JPS6043345B2 - フェノチアジン誘導体及びそれらの製造方法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なフェノチアジン誘導体、同誘導体を含
む医薬製剤及び同誘導体の製造方法に関する。

本発明に係る新規なフェノチアジン誘導体は下記一般式
（１）に対応する：（上記式（１）において、Ｒは式（
■ａ）、（■ｂ）または（■ｃ）〔式中、Ｘは水素、Ｃ
１−４アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ基を表わ
し；ｎは１、２または３である（ただし、ｎが２または
３である場合には、芳香環に結合する置換基Ｘは同一で
あつても異なつてもよい）〕の基を表わす）。

また、一般式（１）を有する新規化合物の医薬として許
容され得る酸付加塩も本発明の範囲に包括される。

本明細書中において、「ハロゲン原子」なる用語は、弗
素、塩素、臭素及びヨウ素を指すものとする。

Ｃ１−４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｔｅｒｔ−ブチル等のよ
うな直鎖状もしくは分枝状の基であればよい。一般式（
１）を有する新規化合物の好ましい態様は、Ｒが式（■
ａ）、（■ｂ）または（■ｃ）〔式中、Ｘは水素、塩素
、メチル、Ｔｅｒｔ−ブチルまたはニトロ基を表わし；
ｎは１、２または３である（ただし、Ｘが２または３で
ある場合には置換基Ｘは同一であつても異なつてもよい
）〕の基を表わす化合物である。

一般式（１）の新規化合物の特に好ましい態様は、以下
の誘導体及びそれらの医薬として許容され得る酸付加塩
（主として、それらの塩酸塩及びフマル酸塩）である：
２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−
フェノチアジンー３・５−ジメチルフエノキシーイソ酪
酸エステル、２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−
プロピル）−フェノチアジンー２−（６−メトキシー２
−ナフチル）−プロピオン酸エステル及び２−トリフル
オロメチルー１０−（３−〔４一”（２−ヒドロキシエ
チル）−ピペラジニルー１〕ープロピル）−フェノチア
ジンー４−クロロフエノキシーイソ酪酸エステル。

本発明に係る新規化合物は、２−トリフルオロメチルー
１０−（３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラ
ジニルー１〕−プロピル）−フェノチアジン〔以下、フ
ルフェナジン（Ｆｌｕｆｅｎａｚｉｎｅ）と称する〕と
式（■ａ）、（■ｂ）または（■ｃ）（式中、Ｘ及びｎ
は前述の通り） のカルボン酸との新規なエステルである。

一般式（１）を有する新規化合物の酸付加塩は、医薬と
して許容され得る鉱酸（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等）によつてまたは有機酸（たとえば、エタンス
ルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩
等）によつて形成される。

本発明はさらに、一般式（１）〔式中、Ｒは前述の通り
〕を有する新規なフェノチアジン誘導体及びそれらの医
薬として許容され得る酸付加塩の製造方法に関する。

本発明方法によれば、２−トリフルオロメチルー１０−
（３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル
ー１〕−プロピル〕−フェノチアジンまたはそのエステ
ノ？形成性官能誘導体を式（■ａ）、（■ｂ）または（
■ｃ）〔式中、Ｘ及びｎは前述の通り〕のカルボン酸と
反応せしめる。所望ならば、一般式（１）の化合物はそ
の酸付加塩に転化できるし、またはその塩からそれ自体
公知の方法によつて一般式（１）の遊離塩基を遊離する
ことができる。エステル形成性のフルフェナジン官能誘
導体の−中でも、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩
）及び活性エステル（たとえば、塩化物）が好ましい。

