JPH0379360B2 - - Google Patents
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- JPH0379360B2 JPH0379360B2 JP58123885A JP12388583A JPH0379360B2 JP H0379360 B2 JPH0379360 B2 JP H0379360B2 JP 58123885 A JP58123885 A JP 58123885A JP 12388583 A JP12388583 A JP 12388583A JP H0379360 B2 JPH0379360 B2 JP H0379360B2
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- JP
- Japan
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- formula
- tetrahydropyran
- daunomycin
- anthracycline compound
- hydroxyl group
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- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ダウノサミン残基を有するアントラ
サイクリン化合物の4′−０−テトラヒドロピラニ
ル誘導体の新規な立体選択的製造方法に関する。 〔従来技術〕 従来、アントラサイクリン化合物（抗生物質）
としては、従来から式（）のＲが水素原子で示
されるダウノマイシン及びＲが水酸基で示される
アドリアマイシンが癌化学療法剤として臨床的に
広く利用されている。しかし、ダウノマイシン及
びアドリアマイシンは、かなり強力な抗癌作用を
示すが、決して満足できるものではなく、より強
力な抗癌作用を有する化合物を見い出すべく発酵
法、半合成法、全合成法、微生物変換法等の各種
の手段により種々の類縁化合物が提供されてい
る。（特開昭58−56494号）。本発明者等もまた、
ダウノマイシン及びアドリアマイシン由来の有用
誘導体として、ダウノサミン残基 の４位−０−テトラヒドロピラニル化物を提供し
た（例えば特開昭57−56494号、特開昭56−
156300号公報参照）。 かかるテトラヒドロピラニル化物は、前述のご
とくテトラヒドロピラン−２−イル基におけるＣ
−２位の立体配置に由来する２種の異性体が存在
する。すなわち、展開溶媒としてクロロホルム／
メタノール＝９／１系を用いてシルカゲル薄層ク
ロマトグラフイーで検出するとき大きいRf値の
異性体（以下(b)体という）及び小さいRf値の異
性体（以下(a)体という、これらのうち特に(b)体は
実験動物腫瘍に対して、ダウノマイシン及びアド
リアマイシンよりはるかに強い抗癌作用を有する
ことから、臨床薬としての開発が待たれている。 〔発明の目的〕 上記公知の製造方法によれば、アントラサイク
リン化合物の4′−０−テトラヒドロピラニル誘導
体の(a)体と(b)体はほぼ等量生産されるため、これ
らの異性体のうち特に強い抗癌作用を示す(b)体の
選択的に高含有率で得る製造方法の開発が望まれ
ていた。 そこで、本発明者等は、かかる選択的製造方法
について鋭意研究を重ねた結果、触媒として有機
スルホン酸に代え金属を含むルイス酸を用いるこ
とにより生成するテトラヒドロピラニル誘導体の
全収率を低下させることなく(b)体の含有率を高め
得ることを見い出し、本発明を完成した。 〔発明の構成〕 本発明は式 式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は保護され
た水酸基を表わす、 で示されるアントラサイクリン化合物又はその酸
付加塩を不活性溶媒中、金属を含むルイス酸の存
在下に３，４−ジヒドロ−2H−ピランと反応さ
せることを特徴とする式 式中Ｒは上記と同じ意味を有する、 で示されるアントラサイクリン化合物の4′−０−
テトラヒドロピラニル誘導体のテトラヒドロピラ
ン−２−イル基におけるＣ−２位に由来する立体
異性体のうち、展開溶媒としてクロロホルム／メ
タノール＝９／１系を用いてシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーで検出するとき、大きいRf値を
示す立体異性体を高含有率で得る製造方法に関す
る。 本発明の方法は、ダウノサミン残基を有するア
ントラサイクリン化合物、例えばダウノマイシン
群、アドリアマイシン群、カルミノマイシン群及
びフユードマイシン群抗生物質並びにそれらのア
グリコンに由来する誘導体等（例えば、The
Journal of antibiotics，Vol.14，1596〜1607頁、
1981年を参照）に適用できる。 これらのうち、抗癌作用の観点からダウノマイ
シン及びアドリアマイシンに由来する前記式
（）で示される化合物に好適に用いられる具体
的な化合物としては、基Ｒが、水素原子、ハロゲ
ン原子又は保護された水酸基で表わされる化合物
