン雰囲気下で、１．１３ｇ（３０ミリモル）のＬｉＡｌＨ４の１００ｍＩＴＨＦ中懸濁液に滴下する。反応混合物を２時間半還流する。室温まで冷却した後、１ｍｌの水により反応を停止させ、１ｍｌの１５％ＮａＯＨ水溶液および３ｍｌの水により洗浄する。無機固体を濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を真空下で濃縮する。得られた粗生成物をジエチルエーテル中に溶解し、食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、真空下で濃縮乾固して、５ｇの黄色油状物を得る。１５０ｍ１クロロホルム中５ｇ（１２ミリモル）の単離された油状物、２．５ｇ（１３ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドおよび１．４ｇ（１４ミリモル）のトリエチルアミンを含有する混合物をアルゴン雰囲気下で９時間還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を水で洗浄する。有機層をＭｇ５Ｏうで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。

得られた粗生成物を、９５：５塩化メチレン　メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｉｇ（１２％）のアモルファス固体を得る。生成物を次に５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中５．５Ｎ無水ＨＣＩを滴下する。得られたアモルファス固体を無水ジエチルエーテルで摩砕して、０゜９ｇ（８５％）の黄色結晶の標記化合物を得る。融点＝分解 ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　ｓｙｎおよびａｎｔｉの形態が存在（割合＝７δ＝１．８５−２．２５　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｔ）　＋　２．５０−３．５０　（ｍ、１３Ｈ。

（ＣＨ２）Ｘ５．ＮＣＨ３）；　３．５０　３．８５　（ｍ、１４Ｈ，（ＯＣＨｓ）ｘ４゜ＣＨ，）　：　６．４０−７．００　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．３０−７．６５　（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ）　；　８．１０−８．３５　（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）　；　１０．４５−１０．７５　（ｍ、ＬＨ。

ｅｘｃｈ、　ＤｔＯ，ＮＨ）　ｐ　ｐｍ。

実施例２Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ〕プロピル］−４−二トロペンズアミド０．７ｇ（２，０ミリモル）のＮ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［［２−（３゜４ −ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチルー１．３−プロパンジアミン（Ｄ５）および０．４１ｇ（４，０ミリモル）のトリエチルアミンの３０ｍ１クロロホルム中溶液を、水浴中で撹拌する。次に、１０ｍ１のクロロホルム中に溶解した０、４５ｇ（２，４ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドを滴下する。

撹拌を１時間続ける。

１００ｍ１の酢酸エチルを添加し、混合物を１００ｍ１の水で２回、つぎに５０ｍ１のＩＮ　ＨＣＩ水溶液で洗浄する。水性相をＮａＯＨで塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を次に分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、橙色油状物を得る。これを、９：１塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を次にジエチルエーテル中に溶解し、０．１ｍｌのエーテル中５．５Ｎ無水ＭＣＩを添加する。

混合物を濃縮し、真空乾燥して、０．４ｇ（６９％）の黄色泡状の標記化合物を得る。融点＝８０℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ＝１．９７　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨｔ）　；２．７８（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；　２．９４　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＣＨｔ）；　３゜２４　（ｍ、４Ｈ，ｃ１ｈｘ２）：　３．７２　（ｓ、３ｌ−１ｘ２．０ＣＨｓｘ２）；　３．９２（ｍ、２Ｈ，ＣＨｍＮＣＯ）；　６．７８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）：　６．８９−７．４１　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　：　’７．５４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；１０．４０　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｓｏ、ＮＨ）。

実施例３Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−二トロベンズアミド塩酸塩１ｇ（２，５ミリモル）のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ“−メチル−１，３−プロパンジアミン（Ｄ８）および０．５１ｇ（５ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１クロロホルム中水冷、撹拌溶液に、１０ｍ１のクロロホルム中に溶解した０、５６ｇ（３，０ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドを滴下する。撹拌を１時間続ける。

１００ｍ１の酢酸エチルを添加し、混合物を１００ｍ１の水で２回、次に５０ｍ１のＩＮ　ＨＣＩ水溶液で洗浄する。水性相を分離し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にする。５０ｍ１の酢酸エチルを添加して生成物を抽出する。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮して、黄色油状物を得る。

これを、９８：２酢酸エチル：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を次に１０ｍ１ジエチルエーテル中に溶解し、０．１ｍｌのエーテル中５．５Ｍ無水ＨＣＩを添加する。混合物を濃縮し、６０℃、ｌｌｍｍＨｇで真空乾燥して、１．２０ｇ（８７％）の淡黄色泡状物を得る。融点＝１０１℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝１．９６　（ｍ、２Ｈ，ｃＨ２）　；　２．７８　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；　２．９３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり；　３．２３　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔｘ２）；　３゜７２　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　３．７５　（ｓ、　３Ｈ，０ＣＨｓ）　；　３．９５　（ｍ、　２Ｈ。

ＣＨｔＮＣ０）　；　６．７７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝８．３Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．９０　（ｍ、　２Ｈ。

