JPH0374353A - 新規な芳香族カルボキサミド類 - Google Patents
新規な芳香族カルボキサミド類Info
- Publication number
- JPH0374353A JPH0374353A JP2195092A JP19509290A JPH0374353A JP H0374353 A JPH0374353 A JP H0374353A JP 2195092 A JP2195092 A JP 2195092A JP 19509290 A JP19509290 A JP 19509290A JP H0374353 A JPH0374353 A JP H0374353A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydro
- tetramethyl
- general formula
- ethyl acetate
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
式中、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは○Ｒ５であり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキンまたはハロ
ゲンであり、 Ｒ３及びＲ′はそれぞれ独立して低級アルキルであるか
、または−緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレン
であり、 Ｒ５は水素、アンル、低級アルコキンカルボニルまたは
低級アルキルであり、それらはアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Ｈｅｔ残基で置換
することができ、 Ｎ−Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式へテロ環であり、そして Ｍは−ＣＯＮ Ｈ−または−Ｎ ＨＣ〇−であるで表わ
される新規な芳香族カルボキサミド類に関する。
ゲンであり、 Ｒ３及びＲ′はそれぞれ独立して低級アルキルであるか
、または−緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレン
であり、 Ｒ５は水素、アンル、低級アルコキンカルボニルまたは
低級アルキルであり、それらはアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Ｈｅｔ残基で置換
することができ、 Ｎ−Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式へテロ環であり、そして Ｍは−ＣＯＮ Ｈ−または−Ｎ ＨＣ〇−であるで表わ
される新規な芳香族カルボキサミド類に関する。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、一般式
（Ｉ）の化合物に基づく製薬学的調製剤、特に異常組織
発生、皮膚病及び皮膚の老化、リウマチ性及び免疫学的
疾病の治療及び予防のための医薬品どしての一般式（Ｉ
）の化合物、また同様にそれらの疾病の治療及び予防の
ための医薬製剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物の
利用に関する。
（Ｉ）の化合物に基づく製薬学的調製剤、特に異常組織
発生、皮膚病及び皮膚の老化、リウマチ性及び免疫学的
疾病の治療及び予防のための医薬品どしての一般式（Ｉ
）の化合物、また同様にそれらの疾病の治療及び予防の
ための医薬製剤の製造における一般式（Ｉ）の化合物の
利用に関する。
「低級」という言葉は炭素原子数１〜６個の群を意味す
る。アルキル及びアルコキシ基群はそれぞれメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル
、または第３級ブチル、及びメチキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、第２級ブトキシ及
び第３級ブトキシのような直鎖または分枝鎖状である。
る。アルキル及びアルコキシ基群はそれぞれメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル
、または第３級ブチル、及びメチキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、第２級ブトキシ及
び第３級ブトキシのような直鎖または分枝鎖状である。
アシル基群の例としてはアルカノイル基群、好ましくは
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ビバノイル及びカ
プロイルのような低級アルカノイル基群かあり、または
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びトルオイルのよ
うなアロイル基群、またはフェニルアセチルのようなア
ルカノイル基群がある。
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ビバノイル及びカ
プロイルのような低級アルカノイル基群かあり、または
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル及びトルオイルのよ
うなアロイル基群、またはフェニルアセチルのようなア
ルカノイル基群がある。
好ましいヘテロ環状残基−ＮＨｅＬは式−ＮＹで表わさ
れるものであり、式中Ｙは−ＣＨ。
れるものであり、式中Ｙは−ＣＨ。
Ｃｌ−１−１−ｏ−−−ｓ−−−ｓ〇−−５Ｏ２または
−ＮＲ’であり、モしてＲ６は水素、低級アルキルまた
はアシルであり、及びＮとＹの間に３〜６個の炭素原子
を有している。ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、チオモルホリノ、
チオモルホリノ４−オキシド、チオモルホリノ４，４−
ジオキシドはイミダノリノ及びピルロロがそのような残
基の例である。Ｒ３及びＲ′と表わされた炭素原子数３
〜５個の直鎖状のアルキレン残基はともにたとえば１．
３−プロピレン、１，４−ブチレン及び１，５−ペンチ
Ｌ／７、及び−Ｃ（ＣＨ３）ｘ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）
２−Ｃ（ＣＨｌ）２−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−
及び−ＣＨ，ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ，）２−ＣＨ２ＣＨ２−
残基のようなそれに低級アルキル置換した誘導体である
アルキレン残基を例とする分枝鎖を有する。
−ＮＲ’であり、モしてＲ６は水素、低級アルキルまた
はアシルであり、及びＮとＹの間に３〜６個の炭素原子
を有している。ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、
ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、チオモルホリノ、
チオモルホリノ４−オキシド、チオモルホリノ４，４−
ジオキシドはイミダノリノ及びピルロロがそのような残
基の例である。Ｒ３及びＲ′と表わされた炭素原子数３
〜５個の直鎖状のアルキレン残基はともにたとえば１．
３−プロピレン、１，４−ブチレン及び１，５−ペンチ
Ｌ／７、及び−Ｃ（ＣＨ３）ｘ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）
２−Ｃ（ＣＨｌ）２−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−
及び−ＣＨ，ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ，）２−ＣＨ２ＣＨ２−
残基のようなそれに低級アルキル置換した誘導体である
アルキレン残基を例とする分枝鎖を有する。
水素、ヒドロキシ、フルオリン、モル−１ｌｌノエトキ
ン及びＮ−メチルピペリジノエトキシが好ましいＲ１残
基である。
ン及びＮ−メチルピペリジノエトキシが好ましいＲ１残
基である。
一般式（Ｉ）の化合物は一般式
及び一般式
の化合物を反応することによって得られる。
式中、Ａはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り、及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体で
あり、及びＲ”はＲ１残基であり、それに含まれるアミ
ン基は保護型であり、その後金まれるアミン保護基は除
去される。
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り、及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体で
あり、及びＲ”はＲ１残基であり、それに含まれるアミ
ン基は保護型であり、その後金まれるアミン保護基は除
去される。
化合物■と化合物■の反応はアミンのアシル化反応とし
て知られる方法によって行なわれる。好ましくは、Ａは
カルボン酸ハロゲン基たとえばＣ０ＣＱ基を表わす第■
式の化合物とＢは−ＮＨ２である第■式の化合物を反応
させＭが−ＣＯＮＨである第１式の化合物を得るかまた
は第■式のアミンど第■式のカルボン酸ハロゲンが反応
しＭが−Ｎ Ｈ−ＣＯ−である第１式の化合物を得る。
て知られる方法によって行なわれる。好ましくは、Ａは
カルボン酸ハロゲン基たとえばＣ０ＣＱ基を表わす第■
式の化合物とＢは−ＮＨ２である第■式の化合物を反応
させＭが−ＣＯＮＨである第１式の化合物を得るかまた
は第■式のアミンど第■式のカルボン酸ハロゲンが反応
しＭが−Ｎ Ｈ−ＣＯ−である第１式の化合物を得る。
これらのアンル化反応は塩基たとえはピリジンのような
有機塩基存在下で行なうのか便利である。
有機塩基存在下で行なうのか便利である。
フタロイル基、ベンジルオキシカルボニル基及び第３級
ブトキシカルボニル基のような一般に使われているアミ
ノ保護基がアミノ保護基として考えられている。これら
の保護基の切断は一般に使われている試薬によって行う
。フタロイル基はヒドラジン処理によって切断され、ベ
ンジルオキシカルボニル基（ゴ触媒的水素付加によって
切断され、及び第３級ブトキシカルボニル基はたとえは
希釈塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸処理によっ
て切断される。
ブトキシカルボニル基のような一般に使われているアミ
ノ保護基がアミノ保護基として考えられている。これら
の保護基の切断は一般に使われている試薬によって行う
。フタロイル基はヒドラジン処理によって切断され、ベ
ンジルオキシカルボニル基（ゴ触媒的水素付加によって
切断され、及び第３級ブトキシカルボニル基はたとえは
希釈塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸処理によっ
て切断される。
一般式（Ｉ）の化合物の製造のために出発材料として用
いられる第■及び■式の化合物は公知であるかまたは下
記ら記載がない限り既知の方法または下記に記載の方法
と類似の方法によって調製する。
いられる第■及び■式の化合物は公知であるかまたは下
記ら記載がない限り既知の方法または下記に記載の方法
と類似の方法によって調製する。
一般式（Ｔ）の化合物は薬理学的に価値のある化合物で
