JPS6045196B2

JPS6045196B2 - １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法

Info

Publication number: JPS6045196B2
Application number: JP9396976A
Authority: JP
Inventors: 修丸山; 正佐藤; 健川島; 日出男末広; 茂人市田; 良文柳瀬; 旦治青木
Original assignee: Kojin Co Ltd
Current assignee: Kojin Co Ltd
Priority date: 1976-08-09
Filing date: 1976-08-09
Publication date: 1985-10-08
Also published as: JPS5321178A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類
を工業的に有利に精製造する方法に関する。

本発明によつて得られる化合物の中で、１−（２−テト
ラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルは、既に市販
されている優れた制ガン剤である。

これらの化合物の製造法については、従来、数多くの方
法が開発されているが、その反応の形式によつて分類す
ると次の２つの方法が挙げられる。

（１）ウラシル類の水銀またはシリコン誘導体と２−
置換テトラヒドロフラン類を縮合する方法。

（英国特許第１１６８３９１号、ペルキー特許第８０７
５５６号、特開昭５１−８２８訝）Ｊ（２）ウラシル類
と２−置換テトラヒドロフラン類を縮合する方法。

（特開昭４９−１２７９８１号、特開昭５１−５２１８
訝、特開昭５１−７５０９７号）上記（１）の方法では
ウラシル類を活性誘導体にする工程を要し、特に水銀を
用いる場合には公害をさけるために多くの後処理工程が
必要不可欠である。またシリコン誘導体を使用する際に
は、シリコン誘導体合成に用いられるヘキサメチルジシ
ラザンやトリメチルシリルクロリドが高価であり、且つ
ウラシル類のシリル誘導体は水に不安定なため、無水条
件を設定する必要があるなど工業的見地から不利な点が
多い。（２）の方法ではウラシル類を活性誘導体にする
必要がないので（１）の方法より優れているが、一方の
反応体である２一置換テトラヒドロフラン類は、２●３
−ジヒドロフランより誘導されるのが一般的である。例
えば、２−クロロテトラヒドロフランは２●５−ジヒド
ロフランと塩化水素の低温付加反応によつて得られ、２
一アセトキシテトラヒドロフランは２●３−ジヒドロフ
ランと酢酸の付加反応によつて得られる。さらに２−ｔ
−ブトキシテトラヒドロフランは、触媒量の塩化水素の
存在下、２・３−ジヒドロフランとｔ−ブタノールの付
加反応によつて得られる。このように（２）の方法は、
反応体の２一置換テトラヒドロフランを調達するに際し
て２・３−ジヒドロフランより２一置換体に誘導する工
程を要し、また従来繁用されている２−ハロゲノテトラ
ヒドロフラン類は極めて不安定であるため、工業的な利
用には不利な方法である。本発明者らは、このような事
情に鑑みこれらの欠点を有さない有利な工業的製造法を
鋭意研究した結果、２一置換テトラヒドロフランを製造
する工程を必要とせず、２・３−ジヒドロフランを直一
接、反応体として利用できる本発明を完成するに至つた
のである。

即ち、本発明は、一般式（１）（但し、Ｘは水素またはハロゲン原子をあられす。

）であられされるウラシル類に２・３−ジヒドロフラン
を反応させ、一般式（■）（但し、Ｘは水素またはハロゲン原子をあられ・す。

）であられされる１−（２−テトラヒドロフリル）ウラ
シル類の製造方法である。本発明を反応式で示すと次の
通りである。

（但し、Ｘは水素、またはハロゲン原子をあられす。

）以下本発明を詳細に説明する。本発明の原料である化
合物（１）としては、ウラシル、５−フルオロウラシル
、５−クロロウラシル〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
、？、３１４６、（１９５４）〕、５−ブロモウラシル
〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、幻、１１、（１９５９）〕
、５−ヨードウラシル〔Ｊ．ＢｉＯｌ．、Ｃｈｅｍ．、
旦、３０飄（１９０６）〕等が用いられる。

反応体としての２・３−ジヒドロフランは常温、常圧で
安定であり、低温貯蔵すれば長期保存も可能である。ま
た蒸留によつて容易に精製できる。本発明法によつて（
■）以外の副生物は生成しない。この事は、触媒として
、通常のルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、塩化錫
、弗化硼素などを用いると、１−（２−テトラヒドロフ
リル）ウラシル類の他、副生物を生するが、これらの代
りに本発明のマグネシウム、リチウム、カリウム等のハ
ロゲン化物またはこれらの混合物を用いることにより、
上述の副生物の生成は認められないからである。本発明
を実施するには化合物（１）と２・３一ジヒドロフラン
を極性溶媒中で加熱すればよいが、工業的には反応速度
を早める目的で触媒の共存下に加熱することが望ましい
。

本発明者らは種々検討した結果、反応温度として３０〜
２００℃、好ましくは６０〜１５０℃の温度が適当であ
ることを見出した。溶媒としてはＮ−Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド等が優れているが、これらの溶媒とヘキサメ
チルホスホルアミド、またはクラウンエーテル類を適当
な割合で混合したものも好収率を与える。用いられる触
媒はトリエチルアミン、ピリジン、キヌクリジン等の有
機塩基類や、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム〜銅〜アルミ０ウム〜鉄）錫）亜
鉛等のハロゲン化物、酸化物、水酸化物等が触媒作用を
示すが、溶媒に可溶なマグネシウム、リチウム、カリウ
ムのハロゲン化物またはこれらの混合物が特に優れた触
媒作用を示す。例えば、これらのハロゲン化物として、
塩化マグネシウム、塩化リチウム、、ヨウ化カリウム、
臭化マグネシウムが挙げられ、、これらのうち、塩化マ
グネシウムまたは臭化マグネシウムは、本発明において
、優れた触媒作用を示すのみならず、副生物の生成を阻
止し、高収率で１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシ
ル類を生成させるので、塩化マグネシウム、または臭化
マグネシウムを触媒として使用するのが特に好ましい。
使用される触媒の量は原料ウラシル類１モルに対して、
０．００１モル以上あればよいが、工業的には０．０５
〜０．１モルの割合で用いるのが望しい。

