JPH0153266B2

JPH0153266B2 -

Info

Publication number: JPH0153266B2
Application number: JP56023638A
Authority: JP
Inventors: Jon Uerusutetsudo Juniaa Uiriamu; Uein Moran Henrii
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1980-02-19
Filing date: 1981-02-19
Publication date: 1989-11-13
Also published as: AU6733081A; CA1156655A; IL61945A; GB2071086B; GB2071086A; IT8167177A0; NL8100808A; BE887566A; FR2476071B1; DE3105285A1; FR2476071A1; CH648283A5; AU538240B2; IT1146744B; JPS56131552A; IL61945A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、温血動物に薬理活性を持つ２―アミ
ノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メチル〕フエ
ニル酢酸、その金属塩、水和物、エステル、アミ
ドに関する。

抗炎症活性を持つ２―アミノ―３―（５又は
６）ベンゾイルフエニル酢酸、そのエステル、金
属塩、水和物はアメリカ特許4045576号、4126635
号の明細書に開示されている。

南ア特許6814682号明細書にはフエニル環の不
定位置に様々な置換基を持つベンゾイルフエニル
アセトアミドが一般的に開示されている。そこに
開示されている特定化合物のうちのいづれもアミ
ノフエニルアセトアミドである。

本発明の化合物は次の一般式で示される２―
アミノ―３―（ヒドロキシ（フエニル）メチル〕
フエニル酢酸、その金属塩、水和物、エステル、
アミドである。

（式中、R¹はＨであり、 R²はOH又はOMであり、Ｍは薬学的に許容されるカチオン、又はそのカ
チオンが多価の時にはその一部であり、 Amは第１アミノ（―NH₂）であり、ＸはＨ又は５位に置換されたハロゲンであり、ＹはＨ又はハロゲンであり、ｎは１である、なお、上記の特許請求の範囲に記載された本願
発明の範囲外ではあるが、式の各置換基は上記
以外に次のような場合であつてもよい。すなわ
ち、 R¹は低級アルキルであり、 R²は―Ｏ―低級アルキル又は―NR³R⁴であり、 R³とR⁴はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニル、又、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン若しくはトリフルオロメチルで置換され
たフエニルであり、或いは、R³とR⁴とは隣接室
素原子と一体となつて複素環残基を形成してもよ
く、 Amはジメチルアミノであり、Ｘは５位以外に置換されたハロゲン、低級アル
キル又はトリフルオロメチルであり、Ｙは低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル又はメチルチオであり、ｎは２又は３であつて、この時Ｙは同一でも異
なつてもよい、という場合である。発明の詳細な説明の欄におけ
る以下の記載は、一般式ＩのR¹、R²、Am、Ｘ、
Ｙ及びｎのうち、少なくとも一つが、特許請求の
範囲に記載された本願発明の範囲に含まれない上
記した各置換基又は数を表す化合物をも含めたも
のであることに留意されたい。

本明細書で使用される用語の意義は次の通りで
ある。

“低級アルキル”はＣが８個迄の直鎖又は分枝
鎖の基であり、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、Ｓ―ブチル、ｔ―ブチル、ア
ミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル等の基で例示される。“低級アルコキシ”は
式：―Ｏ―低級アルキルで示される。

“シクロアルキル”は３〜９個のＣを有する第
１環式アルキルであり、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチ
ルシクロヘキシル、シクロヘプチル等である。

“ハロゲン”はＦ、Cl、Br、Ｉであり、好ま
しくはＦ、Cl、Brである。

“複素環式基”はモルホリノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノ等の基である。

該酸とその水和物の塩を形成する“薬学的に許
容されるカチオン”は、温血動物の内服に許容さ
れるいづれの金属カチオンでもよく、Na、Ｋ、
Ca、Mg、Zn、Cu、Al及び水和水により例示さ
れる。Naカチオンが好ましい。

抗炎症活性はサンシリオ・エル・エフ・
（SancilioL・Ｆ・）の、エバンス―ブルーカラジ
―ナン足蹠浮腫浸出分析法の改良法を使つて実験
動物で実証された。

該化合物は解熱剤、鎮痛剤としての、又、血小
板凝集阻止剤としての用途も持つ。

抗炎症活性の故に好ましい化合物は次一般式
―１で示されるものである。

（式中R¹はＨ又はメチルあり； R²はOH、OM又はＯ―低級アルキルであり； AmはNH₂又はジメチルアミンであり；ＸはＨ、ハロゲン、低級アルキル又はトリフル
オロメチルであり；ＹはＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル又は―Ｓ―低級アルキ
ルであり；Ｍは薬学的に許容されるカチオン、又は、カチ
オンが多価である時にはその一部であり；ｎは１〜３である。）それ故、新規な２―アミノ―３―〔ヒドロキシ
（フエニル）メチル〕フエニル酢酸、その金属塩、
水和物、アミド、エステルの提供が本発明の第１
の目的である。

第２の目的は、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ
（フエニル）メチル〕フエニル酢酸とその前記誘
導体及びそれらの薬学的組成物を使つて炎症の軽
減を目的として生体動物、特に哺乳動物の身体の
治療のための新規方法の提供である。