ある。それらは良性及び悪性の異゛椛′組織発生、前癌
性病巣の局所的及び全身的治療及び該病状の全身的及び
局所的予防のために利用される。
ある。それらは良性及び悪性の異゛椛′組織発生、前癌
性病巣の局所的及び全身的治療及び該病状の全身的及び
局所的予防のために利用される。
さらに、それらは座唐、乾痔及び増強的または病的変質
性角質化を伴う他の皮膚病及びまた光線障害（老化）皮
膚と同様に炎症及びアレルギー性皮膚病学的病状の局所
的及び全身的治療に適している。さらに、一般式（Ｉ）
の化合物は炎症または変質性あるいは異形成的変化を伴
う粘膜の疾病の制御にも利用される。一般式（Ｉ）の化
合物の抗異常組織発生活性は下記の検定方法を用いて測
定される。雌スブラーグータウレイ（Ｓ ｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを温度制御及び光制御条件下
、水及び飼料を自由に摂取できる状態におく。５０日後
１２ｍｇの７，１２−ジメヂルベンズアントラセンをそ
れぞれのラットに胃管より投与する。約４ケ月後、ラン
１〜−匹あたり平均３．６から４個の乳房腫瘍が発生し
たものについて治療を開始する。
性角質化を伴う他の皮膚病及びまた光線障害（老化）皮
膚と同様に炎症及びアレルギー性皮膚病学的病状の局所
的及び全身的治療に適している。さらに、一般式（Ｉ）
の化合物は炎症または変質性あるいは異形成的変化を伴
う粘膜の疾病の制御にも利用される。一般式（Ｉ）の化
合物の抗異常組織発生活性は下記の検定方法を用いて測
定される。雌スブラーグータウレイ（Ｓ ｐｒａｇｕｅ
−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを温度制御及び光制御条件下
、水及び飼料を自由に摂取できる状態におく。５０日後
１２ｍｇの７，１２−ジメヂルベンズアントラセンをそ
れぞれのラットに胃管より投与する。約４ケ月後、ラン
１〜−匹あたり平均３．６から４個の乳房腫瘍が発生し
たものについて治療を開始する。
検定物質を通常の飼料中に２５％となるように噴霧乾燥
状態で混合する。毎週以下のパラメータを測定する、体
重、−匹あたりの腫瘍の平均数及びＤは腫瘍楕円の長径
であり及びｄは腫瘍楕円の短径である。実施例３によっ
て得られたこの検定方法の１０週間後の値を表■に示す
。
状態で混合する。毎週以下のパラメータを測定する、体
重、−匹あたりの腫瘍の平均数及びＤは腫瘍楕円の長径
であり及びｄは腫瘍楕円の短径である。実施例３によっ
て得られたこの検定方法の１０週間後の値を表■に示す
。
米−上
５０ ＋ ５０ ＋
８４０１６０ ＋ ３５
＋ ４７５２００ ＋１６
＋１９３コントロ一ル群 ＋７８
→−８７５一般式（Ｉ）の化合物はまた
もつとも多種の器官の炎症、アレルギー性、リウマチ性
及び免疫学的疾病の治療に利用できる。そのような疾病
の例としては、初期慢性多発関節炎、強直性を椎関節炎
、骨関節炎、関節炎症及び関節炎症ニアドビー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎、気管支喘息：たとえば紅斑性狼端
、ライチル症候群のような自己免疫性疾病がある。
８４０１６０ ＋ ３５
＋ ４７５２００ ＋１６
＋１９３コントロ一ル群 ＋７８
→−８７５一般式（Ｉ）の化合物はまた
もつとも多種の器官の炎症、アレルギー性、リウマチ性
及び免疫学的疾病の治療に利用できる。そのような疾病
の例としては、初期慢性多発関節炎、強直性を椎関節炎
、骨関節炎、関節炎症及び関節炎症ニアドビー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎、気管支喘息：たとえば紅斑性狼端
、ライチル症候群のような自己免疫性疾病がある。
従って一般式（Ｉ）の化合物はたとえは製薬学的調製剤
の形態で医薬品として利用できる。調製剤は内服、非経
口的または局所的に投与される。
の形態で医薬品として利用できる。調製剤は内服、非経
口的または局所的に投与される。
錠剤、カプセル、糖剤、シロフプ剤、懸濁液、溶液及び
坐薬の形態をとる調製剤はたとえば内服投与に適してい
る。浸出液または注入液の形態をとる調製剤は非経口的
投与に適している。投与される調製剤量は患者の必要量
に従うのと同様に利用方法及び利用経路に従って変化す
る。化合物の経口投与の場合、本発明によれば成人投与
量の場合日に約０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．５〜５０ ｍｇ／ ｋｇが考慮されている。
坐薬の形態をとる調製剤はたとえば内服投与に適してい
る。浸出液または注入液の形態をとる調製剤は非経口的
投与に適している。投与される調製剤量は患者の必要量
に従うのと同様に利用方法及び利用経路に従って変化す
る。化合物の経口投与の場合、本発明によれば成人投与
量の場合日に約０．１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．５〜５０ ｍｇ／ ｋｇが考慮されている。
調製剤は、１回でまたは数回で投与される。約５〜５０
０ｍｇの活性成分を含むカプセルは好ましい投与形態で
ある。
０ｍｇの活性成分を含むカプセルは好ましい投与形態で
ある。
調製剤は不活性であるかまたは薬理学的に活性のある添
加物を含む。たとえは錠剤または顆粒剤は一連の結合剤
、賦形物質、担体物質または希釈剤を含む。液体調製剤
はたとえば、水と混合して滅菌溶液の形態をとる。カプ
セルは活性成分に加えて賦形物質または肥厚剤を含む。
加物を含む。たとえは錠剤または顆粒剤は一連の結合剤
、賦形物質、担体物質または希釈剤を含む。液体調製剤
はたとえば、水と混合して滅菌溶液の形態をとる。カプ
セルは活性成分に加えて賦形物質または肥厚剤を含む。
さらに通常保存剤、安定化剤、含湿度保持剤及び乳化剤
として利用される物質と同様に香味促進添加物も含まれ
、また浸透圧を変化させるための塩、緩衝液及び他の添
加物も含まれる。
として利用される物質と同様に香味促進添加物も含まれ
、また浸透圧を変化させるための塩、緩衝液及び他の添
加物も含まれる。
前記担体物質及び希釈剤はたとえば水、ゼラチン、乳糖
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラ
ビアゴム、ポリアルキレングリコル等の有機または無機
物質からなる。調製剤を製造する際に利用される補助剤
はすべて無毒性であることが前提である。
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラ
ビアゴム、ポリアルキレングリコル等の有機または無機
物質からなる。調製剤を製造する際に利用される補助剤
はすべて無毒性であることが前提である。
局所的使用の場合、活性成分は便宜上軟膏、チンキ剤、
クリーム、溶液洗浄剤、スプレー、懸濁液等の形態で使
われる。軟膏及びクリームが溶液ど同様に好ましい。局
所に使われるこれらの調製剤は活性成分どして製造され
る生成物と通常このような調製剤に含まれかつ局所的治
療に適した無毒性で不活性である固体または液体担体と
を混合することによって調製される。
クリーム、溶液洗浄剤、スプレー、懸濁液等の形態で使
われる。軟膏及びクリームが溶液ど同様に好ましい。局
所に使われるこれらの調製剤は活性成分どして製造され
る生成物と通常このような調製剤に含まれかつ局所的治
療に適した無毒性で不活性である固体または液体担体と
を混合することによって調製される。
局所的使用の場合、便宜上軟膏またはクリームなら約０
，１〜５％、好ましくは約０．３〜２％であるのと同様
に溶液なら約０．１〜５％、好ましくは０．３〜２％で
あるのが適している。
，１〜５％、好ましくは約０．３〜２％であるのと同様
に溶液なら約０．１〜５％、好ましくは０．３〜２％で
あるのが適している。
所望に応じて、抗酸化剤、ｔ−プチルーヒドロキシアニ
ンールまたはＬ−ブチル−ヒドロキシ］・ルエンと同様
にたとえば］・コツエノール、Ｎ−メチル−γ−トコ７
エラミンを製剤中に混合する。
ンールまたはＬ−ブチル−ヒドロキシ］・ルエンと同様
にたとえば］・コツエノール、Ｎ−メチル−γ−トコ７
エラミンを製剤中に混合する。
実施例１
２ｇの５．６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８８−
テトラメチル−２−ナフタレンカルボン酸を１５ｍ１２
の塩化チオニルで処理し、還流下１時間加熱した。塩化
チオニルの剰余骨を蒸留した後、残留物を１０ｍｆｆの
テトラヒドロフランに溶解し、そして０．９ｇのアニリ
ンを含む２０ｍ１２のピリジン溶液に撹拌しながら滴下
した。３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を冷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸及び水で
洗浄し、蒸発１ 乾固させた。オレンジ色の油をヘキサンによって結晶化
し、１．８ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５
，８，８−テトラメチル−２−す７タレン力ルポキシア
ニリド無色結晶、融点１４４−＋４６°Ｃを得た。
テトラメチル−２−ナフタレンカルボン酸を１５ｍ１２
の塩化チオニルで処理し、還流下１時間加熱した。塩化
チオニルの剰余骨を蒸留した後、残留物を１０ｍｆｆの
テトラヒドロフランに溶解し、そして０．９ｇのアニリ
ンを含む２０ｍ１２のピリジン溶液に撹拌しながら滴下
した。３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を冷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を２Ｎ塩酸及び水で
洗浄し、蒸発１ 乾固させた。オレンジ色の油をヘキサンによって結晶化
し、１．８ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５
，８，８−テトラメチル−２−す７タレン力ルポキシア
ニリド無色結晶、融点１４４−＋４６°Ｃを得た。
実施例２
実施例１と同様に２ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ
−５５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレンカルボ
ン酸及びＩｇの４−フルオロアニリンコニリ、１．７ｇ
の４′−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
５，８，８−テ］・ラメチル−２−ナフタレンカルボキ
シアニリド、無色結晶、融点１６ｆ−１６５°Ｃ（酢酸
エチル／ヘキサンより）を得た。
−５５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレンカルボ
ン酸及びＩｇの４−フルオロアニリンコニリ、１．７ｇ
の４′−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５
５，８，８−テ］・ラメチル−２−ナフタレンカルボキ
シアニリド、無色結晶、融点１６ｆ−１６５°Ｃ（酢酸
エチル／ヘキサンより）を得た。
実施例３
実施例１と同様に５２．５ｇの５．６．７．８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレ
ンカルボン酸を２００ｍｆｆの塩化チオニルと反応させ
酸塩化物に変換し、２００ｍｏ、のテトラヒドロフラン
