JPH03849B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は医薬処方に適する新規かつ有用な水性
抗炎症組成物に関する。より詳細には、本発明は
全てがＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンを含み、
治療上投与する価値がある新規ピロキシカム
（piroxicam）水溶液に関する。 従来の技術 ピロキシカム、すなわち４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジ
オキシドはロンバージノ（J.G.Lombardino）の
米国特許第3591584号に記載されかつ請求された
既知の非ステロイド系抗炎症剤である。ピロキシ
カムはカプセルの形で世界中に市販されており、
一日一回経口投与する場合に有効ピロキシカム血
中濃度を保つところの効力のある持続性薬剤であ
ると認められている。しかしながら、この薬剤を
非経口的に投与することが望ましい場合があり、
この場合にはいくつかの問題がしばしば生起し、
特にピロキシカムはほんの少ししか水に溶けない
ので溶液剤の調整にはあまり適していない。 西独国公開公報第3217315A1号から容易に理解
できるように、種々のオキシカム誘導体（ピロキ
シカムはこの形態に属する）を経口ルートで投与
することがある程度までしか出来なかつたのはこ
の理由のためである。また、この刊行物によりピ
ロキシカムの溶解性が等モル量のＮ−メチル−Ｄ
−グルカミンとの塩形成（この反応はまた米国特
許第4233299号において他のオキシカム誘導体に
関して述べられている）を経てわずかに改善しう
ることが知られている。さらに、オキシカムの溶
液それ自体の場合にはそれらの物理的不安定性に
関する別の重大な問題が存在し、従つてたとえこ
の種の化合物またはそれらの塩が適当な溶剤に溶
けるとしても、これらの溶液は短期間経過後に活
性成分を析出する傾向がある。西独国公開公報第
3217315A1号では、この問題に対して、有機塩類
の製造について知られる１：１の化学量論的塩基
量を増し、必要に応じてさらに水と自由混和性の
薬学的に受容できる有機溶剤を添加した溶液を提
案している。この方法によれば、特に塩基として
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンを使用する場合、長
基保存後でさえも安定性も保ちかつ溶液からの活
性物質の分離を示さない非常に濃厚なピロキシカ
ム溶液（例えば30重量％まで）を得ることが可能
である。従つて、西独国公開公報第3217315A1号
はピロキシカム含有製剤を開示しており、この製
剤はさらにピロキシカムに対して１モル以上の有
機塩基を含み、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンが好
適な塩基であるという点に特徴がある。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、ピロキシカムの溶液、特にその希薄
水溶液が化学的不安定性を示す、すなわち加水分
解および／または酸化によつてピロキシカムが容
易に破壊される（その分解産物は２−アミノ−ピ
リジンである評価される）という発見に基づいて
いる。さらに、ピロキシカムはこれらの同一条件
下でピリジンのようなにおいがすることさえ発見
された。従つてたとえ出願人がピロキシカムの溶
解性の問題を克服するために、適当な混合溶剤
（有機および水性溶剤）の使用ならびにPH値の正
しい調整により適切な注射用ピロキシカム溶液を
得ることができると発見したとしても、このよう
な溶液の化学的不安定性がまだ解決されずに残つ
ており、このことはさらに困難を生み出すであろ
う。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、安定なピロキシカム水溶液が
それに化学量論量、以下の少量のＤ−（−）−Ｎ−
メチルグルカミンを添加することにより初めて得
られる。すなわち化学量論量以下のＤ−（−）−Ｎ
−メチルグルカミン（既知等モル量以下）はピロ
キシカムの化学安定性をかなり改善するというこ
とが今や見出された。さらに、ピロキシカム溶液
のPH値をPH８〜９となるように緩衝剤で適切に処
理すれば、ピロキシカムが有機−水性溶剤に自由
に溶解することも見出された。 従つて、水性有機溶剤混合物にピロキシカムと
化学量論量以下のＤ−（−）−Ｎ−メチルグルカミ
ンとを溶解してなる溶液であつて、該溶液がPH８
〜９の範囲のPH値を有してなる新規医薬組成物の
手段によつて、今や初めて安定な水性ピロキシカ
ム溶液が提供される。これらの特定溶液は全て、
Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミン成分を含有しな
い同じPH範囲の従来技術のピロキシカム溶液と対
比した場合、相対的に非常に安定であつて非経口
的に耐性であるだろう。その結果、それらは非経
口投与に特に適し、注射用液剤として使用するこ
とができる。 より詳細には、水性有機溶剤系にピロキシカム
１モル当たり0.2〜0.9モルのＤ−（−）−Ｎ−メチ
ルグルカミンとを溶解してなる希薄溶液であつ
て、該溶液がPH８〜９の範囲のPH値を有してなる