他の目的は追つて明らかになるであろう。

該２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）
メチル〕フエニル酢酸とその金属塩、エステル、
アミドは後記例外を除けば、大部分が、次反応式
で表示される如く、出発物質たる２―アミノ―３
―ベンゾイルフエニル酢酸、塩、エステル、アミ
ドのカルボニル部分をPd／ＣからNaBH₄を使つ
ての水素化により還元することにより製造され
る。

（式中R¹、R₂.X.Y、Am、ｎは前記定義通り）式のR²がOHの時にはPd／Ｃでの水素化に
より環化が起きる。この場合には化学量論量の２
倍量のNaBH₄を使用すればよい。しかし、塩基
性溶液中でR²を塩（OM）がその均等物にかえ、
ついでPd／Ｃ―水素で水素化し、それから酢酸
の様な弱酸で注意深く酸性化するのが好ましい。
以上は、次反応式で表示される。

約30℃より高い温度にまで過熱するとヒドロキ
シル基が失われてフエニルメチル誘導体が得られ
る。

式でＸ又はＹがハロゲンである化合物は、
Pd／Ｃ水素化ではハロゲンが失われるので
NaBH₄での還元により式で示される適当な前
駆体から製造される。

式でＹが―Ｓ―低級アルキルである時は水素
化によりＳ―低級アルキル基が失われる。それ
故、式でＹがＦである化合物から出発している
次反応式で表示される方法が式でＹが―Ｓ―低
級アルキルである化合物の製造にとつて好まし
い。

（式中、R¹、Ｘ、Amは前記定義通りである。R²
はOM、―Ｏ―低級アルキル又は―NR³R⁴であ
る）次の方法を使用してR²がOHである化合物を製
造できる。

（式中、R¹、Ｘ、Am、Ｍは前記定義通りであ
る）式ａ〜ｇは式に包含される。

出発物質中、式でR²がOH、OM又は―Ｏ―
低級アルキルであり、Amが―NH₂又はジメチル
アミノであるものはアメリカ特許4045576号明細
書記載の如くにして製造される。出発物質中、式
でR²が―NR³R⁴であるものは1909年９月26日
出願のアメリカ078860号特許出願明細書開示の如
くにして次反応式により製造される。

（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Am、R¹、R³、R⁴は前記
定義通りであり、但し、Ｙは―Ｓ―低級アルキル
になることはない。R⁵は低級アルキルかフエニ
ルである）式ｂでAmがジメチルアミノである化合物は
式ｂでAmがNH₂である化合物をホルムアルデ
ヒド及びシアノボロハイドライドと反応させるこ
とにより製造できる。

製造例１〜29は式ｂの化合物及びその中間体
の製造の例示である。

製造例１４―〔２―（メチルチオアセチル）〕モルホリ
ン 40.2ｇ（0.3モル）のメチルチオ酢酸エチルと
130ｇ（1.5モル）のモルホリンとの混合物を70時
間還流点で加熱した。減圧で分別蒸留して45ｇ
（86％）の生成物（b.p.104〜105℃／0.05mmHg）
を第２蒸留で得た。

分析：計算値（C₇H₁₃NO₂S）：
Ｃ、47.98；Ｈ、7.48；Ｎ、7.99 測定値：Ｃ、47.55；Ｈ、7.59；Ｎ、8.18 製造例２２―メチルチオ―Ｎ―メチルアセトアミド 134ｇ（1.0モル）のメチルチオ酢酸エチルと
310ｇ（10.0モル）のメチルアミンとの混合物を
150℃のボンベ中で72時間加熱した。過剰のアミ
ンと生成エタノールを留去し、残留希薄シロツプ
を蒸留して112ｇ（94％）の題記化合物を無色液
体（b.p.76〜78℃／0.4mmHg）として得た。

分析：計算値（C₄H₉NOS）：
Ｃ、40.31；Ｈ、7.61；Ｎ、11.75 測定値：Ｃ、39.78；Ｈ、7.69；Ｎ、11.88 製造例３２―メチルチオ―Ｎ、Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド 134ｇ（1.0モル）のメチルチオ酢酸エチルと
360ｇ（8.0モル）のジメチルアミンとの混合物を
150℃のボンベ中で90時間加熱した。過剰のアミ
ンと生成エタノールとを留去し、残渣を蒸留して
129ｇ（97％）の題記化合物を澄明無色液体（b.
p.76〜77℃／0.5mmHg）として得た。

分析：計算値（C₅H₁₁NOS）：
Ｃ、45.08；Ｈ、8.32；Ｎ、10.51 測定値：Ｃ、43.88：Ｈ、8.41；Ｎ、10.60 製造例４２―（２―プロピルチオ）アセトアミド 46.7ｇ（0.5モル）の２―クロロアセトアミド
を200mlの無水エチルアルコールに混入し、これ
にゆつくりと２―プロパンチオール〔38.1ｇ
（0.5モル）〕の無水エチルアルコール（100ml）／
NaOH50％の水溶液（40ｇ）中溶液を加えた。
還流点で１時間加熱し、ついで過した。液を
減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし、硫酸
マグネシウムで乾燥した。過し、液を再濃縮
した。放置したらシロツプ状残渣は結晶化した、
イソプロピルエーテルから再結晶して59.0ｇ（89
％）のmp.が52〜54℃の白色板状晶を得た。