式（■ａ）、（■ｂ）及び（■ｃ）を有するカルボン酸
としては以下の化合物が挙げられる：フエノキシイソ酪
酸、モノー及びジメチルフェノキシイソ酪酸（たとえば
、２・３−、２・４−、２●５−、２・６一及び３・５
−ジメチルフェノキシイソ酪酸）、モノー及びジーＴｅ
ｒｔ−ブチルーフエノキシイソ酪酸（たとえば、４−Ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノキシイソ酪酸）、メチルーＴｅｒ
ｔ−ブチルフェノキシイソ酪酸、モノー及びジクロロフ
ェノキシイソ酪酸（たとえば、４−クロロフェノキシイ
ソ酪酸、２・６−ジクロロフェノキシイソ酪酸及び２・
３−ジクロロフェノキシイソ酪酸）、４−ニトロフェノ
キシイソ酪酸、１一及び２−ナフトキシイソ酪酸、モノ
ー及びジメチルナフトキシイソ酪酸、モノー及びジーＴ
ｅｒｔ−ブチルーナフトキシイソ酪酸、メチルーＴｅｒ
ｔーブチルナフトキシ７イソ酪酸及び関連カルボン酸、
さらに、２−（６−メトキシー２−ナフチル）−プロピ
オン酸。遊離カルボン酸の代わりに、その官能遊導体も
同様に適用できる。エステル形成性の、（■ａ）、（■
ｂ）及び（■ノｃ）を有するカルボン酸官能誘導体は、
同一目的に通常使用されるアシル化合物、たとえば、ア
ルカリ金属塩（たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩
）、ハロゲン化アシル（好ましくは、塩化アシル）、酸
無水物、酸アジド、反応性エステル等であつてもよい。

塩化アシルは、特に好ましいアシル化剤であることが判
明した。エステル化は、たとえば、ベンゼン、トルエン
、クロロホルム、ジクロロエタン等のような不活性溶媒
中で行なうことができる。一般式（１）の化合物は公知
の方法に従つて、酸付加塩に転化することもできるし、
あるいはその塩から塩基を遊離することもできる。

式（■ｃ）の出発物質は公知である〔Ｊ．Ｔ．Ｈａｒｒ
ｉｓＯｎＮＢ．ＬｅｖｉｓｌＰ．ＮｅｌｓＯｎｌＷ．Ｒ
ＯＯｋｓｌＪ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＪふ２０３（１９７０
）〕。

出発物質として使用されるアリールオキシイソ酪酸は一
部分公知であり、一般式（■ａ）および（■ｂ）の新規
誘導体はその自体公知の方法〔Ｂａｒｇｅｌｌｌｎｌｌ
Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．部、３３４（１９０６
）〕に従つて適当なフェノールまたはナフトールから調
製できる。これらの酸は公知の操作によつてその官能誘
導体に転化でき、塩化アシルはたとえば、個々のカルボ
ン酸を塩化チオニルと反応させることによつて調製でき
る。本発明はさらに、少なくとも１種類の一般式（１）
の化合物またはその医薬として許容され得る酸付加塩を
活性成分とし、これに常用の不活性で且つ無毒性の固体
または液体の医薬担体を配合してなる医薬製剤に関する
。

担体としては、たとえば、カルボン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、澱粉、マンニトール、
セルロース、水、ゼラチン、ベンジルアルコール、ごま
油等を適用てきる。医薬製剤は、固体（たとえば、錠剤
、カプセル剤、コーティング錠、坐薬等）または液体（
注射剤用溶液または懸濁液、シロツプ剤）の？状で提供
できる。医薬製剤としては以下のものが特に好ましい：
ごま油または落花生油中に溶解された２〜５％の一般式
（１）の塩基を含む、持続性作用を有する注射剤用組成
物；この塩基のニフマル酸塩０．２５〜１０ｍｇを含む
経口投与用錠剤；水溶性塩の０．２５〜０．５％水溶性
を含む注射剤用組成物；さらに、活性成分を約０．１％
含むシロツプ剤及び溶液。医薬製剤は、製薬業界におい
て公知の方法によつて調製できる。

一般式（１）の新規化合物及びそれらの医薬として許容
され得る酸付加塩は、フルフェナジン及びその公知エス
テル類よりも大きい神経抑制作用を用する有用な神経抑
制薬である。

数種のフルフェナジンエステル類、たとえば、種々の脂
肪酸とのエステル類〔Ｈ．Ｌ．ＹａＩｅ及びＦ．ＳＯｗ
ｉｎｓｋｉ，．Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．？、２
０３９（１９６０）〕 ：Ｈ．Ｌ．ＹａＩｅｌＡ．Ｉ．
ＣＯｈｅｎ及びＦ．ＳＯｗｉｎｓｋｉ．．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．足、３４７（１９６３）〕、３・４・５−ト
リメトキシ安息香酸とのエステル〔Ｌ．ＴＯｌｄｙＮＩ
．Ｔ６ｔｈ及びＪ．ＢＯｒｓｙｌＡｃｔａＣｈｉｍ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．旦、２５３（１９６５）〕
及び１−アダマンタンカルボン酸とのエステル〔Ｈ．Ｌ
．Ｙａｌｅ．．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．？、３０２（１
９７７）〕はすでに文献に記載されている。前記エステ
ル類の神経抑制作用の持続は、生体内に油状溶液を注射
することによつて検討された。フルフエナジンデカノエ
ートは、公知エステルの中で最も好ましいことが半明し
ており、臨床，：ニ゜診察において広く適用されている
〔Ｊ．Ｅ．ＧｒＯｖｅｓｌＭ．Ｒ．Ｍａｎｄｅｌ、Ａｒ
ｃ．Ｃｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙｌ？、８９３（１９
７５）〕。この化合物は、ごま油の溶液として人体に注
射された時、３〜４週間、神経抑制作用を示す。１−ア
ダマンタンカルボン酸エステルの動物試験においても同
様な結果が観察された。