に溶解した後、弱冷下４８．８ｇの４−２ ［２−（４−アミノ−フェノキシ）エチル１モルホリン
を含む４００ｎ＋ｆｆのピリジン溶液に滴下した。
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレ
ンカルボン酸を２００ｍｆｆの塩化チオニルと反応させ
酸塩化物に変換し、２００ｍｏ、のテトラヒドロフラン
に溶解した後、弱冷下４８．８ｇの４−２ ［２−（４−アミノ−フェノキシ）エチル１モルホリン
を含む４００ｎ＋ｆｆのピリジン溶液に滴下した。
温度は３０°Ｃ以上にしてはならない。１時間室温で撹
拌した後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、有機層を氷冷した２Ｎ塩酸で洗浄し、蒸発乾固させた
。結晶粗生成物をシリカゲルカラム（溶出試薬はヘキサ
ン／酢酸エチル１：４、次に酢酸エチル、次に酢酸エチ
ル／エタノール１：ｌ）上で濾過せしめることによって
精製し、ヘキサン／酢酸エチルによって再結晶化した。
拌した後反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、有機層を氷冷した２Ｎ塩酸で洗浄し、蒸発乾固させた
。結晶粗生成物をシリカゲルカラム（溶出試薬はヘキサ
ン／酢酸エチル１：４、次に酢酸エチル、次に酢酸エチ
ル／エタノール１：ｌ）上で濾過せしめることによって
精製し、ヘキサン／酢酸エチルによって再結晶化した。
５２ｇの５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−４’−（２−モルホリノエ１−キシ
）２−ナフタレンカルボキシアニリド、白色結晶、融点
１３４−１３６°Ｃを得た。
８−テトラメチル−４’−（２−モルホリノエ１−キシ
）２−ナフタレンカルボキシアニリド、白色結晶、融点
１３４−１３６°Ｃを得た。
出発材料として用いた４−［２−（４−アミノフェノキ
シ）エチル１モルホリンは以下のとおりに調製した。
シ）エチル１モルホリンは以下のとおりに調製した。
１９ｇの水素化ナトリウム（鉱油に５０％懸濁）を無水
ペンタンで２回洗浄し、乾燥させ１３０ｍ１２のジメチ
ルホルムアミドに懸濁した。そこに４２５ｇの４−アミ
ノフェノールを含む２５０ｍ４のジエチルホルムアミド
溶液を水冷下部下し、混合物をさらに１時間０°Ｃで撹
拌した。その後そこに１００ｇの４−（２−タロロエヂ
ル）−モルボリンを含む２５０ｍ４のジエチルホルムア
ミド溶液を滴下した。１時間、７０°Ｃに加熱した後、
反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水で洗浄し、蒸発乾固した。得られた暗褐色の油をシ
リカゲルカラム（溶出試薬は酢酸エチル）上で濾過せし
めることによって精製し、真空乾燥した後、わずかに褐
色の油状の６６ｇの４− ［２−（４−アミノフェノキ
シ）エチル１モルホリンを得ｌこ。
ペンタンで２回洗浄し、乾燥させ１３０ｍ１２のジメチ
ルホルムアミドに懸濁した。そこに４２５ｇの４−アミ
ノフェノールを含む２５０ｍ４のジエチルホルムアミド
溶液を水冷下部下し、混合物をさらに１時間０°Ｃで撹
拌した。その後そこに１００ｇの４−（２−タロロエヂ
ル）−モルボリンを含む２５０ｍ４のジエチルホルムア
ミド溶液を滴下した。１時間、７０°Ｃに加熱した後、
反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を水で洗浄し、蒸発乾固した。得られた暗褐色の油をシ
リカゲルカラム（溶出試薬は酢酸エチル）上で濾過せし
めることによって精製し、真空乾燥した後、わずかに褐
色の油状の６６ｇの４− ［２−（４−アミノフェノキ
シ）エチル１モルホリンを得ｌこ。
実施例４
実施例１ど同様に、２ｇの５．６．７ ８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７タレンカ
ルポン酸と０．９５ｇの４−アミノフェノールより、ヘ
キサン／酢酸エチルで再結晶化した後、２．１ｇの５．
６．７．８−テ］・ジヒドロ−５，５゜８．８−テトラ
メチル−４′−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシ
アニリド、灰褐色結晶、融点２１、６−２１８°Ｃを得
た。
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７タレンカ
ルポン酸と０．９５ｇの４−アミノフェノールより、ヘ
キサン／酢酸エチルで再結晶化した後、２．１ｇの５．
６．７．８−テ］・ジヒドロ−５，５゜８．８−テトラ
メチル−４′−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシ
アニリド、灰褐色結晶、融点２１、６−２１８°Ｃを得
た。
実施例５
実施例１と同様に、４ｇの１．１．３．３−テトラメヂ
ルー５−インダンカルボン酸と１．７ｇのアニリンより
、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、３．３ｇの
１．１，３．３−テトラメヂルー５インダンカルポキサ
ニリド、白色結晶、融点１３７−１３８°Ｃを得た。
ルー５−インダンカルボン酸と１．７ｇのアニリンより
、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、３．３ｇの
１．１，３．３−テトラメヂルー５インダンカルポキサ
ニリド、白色結晶、融点１３７−１３８°Ｃを得た。
実施例６
実施例１と同様に、４ｇの１．１．３ ３−テトラメチ
ル−５−インダンカルボン酸と２ｇの４−フルオロアニ
リンより、ヘキサン／酢酸エチルで再。
ル−５−インダンカルボン酸と２ｇの４−フルオロアニ
リンより、ヘキサン／酢酸エチルで再。
結晶化した後、２．１ｇの４′−フルオロ−１１３，３
−テトラメチル−５−インダンノノルポキサニリド、融
点１５５−１５６°Ｃを得た。
−テトラメチル−５−インダンノノルポキサニリド、融
点１５５−１５６°Ｃを得た。
実施例７
実施例３と同様に、５．７ｇの１．１，３．３−テトラ
メチル−５−インダンカルボン酸と５．８ｇの４−［２
−（４−アミノフェノキシ）エチル］モ５ ルホリンとの反応から、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶
化した後、５．２ｇの１．１，３．３−テトラメチル−
４’−（２−モルホリノエトキシ）−５−インダンカル
ポキサニリド、白色結晶、融点１３１１３３°Ｃを得た
。
メチル−５−インダンカルボン酸と５．８ｇの４−［２
−（４−アミノフェノキシ）エチル］モ５ ルホリンとの反応から、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶
化した後、５．２ｇの１．１，３．３−テトラメチル−
４’−（２−モルホリノエトキシ）−５−インダンカル
ポキサニリド、白色結晶、融点１３１１３３°Ｃを得た
。
実施例８
実施例１ど同様に４ｇの１．１．３．３−テトラメチル
−５−インダンカルボン酸と１．９ｇの４−アミノフェ
ノールより、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、
２．３ｇの４′−ヒドロキシ−１，ｌ。
−５−インダンカルボン酸と１．９ｇの４−アミノフェ
ノールより、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、
２．３ｇの４′−ヒドロキシ−１，ｌ。
３．３−テトラメチル−５−インダンカルポキザニリド
、融点１９６−１９７°Ｃを得た。
、融点１９６−１９７°Ｃを得た。
実施例９
２．５ｇの５．６，７．８−テトラヒドロ−５，５゜８
．８−テトラメチル−２−ナフチルアミンを５０ｍ１２
のピリジンに溶解し、室温で１．７ｇの塩化ベンゾイル
を含む２０ｍ４のテトラヒドロフランの溶液で処理した
。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、
そして３Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を蒸発乾固し６ た後得られた油をヘキサン／酢酸エチルで結晶化し、３
ｇのＮ−（５，６，７□８−テトラヒドロ−５５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズアミド、白色
結晶、融点１４６−１４８°Ｃを得た。
．８−テトラメチル−２−ナフチルアミンを５０ｍ１２
のピリジンに溶解し、室温で１．７ｇの塩化ベンゾイル
を含む２０ｍ４のテトラヒドロフランの溶液で処理した
。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を冷水に注ぎ、
そして３Ｎ塩酸で酸性化した後、酢酸エチルで抽出した
。有機層を蒸発乾固し６ た後得られた油をヘキサン／酢酸エチルで結晶化し、３
ｇのＮ−（５，６，７□８−テトラヒドロ−５５，８，
８−テトラメチル−２−ナフチル）ベンズアミド、白色
結晶、融点１４６−１４８°Ｃを得た。
実施例１０
実施例９と同様に５．９ｇの５．６．７．８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７チルア
ミン及び４ｇの４−フルオロ安息香酸と１５ｍ（２の塩
化チオニルより得られた４−塩化フルオロベンゾイルと
を反応せしめ、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後
、６．３ｇのｐ−フルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）ペンスアミド、融点１６０−１６２°Ｃを得た。
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７チルア
ミン及び４ｇの４−フルオロ安息香酸と１５ｍ（２の塩
化チオニルより得られた４−塩化フルオロベンゾイルと
を反応せしめ、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後
、６．３ｇのｐ−フルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）ペンスアミド、融点１６０−１６２°Ｃを得た。
実施例１１
６．１ｇのｐ−（２−モルホリノエ１へキシ）安息香酸
を１００…αの塩化チオニルに浸し、還流下１時間加熱
した。塩化チオニルの剰余外を蒸発させた後、残留物を
１００ｍαのテトラヒドロフランに懸濁し、４．９ｇの
５．６．７．８−テトラヒＩ−口５．５．８．８−テト
ラメチル−２−ナフチルアミンを含む１５０ｍＱのピリ
ジン溶液に滴下した。２０時間室温で撹拌した後、反応
混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水で有機
層を繰り返し洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥させ、溶
媒を蒸発させた後、シリカゲルカラム（溶出試薬はヘキ
サン／酢酸エチル１：１、次に酢酸エチル）上で濾過し
そしてヘキサン／酢酸エチルで結晶化することによって
精製した結晶粗生成物を得た。
を１００…αの塩化チオニルに浸し、還流下１時間加熱
した。塩化チオニルの剰余外を蒸発させた後、残留物を
１００ｍαのテトラヒドロフランに懸濁し、４．９ｇの
５．６．７．８−テトラヒＩ−口５．５．８．８−テト
ラメチル−２−ナフチルアミンを含む１５０ｍＱのピリ