分析：計算値（C₅H₁₁NOS）：
Ｃ、45.08；Ｈ、8.32；Ｎ、10.51 測定値：Ｃ、45.05；Ｈ、8.32；Ｎ、10.55 製造例５２―（１―プロピルチオ）アセトアミド製造例４の方法で２―プロパンチオールの代わ
りに等モル量の１―プロパンチオールを使つて
61.2ｇ（92％）の題記化合物を得た。白色結晶は
49.5〜51.0℃で溶融した。

分析：計算値（C₅H₁₁NOS）：
Ｃ、45.08；Ｈ、8.32；Ｎ、10.51 測定値：Ｃ、44.97；Ｈ、8.24；Ｎ、10.40 製造例６２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―２
―（メチルチオ）フエニルアセトアミド２―アミノ―５―クロロベンゾフエノン
〔12.77ｇ（0.055モル）〕の塩化メチレン（300ml）
冷（−70℃）溶液（窒素下）に20mlの塩化メチレ
ン中の6.0ｇ（0.0552モル）の次亜塩素酸ｔ―ブ
チルを加えた。更に15分撹拌後にα―（メチルチ
オ）アセトアミド〔5.8ｇ（0.055モル）〕の塩化
メチレン（150ml）中サスペンシヨンを加えた。−
65℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン〔5.6
ｇ（0.055モル）〕を加え、放置して室温とした。
水で数回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した。容量を真空減量して約200mlとし、生成
物を黄色固体として晶出させた。mp173.5〜174.5
℃；収量6.86ｇ（37.3％）分析：計算値（C₁₆H₁₅N₂O₂SC₁）：
Ｃ、57.40；Ｈ、4.52；Ｎ、8.37 測定値：Ｃ、57.38；Ｈ、4.50；Ｎ、8.51 製造例７２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）フエニルアセトアミド２―アミノ―ベンゾフエノン〔19.7ｇ（0.10モ
ル）〕の塩化メチレン（300ml）中冷（−70℃）溶
液（窒素雰囲気下）に95％次亜塩素酸ｔ―ブチル
〔11.5ｇ（0.10モル）〕の塩化メチレン（30ml）溶
液を加え、10分後にメチルチオアセトアミド
〔10.5ｇ（0.1モル）〕のテトラヒドロフラン（300
ml）溶液を加えた。これら添加中、温度は−55℃
以下に維持した。−60℃で更に１時間経過後に放
置して室温とし、沈殿物を取した。沈殿物を
200mlの塩化メチレンに入れてスラリーとし、11
ｇ（0.11モル）のトリエチルアミンを加えた。５
分間撹拌した。100mlの水で２度洗い、有機相を
硫酸Mgで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルで洗い、乾燥して13.0ｇ（43％）の淡
黄色粉末（mp153〜155℃）を得た。

分析：計算値（C₁₆H₁₆N₂O₂S）：
Ｃ、63.98；Ｈ、5.37；Ｎ、9.33 測定値：Ｃ、63.64；Ｈ、5.39；Ｎ、9.25 製造例８２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）―
α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド２―アミノ―4′―クロロベンゾフエノン〔34.6
ｇ（0.15モル）〕の塩化メチレン（500ml）中冷
（−70℃）溶液に17.3ｇ（0.15モル）の95％次亜
塩素酸ｔ―ブチルを、ついで10分後にフエニルチ
オアセトアミド〔25.0ｇ（0.15モル）〕のテトラ
ヒドロフラン（400ml）溶液を20分かけて加えた。
これら添加中、温度は−64℃以下に維持した。２
時間後に20ｇ（0.2モル）のトリエチルアミンを
加え、放置して室温とした。濃縮し、残渣を水と
塩化メチレンとに分配した。各相での不溶物を
取し、20％エタノール水溶液で洗い、乾燥して36
ｇ（61％）の淡黄色粉末（mp189〜191℃）を得
た。

分析：計算値（C₂₁H₁₇N₂O₂SC₁）：
Ｃ、63.55；Ｈ、4.32；Ｎ、7.06 測定値Ｃ、63.73；Ｈ、4.36；Ｎ、7.16 製造例９４―〔２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフエ
ニル）―２―（メチルチオ）アセチル〕モルホ
リン２―アミノベンゾフエノン〔9.9ｇ（0.05モ
ル）〕と４―（α―メチルチオ）アセチルモルホ
リン〔8.8ｇ（0.05モル）〕との塩化メチレン
（200ml）中冷（−65℃）溶液に95％次亜塩素酸ｔ
―ブチル〔5.8ｇ（0.05モル）〕の塩化メチレン
（20ml）溶液を滴下した。−60℃で更に１時間経過
後に5.1ｇ（0.05モル）のトリエチルアミンを加
え、放置して室温とした。100mlの水で２度洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をクロマトグラフイー処理〔600ｇのシリカゲ
ル；まずジイソプロピルエーテルで、最後にジイ
ソプロピルエーテル中10％アセトンで溶出〕し
た。溶出液を濃縮し、残渣を150mlのエタノール
に溶解し400mlの水に注いだ。不溶固体を集め、
ジエチルエーテルから晶出させ、乾燥した。収量
は黄色結晶（mp119〜121℃）で12.3ｇ（62％）
だつた。