を挙げることができ、特にハロゲン原子として
は、臭素原子（例えば前記、特開昭56−156300号
公報参照）を、保護された水酸基としては、緩和
な加水分解により容易水酸基とし得る基、例えば
低級アルカノイル基、アラルキルカルボニル基、
芳香族カルボニル基等（例えば、米国特許第
3803124号公報参照）で表わされる化合物で、本
発明の方法によりテトラヒドロピラニル誘導体と
した後、加水分解、加水素分解等により、Ｒ基を
水酸基に変換し得る化合物が挙げられる。 次に、本発明の方法に用いる金属を含むルイス
酸としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
を除く典型金属及び遷移金属のハロゲン化物でル
イス酸として使用できるものを挙げることがで
き、これらの代表的な化合物としては、AlCl3，
AlBr3，AlI3，TiCl4，FeCl3，SnCl4，ZnCl2等が
挙げられる。なお、これらの有機金属でルイス酸
として機能する化合物、例えば（C2H5）2AlCl，
CH3AlCl2等も本発明のルイス酸として使用でき
る。これらのうち、本発明の(b)体生成の選択性を
向上せしめるには、AlCl3，TiCl4，AlBr3が好適
なものとして挙げられる。 また、本発明の方法に用いる不活性溶媒は、実
質的に該テトラヒドロピラニル化反応に影響を与
えず、均一な反応溶液を調製できる有機溶媒であ
れば、その種類をとわないが、非プロテツクな極
性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド
（以下「DMF」という）、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメ
タン等が好適なものとして用いられる。これらの
溶媒は、原料たる式（）の化合物及び使用する
ルイス酸の特性に基いて、均一な反応溶媒系の調
製の可否を指標に適宜選択できる。 式（）の化合物と上記ルイス酸を用いる３，
４−ジヒドロ−2H−ピラン
サイクリン化合物の4′−０−テトラヒドロピラニ
ル誘導体の新規な立体選択的製造方法に関する。 〔従来技術〕 従来、アントラサイクリン化合物（抗生物質）
としては、従来から式（）のＲが水素原子で示
されるダウノマイシン及びＲが水酸基で示される
アドリアマイシンが癌化学療法剤として臨床的に
広く利用されている。しかし、ダウノマイシン及
びアドリアマイシンは、かなり強力な抗癌作用を
示すが、決して満足できるものではなく、より強
力な抗癌作用を有する化合物を見い出すべく発酵
法、半合成法、全合成法、微生物変換法等の各種
の手段により種々の類縁化合物が提供されてい
る。（特開昭58−56494号）。本発明者等もまた、
ダウノマイシン及びアドリアマイシン由来の有用
誘導体として、ダウノサミン残基 の４位−０−テトラヒドロピラニル化物を提供し
た（例えば特開昭57−56494号、特開昭56−
156300号公報参照）。 かかるテトラヒドロピラニル化物は、前述のご
とくテトラヒドロピラン−２−イル基におけるＣ
−２位の立体配置に由来する２種の異性体が存在
する。すなわち、展開溶媒としてクロロホルム／
メタノール＝９／１系を用いてシルカゲル薄層ク
ロマトグラフイーで検出するとき大きいRf値の
異性体（以下(b)体という）及び小さいRf値の異
性体（以下(a)体という、これらのうち特に(b)体は
実験動物腫瘍に対して、ダウノマイシン及びアド
リアマイシンよりはるかに強い抗癌作用を有する
ことから、臨床薬としての開発が待たれている。 〔発明の目的〕 上記公知の製造方法によれば、アントラサイク
リン化合物の4′−０−テトラヒドロピラニル誘導
体の(a)体と(b)体はほぼ等量生産されるため、これ
らの異性体のうち特に強い抗癌作用を示す(b)体の
選択的に高含有率で得る製造方法の開発が望まれ
ていた。 そこで、本発明者等は、かかる選択的製造方法
について鋭意研究を重ねた結果、触媒として有機
スルホン酸に代え金属を含むルイス酸を用いるこ
とにより生成するテトラヒドロピラニル誘導体の
全収率を低下させることなく(b)体の含有率を高め
得ることを見い出し、本発明を完成した。 〔発明の構成〕 本発明は式 式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は保護され
た水酸基を表わす、 で示されるアントラサイクリン化合物又はその酸
付加塩を不活性溶媒中、金属を含むルイス酸の存
在下に３，４−ジヒドロ−2H−ピランと反応さ
せることを特徴とする式 式中Ｒは上記と同じ意味を有する、 で示されるアントラサイクリン化合物の4′−０−
テトラヒドロピラニル誘導体のテトラヒドロピラ
ン−２−イル基におけるＣ−２位に由来する立体
異性体のうち、展開溶媒としてクロロホルム／メ
タノール＝９／１系を用いてシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーで検出するとき、大きいRf値を
示す立体異性体を高含有率で得る製造方法に関す
る。 本発明の方法は、ダウノサミン残基を有するア