ジン溶液に滴下した。２０時間室温で撹拌した後、反応
混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水で有機
層を繰り返し洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥させ、溶
媒を蒸発させた後、シリカゲルカラム（溶出試薬はヘキ
サン／酢酸エチル１：１、次に酢酸エチル）上で濾過し
そしてヘキサン／酢酸エチルで結晶化することによって
精製した結晶粗生成物を得た。
８．６ｇのｐ−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ（５，
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ベンズアミド、融点１３０−１３
２°Ｃを得た。
６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ベンズアミド、融点１３０−１３
２°Ｃを得た。
出発材料として用いたｐ−（２−モルホリノエ］・キシ
）安息香酸は以下のとおりに調製した。
）安息香酸は以下のとおりに調製した。
１０ｇのメチル４−ヒドロキシ安息香酸と２０゜５ｇの
４−（２−クロロエチル）モルホリンを１００ｍ（２の
ジメチルホルムアミドに溶解し、そして３８ｇの炭酸カ
リウムを添加した後、ｌ ０００Ｃに１時間加熱した。
４−（２−クロロエチル）モルホリンを１００ｍ（２の
ジメチルホルムアミドに溶解し、そして３８ｇの炭酸カ
リウムを添加した後、ｌ ０００Ｃに１時間加熱した。
得られた反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、蒸発乾固した。
、蒸発乾固した。
油性の褐色がかった残留物を水／エタノール中で水酸化
カリウムによって齢化し、酸性化及びヘキサン／酢酸エ
チルで再結晶化後、７．３ｇのｐ（２−モルホリノエト
キシ）安息香酸、灰褐色結晶、融点１１２−１１４°Ｃ
を得た。
カリウムによって齢化し、酸性化及びヘキサン／酢酸エ
チルで再結晶化後、７．３ｇのｐ（２−モルホリノエト
キシ）安息香酸、灰褐色結晶、融点１１２−１１４°Ｃ
を得た。
実施例１２
実施例９と同様に、Ｉｇの５．６．７．８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミ
ンとＩｇのｐ−塩化アセ］・キシベンゾイルより、ヘキ
サン／酢酸エチルで再結晶化した後、１．５ｇのｐ−［
（５，６，７，８−テ（・ジヒドロ−５゜５８．８−テ
トラメチル−２−ナフチル）−ノノルボニル］フェニル
酢酸、融点１８６−１８８°Ｃを得Ｉこ。
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミ
ンとＩｇのｐ−塩化アセ］・キシベンゾイルより、ヘキ
サン／酢酸エチルで再結晶化した後、１．５ｇのｐ−［
（５，６，７，８−テ（・ジヒドロ−５゜５８．８−テ
トラメチル−２−ナフチル）−ノノルボニル］フェニル
酢酸、融点１８６−１８８°Ｃを得Ｉこ。
本化合物を水酸化カリウム／水／エタノール加水分解し
、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、１．１ｇの
ｐ−ヒドロキシ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベン
ズアミド、融点２０４−２０６°Ｃ９ を得た。
、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、１．１ｇの
ｐ−ヒドロキシ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ベン
ズアミド、融点２０４−２０６°Ｃ９ を得た。
実施例１３
実施例９ど同様に、２．５ｇの１．１．３．３−テトラ
メチル−５−インダンアミンと１９ｇの塩化ベンゾイル
より、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、２．７
ｇのＮ−（Ｉ，１，３，３−テトラメチル−５−インダ
ニル）−ベンズアミド、融点１６７−１６９℃を得ｌ二
。
メチル−５−インダンアミンと１９ｇの塩化ベンゾイル
より、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化した後、２．７
ｇのＮ−（Ｉ，１，３，３−テトラメチル−５−インダ
ニル）−ベンズアミド、融点１６７−１６９℃を得ｌ二
。
実施例１４
実施例９と同様に、５゜５ｇの１．１，３．３−テトラ
メチル−５−インダンアミンと４ｇの４−塩化フルオロ
ベンゾイルより、ヘキサン／酢酸エチルで再結、晶化し
た後、５．５ｇのｐ−フルオロ−Ｎ（Ｉ，１，３，３−
テ１ヘラメチルー５−インダニル）ベンズアミド、融点
１６７−１６９°Ｃを得た。
メチル−５−インダンアミンと４ｇの４−塩化フルオロ
ベンゾイルより、ヘキサン／酢酸エチルで再結、晶化し
た後、５．５ｇのｐ−フルオロ−Ｎ（Ｉ，１，３，３−
テ１ヘラメチルー５−インダニル）ベンズアミド、融点
１６７−１６９°Ｃを得た。
実施例１５
実施例ＩＩと同様に、４ｇのｐ−（２−モルホリノ上１
へキシ）安息香酸と３．１ｇの１．１，３．３−テ］・
ラメデル−５−インダンアミンより、ヘキサン／酢酸エ
チルで再結晶化した後、４．６ｇのｐ−０ （２−モルホリノエトキン）−Ｎ−（＋、１．３３−テ
ｉ・ラメチル−５−インダニル）ベンズアミド、融点１
３４−１３６°Ｃを得た。
へキシ）安息香酸と３．１ｇの１．１，３．３−テ］・
ラメデル−５−インダンアミンより、ヘキサン／酢酸エ
チルで再結晶化した後、４．６ｇのｐ−０ （２−モルホリノエトキン）−Ｎ−（＋、１．３３−テ
ｉ・ラメチル−５−インダニル）ベンズアミド、融点１
３４−１３６°Ｃを得た。
実施例１６
実施例１２と同様に、２ｇの１．１．３．３−テＩ・ラ
メチル−５−インダンアミンと２．２８のｐ−塩化アセ
トキシベンゾイルより、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶
化した後、２．７ｇのｐ−［１，１，３゜３−テトラメ
チル−５−インダノイル］カルバモイル１フェノール酢
酸、融点１９６−１９８°Ｃを得Ｉこ。
メチル−５−インダンアミンと２．２８のｐ−塩化アセ
トキシベンゾイルより、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶
化した後、２．７ｇのｐ−［１，１，３゜３−テトラメ
チル−５−インダノイル］カルバモイル１フェノール酢
酸、融点１９６−１９８°Ｃを得Ｉこ。
本化合物の加水分解によって２．２ｇのｐ−ヒドロキン
−Ｎ−（Ｉ，１，３，３−テトラメチル−５インタニル
）ベンズアミド、融点１８５−１８７０Ｃを得た。
−Ｎ−（Ｉ，１，３，３−テトラメチル−５インタニル
）ベンズアミド、融点１８５−１８７０Ｃを得た。
実施例１７
１．７７ｇの６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７ジ
メチルー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸
を１．１７ｍＱの５ｏｃｐ２で処理し、４５分間還流下
で加熱した。試薬の剰余針を減圧下において除去し、相
酸塩化物を真空中で短時間乾燥した。それをさらに２０
ｎｏ２の無水ピリジンに溶解し、アルゴン気相下０℃で
Ｏ，’９７ｇの４−アミノフェノールを含む１６ｍ１２
の無水ピリジン溶液に滴下した。混合物を２０分間室温
に放置し、反応さぜ、次に氷／濃塩酸中に注いだ。混自
物を酢酸エチルで抽出し、ｌ ＮＨＣｌ、１０％炭酸す
Ｉ〜リウム溶液及び飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ２
５Ｏ。
メチルー５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸
を１．１７ｍＱの５ｏｃｐ２で処理し、４５分間還流下
で加熱した。試薬の剰余針を減圧下において除去し、相
酸塩化物を真空中で短時間乾燥した。それをさらに２０
ｎｏ２の無水ピリジンに溶解し、アルゴン気相下０℃で
Ｏ，’９７ｇの４−アミノフェノールを含む１６ｍ１２
の無水ピリジン溶液に滴下した。混合物を２０分間室温
に放置し、反応さぜ、次に氷／濃塩酸中に注いだ。混自
物を酢酸エチルで抽出し、ｌ ＮＨＣｌ、１０％炭酸す
Ｉ〜リウム溶液及び飽和ＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ２
５Ｏ。
で乾燥させ活性炭で煮沸し、濾過した。生成物が結晶化
し始めるまで減圧下で濾過分を濃縮し、融点１７５°Ｃ
−１７６°Ｃの褐色結晶状の１．９８ｇの６．７，８．
９−テｉ・ラヒドロー７，７−ジメチル５１１−ベンゾ
シクロへブテン−２−カルボン酸（４ヒドロキシ）アニ
リドを得た。抽出物は以下の通りに調製される。
し始めるまで減圧下で濾過分を濃縮し、融点１７５°Ｃ
−１７６°Ｃの褐色結晶状の１．９８ｇの６．７，８．
９−テｉ・ラヒドロー７，７−ジメチル５１１−ベンゾ
シクロへブテン−２−カルボン酸（４ヒドロキシ）アニ
リドを得た。抽出物は以下の通りに調製される。
３０ｍ０の水に溶解した１１．４ｇのに２ＣＯ及び３．
４０ｇのＫ ＯＨの混合物を１６．３ｇのＣａ（ＱＣス
・ ０、を含む６０ｍ＜＋の水溶液に添加した。混合物を１
５分間激しく撹拌し、濾過した。６．４９ｇの６゜７８
９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−２−イルメチルケ）・ンを濾過物（カル
シウムヒポクロライｌ−）に添加し、混合物をゆっくり
と加熱した。弾発熱反応か７０°Ｃで起こり、これによ
って温度か１０００Ｃに上昇した。冷却後混合物を５０
ｍｆｆの３ Ｎ ＨＣＱ、によって注意して酸性化し、
沈澱した酸を濾過除去した。水で洗浄後、真空下で乾燥
し、融点１６６１７１°Ｃの白色結晶として５．４８ｇ
の６．７．８ 。
４０ｇのＫ ＯＨの混合物を１６．３ｇのＣａ（ＱＣス
・ ０、を含む６０ｍ＜＋の水溶液に添加した。混合物を１
５分間激しく撹拌し、濾過した。６．４９ｇの６゜７８
９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−２−イルメチルケ）・ンを濾過物（カル
シウムヒポクロライｌ−）に添加し、混合物をゆっくり
と加熱した。弾発熱反応か７０°Ｃで起こり、これによ
って温度か１０００Ｃに上昇した。冷却後混合物を５０
ｍｆｆの３ Ｎ ＨＣＱ、によって注意して酸性化し、
沈澱した酸を濾過除去した。水で洗浄後、真空下で乾燥
し、融点１６６１７１°Ｃの白色結晶として５．４８ｇ
の６．７．８ 。
９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−２−ノＪルボン酸を得た。
クロへブテン−２−ノＪルボン酸を得た。
実施例］８
実施例１７と同様にアミン成分として４−フルオロアニ
リンを用いて融点１７８−１７９°Ｃの白色結晶として
６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７ジメチルー５Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸（４−フルオ
ロ）アニリドを製造した。
リンを用いて融点１７８−１７９°Ｃの白色結晶として