分析：計算値（C₂₀H₂₂N₂O₃S）：
Ｃ、64.84；Ｈ、5.99；Ｎ、7.56 測定値：Ｃ、65.01；Ｈ、5.99；Ｎ、7.57 製造例 10 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―〔（４―クロロフエニル）チオ〕フエニルア
セトアミド２―アミノ―５―クロロベンゾフエノン〔20ｇ
（0.0863モル）〕の塩化メチレン（500ml）中冷
（−70℃）溶液（窒素雰囲気下）に次亜塩素酸ｔ
―ブチル〔9.48ｇ（0.088モル）〕の塩化メチレン
（50ml）溶液を加えた。更に15分撹拌後にα―
（４―クロロフエニルチオ）アセトアミド〔17.35
ｇ（0.0863モル）〕のテトラヒドロフラン／塩化
メチレン50/50混液（500ml）中溶液を加えた。−
70℃で２時間撹拌し、8.72ｇ（0.0863モル）のト
リエチルアミンを加え、放置して２時間で室温と
した。水で数回抽出し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。容量を約500mlに減じた。塩化メ
チレン（500ml）を加えて生成物を沈殿させた。
過、乾燥後に16.62ｇ（44.7％）あつた。

この黄色固体は198〜200℃で溶融した。

分析：計算値（C₂₁H₁₆N₂O₂SCl₂）：
Ｃ、58.48；Ｈ、3.74；Ｎ、6.49 測定値：Ｃ、58.49；Ｈ、3.77；Ｎ、6.67 製造例 11 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド２―アミノ―５―クロロベンゾフエノン
（80.72ｇ（0.349モル）〕の塩化メチレン（1.5）
中冷（−70℃）溶液（窒素雰囲気下）に塩化メチ
レン（100ml）中の次亜塩素酸ｔ―ブチル〔39.1
ｇ（0.360モル）〕を加えた。10分撹拌後にα―
（フエニルチオ）アセトアミド〔59.1ｇ（0.354モ
ル）〕のテトラヒドロフラン（1.5）溶液を加え
た。−65℃で1.25時間撹拌し、37.5ｇ（0.371モル）
のトリエチルアミンを加え、放置して室温とし
た。水で数回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。容量を真空で減らし、沈殿黄色固
体をアセトニトリルから再結晶させたら黄色結晶
固体〔mp190〜191℃（分解）〕となつた。

分析：計算値（C₂₁H₁₇N₂O₂SCl）：
Ｃ、63.55：Ｈ、4.32；Ｎ、7.06 測定値：Ｃ、63.62；Ｈ、4.29；Ｎ、7.08 製造例 12 ２―アミノ―３―ベンゾイル―２―（フエニル
チオ）フエニルアセトアミド製造例11の方法で２―アミノ―３―クロロベン
ゾフエノンの代わりに等モル量の２―アミノベン
ゾフエノンを使つて題記化合物を57％の収率で得
た。塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサン
から再結晶後153―154℃で溶融した。

分析：計算値（C₂₁H₁₈N₂O₂S）：
Ｃ、69.59；Ｈ、5.01；Ｎ、7.73 測定値：Ｃ、69.33；Ｈ、5.00；Ｎ、7.76 製造例 13 ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ―メチルフエニルアセトアミド２―アミノベンゾフエノン（29.6ｇ（0.15モ
ル）〕の塩化メチレン（350ml）溶液を−70℃に冷
却し、塩化メチレン（20ml）中の２―メチルチオ
―Ｎ―メチルアセトアミド〔（7.9ｇ（0.15モル）〕
を加えた。生成混合物（−70℃）に95％次亜塩素
酸ｔ―ブチル〔17.2ｇ（0.15モル）〕の塩化メチ
レン（30ml）溶液を滴下した。温度を−65℃以下
に1.5時間維持し、ついで15.1ｇ（0.15モル）のト
リエチルアミンを急速に加えた。放置して室温と
し、水で洗つた。濃縮し、残渣をイソプロピルエ
ーテルと混合したら結晶化した。イソプロピルア
ルコールから再結晶させて31ｇ（65％）の黄色針
状晶（mp149.0〜150.0℃）を得た。

分析：計算値（C₁₇H₁₈N₂O₂S）：
Ｃ、64.94；Ｈ、5.77；Ｎ、8.91 測定値：Ｃ、65.24；Ｈ、5.83；Ｎ、8.99 製造例 14 ２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ、Ｎ―ジメチルフエニルアセトアミド２―アミノベンゾフエノン〔29.6ｇ（0.15モ
ル）〕の塩化メチレン（350ml）溶液を−70℃に冷
却し、20.0ｇ（0.15モル）の２―メチルチオ―
Ｎ、Ｎ―ジメチルアセトアミドを加えた。生成混
合物（−70℃）に95％次亜塩素酸ｔ―ブチル
〔17.2ｇ（0.15モル）〕の塩化メチレン（30ml）溶
液を滴下した。温度を−65℃以下に1.5時維持し、
ついで15.1ｇ（0.15モル）のトリエチルアミンを
急速に加えた。放置して室温にし、水で洗つた。
濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルと混合した
ら結晶化した。イソプロピルアルコールから再結
晶させて39.8ｇ（81％）の明黄色結晶（mp153―
155℃）を得た。