ントラサイクリン化合物、例えばダウノマイシン
群、アドリアマイシン群、カルミノマイシン群及
びフユードマイシン群抗生物質並びにそれらのア
グリコンに由来する誘導体等（例えば、The
Journal of antibiotics，Vol.14，1596〜1607頁、
1981年を参照）に適用できる。 これらのうち、抗癌作用の観点からダウノマイ
シン及びアドリアマイシンに由来する前記式
（）で示される化合物に好適に用いられる具体
的な化合物としては、基Ｒが、水素原子、ハロゲ
ン原子又は保護された水酸基で表わされる化合物
を挙げることができ、特にハロゲン原子として
は、臭素原子（例えば前記、特開昭56−156300号
公報参照）を、保護された水酸基としては、緩和
な加水分解により容易水酸基とし得る基、例えば
低級アルカノイル基、アラルキルカルボニル基、
芳香族カルボニル基等（例えば、米国特許第
3803124号公報参照）で表わされる化合物で、本
発明の方法によりテトラヒドロピラニル誘導体と
した後、加水分解、加水素分解等により、Ｒ基を
水酸基に変換し得る化合物が挙げられる。 次に、本発明の方法に用いる金属を含むルイス
酸としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
を除く典型金属及び遷移金属のハロゲン化物でル
イス酸として使用できるものを挙げることがで
き、これらの代表的な化合物としては、AlCl3，
AlBr3，AlI3，TiCl4，FeCl3，SnCl4，ZnCl2等が
挙げられる。なお、これらの有機金属でルイス酸
として機能する化合物、例えば（C2H5）2AlCl，
CH3AlCl2等も本発明のルイス酸として使用でき
る。これらのうち、本発明の(b)体生成の選択性を
向上せしめるには、AlCl3，TiCl4，AlBr3が好適
なものとして挙げられる。 また、本発明の方法に用いる不活性溶媒は、実
質的に該テトラヒドロピラニル化反応に影響を与
えず、均一な反応溶液を調製できる有機溶媒であ
れば、その種類をとわないが、非プロテツクな極
性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド
（以下「DMF」という）、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメ
タン等が好適なものとして用いられる。これらの
溶媒は、原料たる式（）の化合物及び使用する
ルイス酸の特性に基いて、均一な反応溶媒系の調
製の可否を指標に適宜選択できる。 式（）の化合物と上記ルイス酸を用いる３，
４−ジヒドロ−2H−ピラン
実施例 １
4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−14−
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩25mgを
無水DMF2.5mlに溶解し、無水塩化アルミニウム
25mgを加え、室温で１時間攪拌する。この間反応
液は赤色から紫色に変化する。 次に、３，４−ジヒドロ−2H−ピラン１mlを
加え、室温で攪拌下、18時間反応させる。反応終
了後、反応液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム（EDTA（2Na））を含む0.1M重炭酸ナトリ
ウム中に注ぎ、数時間攪拌後、酢酸エチルで抽出
する。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固する。この粗生成物をシリカゲルプレートを
用い、クロロホルム／メタノール（９／１）の展
開溶媒系でクロマトグラフイー的に分離し、目的
物の分離帯をかきとり精製する。 (a)体及び(b)体の収量は以下の通りである。 (b)体（Rf：0.50） 11mg (a)体（Rf：0.33） ４mg 実施例 ２ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダウ
ノマイシンの製造 ダウノマイシンを出発物質として用い、ルイス
酸として塩化アルミニウムを用いて実施例１と同
様に処理して4′−０−テトラヒドロピラン−２−
イル−ダウノマイシンの(b)体及び(a)体を得た。 実施例 ３ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダウ
ノマイシンの製造 ダウノマイシンを出発物質として用い、ルイス
酸として三塩化鉄を用いて実施例１と同様に処理
して4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダ
ウノマイシンの(b)体及び(a)体を得た。 実施例 ４ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−14−
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩を出発
物質として用い、ルイス酸として三臭化アルミニ
ウムを用いて実施例１と同様に処理して4′−０−
