JPH0374673B2 - - Google Patents
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- JPH0374673B2 JPH0374673B2 JP59141177A JP14117784A JPH0374673B2 JP H0374673 B2 JPH0374673 B2 JP H0374673B2 JP 59141177 A JP59141177 A JP 59141177A JP 14117784 A JP14117784 A JP 14117784A JP H0374673 B2 JPH0374673 B2 JP H0374673B2
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Description
（産業上の利用分野）
本発明は、新規なピロリチジン化合物およびそ
の製造法並びにその用途に関する。さらに詳しく
は、本発明は次式（） （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエニ
ル基、R2およびR3は少くとも一つがアルキル基
で、残余があれば水素を表わす） で示される新規なピロリチジン化合物および上記
製造法ならびに上記化合物よりなる抗不整脈剤で
ある。 （従来の技術） ８−置換ピロリチジンの合成研究は、N.J.L
EONARDらによる８−ハイドロキシメチルピロ
リチジン、８−クロロメチルピロリチジンの合成
にはじまつた。〔J.Am.chem.Soc.，Vol.71，
pp.1762−1764（1949）〕。宮野らによる過塩素化△
４（８）−デヒドロピロリチジニユーム過塩素酸塩の
合成方法の確立〔SYNTHESIS，p.701〜702
September（1978）〕に伴い各種誘導体の大量合成
が可能となつた。その結果薬理活性の探究が行わ
れ、抗かいよう作用、抗鎮痛作用、血管拡張作
用、抗不整脈作用等が見いだされている。（特開
昭56−156283、特開昭58−85888、特開昭58−
83694、特開昭58−159493、特願昭59−39199） 特に特開昭58−159493に開示されている８−置
換ピロリチジン誘導体は、強い抗不整脈作用を有
し、臨床への適用が検討されている。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、より活性の高い抗不整脈剤を検
索する目的でもつて研究を進めた。 （問題点を解決するための手段） その結果、新規な８−置換ピロリチジン化合物
を見出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は 下記の式（） （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエ
ニル基、R2およびR3は少くとも１つがC1〜C4の
アルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示されるピロリチジン化合物、およびそれを有
効成分とする抗不整脈剤、ならびに式 の△4(8)−デヒドロピロリチジンに式
の製造法並びにその用途に関する。さらに詳しく
は、本発明は次式（） （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエニ
ル基、R2およびR3は少くとも一つがアルキル基
で、残余があれば水素を表わす） で示される新規なピロリチジン化合物および上記
製造法ならびに上記化合物よりなる抗不整脈剤で
ある。 （従来の技術） ８−置換ピロリチジンの合成研究は、N.J.L
EONARDらによる８−ハイドロキシメチルピロ
リチジン、８−クロロメチルピロリチジンの合成
にはじまつた。〔J.Am.chem.Soc.，Vol.71，
pp.1762−1764（1949）〕。宮野らによる過塩素化△
４（８）−デヒドロピロリチジニユーム過塩素酸塩の
合成方法の確立〔SYNTHESIS，p.701〜702
September（1978）〕に伴い各種誘導体の大量合成
が可能となつた。その結果薬理活性の探究が行わ
れ、抗かいよう作用、抗鎮痛作用、血管拡張作
用、抗不整脈作用等が見いだされている。（特開
昭56−156283、特開昭58−85888、特開昭58−
83694、特開昭58−159493、特願昭59−39199） 特に特開昭58−159493に開示されている８−置
換ピロリチジン誘導体は、強い抗不整脈作用を有
し、臨床への適用が検討されている。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、より活性の高い抗不整脈剤を検
索する目的でもつて研究を進めた。 （問題点を解決するための手段） その結果、新規な８−置換ピロリチジン化合物
を見出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は 下記の式（） （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエ
ニル基、R2およびR3は少くとも１つがC1〜C4の
アルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示されるピロリチジン化合物、およびそれを有