分析：計算値（C₁₈H₂₀N₂O₂S）：
Ｃ、65.83；Ｈ、6.14；Ｎ、8.53 測定値：Ｃ、65.87；Ｈ、6.15；Ｎ、8.52 製造例 15 ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
―α―（ｎ―プロピルチオ）フエニルアセトア
ミド 4′―フルオロ―２―アミノベンゾフエノン
〔21.5ｇ（0.1モル）〕の塩化メチレン（400ml）溶
液を−70℃に冷却し、温度を−66℃より低く保ち
ながら11.5ｇ（0.1モル）の95％次亜塩素酸ｔ―
ブチルを15分かけて加えた。生成溶液に２―ｎ―
プロピルチオアセトアミド（13.3ｇ）の塩化メチ
レン（50ml）溶液を10分かけて加えた。−65〜−
70℃で１時間撹拌し、ついで０℃になる迄放置
し、この時点で10.2ｇ（0.1モル）のトリエチル
アミンを加えた。10分間撹拌し、ついで水で洗つ
た。硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、
残渣をイソプロピルアルコールから晶出させ、乾
燥させて19.5ｇ（56％）の黄色結晶（mp140〜
142℃）を得た。

分析：計算値（C₁₈H₁₉N₂O₂SF）：
Ｃ、62.41；Ｈ、5.53；Ｎ、8.09 測定値：Ｃ、62.34；Ｈ、5.58；Ｎ、8.04 製造例 16 製造例８と同様な方法で、２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセ
トアミド、２―アミノ―３―（２，４―ジクロロ
ベンゾイル）―α―（フエニルチオ）フエニルア
セトアミド、２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトア
ミドをフエニルチオアセトアミド、次亜塩素酸ｔ―ブ
チル及び、２―アミノ―2′―フルオロベンゾフエノン、２―アミノ―4′―トリフルオロメチルベンゾフ
エノン、２―アミノ―２，4′―ジクロロベンゾフエノ
ン、２―アミノ―2′，4′―ジフルオロベンゾフエノ
ンから製造した。

製造例 17 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（メチルチオ）―Ｎ―メチルフエニルアセト
アミド窒素雰囲気下、−70℃に冷却された２―アミノ
―５―クロロベンゾフエノン〔38.3ｇ（0.166モ
ル）〕の塩化メチレン（１）溶液に18.05ｇ
（0.167モル）の次亜塩素酸ｔ―ブチルを加えた。
15分撹拌し、ついで２―メチルチオ―Ｎ―メチル
アセトアミド〔20.3ｇ（0.171モル）〕の塩化メチ
レン（100ml）溶液を加えた。−70℃で２時間撹拌
し、25mlのトリエチルアミンを加えた。撹拌しな
がら放置して室温とし、ついで水で抽出し、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥した。約400mlに減
量し、エーテルを加え、約０℃の冷蔵庫内に一夜
置いた。晶出固体を約４時間、50℃で高真空乾燥
した。生成物の重量は31.56ｇ（54.6％）であり、
170〜171℃で溶融した。

分析：計算値（C₁₇H₁₇N₂O₂SCl）：
Ｃ、58.53；Ｈ、4.91；Ｎ、8.03 測定値：Ｃ、58.68；Ｈ、4.91；Ｎ、8.13 製造例 18 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ―メチルアミン）―
α―（メチルチオ）フエニルアセトアミド製造例７の方法で２―アミノベンゾフエノンの
代りに等モル量の２―Ｎ―メチルアミノベンゾフ
エノンを使つて題記化合物を得た。

製造例 19 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロフエ
ニルアセトアミド無水エタノール（900ml）／ジメチルホルムア
ミド（200ml）混液に２―アミノ―３―ベンゾイ
ル―５―クロロ―α―（メチルチオ）―フエニル
アセトアミド〔21.34ｇ（0.0639モル）〕と過剰量
のラネーＮ；とを混じ、室温で45分撹拌した。セ
ライトで過してラネーNiを除去した。溶媒を
真空除去して黄色固体を得た。これは再結晶させ
たら213.5〜215.0℃（分解）で溶融した。

分析：計算値（C₁₅H₁₃N₂O₃Cl）：
Ｃ、62.40；Ｈ、4.54；Ｎ、9.70 測定値：Ｃ、62.35；Ｈ、4.58；Ｎ、9.74 製造例 20 ２―アミノ―３―ベンゾイルフエニルアセトア
ミド２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）フエニルアセトアミド〔9.7ｇ（0.032モル）〕
のテトラヒドロフラン（100ml）中撹拌溶液に80
ｇの湿潤ラネ―Ni（水で３度、テトラヒドロフラ
ンで３度洗つた）を加えた。10分後にラネーNi
を去し、液を真空濃縮した。残渣をイソプロ
ピルアルコールから晶出させて6.0ｇ（73％）の
黄色針状晶（mp178.5〜180.0℃）を得た。