反応終了後、１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル
類を単離精製するには、反応液を減圧下て濃縮乾固し、
残渣を水に不溶の有機溶媒、好ましくはクロロホルムに
溶解させ、有機溶媒に不溶の原料を濾去後、濾液を水洗
し、芒硝にて乾燥すれば、容易に粗結晶が得られる。ま
た必要に応じ、残渣を酢酸エチルから再結晶すれば白色
の結晶が収率よく容易に得られる。上述のように本反応
の実施は極めて簡単で、未反応ウラシル類の回収も容易
である。

次に本発明の方法を実施例を挙げて説明する。

実施例１還流冷却器と攪拌機を付したフラスコ中、５−
フルオロウラシル１．０ｙ（７．７ミリモル）と塩化マ
グネシウム７３．３ｍ９（０．７７ミリモル）をＮ−Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、２・３−ジ
ヒドロフラン０．８ｆ（１１．４ミリモル）を加え１２
０℃にて３時間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮乾固し
、残渣にクロロホルム２５ｍｔを加えて溶解しクロロホ
ルムに不溶の原料５−フルオロウラシルを濾去後、濾液
を水洗し芒硝にて乾燥する。クロロホルムを減圧留去し
、残渣を酢酸エチルから再結晶するとＭｐｌ６６〜１６
８酢の白色結晶１．１ｙ（７１％）を得る。本化合物は
公知化合物との混融試験および赤外線吸収スペクトルの
比較によつて１−（２ーテトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシルであることを確認した。クロロホルムの
洗滌水を減圧下乾固し、前記クロロホルム不溶分と合つ
して水より再結晶し、０．２ダ（２０％）の５−フルオ
ロウラシルを回収した。実施例２５−フルオロウラシル１．０ｇ（７．７ミリモル）と塩
化マグネシウム７３．３ｍ９（０．７７ミリモル）をＮ
・Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、２・３
ージヒドロフラン５４０ｍｇ（７．７ミリモル）を加え
１２０℃で１時間攪拌後、２・３−ジヒドロフラン５４
０ｍ９を追加して１２０℃でさらに３時間反応させる。

後処理は実施例１と同様に行い１−（２−テトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル１．２−ｆ（７９．１
％）を得た。実施例３５−フルオロウラシル１．０ｙ（７．７ミリモル）、塩
化リチウム３２．６ｍ９（０．７７ミリモル）およびヨ
ウ化カリウム１．２８ｇ（７．７ミリモル）をＮ−Ｎ−
ジノメチルホルムアミド１０ｍｔに溶解し、２・３−ジ
ヒドロフラン０．８ｙ（１１．６ミリモル）を加え、１
２００Ｃで５時間反応後．実施例１と同様に処理して、
１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシ
ル１．３ｙ（８３％）を得た。

５参考例１５−フルオロウラシル１．０ｙ（７．７ミリモル）、２
・３−ジヒドロフラン０．８ｇ（１１．６ミリモル）お
よびトリエチルアミン７８．５ｍ９（０．７７ミリモル
）をＮ●Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解し９
１３０℃で５時間反応させ実施例１と同様に後処理して
、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル０．９６Ｖ（６２％）を得た。

実施例４５−フルオロウラシル１．０ｙ（７．７ミリモ
ル）、塩化マグネシウム８５．７ｗＬ９（０．８９ミリ
モル）をＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍ１に溶解
し２・３−ジヒドロフラン０．８ｆ（１１．６ミリモル
）を加え１２０℃で３時間反応させ、実施例１と同様に
処理して１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオ
ロウラシル８５５ｍ９（５５％）を得た。

実施例５ウラシル１．１２ｙ（１０ミリモル）、塩化マグネシウ
ム８５．８ｍ９（０．８９ミリモル）をＮ−Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、２・３−ジヒドロフ
ラン０．９ｙ（１２ミリモル）を加え１２０℃にて３時
間反応させ、実施例１と同様に後処理してＭｐｌＯＯ℃
の１−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル１．３ｙ（
７２％）を得た。

実施例６５−フルオロウラシル１．０ｇ（７．７ミリモル）およ
び無水臭化マグネシウム１４２ｍｇ（イ）．７７ミリモ
ル）をジオキサン２０ｍ１に懸濁し、さらに２●３−ジ
ヒドロフラン１．０８ｙ（１５．４ミリモル）を加え封
管中１２０℃で１時間攪拌する。

反応後不溶の臭化マグネシウムを濾去し、濾液を減圧下
に濃縮乾固する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ｘ
は水素、またはハロゲン原子をあらわす。）であらわされるウラシル類にマグネシウム、リチウム
、カリウムのハロゲン化物から選ばれる触媒の存在下２
・３−ジヒドロフランを反応させる一般式（II）▲数式
、化学式、表等があります▼（II）（但し、Ｘは水素、
またはハロゲン原子をあらわす。）であらわされる１−（２−テトラヒドロフリル）ウラ
シル類の製造方法。