効成分とする抗不整脈剤、ならびに式 の△4(8)−デヒドロピロリチジンに式
【式】
（式中R1はC1〜C4の低級アルキル基またはフエ
ニル基を表わす）で示される置換マロン酸を反応
させて式
ニル基を表わす）で示される置換マロン酸を反応
させて式
【式】
（式中R1は前記と同義）
で示される２−置換−８−ピロリチジン酢酸を生
成させ、次いでこれに式
成させ、次いでこれに式
【式】
（式中R2およびR3は少くとも一つがC1〜C4のア
ルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示される置換アニリンを反応させて前記式
（）のＮ−置換フエニル−２−（８−置換ピロリ
チジン）置換アセタミドを生成させ、所望により
これを光学分割することを特徴とするピロリチジ
ン化合物の製造法である。 本発明の化合物は以下のようにして製造するこ
とができる。 すなわち△4(8)−デヒドロリチジンと置換マロ
ン酸をたとえばジオキサンなどの比較的沸点の高
い溶媒中100〜150℃にて数時間、加熱することに
より、２−置換−８−ピロリチジン酢酸を容易に
製造することができる。 （式中、R1は前記と同義） かくして得たピロリチジン酢酸と置換アニリン
をたとえば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒中オキシ塩化リン、塩化
チオニルなどのような脱水剤の存在下50〜100℃
にて数時間加熱すれば、Ｎ−置換フエニル−２−
（８−ピロリチジン）置換アセタミドを製造する
ことができる。 （式中、R1，R2およびR3は前記と同義） 得られたＮ−置換フエニル−２−（８−ピロリ
チジン）置換アセタミドはラセミ体であつて、こ
のまゝ治療へ適用できるが、必要に応じて光学分
割することにより、より安全域の高い化合物が得
られる。光学分割するには、ラセミ体をメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール
系溶媒、あるいはアセトン単独またはアセトンと
上記溶媒との混合溶媒中にて、光学活性な酒石酸
あるいはジベンゾイル、ジトルオイル酒石酸など
の酒石酸の誘導体と作用させて塩を形成させ、次
いで分別再結晶することにより、光学活性な塩が
得られ、この塩を塩化メチレンあるいはクロロホ
ルムなどの適当な溶媒に溶解させ、アルカリ溶液
で遊離することにより（2R）−（−）体が得られ、
一方分別再結晶した母液から同様の操作により
（2S）−（＋）体が得られる。 （発明の効果） このようにして得たアミド化合物は新規化合物
であり、次に示すように抗不整脈作用を有する。 抗不整脈作用 J.W.Lawson（Journal of pharmacology and
Experimental Therapeutics、第160巻、22頁、
1968）の記載した方法を参照して、体重16〜30ｇ
のddy雄マウスにクロロフオルムを吸入させ、呼
吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、
細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前も
つて投与しておくとこのような心室の異常発現が
防止される。本発明化合物を種々の用量で１群29
〜40匹のマウスに皮下注射し、30分後にクロロホ
ルムを吸入させ、そのさいの心室粗動、細動の予
防率を各投与量について求めたのち、Litch−
fieldおよびWilcvxonの方法（Journal of
Pharmacology and Expe−rimental
Therapeutics、第96巻、99頁、1949）により50
％有効投与量（ED50）とその95％信頼限界を求
め第１表に示した。 50％致死量（LD50）は体重18〜22ｇのddy系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験204頁、南山堂、1972）により求め、
LD50とED50の比を治療係数として第１表に併せ
て示した。
ルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示される置換アニリンを反応させて前記式
（）のＮ−置換フエニル−２−（８−置換ピロリ
チジン）置換アセタミドを生成させ、所望により
これを光学分割することを特徴とするピロリチジ
ン化合物の製造法である。 本発明の化合物は以下のようにして製造するこ
とができる。 すなわち△4(8)−デヒドロリチジンと置換マロ
ン酸をたとえばジオキサンなどの比較的沸点の高
い溶媒中100〜150℃にて数時間、加熱することに
より、２−置換−８−ピロリチジン酢酸を容易に
製造することができる。 （式中、R1は前記と同義） かくして得たピロリチジン酢酸と置換アニリン
をたとえば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンなどの溶媒中オキシ塩化リン、塩化
チオニルなどのような脱水剤の存在下50〜100℃
にて数時間加熱すれば、Ｎ−置換フエニル−２−
（８−ピロリチジン）置換アセタミドを製造する
ことができる。 （式中、R1，R2およびR3は前記と同義） 得られたＮ−置換フエニル−２−（８−ピロリ
チジン）置換アセタミドはラセミ体であつて、こ