分析：計算値（C₁₅H₁₄N₂O₂）：
Ｃ、70.85：Ｈ、5.55；Ｎ、11.02 測定値：Ｃ、70.53；Ｎ、5.53；Ｎ、11.04 製造例 21 ２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）フ
エニルアセトアミド２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）―
α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド〔28.5ｇ（0.077モル）〕のテトラヒドロフラン
（１）中撹拌溶液に230ｇの湿潤ラネーNi（水で
３度、テトラヒドロフランで３度洗つた）を加え
た。15分後に液を減圧濃縮して17.4ｇ（84％）
の黄色結晶固体を得た。イソプロピルアルコール
から再結晶させ、ついで無水エタノールから２度
結晶させて黄色針状晶（mp212〜215℃）を得た。

分析：計算値（C₁₅H₁₃N₂O₂Cl）：
Ｃ、62.40；Ｈ、4.54；Ｎ、9.70 測定値：Ｃ、62.76；Ｈ、4.58；Ｎ、9.83 製造例 22 ４―〔２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフエ
ニル）アセチル〕モルホリン４―（２―（２―アミノ―３―ベンゾイルフエ
ニル）―２―（メチルチオ）アセチル〕モルホリ
ン〔18.5ｇ（0.05モル）〕のテトラヒドロフラン
（300ml）中撹拌溶液に150ｇの湿潤ラネーNiを加
えた。15分後に過し、液を減圧濃縮した。残
渣をイソプロピルアルコールから再結晶後に13.3
ｇ（82％）の明黄色結晶（mp156.5〜158.5℃）を
得た。

分析：計算値（C₁₉H₂₀N₂O₃）：
Ｃ、70.35；Ｈ、6.22；Ｎ、8.64 測定値：Ｃ、70.24；Ｈ、6.21；Ｎ、8.63 製造例 23 ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ―メチルフエ
ニルアセトアミド２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ―メチルフエニルアセトアミド〔22.5ｇ
（0.072モル）〕のテトラヒドロフラン（400ml）溶
液を160ｇの湿潤ラネーNi（水で３度、テトラヒ
ドロフランで３度洗つた）で10分処理した。過
し、液を濃縮した。残渣をイソプロピルアルコ
ールから晶出させて17.2ｇ（89％）の黄色針状晶
（mp145〜146℃）を得た。

分析：計算値（C₁₆H₁₆N₂O₂）：
Ｃ、71.62；Ｈ、6.01；Ｎ、10.44 測定値：Ｃ、71.76；Ｈ、6.05；Ｎ、10.52 製造例 24 ２―アミノ―３―ベンゾイル―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルフエニルアセトアミド２―アミノ―３―ベンゾイル―α―（メチルチ
オ）―Ｎ，Ｎ―ジメチルフエニルアセトアミド
〔33.0ｇ（0.1モル）〕のテトラヒドロフラン（500
ml）溶液を240ｇの湿潤ラネーNi（水で３度、テ
トラヒドロフランで３度洗つた）で10分処理し
た。過し、液を濃縮した。残渣をイソプロピ
ルアルコールから晶出させて27.2ｇ（96％）の黄
色針状晶（mp123〜124℃）を得た。

分析：計算値（C₁₇H₁₈N₂O₂）：
Ｃ、72.32；Ｈ、6.43；Ｎ、9.92 測定値：Ｃ、72.34；Ｈ、6.42；Ｎ、9.98 製造例 25 ２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
フエニルアセトアミド２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
―α―（ｎ―プロピルチオ）フエニルアセトアミ
ド〔24.2ｇ（0.07モル）〕のテトラヒドロフラン
（300ml）溶液を250ｇの湿潤ラネーNi（水で３度、
テトラヒドロフランで３度洗つた）で処理した。
１時間撹拌し、過した。液を真空濃縮し、残
渣を95％エチルアルコールから再結晶させて14.8
ｇ（78％）の黄色針状晶（mp184〜186℃）を得
た。

分析：計算値（C₁₅H₁₃N₂O₂F）：
Ｃ、66.17；Ｈ、4.81；Ｎ、10.29 測定値：Ｃ、66.32；Ｈ、4.81；Ｎ、10.48 製造例 26 実施例２と同様な方法で、２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（２，４―ジクロロベンゾイ
ル）フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（２―フルオロベンゾイル）
―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミド、２―アミノ―３―（２，４―ジクロロベンゾイ
ル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトアミ
ド、２―アミノ―３―（２，４―ジフルオロベンゾ
イル）―α―（フエニルチオ）フエニルアセトア
ミド、２―アミノ―３―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）―α―フエニルチオ）フエニルアセト
アミドから製造した。

製造例 27 ２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―Ｎ
―メチルフエニルアセトアミド２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロ―α
―（メチルチオ）―Ｎ―メチルアセトアミド
〔28.33ｇ（0.081モル）〕のテトラヒドロフラン
（１）溶液を室温で過剰のラネーNiで２時間処
理した。セライトで過した。ラネーNi残渣を
アセトンで洗い、洗液を過した。有機液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、約300mlに減量した。
過剰のエーテルを加え、室温で１時間放置し、つ
いで一夜冷蔵した。黄色固体を集め、乾燥したら
20.94ｇ（85.68％）あり、179〜180℃で溶融し
た。

分析：計算値（C₁₆H₁₅N₂O₂C1）：
Ｃ、63.48；Ｈ、4.99；Ｎ、9.25 測定値：Ｃ、63.44；Ｈ、4.99；Ｎ、9.27 製造例 28 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ―メチルアミノ）フ
エニルアセトアミド製造例20の方法で３―ベンゾイル―２―（Ｎ―
メチルアミノ）―α―（メチルチオ）フエニルア
セトアミドを２―アミノ―３―ベンゾイル―α―
（メチルチオ）フエニルアセトアミドの代わりに
使つて題記化合物を得た。