Ａｒ）　；　７．３２　（ｍ、ＩＨ，Ａｒ）　；　７．５８　（ｍ、３Ｈ，Ａｒ）　：　７．７９　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．１５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　＝８．３Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．３７　（ｓ。

Ｌ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　Ｄｌｏ、　ＮＨ）　ｐｐｍ。

実施例４Ｎ−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル〕−４−ニトロベンズアミド塩酸塩Ｉｇ（２，４ミリモル）のＮ−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ゛−メチルー１．３−プロパンジアミン（Ｄｌｌ）および０．４８ｇ　（４，８ミリモル）のトリエチルアミンの５０ｍ１クロロホルム中水冷撹拌溶液に、１０ｍ１のクロロホルム中に溶解した０、５３ｇ（２，９ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドを滴下する。撹拌を１時間続ける。つぎに１００ｍ１の酢酸エチルを添加し、混合物を１００ｍ１の水で２回洗浄し、５０ｍ１のｌＮＨＣｌ水溶液で抽出する。

水性相を分離し、ＮａＯＨで塩基性にする。５０ｍ１の酢酸エチルを添加して生成物を抽出する。有機相を分離し、中性になるまで水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮する。これを、９．１酢酸エチル：メタノールを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を次に１０ｍ１ジエチルエーテル中に溶解し、０．１ｍｌのエーテル中５．５Ｍ無水ＭＣＩを添加する。

混合物を濃縮し、６０℃、０゜ｌｍｍＨｇで真空乾燥して、０．９１ｇ（６３％）の淡黄色泡状物を得る。

融点；９４℃ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ＝２．０２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）　；　２．７９　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓＮ）；　２．９６　（ｔ、２）！、ＣＨｔ）：　３．２５　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔｘ２）：３．５６−３．７４　（ｍ、１５Ｈ，０ｃＨｓｘ５）：３．９６　、（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）；６．６５　（ｓ、２Ｈ，Ａｒ）　；　６．７７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ）　；　６．８９（ｍ、２Ｈ，Ａｒ）　；　７．６１　（ｄ、２Ｈ，に８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．１０　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．７０　（ｓ、　ＬＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｔｏ、ＮＨ）　ｐｐｍ。

実施例５Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルコー２−プロペニルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩０．２５ｇ（０，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−プロペニル−１３３−プロパンジアミン（Ｄ１４）および０．０６ｇ（０，６ミリモル）のトリメチルアミンの２０ｍ１塩化メチレン中撹拌溶液に、０．１１ｇ（０，６ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドを室温で１０分かけて添加する。撹拌を１時間続ける。さらに２０ｍ１の塩化メチレンを添加し、有機相を、３０ｍ１の水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。酢酸エチルを用いたシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２ｇ（５９％）の生成物を得る。

この生成物を１０ｍ１の酢酸エチルに溶かし、Ｏ，１ｍｌのエーテル中５．５Ｍ無水ＨＣＩを添加する。混合物を濃縮し、６０℃、０．ｌｍｍＨｇで真空乾燥して、０．２ｇ（５４％）の黄色固体の標記化合物を得る。融点的１２０℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＝２．０２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）　；　２．９３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）　；　３．２１　（ｓ、４Ｈ，ＣＨｔｘ２）　；　３．６６−３．７４　（ｍ、１２Ｈ。

０ＣＨｓＸ４）　；　３．８９　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔｘ２）　；　５．５６　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）　：６．０５　（ｍ、ＩＨ，ＣＨ＝ＣＨ５）　；６．７６− ６．９６　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；７．５６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０９　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．６７　（Ｓ、ＬＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｌｏ、ＮＨ）　Ｉ）ｐｍ。

実施例６４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］ペンズアミドニ塩酸塩１．１２ｇ（２，０ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ −［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸塩（ＥＰ２３３７６２号に記載）および２．２５ｇ（１０ミリモル）の塩化スズニ水和物の１５ｍ１工タノール中混合物を撹拌しながら３０分間還流する。溶媒を濃縮乾固し、残さを水に溶かす。水性混合物をＮａＨＣＯｓ水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮乾固する。粗塩基（０，８８ｇ）をメタノール中に溶かし、ジエチルエーテル中５．５Ｎ無水ＨＣＩ溶液を添加する。溶媒の大部分を減圧下で除去し、無水ジエチルエーテルを添加して、所望の二塩酸塩を沈殿させる。０．８９ｇ（７７％）。融点１３５〜４０℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝１．８２−２．０４　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ）　；　２．７８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＣＨ，ＮＨ）　；　２．８６ −２．９９　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ，）；　３．０４−３．３７　（ｍ、４Ｈ，２ｃＨｘ）；　３．６６．３．６９．３．７２および３．７５　（４ｓ、１２Ｈ，４ＣＨｓＯ）　；３．７８− ３．９４　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨｚ）　；６．６０−６．９３　（ｍ、８Ｈ，Ａｒ）　；７．１６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ。