テトラヒドロピラン−２−イル−14−ブロモダウ
ノマイシンの(b)体と(a)体を得た。 実施例 ５ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−14−
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシンを出発物質として用
い、ルイス酸として四塩化チタンを用い、実施例
１と同様に処理して4′−０−テトラヒドロピラン
−２−イル−14−ブロモダウノマイシンの(b)体と
(a)体を得た。 次に実施例２〜５のルイス酸、溶媒、反応温度
並びに(b)体と(a)体の生成割合を次表に示す。
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩25mgを
無水DMF2.5mlに溶解し、無水塩化アルミニウム
25mgを加え、室温で１時間攪拌する。この間反応
液は赤色から紫色に変化する。 次に、３，４−ジヒドロ−2H−ピラン１mlを
加え、室温で攪拌下、18時間反応させる。反応終
了後、反応液をエチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム（EDTA（2Na））を含む0.1M重炭酸ナトリ
ウム中に注ぎ、数時間攪拌後、酢酸エチルで抽出
する。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固する。この粗生成物をシリカゲルプレートを
用い、クロロホルム／メタノール（９／１）の展
開溶媒系でクロマトグラフイー的に分離し、目的
物の分離帯をかきとり精製する。 (a)体及び(b)体の収量は以下の通りである。 (b)体（Rf：0.50） 11mg (a)体（Rf：0.33） ４mg 実施例 ２ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダウ
ノマイシンの製造 ダウノマイシンを出発物質として用い、ルイス
酸として塩化アルミニウムを用いて実施例１と同
様に処理して4′−０−テトラヒドロピラン−２−
イル−ダウノマイシンの(b)体及び(a)体を得た。 実施例 ３ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダウ
ノマイシンの製造 ダウノマイシンを出発物質として用い、ルイス
酸として三塩化鉄を用いて実施例１と同様に処理
して4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−ダ
ウノマイシンの(b)体及び(a)体を得た。 実施例 ４ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−14−
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩を出発
物質として用い、ルイス酸として三臭化アルミニ
ウムを用いて実施例１と同様に処理して4′−０−
テトラヒドロピラン−２−イル−14−ブロモダウ
ノマイシンの(b)体と(a)体を得た。 実施例 ５ 4′−０−テトラヒドロピラン−２−イル−14−
ブロモダウノマイシンの製造 14−ブロモダウノマイシンを出発物質として用
い、ルイス酸として四塩化チタンを用い、実施例
１と同様に処理して4′−０−テトラヒドロピラン
−２−イル−14−ブロモダウノマイシンの(b)体と
(a)体を得た。 次に実施例２〜５のルイス酸、溶媒、反応温度
並びに(b)体と(a)体の生成割合を次表に示す。
【表】
以上の如く、本発明の方法によつて製造される
前記式（）で示される4′−０−テトラヒドロピ
ラン アントラサイクリン化合物における(a)体と
(b)体の組成比は約１対1.5から１対３を示し、有
用な(b)体を選択的に多量に製造する方法である。
前記式（）で示される4′−０−テトラヒドロピ
ラン アントラサイクリン化合物における(a)体と
(b)体の組成比は約１対1.5から１対３を示し、有
用な(b)体を選択的に多量に製造する方法である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は保護さ
れた水酸基を表わす、 で示されるアントラサイクリン化合物又はその酸
付加塩を、不活性溶媒中、金属を含むルイス酸の
存在下に、３，４−ジヒドロ−2H−ピランと反
応させることを特徴とする式 式中、Ｒは上記と同じ意味を有する、 で示されるアントラサイクリン化合物の4′−０−
テトラヒドロピラニル誘導体のテトラヒドロピラ
ン−２−イル基におけるＣ−２位に由来する立体
異性体のうち、展開溶媒としてクロロホルム／メ
タノール＝９／１系を用いてシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーで検出するとき、大きいRf値を
示す立体異性体の製造方法。 ２ 金属を含むルイス酸がAlCl3，AlBr3，TiCl4
又はFeCl3である特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58123885A JPS6016998A (ja) | 1983-07-07 | 1983-07-07 | アントラサイクリン誘導体の製造方法 |