他のエステル類（たとえば、エナワト酸エステル）の神
経抑制作用の持続期間はこれより短かい（約１〜２週間
）のに対し、酢酸エステルの場合にはフルフェナジン塩
基と同一の活性の持続が観察された。他のエステル類の
生物学的作用についてのデータは文献中に記載されてい
ない。前述のことから、エステル化は必ずもし有利でな
いことがわかる。関連構造を有する化合物に関しては、
エステル類が出発活性薬の神経抑制作用を有さないこと
を示すデータさえ知られている〔Ｈ．Ｌ．Ｙａｌｅ．．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．？、３０４（１９７７）、Ｒｅ
ｍａｒｋ７参照〕。従つて、エステル類の生物学的性質
は、個々の化合物において異なるので、予知することは
できない。従つて、一般式（１）の新規なフルフェナジ
ンエステル類が強力な神経抑制薬であること、すなわち
、これらがフェノチアジン構造に特徴的な全ての生物学
的作用（運動活性の減少、麻酔作用の増強、条件反応の
抑制、アポモルフィンによる嘔吐の拮抗及びカタレプシ
ー発現活性）を示すことは予知できなかつたことである
。

また、一般式（１）の新規エステルが、油状溶液として
注射した時（持続性作用を生ずる）、その塩の形て経口
ｊ投与した時、水溶性塩の水溶液として注射した時及び
溶液またはシロツプ剤として適用した時に有効であるこ
とは予知できなかつたことである。これらの投与形態は
、フルフェナジンエステル類に関してはこれまでは知ら
れていなかつた。さら門に、以下の表に示されるように
、一般式（１）を有する新規化合物の生物学的特性は、
公知のフルフエナジンデカノエート及びフルフェナジン
の生物学的特性よりも有益である。第１表から、ラット
の条件回避反応の抑制に関しては３・５−ジメチルフェ
ノキシイソ酪酸エステル及び２−（６−メトキシー２−
ナフチル）−プロピオン酸エステルの両者とも２週間後
において公知のフルフエナジンデカノエートよりも有効
てあり（（この期間が持続性作用を決定する）、一方、
４−クロロフェノキシイソ酪酸エステルは対照物質と同
一の活性を有することがわかる。

同様な結果は犬についても観察される（第２表参照）。
一般式（１）の新規エステルはアポモルフィンによる嘔
吐を、３週間目においてでさえ公知．のフルフエナジン
デカノエートよりも強く抑制し、その作用の持続時間は
公知物質より新規化合物の方が長かつた。一般式（１）
を有する新規エステルの塩、中で；も特にフマル酸塩は
、経口投与後によく再吸収され、フルフェナジンと同程
度に自発運動活性（ＳＭＡ）及び条件回避反応（ＣＡＲ
）を低下させる（第３表及び第４表参照）。

一般式（１）を有する新規化合物のカタレプシ”一発現
作用はまたフルフェナジンの場合と一致する（第５表参
照）。

さらに、第３、４及び５表に示された投与量が塩の形態
で投与される薬の遊離塩基換算量を指すことを考慮すれ
ば、フルフェナジン１重量部投与後に現われる作用は、
本発明に係る新規化合物をフルフェナジン０．６乃至０
．踵量部と当量の量て投与することによつてすでに生じ
得る。新規化合物の毒性もまた、治療上の利用に関して
好ましいものである。本発明を以下の実施例について詳
細１遍明するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

実施例１２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４一
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルー１〕−プロピ
ル）−フェノチアジンー３●５−ジメチルフェノキシイ
ソ酪酸エステルの調製（ａ）粗製エステル塩基の調製 ２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−
フェノチアジン２１．７ｙをジクロロエタン１８０ｍ１
中に溶解せしめる。