Ａｒ）；　１０．３６　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｌｏ、ＮＨ＋）ｐｐｍ。

実施例７Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］塩酸塩８００ｍｇ　（１，８ミリモル）のＮ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−１，３−プロパンジアミン（Ｄ１７）および４００ｍｇ　（２，１６ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドから出発して、実施例４に記載した方法に従って、４６６８ｍｇ　（５８，９％）の黄色結晶の標記化合物を得る。化合物を、９９：１塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより遊離塩基として精製し、まずジエチルエーテル、次にジイソプロピルエーテル中で摩砕して塩酸塩として精製する。融点＝７８℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ＝１．００−１．１８　（ｍ、１２Ｈ。

２ｘ（ＣＨｓ）ｔｃＨ）　：１．８７　２．０８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）　；　２．８１　（ｄ、３Ｈ。

ＣＨ，ＮＨつ：　２．８５　３．０２　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｓ）　；　３．０８− ３．４０　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｚ）　：３．８３　３．９８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｚ）　；４．２６　４．５０　（ｍ、２Ｈ，２ｘＣＨ（ＣＨｓ）ｉ）　；　６．７２−６．９４　（ｍ、　６Ｈ，Ａｒ）　；　７．５５　（ｄ、　２Ｈ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　：　８．０８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．１２　（ｓ。

ｌ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　Ｄ２０．　ＮＨ＋）　ｐｐｍ。

実施例８Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］−４−二トロペンズアミド塩酸塩５４０ｍｇ　（１，３ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’ −［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−メチルエチル）−１，３−プロパンジアミン（Ｄ１９）および２７０ｍｇ　（１，４ミリモル）の４−二トロベンゾイルクロリドから出発して、実施例４に記載した方法に従うて、４２０ｍｇ（５３，７％）の黄色固体の標記化合物を得る。化合物を、９５：５塩化メチレン・メタノールをもちいたシリカゲル上クロマトグラフィーにより遊離塩基として精製し、ジエチルエーテル中で摩砕して塩酸塩として精製する。融点＝１０５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ＝１．１８−１．３５　（ブロードなバンド、６Ｈ１（ＣＨｓｈＣＨ）：　１．９５−２．２０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨり：　２．８５−３．０５　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨり　；　３．０５−３．３２　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｚ）　；　３．２８−３．４３　（ｍ。

ＩＨ，ＣＨ）：　３．６６　（ｓ、６Ｈ，２ｃＨｓｏ）；　３．７２および３．７５　（２ｓ。

６Ｈ，２ＣＨｓＯ）：　３．８５　４．０２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）：　６．７５−６．９８（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．５７　（ｄ、２ＨＪ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０８　（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　１０．１９　（ｓ、　ＬＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｔｏ、ＮＨ＋）　ｐｐｍ。

実施例９Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−二トロベンゼンカルポキシアミド塩酸塩１．０４ｇ（２，３ミリモル）のＮ−（３，４−ジェトキシフェニル）−Ｎ’− ［２−（３，４−ジェトキシフェニル）エチル３−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン（Ｄ２２）および４８０ｍｇ　（２，６ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドから出発して、実施例４に記載した方法に従って、１．０５ｇ　（７２，５％）の黄色固体の標記化合物を得る。化合物を、９５．５塩化メチレン：メタノールをもちいたシリカゲル上クロマトグラフィーにより遊離塩基として精製する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＝１．１２−１．３５　（ｍ、１２Ｈ。

４ＣＨｓＣＨ，Ｏ）：　１．８７−２．０５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）：　２．７８　（ｓ、３Ｈ。

ＣＨｓ）　：　２．８２　３．００　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，）　；　３．０８− ３．３８　（ｍ、４Ｈ１２ＣＨｚ）；３．８５　４．０５　（ｍ、１０Ｈ，４ＣＨｔＯおよびＣＨｚＮ）　：　６．７０−６．９５　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　：　７．５６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０８（ｄ、２Ｈ，Ｊ −８，５Ｈｚ、Ａｒ）　；１０．４２　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ、ＤｔＯ，ＮＨつｐｐｍ。

実施例１ＯＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（４−ニトロフェニル）尿素塩酸塩Ｉｇ（２，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１，３− プロパンジアミン（ＥＰＯ２３３７６２号の方法にしたがうて調製した中間体１）および０．４８ｇ（３ミリモル）の４−二トロベンゼンイソシアネートの２５ｍ１乾燥塩化メチレン中溶液を室温で１５時間撹拌する。沈殿を濾過し、９５：５塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、０．８３ｇの黄色固体を得、ジエチルエーテル中５．５Ｎ無水ＨＣＩを添加することにより、これをメタノール中で塩化する。粗塩をジエチルエーテル中で摩砕して、０．８ｇ（５５，７％）の黄色固体を得る。融点的１１５℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝１．８０−１．９８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｓ）　；　２．７８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＣＨｓＮＨつ；２．８６−３．０２　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ２）　；３．０８−３．４３　（ｍ、４Ｈ，２ｃＨｔ）　：３．６８　３．８７　（ｍ、　２Ｈ。