６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７ジメチルー５Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸（４−フルオ
ロ）アニリドを製造した。
之迦皇↓１
実施例１７ど同様にアミン成分としてアニリンを用いて
融点］、 ４６−１４７°Ｃの白色結晶として６ ７．
８．９−テトラヒドロ−７，７−シメチルー３ ５ Ｔ−■−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸ア
ニリドを製造した。
融点］、 ４６−１４７°Ｃの白色結晶として６ ７．
８．９−テトラヒドロ−７，７−シメチルー３ ５ Ｔ−■−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸ア
ニリドを製造した。
実施例２０
実施例１７と同様に、４−アミノフェノール及び６．７
．８．９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル５Ｉ−■−
ペンソシクロへブテン−２−カルボン酸より融点１４７
−１４８°Ｃの白色結晶として６，７゜８９−テ］・ジ
ヒドロ−９，９−ジメチルー５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−２−カルボン！（４−ヒドロキシ）アニリドを製造
した。
．８．９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル５Ｉ−■−
ペンソシクロへブテン−２−カルボン酸より融点１４７
−１４８°Ｃの白色結晶として６，７゜８９−テ］・ジ
ヒドロ−９，９−ジメチルー５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−２−カルボン！（４−ヒドロキシ）アニリドを製造
した。
出発材料は以下の通りに調製される。
グリニアル加合物をアルゴン気相７４．００ｇの２−ブ
ロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−９，９−ジメチ
ル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（ＥＰ−Ａ２−０３１
５０７１）及び４５６ｍｇのＭｇ削りくずから２０ｍ１
２の無水テトラヒドロフラン中で調製した。金属化後−
１０°Ｃにおいて激しくＣＯ２を吹きつけた。混合物を
希釈ＨＣＱで加水分解し、エーテルで抽出し、少量の水
で洗浄した。次に酸をｌＮ ＮａＯＨ中で抽出するこ
とにより、精製４ し、ｐＨ１（Ｉ−ｆ Ｃｌ２）に酸性化し、エーテル中
で再抽出した。水で洗浄後、Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ＊で乾
燥し、蒸発させ、融点１５５−１５６°Ｃの無色結晶と
して２．６４ｇの６．７．８．９−テトラヒドロ−９，
９ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボ
ン酸を得た。
ロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−９，９−ジメチ
ル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（ＥＰ−Ａ２−０３１
５０７１）及び４５６ｍｇのＭｇ削りくずから２０ｍ１
２の無水テトラヒドロフラン中で調製した。金属化後−
１０°Ｃにおいて激しくＣＯ２を吹きつけた。混合物を
希釈ＨＣＱで加水分解し、エーテルで抽出し、少量の水
で洗浄した。次に酸をｌＮ ＮａＯＨ中で抽出するこ
とにより、精製４ し、ｐＨ１（Ｉ−ｆ Ｃｌ２）に酸性化し、エーテル中
で再抽出した。水で洗浄後、Ｎ ａ ２ Ｓ Ｏ＊で乾
燥し、蒸発させ、融点１５５−１５６°Ｃの無色結晶と
して２．６４ｇの６．７．８．９−テトラヒドロ−９，
９ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボ
ン酸を得た。
実施例２１
実施例１７と同様に、４−フルオロアニリン及び６．７
．８．９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベ
ンゾシクロへブテン−２−カルボン酸より融点＋３５−
１３６℃の無色結晶として６，７゜８９−テ１−ラヒド
ロー９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−
２−カルボン酸（４−フルオロ）アニリドを製造した。
．８．９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル−５Ｈ−ベ
ンゾシクロへブテン−２−カルボン酸より融点＋３５−
１３６℃の無色結晶として６，７゜８９−テ１−ラヒド
ロー９，９−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−
２−カルボン酸（４−フルオロ）アニリドを製造した。
実施例２不
実施例１７と同様に、３−エチル−６，７，８９−テト
ラヒドロ−７，７−ヅメグールー５８−ベンゾシクロへ
ブテン−２−イルメチルケトン及びアミン成分として４
−アミノフェノールを用いて融点１９７−］、 ９８°
Ｃの無色結晶として３−エチルー６．７．８．９−テト
ラヒドロ−７，７−ジメチル−５８−ベンゾシクロへブ
テン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリドを得
た。
ラヒドロ−７，７−ヅメグールー５８−ベンゾシクロへ
ブテン−２−イルメチルケトン及びアミン成分として４
−アミノフェノールを用いて融点１９７−］、 ９８°
Ｃの無色結晶として３−エチルー６．７．８．９−テト
ラヒドロ−７，７−ジメチル−５８−ベンゾシクロへブ
テン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリドを得
た。
出発物質は、建築用レンガエチルベンゼン、３゜３−ジ
メチルグルタリック アンヒドライド及び塩化アセチル
より合成される（ＥＰ−Ａ２−０３１５０７］を参照）
。
メチルグルタリック アンヒドライド及び塩化アセチル
より合成される（ＥＰ−Ａ２−０３１５０７］を参照）
。
実施例２３
以下の化合物は、実施例１と同様に製造される。
６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル４’
−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ１−（５Ｈ
）−ベンゾンクロヘプテン−２−カルポキンザニリド、 ６．７ ８ ９−テトラヒドロ−４′−ヒドロキ／−５
５〜ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２−カルポ
キザニリド、 ４’−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］エ
トキシ］ −６，７，８９−テトラヒドロ−６，６，
８，８−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−
２−カルポキザニリド、 ５．６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−４’−［２−（４−メチルピペラジノ）エト
キシ］ −２−ナフクレン力ルポキザニリド、 １．１，３．３−テトラメチル−４’−（２−ジメチル
アミノエトキシ）−５−インタ゛ンカルボキサニリド。
−［２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ１−（５Ｈ
）−ベンゾンクロヘプテン−２−カルポキンザニリド、 ６．７ ８ ９−テトラヒドロ−４′−ヒドロキ／−５
５〜ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン２−カルポ
キザニリド、 ４’−［２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］エ
トキシ］ −６，７，８９−テトラヒドロ−６，６，
８，８−テトラメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−
２−カルポキザニリド、 ５．６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−４’−［２−（４−メチルピペラジノ）エト
キシ］ −２−ナフクレン力ルポキザニリド、 １．１，３．３−テトラメチル−４’−（２−ジメチル
アミノエトキシ）−５−インタ゛ンカルボキサニリド。
実施例２４
以下の化合物は、実施例９と同様に製造される。
ｐ−フルオロ−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
７９，９−１−ツメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン
−２−イル）ベンズアミド、 ｐ−（２−イミダゾールエトキシ）−Ｎ−（５゜６．７
．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−す７チル）ベンズアミド、ｐ−（２−モルホリノエ
トキン）−Ｎ−（６７８，９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル−５Ｈ−ベンゾンクロヘプテン−２−イル）ベ
ンズアミド、６．７，８．９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル４’−［２−（４−メチル−ピペラジノ）エト
キ７ ン］ −（５Ｈ）−２−ベンゾンクロへプテン力ルポキ
ザニリド。
７９，９−１−ツメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン
−２−イル）ベンズアミド、 ｐ−（２−イミダゾールエトキシ）−Ｎ−（５゜６．７
．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−す７チル）ベンズアミド、ｐ−（２−モルホリノエ
トキン）−Ｎ−（６７８，９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル−５Ｈ−ベンゾンクロヘプテン−２−イル）ベ
ンズアミド、６．７，８．９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル４’−［２−（４−メチル−ピペラジノ）エト
キ７ ン］ −（５Ｈ）−２−ベンゾンクロへプテン力ルポキ
ザニリド。
実施例Ａ
硬質ゼラチンカプセルは、以下の通りに製造される。
色至 ｍｇ／カプセルナリ
トウム塩 ４、微結晶性セルロース ８６．０５
、タルク ８．０６、
ステアリン酸マダイ・シウム １．０計３０
０ 平均粒子サイズ１μ以下（自動補正スベトロスコビーで
測定）の活性成分から戒る噴霧乾燥粉末、ゼラチン及び
微結晶性セルロースをカルボキシメチルセルロースナト
リウム塩及びジオクチルスルホコハク酸の水溶液で湿潤
化せしめ、練る。得ら２８ れた練薬を顆粒化し、乾燥させ、ふるいにかけ、得られ
た顆粒を微結晶性セルロース、タルク及びステアリン酸
ナトリウムと混合する。粉末をＯサイズのカプセルに充
填する。
トウム塩 ４、微結晶性セルロース ８６．０５
、タルク ８．０６、
ステアリン酸マダイ・シウム １．０計３０
０ 平均粒子サイズ１μ以下（自動補正スベトロスコビーで
