JPS6044310B2 - ウラシル化合物の製造方法 - Google Patents
ウラシル化合物の製造方法Info
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- JPS6044310B2 JPS6044310B2 JP2312476A JP2312476A JPS6044310B2 JP S6044310 B2 JPS6044310 B2 JP S6044310B2 JP 2312476 A JP2312476 A JP 2312476A JP 2312476 A JP2312476 A JP 2312476A JP S6044310 B2 JPS6044310 B2 JP S6044310B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、５一置換又は未置換ウラシルのＮ１−（２″
−フラニジル）誘導体を、簡単にかつ収率よく製造する
ための新規な方法に関するものである。
−フラニジル）誘導体を、簡単にかつ収率よく製造する
ための新規な方法に関するものである。
５一置換又は未置換ウラシルのＮ１−（７−フラニジル
）誘導体、例えばＮ１−（′２′−フラニジル）−５−
フルオロウラシルは、ピリミジンきつ抗作用をもつ制ガ
ン剤として知られており、同じ制ガン剤の５−フルオロ
ウラシルに比べて毒性が低く静脈内投与及ひ経口投与に
よつても消化器ガンや乳ガンに効果を示すという特徴を
有するため、近年注目を浴びるようになつた。
）誘導体、例えばＮ１−（′２′−フラニジル）−５−
フルオロウラシルは、ピリミジンきつ抗作用をもつ制ガ
ン剤として知られており、同じ制ガン剤の５−フルオロ
ウラシルに比べて毒性が低く静脈内投与及ひ経口投与に
よつても消化器ガンや乳ガンに効果を示すという特徴を
有するため、近年注目を浴びるようになつた。
これまで５一置換又は未置換ウラシルのＮ１−（７−フ
ラジニル）誘導体、例えばＮ１−（２″−フラニジル）
−５−フルオロウラシルの製法としては、５−フルオロ
ウラシルの−２・４−ビス（トリメチルシリル）誘導体
に２−クロロテトラヒドロフランを、無水溶媒中、−６
０℃ないし＋４０℃の反応温度で反応させる方法が知ら
れている（特公昭４９−１０５１０号公報）。しかしな
がらこの方法で用いられる２−クロロテトラヒドロフラ
ンは、非常に不安定で分解しやすい化合物のため、反応
に際しては低温で行う必要があり、また保存が利かない
ので使用の都度２・３−ジヒドロフランから調製しなけ
ればならないという欠点がある。
ラジニル）誘導体、例えばＮ１−（２″−フラニジル）
−５−フルオロウラシルの製法としては、５−フルオロ
ウラシルの−２・４−ビス（トリメチルシリル）誘導体
に２−クロロテトラヒドロフランを、無水溶媒中、−６
０℃ないし＋４０℃の反応温度で反応させる方法が知ら
れている（特公昭４９−１０５１０号公報）。しかしな
がらこの方法で用いられる２−クロロテトラヒドロフラ
ンは、非常に不安定で分解しやすい化合物のため、反応
に際しては低温で行う必要があり、また保存が利かない
ので使用の都度２・３−ジヒドロフランから調製しなけ
ればならないという欠点がある。
さらに２−クロロテトラヒドロフランが過剰に存在する
と、その分解生成物特に塩化水素により原料の２・４−
ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシル及び
生成したＮ１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウ
ラシルが分解を受け収率を低下させる原因にもなつてい
る。このように従来法は工業的方法としては不適当であ
るため、簡単な手段でかつ高収率で目的物が得られる５
一置換又は未置換ウラシルのＮ１一（２″−フラニジル
）誘導体の製法が要望されていた。
と、その分解生成物特に塩化水素により原料の２・４−
ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシル及び
生成したＮ１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウ
ラシルが分解を受け収率を低下させる原因にもなつてい
る。このように従来法は工業的方法としては不適当であ
るため、簡単な手段でかつ高収率で目的物が得られる５
一置換又は未置換ウラシルのＮ１一（２″−フラニジル
）誘導体の製法が要望されていた。
本発明者らは、この要望にこたえるべく鋭意研究を重ね
た結果、本発明をなすに至つたものである。
た結果、本発明をなすに至つたものである。
すなわち本発明に従えば、一般式
（式中のＲはアルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン原子