この溶液にトリエチルアミン１５ｍ１を加え、混合物を
攪拌しそして氷水で冷却する。３紛以内にこの混合物に
３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロリド１５
．７ｙを少しずつ加える。

この混合物を室温て４時間攪拌し、次いで３時間還流す
る。この混合物を一夜放置し、分離したトリエチルアミ
ンヒドロクロリドを枦別し、戸液を７％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１８０ｍ１で振盪し、次いで水２００ｍ１で
振盪する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し
、そしてジクロロエタンを減圧蒸発せしめる。その結果
、粗製エステル塩基３２ｙが得られる。（ｂ）ニフマル
酸塩の調製 前記（ａ）の記載に従つて調製された粗製塩基を、フマ
ル酸（１４．８ｙ）の９６％エタノール（２５０ｍ１）
中沸騰溶液に溶解せしめる。

この溶液を活性炭て脱色し、一夜室温に放置する。分離
した結晶を吸引淵過し、エタノール５０ｍ１で水洗し、
そして乾燥する。その結果、ニフマル酸塩２４．４ｙが
得られる（融点：１５６〜１５８℃）。７倍量のエタノ
ールから再結晶後、生成物の融点は１５８〜１６０℃で
ある。

（ｃ）ニフマル酸塩からの塩基の遊離 前記（ｂ）の記載に従つて調製されたニフマル酸塩２０
ｙを、エーテル１００ｍ１と１０％炭酸カリウム水溶液
１００ｍ１との混合物中に振盪しながら溶解せしめる。

（エーテルの代わりにクロロホルムまたはジクロロエタ
ンも同様に適用できる。）有機層を分離し、水１００ｍ
１で洗浄し、硫酸ナトーリ◆ム上で乾燥し、そして減圧
蒸発せしめる。その結果、エステル塩基１１ｙが得られ
る。（ｄ）塩酸塩の調製前記（ｃ）の記載に従つて調製
された塩基１８ｙをエーテル４０ｍ１中に溶解せしめ、
この溶液を塩酸の無水エタノール中溶液でコンゴ赤（Ｃ
ＯｎｇＯｒｅｄ）となるまで酸性化する。

分離した結晶を沖別し、エーテルで洗浄する。その結果
、二塩酸塩１３ｙが得られる。融点：１３０〜１３１℃
（分解）。出発物質として適用される新規な３・５−ジ
メチルフェノキシイソ酪酸及びその塩化アシル化合物は
以下のようにして調製できる。

３●５−ジメチルフェノール５４．８ｙをアセトン３４
０ｍ１中に溶解せしめる。

この溶液に水酸化ナトリウムペレット９４．８ｙを加え
、次いで得られた不均質混合物中に攪拌及び冷却しなが
らクロロホルム４４．１ｍ１を１時間以内に滴加する。
反応混合物を５時間還流させ、過剰量のアセトンを減圧
蒸発せしめ、残留物を水６００ｍＬに溶解せしめ、そし
て得られた溶液を駆塩酸でＰＨ２まて酸性化する。分離
した油をクロロホルム３００ｍｔ中に溶解せしめ、有機
相を分離し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液各１２０ｍ
ｔで３回洗浄し、そしてこの水溶液を駆塩酸でＰＨ２ま
で酸性化する。分離した遊離酸をクロロホルム１３０ｍ
１中に吸収せしめ、このクロロホルム溶液を分離し、水
１００ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て減圧蒸発せしめる。放置後、結晶生成物５６．３ダが
得られる（融点：５４〜６０℃）。１ゐ倍量の石油エー
テルから再結晶後、純粋な３●５−ジメチルフェノキシ
イソ酪酸が得られる（融点：６３〜？℃）。

しかしながら、塩化アシル化合物は粗製生成物からも調
製できる。前述のようにして調製された３・５−ジメチ
ルフェノキシイソ酪酸３０９を無水ベンゼン１５０ｍ１
中に溶解せしめる。