のまゝ治療へ適用できるが、必要に応じて光学分
割することにより、より安全域の高い化合物が得
られる。光学分割するには、ラセミ体をメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール
系溶媒、あるいはアセトン単独またはアセトンと
上記溶媒との混合溶媒中にて、光学活性な酒石酸
あるいはジベンゾイル、ジトルオイル酒石酸など
の酒石酸の誘導体と作用させて塩を形成させ、次
いで分別再結晶することにより、光学活性な塩が
得られ、この塩を塩化メチレンあるいはクロロホ
ルムなどの適当な溶媒に溶解させ、アルカリ溶液
で遊離することにより（2R）−（−）体が得られ、
一方分別再結晶した母液から同様の操作により
（2S）−（＋）体が得られる。 （発明の効果） このようにして得たアミド化合物は新規化合物
であり、次に示すように抗不整脈作用を有する。 抗不整脈作用 J.W.Lawson（Journal of pharmacology and
Experimental Therapeutics、第160巻、22頁、
1968）の記載した方法を参照して、体重16〜30ｇ
のddy雄マウスにクロロフオルムを吸入させ、呼
吸が停止した時点で心電図を記録し心室の粗動、
細動を観察した。抗不整脈作用を示す物質を前も
つて投与しておくとこのような心室の異常発現が
防止される。本発明化合物を種々の用量で１群29
〜40匹のマウスに皮下注射し、30分後にクロロホ
ルムを吸入させ、そのさいの心室粗動、細動の予
防率を各投与量について求めたのち、Litch−
fieldおよびWilcvxonの方法（Journal of
Pharmacology and Expe−rimental
Therapeutics、第96巻、99頁、1949）により50
％有効投与量（ED50）とその95％信頼限界を求
め第１表に示した。 50％致死量（LD50）は体重18〜22ｇのddy系雄
マウスを用い、up and down法（高木、小沢編、
薬物学実験204頁、南山堂、1972）により求め、
LD50とED50の比を治療係数として第１表に併せ
て示した。
【表】
表から明らかなように、本発明化合物は抗不整
脈作用するが、光学不活性な（±）−化合物を光
学分割して得られる（−）−化合物は約９倍の抗
不整脈作用を有し、かつ毒性の面では、ほとんど
変化がなく、治療係数が大巾に改善される。 本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的
に許容されうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整
脈の治療剤として用いられる。それは単独、また
は公知の無害な賦形剤等とともにカプセル剤、錠
剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非
経口的に投与することができ、これらの製剤はた
とえば次のように調製される。原体を微粉砕した
のち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体のごときものと混合してゼ
ラチンカプセルに詰めカプセル剤とする。また錠
剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビア
ゴムのごとき結合剤と水を加えて混練し、押出造
粒機で顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリ
ン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機
を用いて錠剤を調製する。注射による非経口投与
にさいしては、本化合物の水溶性塩を滅菌蒸溜
水、たは滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封入
して注射用製剤とする。必要により安定化剤、お
よび／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。 抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本化合物については
成人１人１日当り通常１回５〜200mg、１日３〜
４回経口投与され、また0.05〜５mg／Kg（体重）
が点滴静注により投与される。 実施例 １ ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸の製造
法 △4(8)−デヒドロピロリチジン過塩素酸塩20.85
ｇ（0.1モル）をエーテル200ml、20％水酸化ナト
リウム水溶液25mlを用いて遊離塩基とし、得られ
る塩基（アミン）とメチルマロン酸11.8ｇ（0.1
モル）をジオキサン100mlに溶解し、130℃にて５
時間加熱還流する。溶媒留去後、油状物をアセト
ンに溶解し、エーテルを加えて放置すれば弱吸温
性の結晶を10.73ｇを得る。 同様にして２−（８−ピロリチジン）酪酸7.54
ｇを得ることができる。 元素分析（％）：C11H19NO2 計算値：C66.97，H9.71，N7.10 実測値：C67.03，H9.85，N7.16 また８−ピロリチジンフエニル酢酸も5.87ｇ得