、メチル基又はトリハロメチル基である）で表わされる
５一置換又は未置換ウラシルの２・４−ビス（トリアル
キルスタニル）誘導体と、一般式（式中のＲ″はアルコ
キシ基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である）
で表わされる２一置換テトラヒドロフランとを、ヨウ素
の存在下に反応させることにより極めて簡単かつ高収率
で、一般式（式中のＸは前記と同じ意味をもつ） で表わされるＮ１−（２″−フラニジル）ウラシル誘導
体を製造することができる。
、メチル基又はトリハロメチル基である）で表わされる
５一置換又は未置換ウラシルの２・４−ビス（トリアル
キルスタニル）誘導体と、一般式（式中のＲ″はアルコ
キシ基、アリールオキシ基又はアシルオキシ基である）
で表わされる２一置換テトラヒドロフランとを、ヨウ素
の存在下に反応させることにより極めて簡単かつ高収率
で、一般式（式中のＸは前記と同じ意味をもつ） で表わされるＮ１−（２″−フラニジル）ウラシル誘導
体を製造することができる。
本発明方法において、出発原料として用いる前記一般式
（１）の化合物は、５一置換（又は未置換）ウラシルに
トリアルキルスタニルオキシドを反応させる公知の方法
により製造することができる。
（１）の化合物は、５一置換（又は未置換）ウラシルに
トリアルキルスタニルオキシドを反応させる公知の方法
により製造することができる。
本発明におけるもう一方の原料、一般式（■）で示され
る化合物のうち、２−アルコキシテトラヒドロフラン及
び２−アリールオキシテトラヒドロフランの例としては
、２−メトキシテトラヒドロフラン、２−エトキシテト
ラヒドロフラン、２ープロポキシテトラヒドロフラン、
２−ブトキシテトラヒドロフラン、２ーベントキシテト
ラヒドロフラン、２ーヘキソキシテトラヒドロフラン、
２−イソプロポキシテトラヒドロフラン、２−イソブト
キシテトラヒドロフラン、２−フェノキシテトラヒドロ
フランなどをあげることができる。
る化合物のうち、２−アルコキシテトラヒドロフラン及
び２−アリールオキシテトラヒドロフランの例としては
、２−メトキシテトラヒドロフラン、２−エトキシテト
ラヒドロフラン、２ープロポキシテトラヒドロフラン、
２−ブトキシテトラヒドロフラン、２ーベントキシテト
ラヒドロフラン、２ーヘキソキシテトラヒドロフラン、
２−イソプロポキシテトラヒドロフラン、２−イソブト
キシテトラヒドロフラン、２−フェノキシテトラヒドロ
フランなどをあげることができる。
これらの２−アルコキシテトラヒドロフランは、例えば
市販品で容易に入手可能な２・３−ジヒドロフランと、
相当するアルコールを酸触媒の存在下に反応させる公知
の方法に従い、容易かつ定量的に製造することができる
。また、２−アシルオキシテトラヒドロフランの例とし
ては２−アセトキシテトラヒドロフラン、２−プロピオ
ノキシテトラヒドロフラン、２ーブチロキシテトラヒド
ロフランなどをあげることができる。これらの２−アシ
ルオキシテトラヒドロフランは２●３−ジヒドロフラン
と相当する脂肪酸を反応させる公知の方法により容易に
製造することができる。これら一般式（■）で示される
化合物の使用量は特に規定されるものではないが、反応
収率及び経済性を考慮すれば、一般式（１）の化合物１
モルに対し、１．０〜１．６モル用いるのが望ましい。
本発明方法においては、触媒として、ヨウ素が用いられ
る。このヨウ素の添加量は、特に制限はないが、通常前
記一般式（１）の化合物に対し１５モル％以下の割合で
用いられる。本発明方法に用いる反応温度は、触媒の添
加量により変わるが−２０゜Ｃないし２１０℃の範囲内
で選択される。
市販品で容易に入手可能な２・３−ジヒドロフランと、
相当するアルコールを酸触媒の存在下に反応させる公知
の方法に従い、容易かつ定量的に製造することができる
。また、２−アシルオキシテトラヒドロフランの例とし
ては２−アセトキシテトラヒドロフラン、２−プロピオ
ノキシテトラヒドロフラン、２ーブチロキシテトラヒド
ロフランなどをあげることができる。これらの２−アシ
ルオキシテトラヒドロフランは２●３−ジヒドロフラン
と相当する脂肪酸を反応させる公知の方法により容易に
製造することができる。これら一般式（■）で示される
化合物の使用量は特に規定されるものではないが、反応
収率及び経済性を考慮すれば、一般式（１）の化合物１
モルに対し、１．０〜１．６モル用いるのが望ましい。
本発明方法においては、触媒として、ヨウ素が用いられ
る。このヨウ素の添加量は、特に制限はないが、通常前
記一般式（１）の化合物に対し１５モル％以下の割合で
用いられる。本発明方法に用いる反応温度は、触媒の添
加量により変わるが−２０゜Ｃないし２１０℃の範囲内
で選択される。