この溶液に塩化チオニル４８ｍ１を加え、得られた混合
物を３時間還流させる。ベンゼン及び過剰量の塩化チオ
ニルを減圧蒸発せしめ、残留物を減圧蒸留する。その結
果、３・５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロリド
２０ｙが得られる。沸点：１１５〜１１９クＣ／０．６
〜０．８７ＷＬＨｇ０実施例２２−トリフルオロメチル
ー１０−（３−〔４一（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジニルー１〕−プロピル）−フェノチアジンー２・５
−ジメチルフェノキシイソ酪酸エステルニフマル酸塩の
調製実施例１と同様な操作を繰り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに２●５−ジメチルフエノキシイソブチリ
ルクロリドを用いる。得られたニフマル酸塩の融点は、
エタノールから再結晶後には１５２〜１５４℃である。
出発物質として用いられる２・５−ジメチルフェノキシ
イソ酪酸は、３●５−ジメチルフェノールの代わりに２
●５−ジメチルフェノールを用いて実施例１に記載の手
法に従つて調製する。

この酸の融点は部〜１００℃である。この化合物を実施
例１と同様にして２・５−ジメチルフエノキシイソブチ
リルクロリドに転化する。沸点：１００〜１０８℃／０
．６〜１ｗ！ＴＨｇＯ実施例３ ２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−
フェノチアジンー２●６−ジメチルフェノキシイソ酪酸
エステルニフマル酸塩の調製実施例１と同様な操作を繰
り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに２●５−ジメチルフエノキシイソブチリ
ルクロリドを用いる。得られたニフマル酸塩の融点は、
エタノールとメタノールとの３：１混合物から再結晶後
には１３６〜１３８のＣである。出発物質として用いら
れる新規な２・６−ジメチルフェノキシイソ酪酸は、３
・５−ジメチルフェノールの代わりに２●６−ジメチル
フェノールを用いて実施例１の手法に従つて調製する。
得られた粗製生成物は、実施例１と同様にして２・６ー
ジメチルフエノキシイソブチリルクロリドに転化する。
ただし、混合物の還流後、ベンゼン及び過剰量の塩化チ
オニルを減圧蒸発せしめ、残留物をベンゼンに溶解し、
そしてベンゼンを減圧蒸発せしめる。得られた粗製塩化
アシル化合物は精製せずにこの方法に適用する。実施例
４ ２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−
フエノチアジンーフエノキシイソ酪酸エステルニフマル
酸塩実施例１と同様な操作を繰り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに公知のフエノキシイソブチリルクロリド
〔Ｃ．Ａ．ＢｉｓｃｈＯｆｆｌＢｅｒ．？、９３４（１
９００）〕を用いる。得られたニフマル酸塩の融点は、
エタノールから再結晶後には１５２〜１５４℃である。
実施例５２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４一
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロ
ピル）−フェノチアジンー４−クロロフェノキシイソ酪
酸エステルニフマル酸塩の調製実施例１と同様な操作を
繰り返す。

ただし、３・５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに公知の４−クロロフエノキシイソブチリ
ルクロリド〔Ｄ．Ｊ．Ｏｓｌｘ）Ｒｎｅ及びＲ．Ｌ．Ｗ
ｅｉｎｌＳｃｉｅｎｃｅ月水９２（１９５１）〕を用い
る。得られたニフマル酸塩の融点は、エタノールから再
結晶後には１６４〜１６６℃である。実施例１の（Ｃ）
と同様にしてこのニフマル酸塩から塩基を遊離する（融
点：５４〜５６℃）。

実施例６２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４一
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロ
ピル）−フェノチアジンー２●６ージクロロフェノキシ
イソ酪酸エステルニフマル酸塩の調製実施例１と同様な
操作を繰り返す。

ただし、３・５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに２●６−ジクロロフエノキシイソブチリ
ルクロリドを用いる。得られたニフマル酸塩の融点は、
エタノールから再結晶後には１６０〜１６２℃である。
出発物質として用いられる新規な２・６−ジクロロフェ
ノキシイソ酪酸は、３●６−ジメチルフ）エノールの代
わりに２●６−ジクロロフェノールを用いて実施例１の
手法に従つて調製する。

得られた粗製酸を実施例１と同様にして２・６−ジクロ
ロフエノキシイソブチリルクロリドに転化する。沸点：
１２０〜１２６℃／１〜１．５順ＨｇＯ実施例７２−ト
リフルオロメチルー１０−（３−〔４一（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−フェノ
チアジンー２●３−ジクロロフェノキシイソ酪酸エステ
ルニフマル酸塩の調製実施例１と同様な操作を繰り返す
。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに新規な２●３−ジクロロフエノキシイソ
ブチリルクロリドを用いる。得られたニフマル酸塩の融
点は、エタノールから再結晶後には１５４〜１５６℃で
ある。出発物質として用いられる２・３−ジクロロフェ
ノキシイソ酪酸は、３◆５−ジメチルフェノールを用い
て実施例１の手法に従つて調製する。