ＣＨｌ）；３．７２．３．７４．３．７７および３．７９　（４ｇ、１２Ｈ。

４ＣＨ！Ｏ）　；　６．７２　７．０７　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．７６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、Ａｒ）　：　８．１２　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝９．３Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．４８　（Ｓ、　ＩＨ，ｅｘｃｈ。

ＤＩＯ，ＮＨ）；　１０．２７　（ブロードなｓ、　ｌＨ，ｅｘｃｈ、Ｄ、ｏ、ＮＨつｐｐｍ。

実施例１１Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］ベンズアミド塩酸塩８００ｍｇ　（１，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］ベンズアミドから出発して、実施例４に記載した塩化法に従って、５．３４ｍｇ　（６３％）の灰色結晶の標記化合物を得る。融点＝７５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ＝１．８３　２．０５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ４）　；２．８０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ、ＣＨｓＮＨつ：　２．８８−３．００　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨり　；３．０５　３．３７　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｔ）　；３．６３．３．７３および３．７５（４ｇ。

１２Ｈ，４ＣＨｓＯ）；　３．８２−３．９６　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔＮＣＯ）　；　６．６２−６゜９３　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）；　７．１７−７．３３　（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）；　１０．２５　（ブロードなバンド、　Ｉ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤＩＯ，ＮＨ’）　ｐ　ｐｍ。

実施例１２４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］ベンズアミド塩酸塩１、２６ｍｇ　（２，４３ミリモル）の４−シアノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロビルコベンズアミドから出発して、実施例４に記載した塩化法に従りて、８４４ｍｇ　（６２，７％）の灰色結晶の標記化合物を得る。融点＝９０℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝１．８３−２．１０　（ｍ、２Ｈ，ｃＨ２）　；　２．７９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ、ｃＨｓＮＨつ；２．８５−３．０５　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨｙ）；３．００　３．４０　（ｍ、４Ｈ，２ｃＨｔＮ）；３．６６．３．６７．３．７３および３．７５　（４ｓ、１２Ｈ，４ＣＨｓＯ）　；　３．８２　４．００　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨ，ＣＯ）　；　６．６５−７．００　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．４８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）　；　７．７３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ）　：　ｉｏ、５１　（ブロードなバンド、　Ｉ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤＩＯ，ＮＨ”）　ｐ　ｐｍ。

実施例１３Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，５−ジニトロベンズアミド塩酸塩１．５ｇ（２，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）− Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，５−ジニトロベンズアミドから出発して、実施例４に記載した塩化法に従って、１．５３ｍｇ　（９５％）の黄色固体の標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）６＝１．９０−２．１０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）；　２．８１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＣＨｓＮＨつ；２．９８−３．０７　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨｓ）；　３．０２−３．４０　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｔＮ）；　３．６６．３．６７．３．７３および３．７５　（４ｓ、１２Ｈ，４ＣＨｓＯ）；３．８８４．０２　（ｍ、２Ｈ。

ＣＨｔＮＣＯ）　；　６．７２−７．００　（ｍ、５Ｈ，Ａｒ）　；　７．１６　（ｓ、ＩＨ，Ａｒ）　；８．５７　（ｓ、２Ｈ，Ａｒ）　；　８．７０　（ｓ、ＩＨ，Ａｒ）　；　１０．５０　（ブロードなバンド、　Ｉ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　Ｄ、Ｏ，ＮＨ”）　ｐ　ｐｍ。

実施例１４Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ジクロプロピルアミノ］プロピル］−４−二トロペンズアミド塩酸塩０．７ｇ（１，７ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル） −Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−シクロプロピル−１，３−プロパンジアミン（Ｄ２６）および０．３４ｇ　（１，８５ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドから出発して、実施例４に記載した方法に従って、０．５５５ｇ（５４％）の黄色固体の標記化合物を得る。

化合物をまず９７／３、次に９８／２の塩化メチレン／メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーに２回かけて遊離塩基として精製し、ジエチルエーテル中で摩砕することにより塩酸塩として精製する。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ＝０．７４−１．００および１．００−１．２７（２ｍ、４Ｈ，（ＣＨｔ）ｚ）　；　１．９７−２．１２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｘ）　；　２．７８−３゜１４　（ｍ、３Ｈ，ＣＨ鵞ＡｒおよびＮＣＨ（ＣＨＩ）り　：　３．２５−３．４４　（ｍ、　４Ｈ。

２ＣＨ！Ｎ）；３．６５　（ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓＯ）；３．７３および３．７５（２ｓ。

６Ｈ，２ＣＨｘＯ）；　３．９０−４．０４　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔＮＣＯ）：　６．６８−７゜０３　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　：　７．５７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０８　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ）；１０．５０　（ブロードなバンド、ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄ＊ｏ。