本発明の実施に際して溶媒は特に必要ではないが多くの
場合溶媒を用いた方がよい結果を与える。
場合溶媒を用いた方がよい結果を与える。
使用する溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロルエタン
、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエンなど芳香族炭化水素類があげられる。このよ
うにして得られた、反応生成物のパターンは極めてクリ
アーなものであり、主生成物の５−置換及び未置換ウラ
シルのＮ１−（２″−フラニジル）誘導体の外、少量の
未反応原料のウラシル誘導体が含まれているに過ぎない
。
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロルエタン
、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエンなど芳香族炭化水素類があげられる。このよ
うにして得られた、反応生成物のパターンは極めてクリ
アーなものであり、主生成物の５−置換及び未置換ウラ
シルのＮ１−（２″−フラニジル）誘導体の外、少量の
未反応原料のウラシル誘導体が含まれているに過ぎない
。
この反応液は、例えば必要ならば中和し、溶媒を留去し
た後、残留物に、水とジクロルメタン、クロロホルムな
どの有機溶媒を加え完溶した後、有機溶媒層を分取すれ
ば、一般式（■）で示される目的物を選択的に抽出する
ことができる。また、少量残留する原料は水層に移り容
易に回収することができる。以下実施例によつてさらに
詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるも
のではない。なお、実施例中の目的物の生成率（反応率
）は次の条件の高圧ろ紙電気泳動により分析し計算した
。バツフアーニＰＨｌＯ．５ホウ酸バッファー電圧：４
Ｋ■電流：１Ｔｎ．Ａ１ｃｍｗｉｄ山 時間：７０〜８扮 ろ 紙：東洋ろ紙ＮＯ５ｌＡ 実施例１ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル９１Ｖと２−メトキシテトラヒドロフラン２５ｙ
およびヨウ素２．３ｇをアセトニトリル０．５ｅに溶か
し、油浴温度８０℃で４時間加熱かきまぜる。
た後、残留物に、水とジクロルメタン、クロロホルムな
どの有機溶媒を加え完溶した後、有機溶媒層を分取すれ
ば、一般式（■）で示される目的物を選択的に抽出する
ことができる。また、少量残留する原料は水層に移り容
易に回収することができる。以下実施例によつてさらに
詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるも
のではない。なお、実施例中の目的物の生成率（反応率
）は次の条件の高圧ろ紙電気泳動により分析し計算した
。バツフアーニＰＨｌＯ．５ホウ酸バッファー電圧：４
Ｋ■電流：１Ｔｎ．Ａ１ｃｍｗｉｄ山 時間：７０〜８扮 ろ 紙：東洋ろ紙ＮＯ５ｌＡ 実施例１ ２●４−ビス（トリメチルスタニル）−５−フルオロウ
ラシル９１Ｖと２−メトキシテトラヒドロフラン２５ｙ
およびヨウ素２．３ｇをアセトニトリル０．５ｅに溶か
し、油浴温度８０℃で４時間加熱かきまぜる。
反応終了後１Ｎ−カセイソーダで中和し減圧下浴温４５
℃でアセトニトリルを留去し、残留物に水０．３ｅとジ
クロルメタン１ｅを加え完溶させる。ジクロルメタン層
を分取し、水層はさらにジクロルメタンで２回抽出する
。得られた抽出液を合わせ、芒硝で乾燥後濃縮し、得ら
れた残留分（反応率７６％）をエチルアルコールより再
結晶を行い、さらに母液より再結晶を行い、合わせてＮ
１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウラシル２６
．４ｙを得る。収率６６％（２・４−ビス（トリメチル
シリル）−５−フルオロウラシルを基として計算）。融
点１６６．５〜１６７．５℃。λＫ？田２７２ｒｒ１ｐ
ｒ（ε＝８．２３０）。元素分析値（Ｃ８ｌｌ９Ｏ３Ｎ
２Ｆとして）実施例２実施例１において２・４−ビス（
トリメチルス門タニル）−５−フルオロウラシル９１ｆ
１の代りに２・４−ビス（トリメチルスタニル）−５−
メチルウラシル９０ｇを用いる以外は全く同様にして（
反応率７６％）、Ｎ１−（７−フラニジル）−５−メチ
ルウラシル２６．７ｙを得る。
℃でアセトニトリルを留去し、残留物に水０．３ｅとジ
クロルメタン１ｅを加え完溶させる。ジクロルメタン層
を分取し、水層はさらにジクロルメタンで２回抽出する
。得られた抽出液を合わせ、芒硝で乾燥後濃縮し、得ら
れた残留分（反応率７６％）をエチルアルコールより再
結晶を行い、さらに母液より再結晶を行い、合わせてＮ
１−（２″−フラニジル）−５−フルオロウラシル２６