ることができる。 元素分析（％）：C15H19NO2 計算値：C73.44，H7.81，N5.71 実測値：C73.52，H7.73，N5.76 実施例 ２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）プロピオナミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸6.63ｇ
（36.2ミリモル）と２，６−キシリチジン5.26ｇ
（43.44ミリモル）をクロロホルム100mlに溶解し、
これにオキシ塩化リン4.22ｇ（27.49ミリモル）
を徐々に滴下し、ついで6.5時間加熱する。反応
混液を冷５％水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、
有機層を分離する。水層を更にクロロホルムにて
抽出し、クロロホルム層を合し、水洗後乾燥
（MgSO4）し、溶媒留去すれば固型物が得られ
る。本品をアセトン−ヘキサンから再結晶すれば
mp164〜168℃の無色針状晶6.43ｇ（62％）を与
える。 元素分析（％）：C18H260.1／2H2O 計算値：C73.19，H9.21，N9.48 実験値：C72.86，H8.93，N9.47 実施例 ３ Ｎ−（４−メチルフエニル）−２（８−ピロリチ
ジン）プロピオナミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸3.66ｇ
（20ミリモル）ｐ−トルイジン2.6ｇ（24ミリモ
ル）オキシ塩化リン2.15ｇ（14ミリモル）クロロ
ホルム100mlを用いて前と同様に反応させれば、
油状物5.64ｇが得られる。 本品をエタノール中塩酸飽和エーテルを用いて
塩酸塩としエタノール、エーテルから再結晶すれ
ばmp220〜221℃の無色針状晶5.47ｇ（89％）を
与える。 元素分析（％）：C17H24N2O・HCl 計算値：C66.11，H8.16，N9.07 実験値：C65.88，H8.18，N9.33 実施例 ４ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）ブチラミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）酪酸1.95ｇ（10ミリ
モル）、２，６−キシリジン1.47ｇ（12ミリモ
ル）、オキシ塩化リン1.45ｇ（9.5ミリモル）、ク
ロロホルム50mlを用いて同様に反応させmp183℃
の無色針状晶1.35ｇ（45％）を得、本品を塩酸塩
とすればmp270℃（分解）の無色針状晶を与え
る。 元素分析（％）：C19H28N2O・HCl 計算値：C67.73，H8.68，N8.32 実験値：C67.78，H8.72，N8.65 実施例 ５ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）フエニル酢酸の製造法 ８−ピロリチジンフエニル酢酸1.5ｇ（6.55ミ
リモル）、２，６−キシリジン0.95ｇ（7.8ミリモ
ル）、オキシ塩化リン1.0ｇ（6.5ミリモル）、クロ
ロホルム50mlを用いて、同様に反応を行い塩酸塩
として得られる固型物をエタノール・エーテルか
ら再結晶してmp222〜224℃の無色針状結晶630mg
（25％）を得。 元素分析（％）：C23H28N2O・HCl 計算値：C71.76，H7.59，N7.28 実験値：C71.74，H7.78，N7.45 実施例 ６ （±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２
−（８−ピロリチジン）プロピオナミドの光学分
割（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２
−（８−ピロリチジン）プロピオナミド6.43ｇ
（22.45ミリモル）とジ−パラトルオイル−Ｌ−
（＋）−酒石酸8.67ｇ（22.45ミリモル）をアセト
ン150mlに溶解し、24時間室温に放置する。生成
した針状晶7.76ｇ（51.4％）は取し、母液
〔Ａ〕と分離する。 本結晶をエタノールから再結晶すればmp167〜
167.5℃の無色針状晶6.28ｇ（41.6％）を得。 元素分析（％）：C38H44N2O9 計算値：C67.84，H6.59，N4.16 実験値：C67.90，H6.55，N4.10 この結晶をクロロホルムに溶解し、２％水酸化
ナトリウム水溶液を用いて分割剤であるジーパラ
トルオイル酒石酸を洗浄して除き、乾燥後にクロ
ロホルムを留去し、結晶物を得る。本品をアセト
ンから再結晶すればmp169.5〜171℃の無色針状
晶2.01ｇ（31.3％）を得る。 旋光度〔α〕25 D−32.7゜（ｃ＝１，EtOH） 元素分析（％）：C18H26N2O 計算値：C75.48，H9.15，N9.78 実験値：C75.25，H9.15，N9.70 本品のＸ線結晶構造解析の結果、２位の配位は
Ｒであることが判明した。 一方母液〔Ａ〕の溶媒を留去すれば淡黄色無晶
型粉末7.55ｇを与える。本品を前と同様クロロホ
ルム、２％水酸化ナトリウムを用いて遊離アミン
とし、アセトンから再結晶すればmp169〜171℃
の無色針状晶1.49ｇ（23.2％）を得。 旋光度〔α〕25 D＋34.3゜（ｃ＝１，EtOH） 元素分析（％）：C18H26N2O 計算値：C75.48，H9.15，N9.78 実験値：C75.28，H9.19，N9.79 このことから本品の２位の配位はＳであること