新規医薬組成物の手段によつて、今や初めて安定
な注射用水性ピロキシカム溶液が提供される。 本発明のより一層詳細な考察によれば、40〜60
容量％の水を含有する水と有機溶剤との混合物
が、注射用液剤の溶剤相として特に有用であるこ
とがわかつた。これに関連して用いられる有機溶
剤は注射用液剤のために使用される普通の溶剤で
あるが、必ず水混和性であつて、生理学的に受容
できるものでなければならない。代表的な溶剤に
はエタノール、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、ジメチルホルムアミドおよびジ
エチルホルムアミドなどが含まれる。プロピレン
グリコール（すなわち１，２−プロパンジオー
ル）とエタノールの混合溶剤が特に好ましく、好
適な有機溶剤混合物は30〜50容量％のプロピレン
グリコールおよび５〜15容量％のエタノールであ
る。本発明の注射用液剤のための最も好適な溶
剤、すなわち水性有機溶剤の全容は約40容量％の
プロピレングリコール、10容量％のエタノールお
よび50容量％の水から成る。 上記のような溶剤混合物を使用しかつPH値が８
である場合に、ピロキシカムの溶解液は必要とさ
れる濃度（本発明の注射用水性液剤の場合は上限
が８％に定められる）を容易に超えることができ
る。しかしながら、この高い容解性は一般に、該
溶液が十分に緩衝化されて極めて狭い範囲内のPH
値に調整されるということが前提となる。さもな
いと、そのPH値がPH７の値に近づくようにほんの
わずかだけ逸れても、溶解度がかなり低下し、あ
る程度の結晶化さえ起こるであろう。この理由の
ために、最初にピロキシカムを苛性ソーダ溶液の
助けによつて溶解し、次にそれを燐酸塩緩衝剤と
混合してピロキシカム溶液をPH８〜９の範囲のPH
値に調整することが必要である。一般に、本発明
の注射用水性液剤は全て、溶液の全容量基準で、
１〜８重量％の濃度レベルのピロキシカムを含有
するが、一般に同一基準で２〜４重量％の濃度が
好適であるだろう。先に示したように、Ｄ−（−）
−Ｎ−メチルグルカミン成分は化学量論量より少
ない量、一般にはピロキシカム１モル当たり0.2
〜0.9モルの量で、ピロキシカムと共に存在し、
ピロキシカム１モル当たり0.5〜0.9モルのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンが好適である。 作用 本発明の注射用水性液剤の物理安定性は挑発試
験（５℃と25℃の間の変動）において測定され、
これによつて上記液剤は長期間にわたつて物理的
に安定であるとわかり、最初に冷蔵庫（約６℃）
の中に12ケ月間保存した後でさえ結晶化が全く観
察されない。化学量論量以下のＤ−（−）−Ｎ−メ
チルグルカミン成分を含有しない対応する水性ピ
ロキシカム溶液も同程度の物理安定性を有する
が、以後に詳しく述べるところの化学安定性につ
いては同程度を示さなかつた。 本発明の注射用水性液剤の化学安定性は以下に
述べる比較試験により測定される。これらの試験
に際して、アンプルに注射用ピロキシカム液剤を
充填した。溶剤は40容量％のプロピレングリコー
ル、10容量％のエタノールおよび50容量％の水を
含んでおり、この中に先に述べた方法に従つて溶
剤１ml当たり20mlのピロキシカムを溶解した。こ
の注射用液剤に一方ではＤ−（−）−Ｎ−メチルグ
ルカミンを添加しないで試験し、他方では注射用
液剤にピロキシカム１モル当たり0.9モルのＤ−
（−）−Ｎ−メチルグルカミンを添加して試験し
た。その後アンプルを50℃および75℃で保存し、
そして異なる保存期間後に注射用液剤の２−アミ
ノプリジン含有量およば該液剤の臭いの両方につ
いて調べた。この方法により、以下の表に示す結
果が得られた。

【表】 カムがまだ存在してい
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (A)溶剤の全容量基準で、30〜50容量％のプロ
   ピレングリコール、５〜15容量％のエタノールお
   よび40〜60容量％の水から成り、前記水は合計が
   100％となるように十分量で存在する溶剤；およ
   び(B)溶液の全容量基準で、１〜８重量％のピロキ
   シカムから成る必須活性成分、およびピロキシカ
   ム１モル当たり0.2〜0.9モルのＤ−（−）−Ｎ−メ
   チルグルカミン；を含有し、PH値が８〜９の範囲
   である安定な注射用水性ピロキシカム溶液。 ２ 溶剤が40容量％のプロピレングリコール、10
   容量％のエタノールおよび50容量％の水から成る
   特許請求の範囲第１項記載の溶液。 ３ ピロキシカム２〜４重量％の濃度で存在する
   特許請求の範囲第１項記載の溶液。 ４ Ｄ−（−）−Ｎ−メチルグルカミンがピロキシ
   カム１モル当たり0.5〜0.9モルの量で存在する特
   許請求の範囲第１項記載の溶液。 ５ 溶剤が、溶剤の全容量基準で、40容量％のプ
   ロピレングリコール、10容量％のエタノールおよ
   び50容量％の水から成る特許請求の範囲第１項記
   載の溶液。 ６ ピロキシカムが２重量％の濃度で存在し、Ｄ
   −（−）−Ｎ−メチルグルカミンがピロキシカム１
   モル当たり0.9モルの量で存在する特許請求の範
   囲第５項記載の溶液。