JPS6350355B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規かつ有用なベンゾチアジンジオ
キシド塩に関する。より詳細には、本発明は化学
療法特性および物理的特性の特有の組合せの点で
特に価置にある、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの
特定の新規な結晶性、非吸湿性かつ水溶性の塩に
関する。 過去において、新規でより良い抗炎症剤を得る
ために種々の試みがなされてきた。ほとんどの場
合、これらの努力はフエニルブタゾン、インドメ
サシン等（ピロキシカムとして知られる新薬も含
む）のような酸性のコルチコステロイドまたは非
ステロイド物質のような種々のステロイド系化合
物の合成および試験であつた。これら後者の化合
物は米国特許第3591584号に記載されクレームさ
れている抗炎症剤４−ヒドロキシ−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−
ジオキシド類の１つである。しかし改善された抗
炎症剤のための開発を続行する際に、高い水溶性
及び経口、外用または非経口投与のために望まし
い他の特性を有する抗関節炎剤に対する明確な必
要性がある。 本発明によれば、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド
の特定の新規な結晶性非吸湿性水溶性塩基塩がた
とえばリユーマチ性関節炎によつて引き起される
ような痛い炎症を軽減するための非ステロイド系
治療薬として有用である。本発明の新規塩は次式
の酸性化合物であるＮ−（２−ピリジル）−２−メ
チル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシ
ド： （式中Ｒは２−ピリジルである。） のエチレンジアミン、モノエタノールアミンおよ
びジエタノールアミン塩からなる群から選択され
る。本発明の新期エチレンジアミン、モノエタノ
ールアミンおよびジエタノールアミン塩は結晶
性、非吸湿性であり、高い水溶性によつてすばや
く溶解する固体であり、さらにすぐれた化学及び
物理的安定特性を有する。したがつて、痛みのあ
る炎症症状、特にリユーマチ性関節炎によつて引
き起される症状の治療のための非ステロイド系治
療薬として特に価置があり、経口、外用または非
経口投与のために意図される種々の剤型で使用さ
れる。上記モノエタノールアミン塩はこの発明の
好適塩である。 本発明の新規塩を製造するのに使用される方法
によれば、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１，１−ジオキシドを少くと
も等モル量の、エチレンジアミン、モノエタノー
ルアミンおよびジエタノールアミンからなる群か
ら選択された有機アミン塩基と接触させる。この
反応は通常水またはメタノール、エタノールまた
はイソプロパノール等の低級アルカノールのよう
な極性溶媒中、あるいは塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、二塩化エチレンおよびＳ−四
塩化エタン等のようなハロゲン化炭化水素の中で
行なわれる。一般に、この反応は約20℃〜約100
℃の温度範囲で約30分間行なわれる。この反応の
完了時、所望の塩生成物は従来方法で容易に単離
される。たとえば反応混合物からまず溶媒を蒸発
させ、得られた固体残渣または粗製濃縮生成物を
酢酸エチルとクロロホルム等の適当な溶媒系で研
和することによつて単離する。他の方法として
は、反応の場で生成した塩の水溶液を該溶液中の
濃度を適当に調節して使用することにより単離す
る必要をなくすことも可能である。 この発明の新規塩を製造するのに要する出発化
合物はすべて公知化合物である。たとえばＮ−
（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド１，１−ジオキシド（ピロキシカム）はJ.G.
Lombardinoの米国特許第3591584号およびJ.G.