が明らかである。
脈作用するが、光学不活性な（±）−化合物を光
学分割して得られる（−）−化合物は約９倍の抗
不整脈作用を有し、かつ毒性の面では、ほとんど
変化がなく、治療係数が大巾に改善される。 本発明の化合物は遊離塩基の形でまたは薬学的
に許容されうる塩、たとえば塩酸塩、の形で不整
脈の治療剤として用いられる。それは単独、また
は公知の無害な賦形剤等とともにカプセル剤、錠
剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非
経口的に投与することができ、これらの製剤はた
とえば次のように調製される。原体を微粉砕した
のち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉またはその誘導
体、セルロース誘導体のごときものと混合してゼ
ラチンカプセルに詰めカプセル剤とする。また錠
剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビア
ゴムのごとき結合剤と水を加えて混練し、押出造
粒機で顆粒としたのち、さらにタルク、ステアリ
ン酸のごとき潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機
を用いて錠剤を調製する。注射による非経口投与
にさいしては、本化合物の水溶性塩を滅菌蒸溜
水、たは滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封入
して注射用製剤とする。必要により安定化剤、お
よび／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。 抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類
および強さ、患者側の身体的要因に依存して変化
するが一般に異常律動を正常な洞律動に復帰させ
るのに充分な量を投与する。本化合物については
成人１人１日当り通常１回５〜200mg、１日３〜
４回経口投与され、また0.05〜５mg／Kg（体重）
が点滴静注により投与される。 実施例 １ ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸の製造
法 △4(8)−デヒドロピロリチジン過塩素酸塩20.85
ｇ（0.1モル）をエーテル200ml、20％水酸化ナト
リウム水溶液25mlを用いて遊離塩基とし、得られ
る塩基（アミン）とメチルマロン酸11.8ｇ（0.1
モル）をジオキサン100mlに溶解し、130℃にて５
時間加熱還流する。溶媒留去後、油状物をアセト
ンに溶解し、エーテルを加えて放置すれば弱吸温
性の結晶を10.73ｇを得る。 同様にして２−（８−ピロリチジン）酪酸7.54
ｇを得ることができる。 元素分析（％）：C11H19NO2 計算値：C66.97，H9.71，N7.10 実測値：C67.03，H9.85，N7.16 また８−ピロリチジンフエニル酢酸も5.87ｇ得
ることができる。 元素分析（％）：C15H19NO2 計算値：C73.44，H7.81，N5.71 実測値：C73.52，H7.73，N5.76 実施例 ２ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）プロピオナミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸6.63ｇ
（36.2ミリモル）と２，６−キシリチジン5.26ｇ
（43.44ミリモル）をクロロホルム100mlに溶解し、
これにオキシ塩化リン4.22ｇ（27.49ミリモル）
を徐々に滴下し、ついで6.5時間加熱する。反応
混液を冷５％水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、
有機層を分離する。水層を更にクロロホルムにて
抽出し、クロロホルム層を合し、水洗後乾燥
（MgSO4）し、溶媒留去すれば固型物が得られ
る。本品をアセトン−ヘキサンから再結晶すれば
mp164〜168℃の無色針状晶6.43ｇ（62％）を与
える。 元素分析（％）：C18H260.1／2H2O 計算値：C73.19，H9.21，N9.48 実験値：C72.86，H8.93，N9.47 実施例 ３ Ｎ−（４−メチルフエニル）−２（８−ピロリチ
ジン）プロピオナミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）プロピオン酸3.66ｇ
（20ミリモル）ｐ−トルイジン2.6ｇ（24ミリモ
ル）オキシ塩化リン2.15ｇ（14ミリモル）クロロ
ホルム100mlを用いて前と同様に反応させれば、
油状物5.64ｇが得られる。 本品をエタノール中塩酸飽和エーテルを用いて
塩酸塩としエタノール、エーテルから再結晶すれ
ばmp220〜221℃の無色針状晶5.47ｇ（89％）を
与える。 元素分析（％）：C17H24N2O・HCl 計算値：C66.11，H8.16，N9.07 実験値：C65.88，H8.18，N9.33 実施例 ４ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）ブチラミドの製造法 ２−（８−ピロリチジン）酪酸1.95ｇ（10ミリ
