JPH0378865B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0378865B2 JPH0378865B2 JP60162560A JP16256085A JPH0378865B2 JP H0378865 B2 JPH0378865 B2 JP H0378865B2 JP 60162560 A JP60162560 A JP 60162560A JP 16256085 A JP16256085 A JP 16256085A JP H0378865 B2 JPH0378865 B2 JP H0378865B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- uracil
- fluorouracil
- tetrahydrofuranyl
- reaction
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はウラシル又は５−置換ウラシルのN1
−（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体の製造法
に関するものである。
−（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体の製造法
に関するものである。
ウラシル又は５−置換ウラシルのN1−（2′−テ
トラヒドロフラニル）誘導体は医薬品、医薬中間
体として有用な化合物である。特にN1−（2′−テ
トラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシルは
低毒性の抗腫瘍剤として広く知られている。
トラヒドロフラニル）誘導体は医薬品、医薬中間
体として有用な化合物である。特にN1−（2′−テ
トラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシルは
低毒性の抗腫瘍剤として広く知られている。
５−置換ウラシルのN1−（2′−テトラヒドロフ
ラニル）誘導体、例えばN1−（2′−テトラヒドロ
フラニル）−５−フルオロウラシルの製造法とし
ては、１）５−フルオロウラシルをピリジンに溶
解し、塩化アルミニウム触媒の存在下に２，３−
ジヒドロフランと反応させる方法。（特開昭53−
24079ほか）２）５−フルオロウラシルのビスト
リアルキルシリル誘導体を有機酸触媒の存在下に
２，３−ジヒドロフランと反応させる方法。（特
公昭54−38112ほか）などが代表的なものとして
公知である。しかしながら１）の方法では溶媒と
して毒性の故に使用上問題があり、また回収処理
の点でも不利なピリジンを多量使用しなければな
らず、反応の結果も副生物の生成など満足なもの
でない。２）の方法では高価なシリル化剤を使用
し、不安定なビストリアルキルシリル誘導体を経
由するため、経済的、操作的に有利でない。これ
等の観点から上記二法は工業的有利な製造法とは
言い難い。
ラニル）誘導体、例えばN1−（2′−テトラヒドロ
フラニル）−５−フルオロウラシルの製造法とし
ては、１）５−フルオロウラシルをピリジンに溶
解し、塩化アルミニウム触媒の存在下に２，３−
ジヒドロフランと反応させる方法。（特開昭53−
24079ほか）２）５−フルオロウラシルのビスト
リアルキルシリル誘導体を有機酸触媒の存在下に
２，３−ジヒドロフランと反応させる方法。（特
公昭54−38112ほか）などが代表的なものとして
公知である。しかしながら１）の方法では溶媒と
して毒性の故に使用上問題があり、また回収処理
の点でも不利なピリジンを多量使用しなければな
らず、反応の結果も副生物の生成など満足なもの
でない。２）の方法では高価なシリル化剤を使用
し、不安定なビストリアルキルシリル誘導体を経
由するため、経済的、操作的に有利でない。これ
等の観点から上記二法は工業的有利な製造法とは
言い難い。
そこで、本発明者等はこれら従来法の欠点を克
服し、ウラシル又は５−置換ウラシルのN1−
（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体を経済的且
つ操作的に有利に製造し得る方法を開発するため
鋭意研究を重ねた結果、ウラシル又は５−置換ウ
ラシル化合物と２，３−ジヒドロフランを固−液
相間移動触媒および反応促進剤の存在下に反応さ
せることにより、極めて簡単に且つ高収率でウラ
シル又は５−置換ウラシルのN1−（2′−テトラヒ
ドロフラニル）誘導体を製造しうることを見出
し、本発明を完成するに至つた。