Lombardino et al.、Journal of Medi−cinal
Chemistry Vol.16、p.493（1973）に記載され、
容易に入手し得る有機化合物からの全合成が記載
されている。この発明の新規アミン付加塩を製造
するのに使用されるアミン塩基はすべて市販され
た化合物である。 本発明のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１，１−ジオキシド塩は抗関
節炎としての治療用途に容易に使用できる。たと
えば、本発明の典型的かつ好適な化合物であるＮ
−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキシドのモノエタノールアミ
ン塩は標準的カラゲニン誘導ラツト肢浮腫試験に
おいて抗炎症活性を示した〔C.A.Winter et al.、
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、Vol.111、p.544
（1962）〕。そして経口投与した場合、33mg／Kgの
投与量で浮腫を実質的に抑制することがわかつ
た。本明細書に記載するベンゾチアジンジオキシ
ド塩はさらに有利な点を示す。たとえば、たとえ
Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシド（ピロキシカム）自
体が水に対して非常にわずかしか溶解しなくと
も、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド１，１−ジオキシドのモノエタノー
ルアミン塩は上記溶媒に容易にすばやく溶解（す
なわち瞬間的に溶解）するので、この化合物の相
当するより溶解度の小さなカルシウム塩あるいは
無水のナトリウム塩（これら両者は米国特許第
3591584号の方法で製造される）よりも経口投与
の際血流中にすばやく吸収される。したがつて、
この特定の塩は非常に高濃度で（＞100mg／ml）
さえ透明な都合よく配合された安定な水溶液とな
る。この発明の他の塩も同様の結果を生じる。 これは、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１，１−ジオキシドのトロメ
タミン塩および相当するトリエタノールアミン塩
が両者ともわずかしか水溶性でなく、簡単なアン
モニウム塩が真空下に乾燥された場合高度に不安
定であることを考えた場合本当に驚くべきことで
ある。さらに、本発明の新規化合物は結晶性、非
吸湿性の固体であるので高度に純粋な形で容易に
単離される。これらの特定の特性により、上記塩
を経口、外用または非経口投与のいずれかで使用
するのに適した最終的薬剤剤型へとバルク処理す
るのが容易である。 これらの塩は上述のいずれかの経路で抗関節炎
として投与できる。一般に、これらの塩は約5.0
mg〜約1000mg／日の投与量で投与されるが、治療
される患者の体重および状態、および選択された
投与経路に依つて必然的に変化するであろう。通
常約0.08mg〜約16mg／Kg（体重）／日の投与量が
好ましいが、上記医薬への個々人の反応ならびに
調剤上の処方のタイプおよび投与を行う時間的間
隔によつて変化が生じるであろう。いくつかの場
合、上記範囲の下限以下の投与量が適当であるこ
ともあるし、一方もつと高い投与量を１日の間に
何回か少量に分けて投与することもあろう。 この発明の塩は上述の種々の経路で単独である
いは医薬用担体と組合せて広範囲の剤型で投与で
きる。すなわち種々の医薬用不活性担体と組合せ
て錠剤、カプセル、軟質および硬質ロセンジ、ト
ローチ、硬質キヤンデイー、粉剤、噴霧剤、クリ
ーム、塗薬、座薬、ジエリー、ペースト、ローシ
ヨン、軟こう、水溶液および懸濁液、注射用溶
液、エリキシル、シロツプ等の形にできる。その
ようむ担体は固体希釈剤または充填剤、滅菌水性
媒体および種々の非毒性有機溶媒等である。さら
に、経口医薬組成物は適当に甘味をつけ、または
香味をつけることができる。一般に、この発明の
塩は約0.5重量％ないし約90重量％の範囲で存在
する。 経口投与のためには、微結晶セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシ
ウムおよびグリシンのような種々の補助剤、でん
ぷん、好ましくはとうもろこし、ばれいしよまた
はタピオカでんぷん、アルギニン酸および特定の
ケイ酸塩錯体のような崩壊剤およびポリビニルピ
ロリドン、ゼラチンおよびアラビアゴムのような
顆粒化結合剤を含有する錠剤を使用できる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような滑剤は打錠するの
に非常に有用である。同様のタイプの固体組成物
を硬質ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用
できる。好ましい材料は乳糖および高分子ポリエ
チレングリコール類である。水溶液および懸濁液
および／またはエリキシルが経口投与のために望
ましいときは、上記活性成分と、種々の甘味また
は付香剤、着色料または色素および所望ならば乳
化剤および／または懸濁化剤とを水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリンおよびそ
の種々の同様の組合せのような希釈剤といつしよ
に混合することができる。 非経口投与のためには、これらのアミン塩をゴ