ＮＨ’）ｐｐｍ。

実施例１５Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４ −ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−二トロベンズアミド塩酸塩５００ｍｇ　（１，２ミリモル）のＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ゛−メチルー１．３−プロパンジアミン（Ｄ３０）および２２６ｍｇ　（１，２ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロリドから出発して、実施例４に記載した方法に従って、２８５ｍｇ（４２，４％）の黄色結晶の標記化合物を得る。化合物を溶出液として９８／２の塩化メチレン／メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより遊離塩基として精製し、ジエチルエーテル中で摩砕することにより塩酸塩として精製する。融点＝１０９℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＝１．８６−２．１０　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）　；　２．８１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、ＣＨｓＮＨつ：　２．８６−３．　ＯＯ（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，）；３．０８−３．４３　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｚＮ）；３．６５．３．７３および３．７５（３ｓ、９Ｈ，３ＣＨｓＯ）；３．８４−３．９８　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔＮＣＯ）；６．５４−６．９５　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．５５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）　；　８．０８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ）　；　９．２２　（ｓ、　ＩＨ，ｅｘｃｈ、Ｄｌｏ、Ａｒ０Ｈ）　；１０．０３（ブロードなバンド、　Ｌ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤＩＯ，ＮＨつｐｐｍ。

実施例１６Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ビリジンカルポキシアミドニ塩酸塩Ｉｇ（２，６ミリモル）のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−メチルー１．３− プロパンジアミンおよび０．５０ｇ　（２，８ミリモル）の４−ピリジンカルボニルクロリドから出発して、２当量のトリエチルアミンを用いる以外は実施例４に記載した方法に従って、０．７７ｇ（５２，３％）の灰黄色固体の標記化合物を得る。化合物を９５：５塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより遊離塩基として精製する。融点＝１３０〜４０℃。

寛ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ＝１．８６２．１０（ｍ、２Ｈ，ｃＨ＊）；２．７９　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝３．５Ｈ２，ＣＨＩＮ）　；　２．８６−３．０４　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，）　；３．０７　３．４２　（ｍ、４Ｈ，２ＣＨｚ）　；　３．６７　（ｓ、６Ｈ，２ｃＨｓｏ）　；　３．７２および３．７５　（２ｓ、６Ｈ，２ＣＨｓＯ）；　３．８４４．ＯＯ（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）；６．７０−７．０５　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）　；　７．４１　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ａｒ）　；８．５３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、Ａｒ）　；１０．５７　（ｓ、ＩＨ，ｅｘｃｈ、ＤｔＯ。

ＮＨつｐｐｍ。

実施例１７Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］アセトアミド塩酸塩０．１３ｍ１　（１，８ミリモル）の塩化アセチルを５０４ｍｇ　（１，３ミリモル）のＮ −（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ゛−メチルー１．３−プロパンジアミンおよび０．１９８ｍ１　（１，４３ミリモル）のトリエチルアミンの２０ｍ１の乾燥塩化メチレン中氷冷撹拌溶液に添加する。混合物をさらに１時間撹拌し、水中に注ぐ。塩化メチレンを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、再び水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。溶媒を真空下で濃縮して、残さを９３＝７塩化メチレン：メタノールを用いたシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの黄色油状物を得る。化合物をジエチルエーテル中５．５Ｎ無水ＨＣＩを添加することにより塩化し、ジエチルエーテル中摩砕して、２９０ｍｇ　（４７，８％）の淡ベージュ色固体の標記化合物を得る。融点的８５℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）δ＝１．７５　（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）　；　１．７６−１．９３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）　：　２．７６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＣＨｓ）　；　２．８５−３．００　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｔ）　；　３．０５−３．４８　（ｍ、４Ｈ，ＣＨｔｘ２）　；　３．６０−３．８０　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ）　；　３．７２．３．７５．３．７６および３．７７　（ｓ。

１２Ｈ，ＣＨｓ）；　６．７０−７．０３　（ｍ、６Ｈ，Ａｒ）：１０．４９　（ブロードなＳ。

ｌ　Ｈ，ｅｘｃｈ、　ＤｚＯ，ＮＨ）　ｐ　ｐｍ薬理学的方法イヌにおける効果外科試料イヌを、３０ｍｇ／ｋｇ　（静脈内）のベントパルビタールナトリウムを用いて麻酔する。気管カニユーレを室内の空気を用いた人工呼吸のために設置する（！１ａｒｖａｒｄ　６１３　ｐｕ■ｐ）。全身の動脈圧を測定するために、右大腿動脈にカテーテルを挿入する（Ｓｔａｔｈａｍ　Ｐ２３　ＩＤ、　ＧＯＵＬＤ）　、　５　Ｆミラーマイクロチップカテーテル圧力変換器を左頚動脈に挿入し、さらに進めて左心室腔内に挿入して、左心室圧（ＬＶＰ）および正の一次導函数（ｄＰ／ｄｔ）を測定する。末梢静脈および動脈カテーテルを投薬および採血のためにそれぞれ差し込む。心電図変数を標準第１Ｉ誘導ＥＣＧにより測定する。