服し、ウラシル又は５−置換ウラシルのN1−
（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体を経済的且
つ操作的に有利に製造し得る方法を開発するため
鋭意研究を重ねた結果、ウラシル又は５−置換ウ
ラシル化合物と２，３−ジヒドロフランを固−液
相間移動触媒および反応促進剤の存在下に反応さ
せることにより、極めて簡単に且つ高収率でウラ
シル又は５−置換ウラシルのN1−（2′−テトラヒ
ドロフラニル）誘導体を製造しうることを見出
し、本発明を完成するに至つた。
本発明は無溶媒でも実施可能であるが、有機溶
媒を使用した方が好ましい。本発明に用いられる
有機溶媒は従来法の如く必ずしも原料であるウラ
シル又は５−置換ウラシルを溶解する必要は無
く、広範囲の有機溶媒で実施可能である。好まし
くは非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族炭化水素系溶媒が用いられる。例え
ば、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン、トルエン、モノクロロベンゼン
等が挙げられる。
媒を使用した方が好ましい。本発明に用いられる
有機溶媒は従来法の如く必ずしも原料であるウラ
シル又は５−置換ウラシルを溶解する必要は無
く、広範囲の有機溶媒で実施可能である。好まし
くは非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族炭化水素系溶媒が用いられる。例え
ば、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン、トルエン、モノクロロベンゼン
等が挙げられる。
本発明における出発物質としては、ウラシル、
５−フルオロウラシル、５−クロロラウシル、５
−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−メ
チルウラシル、５−トリフルオロメチルウラシ
ル、５−トリクロロメチルウラシル等が挙げられ
る。２，３−ジヒドロフランの使用量は特に限定
されるものでは無く、通常出発物質であるウラシ
ル又は５−置換ウラシルに対して1.0〜1.5当量が
好ましい。
５−フルオロウラシル、５−クロロラウシル、５
−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−メ
チルウラシル、５−トリフルオロメチルウラシ
ル、５−トリクロロメチルウラシル等が挙げられ
る。２，３−ジヒドロフランの使用量は特に限定
されるものでは無く、通常出発物質であるウラシ
ル又は５−置換ウラシルに対して1.0〜1.5当量が
好ましい。
本発明に用いられる固−液相間移動触媒は、ク
ラウンエーテル化合物、クリプテート化合物、ト
リス（ポリオキサアルキル）アミン化合物等であ
る。上記の固−液相間移動触媒は公知な化合物で
あり、容易に入手可能である。例えば、18−クラ
ウン−６−エーテル、（２，２，２）−クリプタン
ド、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン
等が挙げられる。これらの固−液相間移動触媒の
使用量は、相当広範囲にわたり特に限定されるも
のでは無いが、出発物質であるウラシル又は５−
置換ウラシルに対して0.01〜0.1当量が経済的で
ある。
ラウンエーテル化合物、クリプテート化合物、ト
リス（ポリオキサアルキル）アミン化合物等であ
る。上記の固−液相間移動触媒は公知な化合物で
あり、容易に入手可能である。例えば、18−クラ
ウン−６−エーテル、（２，２，２）−クリプタン
ド、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン
等が挙げられる。これらの固−液相間移動触媒の
使用量は、相当広範囲にわたり特に限定されるも
のでは無いが、出発物質であるウラシル又は５−
置換ウラシルに対して0.01〜0.1当量が経済的で
ある。
本発明に用いられる反応促進剤とは、ルイス
酸、アルカリ金属ハロゲン化物、有機スルホン
酸、ハロゲン等で、特に限定するものでは無い。
例えば、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第
二スズ、三フツ化ホウ素、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化リチウム、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、スルフアニル酸、