| DE8484107671T DE3468219D1 (en) | 1983-07-07 | 1984-07-03 | Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives |
| EP84107671A EP0131232B1 (en) | 1983-07-07 | 1984-07-03 | Stereoselective process for the preparation of anthracycline derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58123885A JPS6016998A (ja) | 1983-07-07 | 1983-07-07 | アントラサイクリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6016998A JPS6016998A (ja) | 1985-01-28 |
| JPH0379360B2 true JPH0379360B2 (ja) | 1991-12-18 |
Family
ID=14871771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58123885A Granted JPS6016998A (ja) | 1983-07-07 | 1983-07-07 | アントラサイクリン誘導体の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0131232B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6016998A (ja) |
| DE (1) | DE3468219D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62116591A (ja) * | 1985-11-16 | 1987-05-28 | Microbial Chem Res Found | ４′−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンｂの製造方法 |
| IT1282379B1 (it) * | 1996-04-24 | 1998-03-20 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Disaccaridi di antracicline antitumorali. |
| JP2009298697A (ja) * | 2009-08-12 | 2009-12-24 | Nippon Electric Glass Co Ltd | ガラス基板熱処理用セッター |
| US8771367B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-08 | DePuy Synthes Products, LLC | Self centering, anti-seizing acetabular liner |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5430146A (en) * | 1977-08-05 | 1979-03-06 | Microbial Chem Res Found | Novel anthracycline derivatives and their preparation |
| DK160616C (da) * | 1979-02-03 | 1991-09-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf |
| JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
-
1983
- 1983-07-07 JP JP58123885A patent/JPS6016998A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-03 EP EP84107671A patent/EP0131232B1/en not_active Expired
- 1984-07-03 DE DE8484107671T patent/DE3468219D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6016998A (ja) | 1985-01-28 |
| EP0131232A1 (en) | 1985-01-16 |
| EP0131232B1 (en) | 1987-12-23 |
| DE3468219D1 (en) | 1988-02-04 |
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