ＥＣＧのＱ−Ｔ間隔を決定するために、Ｃｖ５ＲＬ胸部誘導ＥＣＧを前記したようにして測定する（コーナーαｏｅｒｎｅｒ）ら。

ジャーナル・オン・カルディオバスキニラー・ファーマコロジー（Ｊ、、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　Ｖｏｌ、　１６．　Ｉ）、　３８３−３９３．１９９０）。

第５肋間腔左胸部フィステル形成の後、心臓を心腹クラトル中につるす。左冠状回旋動脈（ＬＣＸ）をその原点付近に取りだし、後の閉塞のために、その周りに絹の縫糸をまき付ける。

絹糸を設置した後、動物を少なくとも１０分間安定化させる。動脈血液ガスを測定しくＡＢＬ５００、放射計）、これらのパラメータが通常の範囲内に維持されるように通気を調節する。次に、薬物を１０分間静脈内投与する。薬物を投与した後、血行動態およびＥＣＧ変数を再び測定し、ミクロクランプを設置して、ＬＣＸを４５分間閉塞させる。クランプを取り除いて、再潅流を行い、５時間続ける。

測定虚血前期間中、虚血中、および潅流の最初の１時間の心室性不整脈を分析する。

心室期外収縮（ＶＰＢ）を同一の早発ＱＲＳ波と定義し、５ａｌｖｏを連続した２以上のＶＰＢと定義する。心室性頻拍を連続した４以上のＶ１’Ｂと定義する。

律動の異常が起こった場合および心拍数がそれ以上測定されない場合に心室細動（ＶＦ）を診断する。細動除去が必要な場合は、ＤＣＣシラツク与える。

動脈血圧およびＥＣＧをゴールドポリレコーダーで連続して記録する。シグナルをＡ／Ｄコンバーターでデジタル化し、ＩＢＭコンビニ−ターでインタラクティブソフト（Ｃ１ｏｄｉａ、　Ｃ１ｏｄ　５ａｒｌ）を用いて分析し、さらに分析するためにＶＡＸ４０００−２００：ｌンビューター（Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　ｌ１ａｙｎａｒｄ。

ＭＡ）に移す。心拍数をＥＣＧから計算する。補正ＱＴ間隔をパゼットの式％式％）：ＱＴｃ＝　（ＱＴ間隔（ミリ秒））／　（Ｒ−Ｒ間隔（ミリ秒）　）　ｌ／！に従って計算する。

電気生理学的研究モルモット（３００〜３５０ｇ）をベントパルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射することにより麻酔する。胸部フィステル形成後、心臓を素早く切り取り、酸素化したタイロード溶液中に入れる。乳頭筋を右心室から取り出す。調製物を次に５ｍｌの組織浴のシラスティックベースに固定し、３７±１ ℃に維持した酸素化したタイロード溶液を注ぐ。

修飾タイロード溶ｆ＆（ｐＨ７，３５）は以下のものを含有する（ｍＭ）：ＮａＣ１１２５、ＫＣｌ４．０１ＭｇＣｌ２Ｏ，５、ＣａＣｌ２１．８、ＮａＣ１１２５、ＮａＨｔＰＣＬ　０．９およびグルコース５．５゜溶液を９５％０１−５％ＣＯ２気体混合物と平衡させる。

安定期（少なくとも１時間）の後、トランスメンブラン作用ポテンシャルを高入力インピータンス増幅器（ＢＩＯＬＯＧＩＣＶＦ　１８０）に接続した通常のミクロエレクトロード（１０ＭＯｈｍ）で記録する。筋肉の一端に双極性白金電極を設置した試料に外部刺激をあたえる。パルス期間は１ミリ秒で、振幅は域値の２倍である。基本周期の長さは１０００ミリ秒である（ＰＵＬｌｉＡＲ６ｉ　ｓｔｉ＋ａｕｌａｔｏｒ）、シグナルを蓄電オンロスコープ（Ｇｏｕｌｄ　１６０２）でモニターし、さらに分析するために同時にデジタルテープレコーダー（ＢＩＯＬＯ弱ＩＣＤＴＲ１２００）で記録する。

静止膜ポテンシャル（ＲＭＰ）、作用ポテンシャル振幅（ＡＰＡ）および３０．５０および９０Ｈ再分極での作用ポテンシャル期間（それぞれＡＰＤ３０．ＡＰＤ５０．ＡＰＤ９０）を測定する。

統計的分析測定値は平均±ＳＥＭで表わし、分散分析、続いて、変数かがウス分布をしている場合、適宜、ダンカンのニューマルチプルレンジテストまたはスチェーデントｔ−テストを用いて比較する。ＶＴおよびＶＦ期間およびガウス分布が見られないＶＰＨの数に関して、マン・ウィズニー試験を用いてメジアンを比較する。