測定）の活性成分から戒る噴霧乾燥粉末、ゼラチン及び
微結晶性セルロースをカルボキシメチルセルロースナト
リウム塩及びジオクチルスルホコハク酸の水溶液で湿潤
化せしめ、練る。得ら２８ れた練薬を顆粒化し、乾燥させ、ふるいにかけ、得られ
た顆粒を微結晶性セルロース、タルク及びステアリン酸
ナトリウムと混合する。粉末をＯサイズのカプセルに充
填する。
実施例Ｂ
錠剤は以下の通りに製造される。
訂 ｍｇ／錠剤１、精粉来
状の化合物Ｉ ５００２、粉末ラクト
ース １００３、白トウモロコシデ
ンプン ６０４、ポビドンに３０
８５、白トウモロコシデンプン
１１２６、タルク
１６７、ステアリン酸マグネシウム ４計
８００ 精粉末物質をラクトース及びトウモロコシデンプンの一
部と混合する。混合物をポビドンに３０の水溶液で湿潤
化せしめ、練り、得られた練薬を顆粒化し、乾燥させ、
ふるいにかける。顆粒を残りのトウモロコシデンプン、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な
サイ７の錠剤状に圧縮する。
状の化合物Ｉ ５００２、粉末ラクト
ース １００３、白トウモロコシデ
ンプン ６０４、ポビドンに３０
８５、白トウモロコシデンプン
１１２６、タルク
１６７、ステアリン酸マグネシウム ４計
８００ 精粉末物質をラクトース及びトウモロコシデンプンの一
部と混合する。混合物をポビドンに３０の水溶液で湿潤
化せしめ、練り、得られた練薬を顆粒化し、乾燥させ、
ふるいにかける。顆粒を残りのトウモロコシデンプン、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、適当な
サイ７の錠剤状に圧縮する。
荒隻匝害−
軟質ゼラチンカプセルは、以下の通りに製造される。
成分 ｍｇ／カプセル１、化
合物Ｉ ５０２トリグリセ
リド ４５０計 ５００ １０ｇの化合物■を不活性ガス下及び度光下、撹拌しな
から９０ｇの溶媒鎖トリグリセリドに溶解する。本溶液
をカプセル充填剤として加工し、５０ｍｇの活性成分を
含む軟質ゼラチンカプセルとする。
合物Ｉ ５０２トリグリセ
リド ４５０計 ５００ １０ｇの化合物■を不活性ガス下及び度光下、撹拌しな
から９０ｇの溶媒鎖トリグリセリドに溶解する。本溶液
をカプセル充填剤として加工し、５０ｍｇの活性成分を
含む軟質ゼラチンカプセルとする。
実施例り
洗浄剤は以下の通りに製造される。
成分
１、精粉末錠の化合物１ ３．０ｇ２、
カルボポル９３４ ０．６ｇ３、
水酸化す］・リウム 充分量、ｐＨ６に調整４、エ
タノール９４％ ５０．０ｇ５、
脱イオン水 １００ｇに調整活性成
分を庶光下９４％エタノール／水混合物に混合する。カ
ルボポル９３４を加えてゲル化か完了するまで撹拌し、
ｐＨ値を水酸化すトリウｌ、で調整する。
カルボポル９３４ ０．６ｇ３、
水酸化す］・リウム 充分量、ｐＨ６に調整４、エ
タノール９４％ ５０．０ｇ５、
脱イオン水 １００ｇに調整活性成
分を庶光下９４％エタノール／水混合物に混合する。カ
ルボポル９３４を加えてゲル化か完了するまで撹拌し、
ｐＨ値を水酸化すトリウｌ、で調整する。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１、一般式
Ｒ２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンであり、 Ｒ３及びＲ′−はそれぞれ独立して低級アルキルである
か、または−緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレ
ンであり、 Ｒ５は水素、アシル、低級アルコキシカルボ１ ニルまたは低級アルキルであり、それらはアミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Ｈｅｔ
残基で置換することかでき、 Ｎ−Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式へテロ環であり、そして Ｍは−ＣＯＮ Ｈ−または−Ｎ ＨＣ〇−であるの化合
物。
ゲンであり、 Ｒ３及びＲ′−はそれぞれ独立して低級アルキルである
か、または−緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキレ
ンであり、 Ｒ５は水素、アシル、低級アルコキシカルボ１ ニルまたは低級アルキルであり、それらはアミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Ｈｅｔ
残基で置換することかでき、 Ｎ−Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽和
または不飽和の単環式へテロ環であり、そして Ｍは−ＣＯＮ Ｈ−または−Ｎ ＨＣ〇−であるの化合
物。
２、Ｒ３及びＲ４は共に直鎖状の炭素原子３〜５個のア
ルキレンを表す第１項記載の化合物。
ルキレンを表す第１項記載の化合物。
３、Ｒ３及びＲ４は共に−Ｃ（ＣＨ３）２ ’Ｓ Ｉ
−Ｉ ２Ｃ（ＣＨ３）ｚ Ｃ（ＣＨ３）２ ＣＨ
２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（
ＣＨ３）２ ＣＨ２ＣＨ２−残基を表ず第２項記載の
化合物。
−Ｉ ２Ｃ（ＣＨ３）ｚ Ｃ（ＣＨ３）２ ＣＨ
２ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（
ＣＨ３）２ ＣＨ２ＣＨ２−残基を表ず第２項記載の
化合物。
４、Ｒ１は水素、水酸基、フルオロリン、モルホリノエ
トキシまたはＮ−メチルピペリジノエトキンである第１
〜３項記載の化合物。
トキシまたはＮ−メチルピペリジノエトキンである第１
〜３項記載の化合物。
５、Ｍは一〇 〇 Ｎ Ｈ−である第１〜４項記載の化
合物。
合物。
２
６．５，６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８テ
１〜ラメチル−４’−（２−モルホリノエトキシ）２−
ナフタレン力ルポキサニリド。
１〜ラメチル−４’−（２−モルホリノエトキシ）２−
ナフタレン力ルポキサニリド。
７．５，６，７．８−テｉ・ジヒドロ−５，５，８８テ
１−ラメチル−４′−ヒドロキシ−２−ナフタレンカル
ボキザニリド。
１−ラメチル−４′−ヒドロキシ−２−ナフタレンカル
ボキザニリド。
８．５，６，７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８テ
トラメチル−２−ナフタレンカルボキザニリド、４′−
フルオロ−５６７８−テトラヒドロ５．５．８．８−テ
トラメチル−２−ナフタレン力ルポキサニリド； １，
１，３．３−テトラメチル５−インタ゛ンカルボキサニ
リド；４′−フルオロ−１，１，３，３−テ１へラメチ
ル−５−インダンカルポキザニリド；１．１，３．３−
テトラメチル−４′（２−モルホリノエトキシ）−５−
インタン力ルポキザニリド；４′−ヒドロキシ−１，１
，３，３テトラメチル−５−インダンカルポキザニリド
；６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル５
Ｈ−ベンソ゛シクロヘプテンー２−カルボン酸（４−ヒ
ドロキシ）アニリド； ６，７，８．９−テトラヒトロ
ーフ、７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２
−カルボン酸（４−フルオロ）アニリド、６．７，８．
９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−２−カルボキサニリドの化合物。
トラメチル−２−ナフタレンカルボキザニリド、４′−
フルオロ−５６７８−テトラヒドロ５．５．８．８−テ
トラメチル−２−ナフタレン力ルポキサニリド； １，
１，３．３−テトラメチル５−インタ゛ンカルボキサニ
リド；４′−フルオロ−１，１，３，３−テ１へラメチ
ル−５−インダンカルポキザニリド；１．１，３．３−
テトラメチル−４′（２−モルホリノエトキシ）−５−
インタン力ルポキザニリド；４′−ヒドロキシ−１，１
，３，３テトラメチル−５−インダンカルポキザニリド
；６．７．８．９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル５
Ｈ−ベンソ゛シクロヘプテンー２−カルボン酸（４−ヒ
ドロキシ）アニリド； ６，７，８．９−テトラヒトロ
ーフ、７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２
−カルボン酸（４−フルオロ）アニリド、６．７，８．
９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−２−カルボキサニリドの化合物。
９、Ｍが−ＮＨＣ〇−である第１〜４項記載の化合物。
１０、（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８８
−テトラメチル−２−ナフチル）−４−ヒドロキシベン
ズアミド。
−テトラメチル−２−ナフチル）−４−ヒドロキシベン
ズアミド。
］ １．Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５
．８．８−テトラメチル−２−す７チル）ベンズアミド
：ｐ−フルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７チル）ベン
ズアミド；ｐ−（２−モルホリノメトキシ）−Ｎ−（５
，６，７，８−テトラヒドロ５．５．８．８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ベンズアミドの化合物。
．８．８−テトラメチル−２−す７チル）ベンズアミド
：ｐ−フルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−す７チル）ベン
ズアミド；ｐ−（２−モルホリノメトキシ）−Ｎ−（５
，６，７，８−テトラヒドロ５．５．８．８−テトラメ
チル−２−ナフチル）ベンズアミドの化合物。
１２、Ｎ−（Ｉ，１，３，３−テトラメチル−５−イン
ダニル）−ベンズアミド：ｐ−フルオロ−Ｎ−（Ｉ，１
，３，３−テトラメチル−５−インダニル）ベンズアミ
ド；ｐ−（２−モルホリノエトキシ）Ｎ−（Ｉ，１，３
，３−テトラメチル−５−インタ゛ニル）ベンズアミド
：ｐ−ヒドロキ・シーＮ−（Ｉ１，３，３−テトラメチ
ル−５−インダニル）ベンズアミド；６，７，８．９−
テトラヒドロ−９，９ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリド、
６．７．８゜９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル−５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン１（４−フル
オロ）アニリド：３−エチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−７，７−シメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−２−カルボン酸（４−ヒドロキン）アニリド；の化
合物。
ダニル）−ベンズアミド：ｐ−フルオロ−Ｎ−（Ｉ，１
，３，３−テトラメチル−５−インダニル）ベンズアミ
ド；ｐ−（２−モルホリノエトキシ）Ｎ−（Ｉ，１，３
，３−テトラメチル−５−インタ゛ニル）ベンズアミド
：ｐ−ヒドロキ・シーＮ−（Ｉ１，３，３−テトラメチ