モル）、２，６−キシリジン1.47ｇ（12ミリモ
ル）、オキシ塩化リン1.45ｇ（9.5ミリモル）、ク
ロロホルム50mlを用いて同様に反応させmp183℃
の無色針状晶1.35ｇ（45％）を得、本品を塩酸塩
とすればmp270℃（分解）の無色針状晶を与え
る。 元素分析（％）：C19H28N2O・HCl 計算値：C67.73，H8.68，N8.32 実験値：C67.78，H8.72，N8.65 実施例 ５ Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２−（８−
ピロリチジン）フエニル酢酸の製造法 ８−ピロリチジンフエニル酢酸1.5ｇ（6.55ミ
リモル）、２，６−キシリジン0.95ｇ（7.8ミリモ
ル）、オキシ塩化リン1.0ｇ（6.5ミリモル）、クロ
ロホルム50mlを用いて、同様に反応を行い塩酸塩
として得られる固型物をエタノール・エーテルか
ら再結晶してmp222〜224℃の無色針状結晶630mg
（25％）を得。 元素分析（％）：C23H28N2O・HCl 計算値：C71.76，H7.59，N7.28 実験値：C71.74，H7.78，N7.45 実施例 ６ （±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２
−（８−ピロリチジン）プロピオナミドの光学分
割（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−２
−（８−ピロリチジン）プロピオナミド6.43ｇ
（22.45ミリモル）とジ−パラトルオイル−Ｌ−
（＋）−酒石酸8.67ｇ（22.45ミリモル）をアセト
ン150mlに溶解し、24時間室温に放置する。生成
した針状晶7.76ｇ（51.4％）は取し、母液
〔Ａ〕と分離する。 本結晶をエタノールから再結晶すればmp167〜
167.5℃の無色針状晶6.28ｇ（41.6％）を得。 元素分析（％）：C38H44N2O9 計算値：C67.84，H6.59，N4.16 実験値：C67.90，H6.55，N4.10 この結晶をクロロホルムに溶解し、２％水酸化
ナトリウム水溶液を用いて分割剤であるジーパラ
トルオイル酒石酸を洗浄して除き、乾燥後にクロ
ロホルムを留去し、結晶物を得る。本品をアセト
ンから再結晶すればmp169.5〜171℃の無色針状
晶2.01ｇ（31.3％）を得る。 旋光度〔α〕25 D−32.7゜（ｃ＝１，EtOH） 元素分析（％）：C18H26N2O 計算値：C75.48，H9.15，N9.78 実験値：C75.25，H9.15，N9.70 本品のＸ線結晶構造解析の結果、２位の配位は
Ｒであることが判明した。 一方母液〔Ａ〕の溶媒を留去すれば淡黄色無晶
型粉末7.55ｇを与える。本品を前と同様クロロホ
ルム、２％水酸化ナトリウムを用いて遊離アミン
とし、アセトンから再結晶すればmp169〜171℃
の無色針状晶1.49ｇ（23.2％）を得。 旋光度〔α〕25 D＋34.3゜（ｃ＝１，EtOH） 元素分析（％）：C18H26N2O 計算値：C75.48，H9.15，N9.78 実験値：C75.28，H9.19，N9.79 このことから本品の２位の配位はＳであること
が明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の式 （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエ
ニル基、R2およびR3は少くとも一つがC1〜C4の
アルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示されるピロリチジン化合物。 ２ 化合物が光学活性体である特許請求の範囲第
１項記載のピロリチジン化合物。 ３ 式 の△4(8)−デヒドロピロリチジンに式 【式】 （式中R1はC1〜C4の低級アルキル基またはフエ
ニル基を表わす） で示される置換マロン酸を反応させて式 【式】 （式中R1は前記と同義） で示される２−置換−８−ピロリチジン酢酸を生
成させ、次いでこれに式 【式】 （式中R2およびR3は少くとも１つがC1〜C4のア
ルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示される置換アニリンを反応させて式 （式中R1，R2およびR3は前記と同義） で示されるＮ−置換フエニル−２−（８−置換ピ
ロリチジン）置換アセタミドを生成させ、所望に
よりこれを光学分割することを特徴とするピロリ
チジン化合物の製造法。 ４ 下記の式 （式中、R1はC1〜C4のアルキル基またはフエニ
ル基、R2およびR3は少くとも一つがC1〜C4のア
ルキル基で、残余があれば水素を表わす） で示されるピロリチジン化合物を有効成分とする
抗不整脈剤。 ５ ピロリチジン化合物が光学活性体である特許
請求の範囲第４項記載の抗不整脈剤。
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| JP59141177A JPS6122084A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | ピロリチジン化合物、その製造法およびその用途 |
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