この酸の融点は９４〜９６℃である。この化合物を実施
例１と同様にして２・３−ジクロロフエノキシイソブチ
リルクロリドに転化する。沸点：１２０〜１２４℃／０
．４〜０．６ｗｎＨｇ０実施例８２−トリフルオロメチ
ルー１０−（３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピ
ペラジニルー１〕−プロピル）−フェノチアジンー４−
ニトロフェノキシイソ酪酸エステルニフマル酸塩の調製
実施例１と同様な操作を繰り返す。

ただし、３・５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに公知の４−ニトロフエノキシイソブチリ
ルクロリド〔Ｃ．Ａ．ＢｉｓｃｈＯｆｆ．．Ｂｅｒ．？
、１６０１（１９００）〕を用いる。得られたニフマル
酸塩の融点は、エタノールから再結晶後には１７０〜１
７７Ｃである。実施例９ ２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４一（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー．１〕−プロピル）
−フェノチアジンー１−ナフトキシイソ酪酸エステルニ
フマル酸塩の調製実施例１と同様な操作を繰り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに公知の１−ナフトキシイソブチリル・ク
ロリド（Ｆｒｄｌ．査、１０５）を用いる。得られた二
フマル酸塩の融点は、エタノールから再結晶後には１４
９〜１５１℃である。実施例１０ ２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−プロピル）−
フェノチアジンー２−（６−メトキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸エステルニフマル酸塩の調製実施例１と
同様な操作を繰り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに公知の２−（６−メトキシー２−ナフチ
ル）−プロピオニルクロリド〔Ｊ．Ｔ．ＨａｒｒｉｓＯ
ｎノら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｂｌ２Ｏ３（１９７０
）〕を用いる。得られたニフマル酸塩の融点は、エタノ
ールから再結晶後には、１５２〜１５４℃である。精製
エステル塩基は、実施例１の（ｃ）と同様にして調製で
きる。実施例１１２−トリフルオロメチルー１０−（３
−〔４一（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１
〕−プロピル）−フェノチアジンー４−Ｔｅｒｔーブチ
ルーフエノキシイソ酪酸エステルニフマル酸塩の調製実
施例１と同様な操作を繰り返す。

ただし、３●５−ジメチルフエノキシイソブチリルクロ
リドの代わりに４−Ｔｅｒｔ−ブチルーフエノキシイソ
ブチリルクロリドを用いる。得られたニフマル酸塩の融
点は、エタノールから再結晶後には１６０〜１６７Ｃで
ある。出発物質として用いられる４−Ｔｅｒｔ−ブチル
ーフエノキシイソブチリルクロリドは、公知の４−Ｔｅ
ｒｔ−ブチルーフエノキシイソ酪酸（Ｗ．Ｇ．Ｍ．ＪＯ
ｎｅｓら、英国特許第８６０３０３号）から実施例１の
手法に従つて調製する。

ただし、混合物の還流後にベンゼン及び過剰量の塩化チ
オニルを減圧蒸発せしめ、残留物をベンゼンに溶解し、
そしてベンゼンを減圧蒸発せしめる。得られた粗製塩化
アシル化合物は精製せずにこの方法に適用できる。２−
トリフルオロメチルー１０−（３−〔４−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピペラジニルー１〕ープロピル）−フェ
ノチアジンの以下のエステルもまた前記実施例と同様に
して調製される：２・４・６−トリメチルフェノキシイ
ソ酪酸エステル、２●６−ジーＴｅｒｔ−ブチルー４−
メチルーフエノキシイソ酪酸エステル、メチル−ナフト
キシイソ酪酸、 ジメチル−ナフトキシイソ酪酸エステル、メチルーＴｅ
ｒｔ−ブチルーナフトキシイソ酪酸エステル、及びジー
Ｔｅｒｔ−ブチルーナフトキシイソ酪酸エステル。

実施例１３医薬製剤の調製 遊離塩基の形態の２−トリフルオロメチルー１０一（３
−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１
〕−プロピル）−フェノチアジンー４−クロロフェノキ
シイソ酪酸エステルを活性物質として用いる。