ル−５−インダニル）ベンズアミド；６，７，８．９−
テトラヒドロ−９，９ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへ
ブテン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ）アニリド、
６．７．８゜９−テトラヒドロ−９，９−ジメチル−５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン１（４−フル
オロ）アニリド：３−エチル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−７，７−シメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−２−カルボン酸（４−ヒドロキン）アニリド；の化
合物。
１３、一般式（Ｉ）の化合物の医薬品としての利用。
１４、一般式
の化合物及び一般式
５
６
単な化学的方法によって調製された第１項に定義した一
般式（Ｉ）の化合物。
般式（Ｉ）の化合物。
式中、Ａはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＲ“はＲ′残基でありそれに含まれるアミン基
は＠護型であり、その後金まれるアミノ保護基は除去さ
れる、 の化合物とを反応させることを特徴とする第１項記載の
化合物の製造方法。
り、及びＢはアミノ基であるかまたはＡはアミノ基であ
り及びＢはカルボキシル基またはそれの反応誘導体であ
り、及びＲ“はＲ′残基でありそれに含まれるアミン基
は＠護型であり、その後金まれるアミノ保護基は除去さ
れる、 の化合物とを反応させることを特徴とする第１項記載の
化合物の製造方法。
１５、一般式（Ｉ）の化合物及び常用されている担体物
質及び補助薬を含む製薬学的調製剤。
質及び補助薬を含む製薬学的調製剤。
１６、異常組織の発生及び皮膚病、皮膚の老化及びリウ
マチ性及び免疫学的疾病の治療のための医薬学的の製造
における一般式（Ｉ）の化合物の利用。
マチ性及び免疫学的疾病の治療のための医薬学的の製造
における一般式（Ｉ）の化合物の利用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲンまたはＯＲ＾５であり、 Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンであり、 Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立して低級アルキルであ
るか、または一緒に炭素原子３〜５個の直鎖状のアルキ
レンであり、 Ｒ＾５は水素、アシル、低級アルコキシカルボニルまた
は低級アルキルであり、それらはアミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノまたは−Ｎ−Ｈｅｔ残基で置
換することができ、 −Ｎ−Ｈｅｔは窒素原子を介して結合する５〜８員の飽
和または不飽和の単環式ヘテロ環であり、そして Ｍは−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−であるの化合物。 ２、Ｒ＾３及びＲ＾４は一緒に−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−
ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−、−Ｃ（ＣＨ＿３）＿
２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−または−
ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−ＣＨ＿２ＣＨ
＿２−残基である第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）の化合物及び常用されている担体物
質及び補助剤を含む製薬学的調製剤。 ４、異常組織の発生及び皮膚病、皮膚の老化及びリウマ
チ性及び免疫学的疫病の治療のための製薬学的調製剤の
製造における一般式（ I ）の化合物の利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2818/89-8 | 1989-07-28 | ||
| CH281889 | 1989-07-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0374353A true JPH0374353A (ja) | 1991-03-28 |
| JPH075533B2 JPH075533B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=4242276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2195092A Expired - Lifetime JPH075533B2 (ja) | 1989-07-28 | 1990-07-25 | 新規な芳香族カルボキサミド類 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128470A (ja) |
| EP (1) | EP0410358B1 (ja) |
| JP (1) | JPH075533B2 (ja) |
| KR (1) | KR910002775A (ja) |
| AR (1) | AR247550A1 (ja) |
| AT (1) | ATE95167T1 (ja) |
| AU (1) | AU637623B2 (ja) |
| CA (1) | CA2020887A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ277709B6 (ja) |
| DE (1) | DE59002899D1 (ja) |
| DK (1) | DK0410358T3 (ja) |
| ES (1) | ES2059919T3 (ja) |
| FI (1) | FI903740A7 (ja) |
| HU (1) | HU204773B (ja) |
| IE (1) | IE902734A1 (ja) |
| IL (1) | IL95144A (ja) |
| IS (1) | IS3611A7 (ja) |
| MC (1) | MC2135A1 (ja) |
| MX (1) | MX21691A (ja) |
| MY (1) | MY106704A (ja) |
| NO (1) | NO903351L (ja) |
| NZ (1) | NZ234595A (ja) |
| PH (1) | PH27297A (ja) |
| PT (1) | PT94839A (ja) |
| RU (1) | RU1811525C (ja) |
| YU (1) | YU141690A (ja) |
| ZA (1) | ZA905738B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617020A1 (en) * | 1992-04-02 | 1994-09-28 | Shudo, Koichi, Prof. Dr. | Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity |
| US5631369A (en) * | 1994-08-31 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents |
| FR2759368B1 (fr) * | 1997-02-10 | 2001-06-01 | Galderma Rech Dermatologique | Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations |
| AU9462198A (en) * | 1997-10-17 | 1999-05-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide derivatives or salts thereof |
| US6664293B2 (en) * | 1999-02-26 | 2003-12-16 | Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity |
| AU761291B2 (en) * | 1999-03-17 | 2003-05-29 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| US6316475B1 (en) * | 2000-11-17 | 2001-11-13 | Abbott Laboratories | Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
| BRPI0413347A (pt) | 2003-08-06 | 2006-10-10 | Senomyx Inc | novos sabores, modificadores de sabor, agentes de sabor, realçadores de sabor, agentes de sabor e/ou realçadores umami ou doces, e utilização correspondente |
| AU2005314601A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-06-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Indane amides with antiproliferative activity |
| US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
| US8653299B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-18 | Allergan, Inc. | Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| JPS58140054A (ja) * | 1982-02-10 | 1983-08-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | インダニルベンツアミド誘導体、その製造法およびこれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤 |
| EP0170105B1 (en) * | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| GB8617653D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US4808631A (en) * | 1986-11-07 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic acid derivatives |
| CA1320490C (en) | 1987-01-12 | 1993-07-20 | Darrel M. Gapinski | Anti-inflammatory agents |