ＶＴおよびＶＦの頻度および死亡率などの分布した変数を２ｘｎ表に関してＸ！を用いて比較し、続いてフィッシャー試験を行い各グループを比較する。統計的比較は全てＲ８／１リリース４ソフト（ＢＢＮ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｃａｎｂｒｉｄｇｅ、　ＭＡ）を用いてＶＡＸ　４０００−２００コンピユーターで行う、０．０５未満のＰ値は統計的に重要と見做す。

結果麻酔したイヌでの効果血行動態および心電図法パラメータ化合物１（０，３および１．０ｍｇ／ｋｇ）の麻酔したイヌにおける効果を、ｄ −ソタロール（３，０および１０．０ｍｇ／ｋｇ）の効果と比較する。安定期の終わりで、薬物を投与する前には、血行動態パラメータには両グループ間で違いは見られない。虚血前の期間では、両孔合物は投与量に依存して心拍数を減少させる。平均動脈および左心室圧に最小の変化があれば、化合物■およびｄ−ソタロールは両方とも血圧を減少させる。この効果は両孔合物とも左心室のｄＰ／ｄｔｍａｘの減少を伴う。血行動態パラメータにおける同様の変化は虚血期間中および再潅流の６０分後の両方においても見られる。

虚血前期間中化合物■およびｄ−ソタロールは両方ともＱＴおよびＱＴｃ間隔を延長するが（表１）ＰＲ間隔は変化しない。同様のＱＴ間隔の延長も虚血期間中も観察されるが、再潅流期間中の効果は少ない。虚血期間中、高投与量の化合物！およびｄ−ソタロールは両方ともＱＴｃ間隔を増加させ、この作用は再潅流中になくなる。虚血期間中の低投与量の化合物！およびｄ−ソタロール以外は、ＰＲ間隔期間において蕃しい変化は見られない。

虚血および再潅流誘起性不整脈化合物１（０，３および１．０ｍｇ／ｋｇ）の効果をｄ−ソタロール（３および１０ｍｇ／ｋｇ）の効果と比較する。心室性不整脈を虚血期間中分析し、４５分おいて、再び再潅流の最初の６０分間分析する。化合物！およびｄ−ソタロールのこれらの期間中観察される心室細動の頻度に対する効果を第１図に要約する。

結果から、６６．７％の対照イヌ（１２匹中８匹）が虚血期間中（２匹）または再潅流中（４匹）に心室細動を示した。心室細動の頻度は、化合物Ｉ（それぞれ０．３または１．０ｍｇ／ｋｇ）の存在下で３３．３％および１４．３％（ｐ＜０゜０５）に減少し、化合物Ｉを投与した犬はいずれも虚血期間中心室細動を経験しなかった。比較として、高投与量のｄ−ソタロール（１０、Ｑｍｇ／ｋｇ）だけは心室細動の頻度を減少させ（第２図）　、３．０ｍｇ／ｋｇを投与したイヌ１匹が虚血期間中心室細動を示した。

モルモット筋肉の作用ポテンシャル特性に対する化合物Ｉの効果ソタロール（３〜１００μＭ）の最も著しい効果は、作用ポテンシャル期間の投与量依存性増加である。第２図に要約した結果から、化合物Ｉは作用ポテンシャル期間に対して濃度に依存して二相的効果を引き起こす。作用ポテンシャルの延長は、低濃度（０，３および１μＭ）の化合物ｌにおいて観察される。しかし、濃度がさらに増加しても（３μＭ）、ＡＰＤはさらには増加しない。高濃度（１０μＭ）で、化合物■は作用ポテンシャル期間を減少させる。

第２表に要約した結果から、化合物Ｉおよびｄ−ソタロールは両方とも高濃度であっても静止膜ポテンシャル、作用ポテンシャル振幅およびＶｍａｘを変化させないことがわかる。第３表は、表中に示した試験化合物を用いて繰り返し行つた実験から得られた結果を要約したものである。

、　、、　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０１１７７フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２１７／６０　７４５７−４Ｈ２１７／８４　７４５７−４Ｈ２１７／８６　７４５７−４Ｈ（８１）指定間　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ。

ＳＥ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳＦＩ（７２）発明者　フェブル、ジャンーフランソワ・シモン・ビニールフランス３５７６２セントーグレゴワール、リュ・デュ・シェスネイ・ポーレガール４番、ベー・ぺ−５８、ユニテ・デ・レシェルシェ、スミスクライン・ビーチャム・ラボ丈；、り（、８−ＬｔＡ−／（７２）発明者　フォレスト、マリークレールフランス３５７６２セントーグレゴワール、リュ・デュ・シエスネイ・ポーレガール４番、ベー・ぺ−５８、ユニテ・デ・レシェルシェ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラドワール・ファルマソーテイク（７２）発明者　グー、ベルナール・エミール・ジョセフフランス３５７６２セントーグレゴワール、リュ・デュ・シェスネイ・ボーレガール４番、ベー・ぺ− ５８、ユニテ・デ・レシェルシェ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラドワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】