マ油、落花生油あるいはプロピレングリコールま
たはエタノールの水溶液中に溶解させた溶液、お
よび蒸留水に溶かした滅菌水溶液が使用できる。
これらの水溶液は適当に緩衝化（PH＞８）され、
液体希釈剤はまず等張化される。これらの水溶液
は静脈注射の目的に適している。油状溶液は動脈
内、筋肉内および皮下注射に適している。さら
に、上記アミン付加塩は皮ふや目の炎症状態を治
療するためにクリーム、ジエリー、ペースト、軟
こう、溶液等によつて標準的医薬塗布操作にした
がつて局所に投与することも可能である。 本発明の化合物の抗炎症活性は上述の標準的カ
ラゲニン誘導ラツト肢浮腫試験によつて評価され
る。この試験において、抗炎症活性は雄のアルビ
ノラツト（体重150〜190ｇ）の後足裏の皮下にカ
ラゲニンを注射した場合の反応として生じる浮腫
を阻止する％として測定する。本発明の化合物を
経口投与後１時間してカラゲニンを１％水溶液
（0.05ml）として注射する。本発明の化合物は通
常水溶液の形で投与する。浮腫の形成は、カラゲ
ニン注射される足の当初の容量およびカラゲニン
注射３時間後の該足の容量を測定することによつ
て計測される。カラゲニン注射３時間後の容量の
増加が個々の反応を示している。薬物処理動物
（１群６匹のラツト）と媒体のみ投与された対照
群との反応の差が、アセチルサリチル酸100mg／
Kgまたはフエニルブダゾン33mg／Kgのような標準
化合物を経口投与した場合に得られる結果と比較
して有意である場合は薬物（化合物）が活性であ
ると判定する。 例 １ 磁気撹拌器を備えた250mlのエルレンマイヤー
フラスコに500mg（0.0015モル）のＮ−（２−ピリ
ジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１
−ジオキシドおよび75mlの水を入れた。撹拌を開
始し、得られた懸濁液にゆつくりと180mg（0.003
モル）のエチレンジアミン（0.2ml）を加えた。
このようにして得た反応混合物を次いで水蒸気浴
上で約３分間加熱して黄色い溶液を得た。この溶
液を減圧下にほとんど蒸発乾固して黄色ガム状物
とし、これを次いで200mlのクロロホルムおよび
30mlの酢酸エチルで混合物を１時間撹拌すること
によつて研和した。得られた淡黄色の固体を次い
で吸引過により回収し、フイルターろう斗上で
新しい酢酸エチルで洗つた。このようにして最終
的には融点151−154℃のＮ−（２−ピリジル）−２
−メチル−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキ
シドの純粋なエチレンジアミン塩が得られた。こ
の純粋な生成物はさらに赤外線吸収スペクトルお
よび元素分析によつて同定された。 元素分析値： C₁₅H₁₃N₃O₄S・C₂H₈N₂として計算値：
Ｃ、52.16；Ｈ、5.40；Ｎ、17.89 実施値： Ｃ、51.81；Ｈ、5.41；Ｎ、17.77 例 ２ 300mlの水中2.0ｇ（0.00604モル）のＮ−（２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドの懸濁液に388mg（0.00634モ
ル）の２−アミノエタノール（0.383ml）を加え、
得られた混合物を水蒸気浴上で約３分間加熱し
た。得られた黄色溶液を次いで過して非常に少
量の水不溶物を除去し、得られた液を真空下に
濃縮して黄色油状物を残留液体として得た。これ
を200mlの酢酸エチルとクロロホルム（容量比
３：２）の混合物で研和し、室温（25℃）で一晩
（16時間）乾燥窒素雰囲気下に撹拌して固体沈澱
物を得、これを吸引過によつて回収した。回収
された固体を酢酸エチルでよく洗い、真空下に一
定重量となる迄乾燥した後、最終的に融点174−
177℃のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキサミド１，１−ジオキシドの純粋なモ
ノエタノールアミン塩を2.07ｇ（87％）得た。こ
の純粋な生成物はさらに赤外線吸収スペクトルお
よび元素分析値によつても同定された。 元素分析値：C₁₇H₂₀N₄O₅Sとして 計算値：Ｃ、52.03；Ｈ、5.14；Ｎ、14.28 実測値：Ｃ、51.72；Ｈ、5.14；Ｎ、13.93 例 ３ 磁気撹拌器、滴下漏斗（250ml）および温度計
を備えた２リツトルの３首丸底反応フラスコに、
660mlの塩化メチレン中に溶解された55.0ｇ
（0.166モル）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル
−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの
過された溶液を入れた。種晶としてＮ−（２−ピ
リジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドのモノエタノールアミン塩
0.1ｇをも含有するこの溶液はまず該塩を穏やか
に磁気撹拌しながら25℃でエルレンマイヤーフラ
スコ中に入れた610mlの塩化メチレン中に溶解さ
せることによつて調製した。さらに50mlの塩化メ
チレンを洗液として使用して上記溶液を前述の反
応フラスコに移した。この時点で該エルレンマイ
ヤーフラスコおよびその内容物を水蒸気浴によつ
て27℃に加熱し、全体の系を一定に激しく振とう
し、その間に110mlの新しい塩化メチレンに溶解