ヨウ素等が挙げられる。上記反応促進剤の使用量
は、出発物質であるウラシル又は５−置換ウラシ
ルに対して0.001〜0.1当量の範囲で可能である
が、反応温度、反応時間や他の条件等によつて異
なり一概に限定するものでは無い。
酸、アルカリ金属ハロゲン化物、有機スルホン
酸、ハロゲン等で、特に限定するものでは無い。
例えば、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化第
二スズ、三フツ化ホウ素、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化リチウム、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、スルフアニル酸、
ヨウ素等が挙げられる。上記反応促進剤の使用量
は、出発物質であるウラシル又は５−置換ウラシ
ルに対して0.001〜0.1当量の範囲で可能である
が、反応温度、反応時間や他の条件等によつて異
なり一概に限定するものでは無い。
本発明の方法により得られる生成物は、ほとん
ど副生物を含まない。反応後、少量の未反応原料
であるウラシル又は５−置換ウラシルは反応液よ
り直接ろ取することで簡単に回収できる。また目
的物であるウラシル又は５−置換ウラシルのN1
−（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体はそのま
までも高純度のものであるが、通常の再結晶等の
精製法により容易に精製できる。
ど副生物を含まない。反応後、少量の未反応原料
であるウラシル又は５−置換ウラシルは反応液よ
り直接ろ取することで簡単に回収できる。また目
的物であるウラシル又は５−置換ウラシルのN1
−（2′−テトラヒドロフラニル）誘導体はそのま
までも高純度のものであるが、通常の再結晶等の
精製法により容易に精製できる。
以下に実施例を示し本発明を更に詳しく説明す
る。
る。
実施例 １
５−フルオロウラシル13ｇ（0.1モル）、２，３
−ジヒドロフラン7.7ｇ（0.01モル）、トリス
（３，６−ジオキサヘプチル）アミン1.6ｇ
（0.005モル）、塩化アルミニウム0.7ｇ（0.005モ
ル）をアセトニトリル100mlに加え、加熱還流下
に２時間反応を行う。（反応率80％） 冷却後、未反応原料である５−フルオロウラシ
ルをろ取し回収する。反応液を1N−アンモニア
水で中和し不溶物を一度ろ過する。さらに減圧下
にアセトニトリルを留去し、残留分に水60ml、ジ
クロロメタン300mlを加え完溶させる。ジクロロ
メタン層を分取し、水層をさらにジクロロメタン
50mlで抽出する。得られたジクロロメタン層を合
せ芒硝で乾燥後ジクロロメタン留去する。
−ジヒドロフラン7.7ｇ（0.01モル）、トリス
（３，６−ジオキサヘプチル）アミン1.6ｇ
（0.005モル）、塩化アルミニウム0.7ｇ（0.005モ
ル）をアセトニトリル100mlに加え、加熱還流下
に２時間反応を行う。（反応率80％） 冷却後、未反応原料である５−フルオロウラシ
ルをろ取し回収する。反応液を1N−アンモニア
水で中和し不溶物を一度ろ過する。さらに減圧下
にアセトニトリルを留去し、残留分に水60ml、ジ
クロロメタン300mlを加え完溶させる。ジクロロ
メタン層を分取し、水層をさらにジクロロメタン
50mlで抽出する。得られたジクロロメタン層を合
せ芒硝で乾燥後ジクロロメタン留去する。
残留分をエタノールより再結し、N1−（2′テト
ラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシルの白
色結晶15ｇを得る。（消費した５−フルオロウラ
シルに対する収率81％） 実施例 ２ ５−フルオロウラシル13ｇ（0.1モル）、２，３
−ジヒドロフラン7.7ｇ（0.11モル）、トリス
（３，６−ジオキサヘプチル）アミン1.6ｇ
（0.005モル）、Ｐ−トルエンスルホン酸0.2ｇ
（0.001モル）を１，２−ジクロロエタン100mlに
加えオートクレーヴ中130℃で２時間反応を行う。
（反応率76％） 冷却後、未反応原料である５−フルオロウラシ
ルをろ取し回収する。反応液に水20mlを加え撹拌
後１，２−ジクロロエタン層を分取し、水層をさ
らに１，２−ジクロロエタン30mlで抽出する。得
られた１，２−ジクロロエタン層を合せ芒硝で乾
燥後１，２−ジクロロエタンを留去する。残留分
をエタノールより再結し、N1−（2′−テトラヒド
ロフラニル）−５−フルオロウラシルの白色結晶
14ｇを得る。（消費した５−フルオロウラシルに