１．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における不整脈の治療法であって、有効な非毒性量の式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ４は、独立して、所望により１、２または３個のハロゲン、炭素数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６またはＯ２ＳＮＲ５Ｒ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または炭素数１〜６個のアルキル、あるいは一緒になって、炭素数３〜６個のポリメチレンを表わす）により置換されていてもよく、または隣接する炭素原子で炭素数１〜２個のアルキレンジオキシで二置換され、所望によりさらに前記基の１つで置換されていてもよいフェニル；Ｒ２は（ＣＨ２）ｚＣＮ（ここに、ｚは０または１〜４の整数）、炭素数１〜１２個のアルキル、炭素数３〜７個のシクロアルキル、（炭素数３〜７個のシクロアルキル）−（炭素数１〜４個のアルキル）、フェニル（炭素数１〜４個のアルキル）、ピリジル、ピリジル（炭素数１〜４個のアルキル）、ＣＯＲ７、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮＨＲ７およびＣＳＮＨＲ７（ここに、Ｒ７は、炭素数１〜１２個のアルキル、炭素数３〜７個のシクロアルキル、（炭素数３〜７個のシクロアルキル）−（炭素数１〜４個のアルキル）、フェニルおよびフェニル（炭素数１〜４個のアルキル）から選択され、Ｒ７におけるいずれのアルキル基も、所望によりヒドロキシルまたは炭素数１〜４個のアルカノイルオキシで置換されていてもよく、Ｒ２におけるいずれのピリジルまたはフェニル基も、所望によりＲ１およびＲ４に関して定義したように置換されていてもよく、Ｒ２におけるいずれのシクロアルキル基も所望により１または２個の炭素数１〜４個のアルキル基で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ３は水素、炭素数２〜６個のアルキル、炭素数２〜６個のアルケンまたは炭素数３〜８個のシクロアルキル；Ａは炭素数２〜５個のアルキレン；およびＢは炭素数１〜４個のアルキレンを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、かかる方法にて用いるための化合物および医薬組成物を投与することからなる治療法。
２．心臓不整脈および虚血性脈障害の治療についての請求項１記載の方法。
３．Ｒ１およびＲ４が、各々、３，４−ジメトキシフェニルである請求項１または２のいずれか１つに記載の方法。
４．Ｒ３がメチルである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の方法。
５．Ａが−（ＣＨ２）３−であり、Ｂが−（ＣＨ２）２−である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の方法。
６．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）［式中、Ｒ２２はＣＯＲ７（ここに、Ｒ７は式（Ｉ）において定義したとおり）、残りの変数は（Ｉ）において定義したとおり］で示される化合物である請求項１記載の方法。
７．Ｒ７が炭素数１〜１２個のアルキルである請求項６記載の方法。
８．Ｒ７が所望により置換されていてもよいフェニルであり、任意の置換基が、１個のハロゲン原子、１、２または３個のシアノ、ヒドロキシ、ニトロおよびＮＲｓＲ６（ここに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素または炭素数１〜６個のアルキルである）から選択される請求項６記載の方法。
９．Ｒ１が３，４−ジメトキシフェニルであり、Ｒ２が４−ニトロベンゾイル基であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が３，４−ジメトキシフェニルであり、Ａが（ＣＨ２）３であって、Ｂが（ＣＨ２）２である請求項１記載の方法。
１０．式（ＩＣ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＲ４は式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｒ３′は炭素数２〜６個のアルケンまたは炭素数３〜８個のシクロアルキルを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。
１１．Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ′−〔３−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ〕プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ〕プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ−〔３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２−プロペニルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２ −（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチル−アミノ］プロピル］ベンズアミド、Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミノ］プロピル〕−Ｎ−［３，４−ビス（１−メチルエトキシ）フェニル］−４ −ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］（１−メチルエチル）アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシフェニル）−Ｎ −［３−［［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズゼンカルボキシアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］シクロプロピルーアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミド、およびＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ〕プロピル］−４−ピリジンカルボキシアミド；またはその医薬上許容される化合物および／またはその医薬上許容される溶媒和物からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物。
１２．式（ＩＩ）：Ｒ１−ＮＨ−Ａ−ＮＲ３−Ｂ−Ｒ４（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ａ、Ｒ３、ＢおよびＲ４は請求項１の式（Ｉ）に関して定義したとおりである〕で示される化合物またはその医療上許容され塩および／またはその医療上許容される溶媒和物からなる医薬組成物。
１３．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物が単位投与形である請求項１記載の方法。
１４．単位投与量が０．１〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する請求項１３記載の方法。
１５．単位投与量が２〜５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を含有する請求項１３または請求項１４記載の方法。
１６．医薬が経口または非経口投与で適用される請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。