．４ｙを得る。収率６６％（２・４−ビス（トリメチル
シリル）−５−フルオロウラシルを基として計算）。融
点１６６．５〜１６７．５℃。λＫ？田２７２ｒｒ１ｐ
ｒ（ε＝８．２３０）。元素分析値（Ｃ８ｌｌ９Ｏ３Ｎ
２Ｆとして）実施例２実施例１において２・４−ビス（
トリメチルス門タニル）−５−フルオロウラシル９１ｆ
１の代りに２・４−ビス（トリメチルスタニル）−５−
メチルウラシル９０ｇを用いる以外は全く同様にして（
反応率７６％）、Ｎ１−（７−フラニジル）−５−メチ
ルウラシル２６．７ｙを得る。
収率６８％ 融点１８２）〜１８３．５℃。元素分析値
（Ｃ９Ｈｌ２Ｎ２Ｏ３として）実施例３ 実施例１において２−メトキシテトラヒドロフラン２５
ｙの代りに２−アセトキシテトラヒドロフラン３１．２
ｙを、油浴温度８０′Ｃの代りに６０℃を用いる以外は
全く同様にして（反応率８３％）、Ｎ１−（２″−フラ
ニジル）−５−フルオロウラン２９．３ｙを得る。
（Ｃ９Ｈｌ２Ｎ２Ｏ３として）実施例３ 実施例１において２−メトキシテトラヒドロフラン２５
ｙの代りに２−アセトキシテトラヒドロフラン３１．２
ｙを、油浴温度８０′Ｃの代りに６０℃を用いる以外は
全く同様にして（反応率８３％）、Ｎ１−（２″−フラ
ニジル）−５−フルオロウラン２９．３ｙを得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式
中のＲはアルキル基、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、メ
チル基又はトリハロメチル基である）で表わされる２・
４−ビス（トリアルキルスタニル）ピリミジン誘導体と
、一般式▲数式、化学式、表等があります▼・・・（I
I）（式中のＲ′はアルコキシ基、アリールオキシ基又
はアシルオキシ基である）で表わされる２−置換テトラ
ヒドロフランとを、ヨウ素の存在下反応させることを特
徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があります▼・
・・（III）（式中のＸは前記と同じ意味をもつ） で表わされるウラジル化合物の製造方法。 ２ 一般式（ I ）の２・４−ビス（トリアルキルスタ
ニル）ピリミジン誘導体が２・４−ビス（トリメチルス
タニル）−ウラシル又はその５−置換体である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ３ 一般式（II）の２−置換テトラヒドロフランが２−
メトキシテトラヒドロフランである特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の方法。 ４ 一般式（II）の２−置換テトラヒドロフランが２−
フェノキシテトラヒドロフランである特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の方法。 ５ 一般式（II）の２−置換テトラヒドロフランが２−
アセトキシテトラフランである特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2312476A JPS6044310B2 (ja) | 1976-03-05 | 1976-03-05 | ウラシル化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2312476A JPS6044310B2 (ja) | 1976-03-05 | 1976-03-05 | ウラシル化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52108985A JPS52108985A (en) | 1977-09-12 |
| JPS6044310B2 true JPS6044310B2 (ja) | 1985-10-02 |
Family
ID=12101752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2312476A Expired JPS6044310B2 (ja) | 1976-03-05 | 1976-03-05 | ウラシル化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6044310B2 (ja) |
-
1976
- 1976-03-05 JP JP2312476A patent/JPS6044310B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS52108985A (en) | 1977-09-12 |
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