| US4992576A (en) * | 1987-01-12 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Intermediates for leukotriene antagonists |
| JPS6471843A (en) * | 1987-09-11 | 1989-03-16 | Meiji Seika Kaisha | Novel substituted benzoic acid anilide derivative and plant disease injury controlling agent containing said derivative as active ingredient |
-
1990
- 1990-07-11 CA CA002020887A patent/CA2020887A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-12 US US07/551,831 patent/US5128470A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 YU YU141690A patent/YU141690A/sh unknown
- 1990-07-20 NZ NZ234595A patent/NZ234595A/xx unknown
- 1990-07-20 ZA ZA905738A patent/ZA905738B/xx unknown
- 1990-07-20 IL IL9514490A patent/IL95144A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 AT AT90114101T patent/ATE95167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 DK DK90114101.0T patent/DK0410358T3/da active
- 1990-07-23 ES ES90114101T patent/ES2059919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 EP EP90114101A patent/EP0410358B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 MX MX2169190A patent/MX21691A/es unknown
- 1990-07-23 DE DE90114101T patent/DE59002899D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 HU HU904577A patent/HU204773B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-24 MC MC902141A patent/MC2135A1/fr unknown
- 1990-07-25 JP JP2195092A patent/JPH075533B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-26 FI FI903740A patent/FI903740A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-26 AU AU59892/90A patent/AU637623B2/en not_active Ceased
- 1990-07-26 AR AR90317470A patent/AR247550A1/es active
- 1990-07-26 MY MYPI90001257A patent/MY106704A/en unknown
- 1990-07-27 PT PT94839A patent/PT94839A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-27 RU SU904830538A patent/RU1811525C/ru active
- 1990-07-27 PH PH40913A patent/PH27297A/en unknown
- 1990-07-27 KR KR1019900011436A patent/KR910002775A/ko not_active Withdrawn
- 1990-07-27 NO NO90903351A patent/NO903351L/no unknown
- 1990-07-27 CZ CS903740A patent/CZ277709B6/cs unknown
- 1990-07-27 IE IE273490A patent/IE902734A1/en unknown
- 1990-07-27 IS IS3611A patent/IS3611A7/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL95144A0 (en) | 1991-06-10 |
| IL95144A (en) | 1994-10-07 |
| YU141690A (sh) | 1993-05-28 |
| JPH075533B2 (ja) | 1995-01-25 |
| NO903351D0 (no) | 1990-07-27 |
| ATE95167T1 (de) | 1993-10-15 |
| DK0410358T3 (da) | 1993-12-13 |
| MX21691A (es) | 1993-10-01 |
| KR910002775A (ko) | 1991-02-26 |
| CA2020887A1 (en) | 1991-01-29 |
| FI903740A7 (fi) | 1991-01-29 |
| EP0410358B1 (de) | 1993-09-29 |
| IE902734A1 (en) | 1991-02-27 |
| PH27297A (en) | 1993-05-04 |
| FI903740A0 (fi) | 1990-07-26 |
| ES2059919T3 (es) | 1994-11-16 |
| PT94839A (pt) | 1991-03-20 |
| AR247550A1 (es) | 1995-01-31 |
| HUT54106A (en) | 1991-01-28 |
| CS374090A3 (en) | 1992-01-15 |
| HU904577D0 (en) | 1990-12-28 |
| AU637623B2 (en) | 1993-06-03 |
| AU5989290A (en) | 1991-01-31 |
| IS3611A7 (is) | 1991-01-29 |
| ZA905738B (en) | 1991-03-27 |
| MY106704A (en) | 1995-07-31 |
| CZ277709B6 (en) | 1993-03-17 |
| EP0410358A1 (de) | 1991-01-30 |
| HU204773B (en) | 1992-02-28 |
| NZ234595A (en) | 1992-10-28 |
| US5128470A (en) | 1992-07-07 |
| MC2135A1 (fr) | 1992-01-14 |
| DE59002899D1 (de) | 1993-11-04 |
| RU1811525C (ru) | 1993-04-23 |
| NO903351L (no) | 1991-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4045576A (en) | Anti-inflammatory methods using 2-amino-3-(5- and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof and the compounds | |
| EP0044453B1 (en) | New benzisoselenazolones, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| JPH0374353A (ja) | 新規な芳香族カルボキサミド類 | |
| US4526894A (en) | Pharmaceutically active 4-hydroxy-3-benzoyl-2-quinolone derivatives | |
| JPH03128343A (ja) | 改良治療特性を有する抗炎症薬の新規亜鉛誘導体 | |
| US3852455A (en) | 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers | |
| US4335126A (en) | 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity | |
| US3160662A (en) | Lower alkylaminoacyl amide anesthetics | |
| KR840000763B1 (ko) | 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법 | |
| JPS58225083A (ja) | メチルフラボン誘導体 | |
| JPH0153266B2 (ja) | ||
| JPH0278675A (ja) | ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 | |
| GB2078715A (en) | N-(diethylaminoethyl)-2-alkoxybenzamide derivatives | |
| US3657276A (en) | Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds | |
| JPS6310777A (ja) | ピペラジンアセトアミド誘導体 | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| US5216153A (en) | Aromatic carboxamides | |
| JPS6222993B2 (ja) | ||
| JPS6043345B2 (ja) | フェノチアジン誘導体及びそれらの製造方法 | |
| US3652584A (en) | 1 3-di-aryl-1 2-pyrazolines and their preparation | |
| JPS5924988B2 (ja) | 置換２↓−シクロプロピル↓−クロモン、その製造法及び抗アレルギ−作用を有する製薬学的組成物 | |
| US3821415A (en) | Heterocyclic compounds in pharmaceutical compositions and methods | |
| JPH0481992B2 (ja) | ||
| US4221814A (en) | Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same | |
| US3849572A (en) | Biphenyleneacetic acid anti-inflammatory agents |