JPH0576929B2 - - Google Patents
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- JPH0576929B2 JPH0576929B2 JP62188484A JP18848487A JPH0576929B2 JP H0576929 B2 JPH0576929 B2 JP H0576929B2 JP 62188484 A JP62188484 A JP 62188484A JP 18848487 A JP18848487 A JP 18848487A JP H0576929 B2 JPH0576929 B2 JP H0576929B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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Description
（産業上の利用分野）
本発明はアルギニンアミド類の溶解方法に関す
る。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 本発明に用いられるアルギニンアミド類は抗血
栓作用を有し、抗血栓剤としての用途が期待され
ている（特許登録番号1382377号、参照）。しかし
ながら、これらの化合物は水への溶解性が非常に
小さい為、高濃度の溶液を得るのは困難であり、
例えば高濃度注射剤として供するのに不都合であ
つた。本発明者らは、この点を改良するべく、
種々の検討を行ない、本発明に到達した。 （問題点を解決するための手段） すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（）
る。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） 本発明に用いられるアルギニンアミド類は抗血
栓作用を有し、抗血栓剤としての用途が期待され
ている（特許登録番号1382377号、参照）。しかし
ながら、これらの化合物は水への溶解性が非常に
小さい為、高濃度の溶液を得るのは困難であり、
例えば高濃度注射剤として供するのに不都合であ
つた。本発明者らは、この点を改良するべく、
種々の検討を行ない、本発明に到達した。 （問題点を解決するための手段） すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（）
【化】
（上記一般式（）中、R1は（2R、4R）−４−
アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、
R2はフエニル基または以下に定義する縮合多環
式化合物残基で示し、R2は低級アルキル基、低
級アルコキシ基または低級アルキル基で置換され
たアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有
していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基）で表わさ
れるN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニン
アミド類及び／またはその塩類を、アルコール類
及び水よりなる溶媒に溶解することを特徴とする
アルギニンアミド類の溶解方法に存する。 以下、本発明を詳細に説明する。 まず、一般式（）中、R1は（2R、4R）−４
−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示
す。ここでアルキルとは例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基の
ようなC1〜C5の低級アルキル基を示す。 R2はフエニル基または以下に定義する縮合多
環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基を示す。 さらに好ましくは縮合多環式化合物残基は、二
環式化合物残基または三環式化合物残基であり、
二環式化合物残基の場合はベンゼン環には５員環
または６員環が縮合したものであるのが好まし
く、この５員環または６員環は複素環であつても
よい。三環式化合物残基の場合は５員環または６
員環にはもう１つの５員環または６員環が縮合し
たものが好ましく、これは同様に複素環であつて
もよい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素原
子、窒素原子またはイオウ原子である。 またR2は低級アルキル基、低級アルコキシ基
または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い。低級アルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基のようなC1〜
C5のアルキル基、低級アルコキシ基としては例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基のようなC1〜C5の
アルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基としては例えば上述したような低級アルキル
基で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基が挙げられる。 R2が縮合多環式化合物残基の場合は具体的に
は以下のようなものが挙げられる。 アンスリル基、フエナンスリル基、ベンゾフラ
ニル基、ジベンゾチエニル基、フエノキサチニル
基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル
基、フエナジニル基、フエノチアジニル基、フエ
ノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオ
レニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、
チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロ
ナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノ
リル基、テトラヒドロイソキノリル基等である。
上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式
（）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合す
るが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されな
い。 本発明化合物の具体例としては以下のようなも
のが挙げられる。 （2R、4R）−１−〔N2（３−イソプロポキシベン
ゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸（2R、4R）−１−
〔N2−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベン
ゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔−N2−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸 （2R、4R）−１−〔N2（５−ジメチルアミノ−１
−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−ジベンゾチオフエ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２，４−ジメトキシ−
３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−カルバゾールスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−フルオレンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−フエノキサチイン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−（N2−（２−アンスラセンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−（N2−（７−メチル−２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボン酸 等である。 本発明で使用されるアルコール類としてはメタ