製造例 29 ３―ベンゾイル―２―（Ｎ、Ｎ―ジメチルアミ
ノ）フエニルアセトアミド２―アミノ―３―ベンゾイルフエニルアセトア
ミド〔12.7ｇ（0.05モル）〕のアセトニトリル
（150ml）溶液を16ml（0.2モル）の37％ホルマリ
ン、6.4ｇ（0.1モル）のシアノ水素化ホウ素ナト
リウム、２mlの氷酢酸で４度処理した〔各処理間
に15分の撹拌期間をもうけた〕。最後に希NaOH
に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで３度抽出した。
このエーテル抽出液をあわせ、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグ
ラフイーで単離した。

以下の実施例は本発明の例示である。

実施例１２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕フエニル酢酸―水和物（１：１）２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸ナト
リウム・二水和物〔２ｇ（0.0072）〕の水（25ml）
中撹拌溶液に25mlの3NNaOHついで0.285ｇ
（0.0075モル）のNaBH₄を加えた。生成黄色溶液
を18時間撹拌した（この間に溶液の色は相当に淡
くなつた）。過し、冷却し、氷酢酸でゆつくり
中和した。得られた白色沈殿物は1.3ｇ（65％）
あつた。mp：115℃で焼結、160℃で溶融。

分析：計算値（C₁₅H₁₇NO₄）：
Ｃ、65.44；Ｈ、6.22；Ｎ、5.09 測定値：Ｃ、65.13；Ｈ、6.21；Ｎ、5.08 実施例２２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕フエニル酢酸ナトリウム２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸ナト
リウム・一水和物〔14.8ｇ（0.05モル）〕の水道
水（250ml）溶液を10％Pd／Ｃで周囲温度で一夜
水素添加した。セライトで過し、液を減圧濃
縮した。残渣を各50mlの無水エタノールで３度処
理することにより白色固体を得た。この固体をメ
タノール／ジエチルエーテル及びエタノール／水
から再結晶させて7.0ｇ（53％）の白色固体
（mp273℃）を得た。

分析：計算値（C₁₅H₁₄NO₃Na）：
Ｃ、64.51；Ｈ、5.05；Ｎ、5.02 測定値：Ｃ、64.37；Ｈ、5.07；Ｎ、5.03 実施例３２―アミノ―５―クロロ―３―〔ヒドロキシ
（フエニル）メチル〕フエニル酢酸２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロフエ
ニル酢酸ナトリウム〔12.58ｇ（0.04モル）〕の水
（100ml）中撹拌溶液に100mlの3NaOHついで1.6
ｇ（0.04モル）のNaBH₄を加えた。澄明橙色溶
液になる迄３時間撹拌した。酢酸で中和した（発
泡）。過剰の酢酸を加えて沈殿させ、沈殿物を
取し、水で洗い、乾燥した。クリーム色固体
〔10.2ｇ（79％）、mp134℃（分解）〕を得た。

分析：計算値（C₁₅H₁₄ClNO₃）：
Ｃ、61.76；Ｈ、4.84；Ｎ、4.80 測定値：Ｃ、61.69；Ｈ、4.81：Ｎ、4.76 実施例４２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（４―クロロフ
エニル）メチル〕フエニル酢酸ナトリウム・水
和物（４：１）２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）フ
エニル酢酸ナトリウム〔9.0ｇ（0.029モル）〕を
水（200ml）／２％NaOH水溶液（100ml）に混
入し、セライトで過し、液を1.1ｇ（0.03モ
ル）のNaBH₄で処理した。周囲温度で３時間撹
拌し、再度セライトで過した。液を氷酢酸で
酸性化した（発泡）。生成白色固体を取し、水
で洗つた。この固体を水（150ml）／NaON〔1.1
ｇ（0.03モル）〕に撹拌混入した。過し、液
を15％次亜塩素酸溶液でPH8.5になるまで滴定し
た。周囲温度で一夜放置後にセライトで過し、
液を減圧濃縮した。残渣を無水エタノールを用
いて晶出させ、白色固体を得た。水から再結晶
後、乾燥させたら4.2ｇ（47％）〔mp138℃（分
解）〕あつた。

分析：計算値（C₁₅H₁₃ClNO₃Na・1/4H₂O）：
Ｃ、56.60；Ｈ、4.28；Ｎ、4.42 測定値：Ｃ、56.62；Ｈ、4.28；Ｎ、4.40 実施例５実施例１の方法で２―アミノ―３―ベンゾイル
―５―クロロフエニル酢酸ナトリウム・二水和物
の代わりに等モル量の２―アミノ―３―ベンゾイル―５―クロロフエ
ニル酢酸ナトリウム、２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）フ
エニル酢酸ナトリウム・水和物、２―アミノ―３―（４―クロロベンゾイル）フ
エニル酢酸エチル、２―アミノ―３―（４―フルオロベンゾイル）
フエニル酢酸ナトリウム、を用いて、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕―５―クロロフエニル酢酸、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（４―クロロフ
エニル）メチル〕フエニル酢酸、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（４―クロロフ
エニル）メチル〕フエニル酢酸エチル、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（４―フルオロ
フエニル）メチル〕フエニル酢酸、を得た。