デポー注射剤（ＤｅＰＯｔ−１ｎｊｅｃｔｉ０ｎ）ごま
油〔ＤＡＢ．７−ＢＲＤｌ「注射用油（０ｉ１ｆ０ｒｉ
ｎｊｅｃｔｉ０ｎｐｕｒｐ０ｓｅｓ）」の処方に相当す
る品質〕を加えて１ｍ１とする。

実施例１３ 医薬製剤の調製 以下の組成において、遊離塩基の形態のまたはニフマル
酸塩としての２−トリフルオロメチルー１０−（３−〔
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニルー１〕−
プロピル）−フェノチアジンー３●５−ジメチルフェノ
キシイソ酪酸エステルを活性成分として用いる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ）で表わされるフェノチアジン誘導体
   またはそれらの酸付加塩：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ I ） ｛上記式（ I ）において、Ｒは式（IIａ）、（IIｂ）
   または（IIｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（I
   Iａ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（IIｃ）〔式中、Ｘは水
   素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、ハロゲン原子またはニ
   トロ基を表わし；ｎは１、２または３である（ただし、
   ｎが２または３である場合には、芳香環に結合する置換
   基Ｘは同一であつても異なつてもよい）〕の基を表わす
   ｝。 ２ 前記一般式（ I ）において、Ｒが（IIａ）、（II
   Iｂ）または（IIｃ）〔式中、Ｘは水素、塩素、メチル
   、ｔｅｒｔ−ブチルまたはニトロ基を表わし；ｎは１、
   ２または３である（ただし、ｎが２または３である場合
   には、置換基Ｘは同一であつても異なつてもよい）〕の
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載のフェノチアジン
   誘導体またはそれらの酸付加塩。 ３ ２−トリフルオロメチル−１０−｛３−〔４−（２
   −ヒドロキシエチル）−ピペラジニル−１〕−プロピル
   ｝−フェノチアジン−３・５−ジメチルフェノキシイソ
   酪酸エステル、２−トリフルオロメチル−１０−｛３−
   〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル−１〕
   −プロピル）−フェノチアジン−２−（６−メトキシ−
   ２−ナフチル）−プロピオン酸エステルもしくは２−ト
   リフルオロメチル−１０−｛３−〔４−（２−ヒドロキ
   シエチル）−ピペラジニル−１〕−プロピル｝−フェノ
   チアジン−４−クロロフェノキシイソ酪酸エステルまた
   はそれらの医薬として許容され得る酸付加塩である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載のフェノチアジン誘
   導体またはそれらの酸付加塩。 ４ 一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） ｛上記式（Ｉ）において、Ｒは式（IIａ）、（IIｂ）ま
   たは（IIｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIｃ）〔式中、Ｘは水素、
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ
   基を表わし；ｎは１、２または３である（ただし、ｎが
   ２または３である場合には、芳香環に結合する置換基Ｘ
   は同一であつても異なつてもよい）〕の基を表わす｝ で表わされる少なくとも１種類のフェノチアジン誘導体
   またはその医薬として許容され得る酸付加塩を活性成分
   とし、これに不活性で且つ無毒性の固体または液体の医
   薬担体を配合してなる神経抑制薬。 ５ 一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ） （上記式（Ｉ）において、Ｒは式（IIａ）、（IIｂ）ま
   たは（IIｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIｃ）〔式中、Ｘは水素、
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、ハロゲン原子またはニトロ
   基を表わし；ｎは１、２または３である（ただし、ｎが
   ２または３である場合には、芳香環に結合する置換基Ｘ
   は同一であつても異なつてもよい）〕の基を表わす｝ で表わされるフェノチアジン誘導体またはそれらの酸付
   加塩の製造方法において、２−トリフルオロメチル−１
   ０−｛３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジ
   ニル−１〕−プロピル｝−フェノチアジンまたはそのエ
   ステル形成官能誘導体を式（IIIａ）、（IIIｂ）または
   （IIIｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）
   ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IIIｃ）〔式中、Ｘ及びｎ
   は前述の通り〕 のカルボン酸またはエステル形成性官能誘導体と反応せ
   しめ；そして、所望ならばさらに、一般式（Ｉ）の化合
   物を酸付加塩に変換するかまたはその塩から一般式（Ｉ
   ）の遊離塩基を遊離せしめることを特徴とするフェノチ
   アジン誘導体またはそれらの酸付加塩の製造方法。