対する収率79％） 実施例 ３ 実施例１に於いて、塩化アルミニウムの代りに
ヨウ化ナトリウム0.8ｇ（0.005モル）を用い、反
応温度をオートクレーヴ中150℃とする以外は同
様に操作する。（反応率86％） 反応終了後、未反応原料である５−フルオロウ
ラシルを回収し、N1−（2′−テトラヒドロフラニ
ル）−５−フルオロウラシル16ｇを得る。（消費し
た５−フルオロウラシルに対する収率79％） 上記実施例により得られたN1−（2′−テトラヒ
ドロフラニル）−５−フルオロウラシルは融点、
TLC、IRスペクトル、NMRスペクトルに於いて
標品のそれと一致する。
ラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシルの白
色結晶15ｇを得る。（消費した５−フルオロウラ
シルに対する収率81％） 実施例 ２ ５−フルオロウラシル13ｇ（0.1モル）、２，３
−ジヒドロフラン7.7ｇ（0.11モル）、トリス
（３，６−ジオキサヘプチル）アミン1.6ｇ
（0.005モル）、Ｐ−トルエンスルホン酸0.2ｇ
（0.001モル）を１，２−ジクロロエタン100mlに
加えオートクレーヴ中130℃で２時間反応を行う。
（反応率76％） 冷却後、未反応原料である５−フルオロウラシ
ルをろ取し回収する。反応液に水20mlを加え撹拌
後１，２−ジクロロエタン層を分取し、水層をさ
らに１，２−ジクロロエタン30mlで抽出する。得
られた１，２−ジクロロエタン層を合せ芒硝で乾
燥後１，２−ジクロロエタンを留去する。残留分
をエタノールより再結し、N1−（2′−テトラヒド
ロフラニル）−５−フルオロウラシルの白色結晶
14ｇを得る。（消費した５−フルオロウラシルに
対する収率79％） 実施例 ３ 実施例１に於いて、塩化アルミニウムの代りに
ヨウ化ナトリウム0.8ｇ（0.005モル）を用い、反
応温度をオートクレーヴ中150℃とする以外は同
様に操作する。（反応率86％） 反応終了後、未反応原料である５−フルオロウ
ラシルを回収し、N1−（2′−テトラヒドロフラニ
ル）−５−フルオロウラシル16ｇを得る。（消費し
た５−フルオロウラシルに対する収率79％） 上記実施例により得られたN1−（2′−テトラヒ
ドロフラニル）−５−フルオロウラシルは融点、
TLC、IRスペクトル、NMRスペクトルに於いて
標品のそれと一致する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基
又はトリハロアルキル基を表す。）で示されるウ
ラシル又は５−置換ウラシル化合物と２，３−ジ
ヒドロフランを固−液相間移動触媒および反応促
進剤の存在下に反応させることを特徴とする一般
式 （式中のＲは上に同じ。）で示されるウラシル又
は５−置換ウラシルのN1−（2′−テトラヒドロフ
ラニル）誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60162560A JPS6222780A (ja) | 1985-07-22 | 1985-07-22 | ウラシル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60162560A JPS6222780A (ja) | 1985-07-22 | 1985-07-22 | ウラシル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6222780A JPS6222780A (ja) | 1987-01-30 |
| JPH0378865B2 true JPH0378865B2 (ja) | 1991-12-17 |
Family
ID=15756908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60162560A Granted JPS6222780A (ja) | 1985-07-22 | 1985-07-22 | ウラシル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6222780A (ja) |
-
1985
- 1985-07-22 JP JP60162560A patent/JPS6222780A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6222780A (ja) | 1987-01-30 |
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