実施例６実施例２の方法で２―アミノ―３―ベンゾイル
フエニル酢酸ナトリウム・一水和物の代わりに等
モル量の２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸エチ
ル、２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸メチ
ル、２―アミノ―３―ベンゾイルフエニル酢酸カリ
ウム・水和物、を用いて２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕フエニル酢酸エチル、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕フエニル酢酸メチル、２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）メ
チル〕フエニル酢酸、を得た。

本発明には活性成分として本発明の化合物を含
む新規組成物も包含される。前記した薬理学的に
活性な化合物のいづれもその有効量を様々な方法
のうちのいづれかにより、例えばカプセル又は錠
剤として、非経口的には滅菌溶液又はサスペンシ
ヨンの形で、そして場合によつては滅菌溶液の形
で静注経由で生体内に投与できる。本発明の新規
組成物の製造においては、活性成分を適当な担
体、例示すれば薬学的担体、中に配合する。本発
明の組成物の処方に役立つ適当な薬学的担体はス
ターチ、ゼラチン、グルコース、炭酸マグネシウ
ム、ラクトース、マルト等である。液体組成物も
本発明の範囲内にあり、適当な液体の薬学的担体
はエチルアルコール、プロピレングリコール、グ
リセリン、グルコースシロツプ等である。

本発明の薬理学的に活性な化合物は対象動物の
サイズに依存して0.1〜250mgないしそれ以上の単
位投薬量で用いるのが有益である。例えば、馬の
様な大きな動物では500〜1000mgの活性成分を含
む錠剤が必要となることがある。単位投薬量を毎
日適当回数投与して日用量を0.3〜450mgとしても
よい。単位投薬量は５〜25mgが最適と思われる。

活性成分が有効量を占めること、即ち、適当な
有効量が用いられる投薬形で得られることのみが
必要である。正確な個々の投薬量及び日用量は当
然、医者又は獣医者の指示に従い標準の医学原理
により決定される。

本発明の活性成分は投与のため他の薬理学的に
活性な薬剤と、或は緩衝剤、抗酸等と併用しても
よく、組成物中の活性成分の割合は広範囲に変え
ることができる。

以下は本発明により形成された組成物の例であ
る。

１カプセル１カプセル当たり５mg、25mg、50mgの活性成
分を含むカプセルを製造した。活性成分の量の
増加はラクトース量で調整した。カプセル充填用の典型ブレンド mg／カプセル活性成分 5.0 ラクトース 296.7 スターチ 129.0 ステアリン酸マグネシウム 4.3 合計435.0mg 活性成分分量を増した好ましいカプセル処方
物は次の通りであつた。成分 mg／カプセル活性成分 25.0 ラクトース 306.5 スターチ 99.2 ステアリン酸マグネシウム 4.3 合計435.0mg 各場合において、選択した活性成分をラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウムと
均一ブレンドし、生成ブレンドをカプセル充填
した。

２錠剤１錠当たり5.0mgの活性成分を含む錠剤の典
型処方例は以下の通りである。この処方例はリ
ン酸二カルシウム量の調整により他含量の活性
成分にも使用できた。

mg／錠 (1) 活性成分 5.0 (2) コーンスターチ 13.6 (3) コーンスターチ（ペースト） 3.4 (4) ラクトース 79.2 (5) リン酸二カルシウム 68.0 (6) ステアリン酸カルシウム 0.9 170.1mg 成分(1)、(2)、(4)、(5)を均一ブレンドした。成
分(3)を水中10％ペーストとして調製した。生成
ブレンドをこのスターチペーストと共に顆粒化
し、８メツシユスクリーンを生成湿潤塊を通過
させた。この湿潤顆粒を乾燥し、12メツシユス
クリーンで整粒した。この乾燥顆粒をステアリ
ン酸カルシウムとブレンドし、打錠した。

３注用２％滅菌溶液１c.c.当たり活性成分 20mg 防腐剤（例えばクロロブタノール）
0.5W／Ｖ％注用水残溶液を製造し、過により澄明にし、バイアル
に充填し、密封し、オートクレーブした。

本発明の様々な変更、修正、均等物、均等手段
は当業者に明らかであり、本発明の精神ないし範
囲から離れることなく本発明の化合物、組成物、
方法においてそれらをなし得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R¹はＨであり、R²はOH又はOMであ
り、Ｍは薬学的に許容されるカチオン、又はそのカ
チオンが多価の時にはその一部であり、 A_nは第１アミノ（―NH₂）であり、ＸはＨ又はハロゲンであり、ＹはＨ又はハロゲンであり、ｎは１である。）の化合物とその水和物。２２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）
メチル〕フエニル酢酸水和物（１：１）である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。３２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（フエニル）
メチル〕フエニル酢酸ナトリウムである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。４２―アミノ―５―クロロ―３―〔ヒドロキシ
（フエニル）メチル〕フエニル酢酸である、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。５２―アミノ―３―〔ヒドロキシ（４―クロロ
フエニル）メチル〕フエニル酢酸ナトリウム水和
物（４：１）である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。