させた10.7ｇ（0.175モル）のエタノールアミン
を50分間かけてゆつくり添加した。この段階完了
時に、反応済みの反応混合物を27℃で１時間撹拌
（すなわち顆粒化）し、ブフナーろうとで過し
て結晶性塩を得た。この生成物を真空オーブンで
35℃で重量一定になるまで乾燥し、このようにし
て63.1ｇのＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４
−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド１，１−ジオキシドの純粋の
モノエタノールアミン塩（融点171〜174℃）が得
られた。純粋な生成物の正味の収量は63.0ｇ（収
率96.8％）であつた。この精製された生成物をさ
らに核磁気共鳴スペクトルおよび元素分析値によ
つて固定した結果、すべての点で例２の生成物と
同一であつた。 元素分析値：C₁₇H₂₀N₄O₅Sとして 計算値：Ｃ、52.03；Ｈ、5.14；Ｎ、14.28 実測値：Ｃ、52.09；Ｈ、5.15；Ｎ、14.30 例 ４ 300mlの水中2.0ｇ（0.00604モル）のＮ−（２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドの懸濁液に687mg（0.00634モ
ル）のジエタノールアミンを加え、得られた混合
物を水蒸気浴上で３分間加温した。このようにし
て得られた黄色溶液を過して非常に少量の白色
固体を得、得られた液を真空濃縮して黄色油状
物を残留液体として得た。これを200mlの酢酸エ
チルとクロロホルム（容量比３：２）の溶媒系で
処理し、乾燥窒素雰囲気下に室温（〜25℃）で一
晩（18時間）撹拌して黄色ガム状物を得た。これ
を溶媒傾瀉して回収した。次いでこのガム状物を
100mlのクロロホルムで研和し水蒸気浴上で２分
間（ちようど還流するまで）加温し、充分ひつか
いて結晶化を誘導した。この混合物を次いで室温
に冷却し、その温度で乾燥窒素雰囲気下に2.5時
間撹拌した。この固体結晶を吸引過によりとり
出し、新しいクロロホルムで洗い、重量一定とな
るまで真空乾燥して最終的に融点143〜146℃のＮ
−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキシドの純粋なジエタノール
アミン塩2.11ｇ（収率80％）が得られた。この純
粋の生成物をさらに赤外線吸収スペクトルおよび
元素分析値で同定した。 元素分析値：C₁₉H₂₄N₄O₆Sとして 計算値：Ｃ、52.28；Ｈ、5.54；Ｎ、12.84 実測値：Ｃ、52.04；Ｈ、5.40；Ｎ、12.55 比較例 プロキシカムのモノエタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩およびエチレンジアミン塩と他
の塩、すなわち、ナトリウム、カルシウム、Ｎ−
メチルグルカミン、トロメタミン、トリエタノー
ルアミン、リジン、アルギニン塩とを物性におい
て比較し下表にまとめた。

【表】 上記の結果から、モノエタノールアミン塩、ジ
エタノールアミン塩およびエチレンジアミン塩の
みが目的とする結晶性、溶解性および非吸湿性の
組合せをもつと結論できる。調べた他の塩類は、
すべて、これらの重要な特性のうち少なくとも１
種、多くの場合２種または３種を欠くという点で
欠陥がある。 たとえばナトリウム塩、カルシウム塩、トロメ
タミン塩およびトリエタノールアミン塩は要求さ
れる溶解性を示さないので、有意のピロキシカム
活性を速やかに放出しうる薬剤投与形態に使用す
る価値がない。この目的に適した溶解性を確かに
備えたＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、リジン塩
およびアルギニン塩は、非晶質および吸湿性であ
ることにより受容できないものとなる。さらにモ
ノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩お
よびエチレンジアミン塩は無水の化合物として得
られた。これに対しトリエタノールアミン塩は１
水和物として得られ、ナトリウム塩、カルシウム
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、リジン塩お
よびアルギニン塩も水化物または溶媒化物として
得られた。結晶水または他の不随する溶媒は賦形
剤と不都合な相互作用を示し、一般にこの種の塩
類の固形製剤の安定性を低下させるので、これは
著しい欠点である。モノエタノールアミン塩、ジ
エタノールアミン塩およびエチレンジアミン塩は
この欠点を示さない。 さらに固有溶解速度および溶解速度についてピ
ロキシカム各塩を試験した結果は次表のようであ
る：

【表】 以上のデータが示すように、本発明のピロキシ
カムのモノエタノールアミン塩、ジエタノールア
ミン塩およびエチレンジアミン塩は結晶性、高い
溶解度と速やかな溶解、ならびに非吸湿性などの
物理的特性の特異な組合せを備えており、これら
の特性を合わせ持つピロキシカムの塩は従来技術
からは何ら示唆されないことは明白である。 例 ５ 下記材料を下記重量割合でいつしよに混合する
ことによつて乾燥固体医薬組成物を調製した： Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシドのエチレンジアミン
塩…… 5.88 微結晶セルロース…… 34.00 とうもろこしでんぷん（米国薬局方） 9.08 ステアリン酸マグネシウム…… 1.04 この乾燥組成物を徹底的に混合した後、得られ
た混合物を打錠して５mgの活性成分を含有する大
きさの錠剤にした。上記錠剤混合物の適当量を使
用するだけで各々10mg、25mgおよび50mgの活性成
分を含有する他の錠剤を同様に製造することもで
きる。 例 ６ 下記材料を下記重量割合でいつしよに混合する
ことによつて乾燥固体医薬組成物を製造した： Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシドのモノエタノールア
ミン塩 59.21 無水のリン酸二カルシウム 230.10 とうもろこしでんぷん（米国薬局方） 32.50 ラウリル硫酸ナトリウム 0.32 ステアリン酸マグネシウム 2.87 このようにして得られた乾燥固体混合物を次い
で徹底的に撹拌してすべての点で完全に均一な粉
末生成物とした。上記医薬組成物を充分量使用し
て各カプセル当り50mgの活性成分を含有する硬質
ゼラチン（No.２）カプセルを製造した。 例 ７ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシドのジエタノール塩
を、１重量％のリン酸三ナトリウムを含有しPH
8.0に調節してあるプロピレングリコールと水重
量比１：４の混合物中に溶解することによつて該
塩の水性プロピレングリコール溶液をつくつた。
使用された化合物の量は得られた溶液がml当り５
mgの活性成分を含有するようにした。次いでこの
溶液を0.2μｍのサイズの孔のセルロース膜を通し
て過することによつて滅菌した。このようにし
て得られた滅菌水性プロピレングリコール溶液は
動物への筋肉内注射に適している。 例 ８ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド１，１−ジオキシドのモノエタノール
アミン塩１重量部とリン酸二ナトリウム2.5重量
部とを乳鉢と乳棒で緊密に混合することによつて
製造した。この粉砕された乾燥混合物を次いでエ
チレンオキシドで滅菌し、その後滅菌条件下にバ
イアル中に入れ密封した。静脈注射の目的のため
には使用前に充分な量の蒸留水を各充填バイアル
に添加して最終的に注射用溶液ml当り10mgの活性
成分を含有する溶液を得た。 例 ９ 下記成分を下記重量割合で混合することによつ
て錠剤配合物をつくつた。 Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシドのモノエタノールア
ミン塩…… 23.92 微結晶セルロース…… 311.03 ステアリン酸マグネシウム…… 0.945 ラウリル硫酸ナトリウム…… 0.105 この乾燥組成物を徹底的に混合した後、得られ
た混合物から打錠して各錠剤が活性成分20mgを含
有する大きさの錠剤をつくつた。上記錠剤混合物
の適当量を使用するだけで各々５、10および50mg
の活性成分を含有する他の錠剤を製造した。 例 10 下記成分を下記割合で混合することによつて錠
剤配合物をつくつた。 Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド１，１−ジオキシドのモノエタノールア
ミン塩…… 23.69 無水のリン酸二カルシウム…… 113.37 ポリビニルピロリドン…… 50.00 変性された予めゼラチン状にした でんぷん（N.F.）…… 10.00 ステアリン酸マグネシウム…… 2.65 ラウリル硫酸ナトリウム…… 0.294 乾燥組成物を徹底的に混合後、得られた混合物
から各錠剤が20mgの活性成分を含む大きさの錠剤
を打錠した。錠剤混合物の適当量を使用するだけ
で各々５、10および50mgの活性成分を含有する他
の錠剤を同様にして製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
   ロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
   ルボキサミド１，１−ジオキシドの水溶性塩基塩
   （ただし該塩基はエチレンジアミン、モノエタノ
   ールアミンおよびジエタノールアミンからなる群
   から選択される。）。 ２ エチレンジアミン塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ モノエタノールアミン塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ ジエタノールアミン塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
   ロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
   ルボキサミド１，１−ジオキシドの水溶性塩基塩
   （ただし該塩基はエチレンジアミン、モノエタノ
   ールアミンおよびジエタノールアミンからなる群
   から選択される。）からなる抗関節炎剤。 ６ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
   ロキシ−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
   ルボキサミド１，１−ジオキシドのモノエタノー
   ルアミン塩からなる特許請求の範囲第５項記載の
   抗関節炎剤。