ノール、エタノール等の一価アルコール；エチレ
ングリコール、プロピレングリコール等の二価ア
ルコール；グリセリン等の多価アルコール；ポリ
エチレングリコール等の二価及び多価アルコール
のエーテル等が挙げられるが、好ましくは、メタ
ノール、エタノール、プロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールが、特に好ましくはエタ
ノールが使用される。必要に応じ、これらの混合
物を用いることもできる。 又、本発明で使用する水は、通常、蒸留水又は
精製水であるが、生理食塩水又はリンゲル液等を
用いることもできる。 本発明において使用されることのある糖類とし
ては、水溶性の単糖類、少糖類、多糖類及びこれ
らの還元誘導体（糖アルコール等）が挙げられ、
この中でも好ましくは、水溶性の高いグルコース
（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、マルトース
（麦芽糖）、サツカロース（シヨ糖）又はＤ−ソル
ビトール等が、特に好ましくはＤ−ソルビトール
が用いられる。これらの糖類は単独で使用して
も、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 本発明の方法においては、上記したようなアル
コール類及び水、場合によつては、さらに糖類よ
りなる溶液に上記一般式（）で示されるアルギ
ニンアミド類を溶解する。その時の各々の配合比
は、通常、アルコール類／水の比が0.1〜10、好
ましくは0.2〜５、特に好ましくは0.3〜３から選
ばれる。 又、糖類／水の比は0.1〜10、好ましくは0.4〜
４、特に好ましくは0.5〜２から選ばれる。 溶解に際しては、順序、条件等は特に限定され
ないが、通常、まず水に糖類を溶解し、次いでア
ルコール類を加えて混合した後、攪拌しつつ、ア
ルギニンアミド類を徐々に加え、完全に溶解す
る。 溶解時の温度も、特に限定されないが、溶解速
度を速める為に、糖類の溶解時には40℃〜70℃に
加温するすることが好ましい。 更に、エタノール等の揮発性アルコールを用い
る場合には、そのアルコール類の揮発を防ぐべ
く、その溶解の前に室温に冷却しておくとか、密
閉容器中で溶解を行なう等の配慮をすることが望
ましい。 アルギニンアミド類の濃度は目的に応じて選択
できるが、アルギニンアミドの水に対する溶解度
の数倍から数千倍の濃度の溶液を得ることができ
る。 本剤には、目的に応じて、防腐剤、酸化防止
剤、無痛化剤、PH調節剤等を配合してよく、アル
ギニンアミド類以外の薬効成分を加えて配合薬と
してもよい。 上記のようにして得られるアルギニンアミド類
の溶液は、例えば、注射剤組成物を提供する。 この場合、上記成分の他に注射剤成分として許
容される安定剤、緩衝剤、保存剤等を更に配合す
ることができる。注射剤として使用する場合に
は、アルギニンアミド類の濃度を高く調製してお
き、使用時に希釈して用いることができる。又、
輸液と共に、あるいは、透析時に使用することも
できる。 更に、本発明の溶液は外用剤組成物を提供す
る。この場合、本発明の溶液をそのまま用いるこ
ともできるし、これを更に軟骨基剤、坐薬基剤等
に分散混合して、外用剤組成物としてもよい。 （実施例） 以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の実施例によつて限定されるものではない。 実施例 １ エタノール／水の比が７／３のエタノール−水
系に（2R、4R）−１−〔N2−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸（アルギピジン）を溶解させた
ところ、その溶解度は、室温（20℃）で33.23
mg／ml、５℃で10.73mg／mlであつた。その結果
を図１に示す。 比較例 １ アルギピジンを、各段階濃度のソルビトール水
溶液に溶解させたが、その溶解度はアルギピジン
の水への溶解度とほとんど変わらなかつた。その
結果を図２に示す。 実施例 ２ アルギピジンの25％ソルビトール水溶液−エタ
ノール系、50％ソルビトール水溶液−エタノール
系及び70％ソルビトール水溶液−エタノール系
各々に対する30℃における溶解度を求めた。その
結果を図３に示す。 実施例 ３ アルギピジンの33％ブドウ糖水溶液−エタノー
ル系、50％グリセリン水溶液−エタノール系及び
50％白糖水溶液−エタノール系各々に対する30℃
における溶解度を求めた。その結果を図４に示
す。 実施例 ４ １ビーカー中に、注射用蒸留水200ｇを入れ、
攪拌しておき、ここにＤ−ソルビトール300ｇを
加え、必要あれば加熱し、溶解する。更に、エタ
ノール400ｇを加え、攪拌下混和させる。次に、
アルギピジン100ｇを加え、攪拌下溶解させる。 こうして得た溶液は透析に使用する場合、Ｄ−
ソルビトールを含む弱酸性溶液で希釈後、用いる
ことができる。 実施例 ５ １ビーカー中に注射用蒸留水200ｇを入れ、
攪拌しておき、ここにブドウ糖200ｇを加え溶解
する。更にエタノール400ｇを加え、攪拌下、混
和し、次にアルギピジン100ｇを加え、攪拌下溶
解させ、注射用蒸留水を加えて全量を１とす
る。 こうして得た溶液は、用時、ブドウ糖溶液、Ｄ
−ソルビトール溶液又はリンゲル液等で希釈して
点滴に用いることができる。 実施例 ６ １ビーカー中に水200ｇを入れ攪拌しておき、
これにＤ−ソルビトール300ｇを加え、必要なら
ば加熱し溶解する。更にグリセリン200ｇ及びエ
タノール200ｇを加え、攪拌下混和させ、次にア
ルギピジン100ｇを加え、溶解させ、注射用蒸留
水を加えて、全量を１とする。 こうして得た溶液は透析に使用する場合、Ｄ−
ソルビトールを含む弱酸性溶液で希釈し用いるこ
とができる。 （発明の効果） 本発明の方法によれば、上記一般式（）で示
されるアルギニンアミド類及び／又はその塩類を
有効成分として含む注射剤を、特に高濃度の注射
剤として得ることができる。
アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、
R2はフエニル基または以下に定義する縮合多環
式化合物残基で示し、R2は低級アルキル基、低
級アルコキシ基または低級アルキル基で置換され
たアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有
していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基）で表わさ
れるN2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニン
アミド類及び／またはその塩類を、アルコール類
及び水よりなる溶媒に溶解することを特徴とする
アルギニンアミド類の溶解方法に存する。 以下、本発明を詳細に説明する。 まず、一般式（）中、R1は（2R、4R）−４
−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示
す。ここでアルキルとは例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基の
ようなC1〜C5の低級アルキル基を示す。 R2はフエニル基または以下に定義する縮合多
環式化合物残基を示す。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基を示す。 さらに好ましくは縮合多環式化合物残基は、二
環式化合物残基または三環式化合物残基であり、
二環式化合物残基の場合はベンゼン環には５員環
または６員環が縮合したものであるのが好まし
く、この５員環または６員環は複素環であつても
よい。三環式化合物残基の場合は５員環または６
員環にはもう１つの５員環または６員環が縮合し
たものが好ましく、これは同様に複素環であつて
もよい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素原
子、窒素原子またはイオウ原子である。 またR2は低級アルキル基、低級アルコキシ基
または低級アルキル基で置換されたアミノ基から
選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い。低級アルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基のようなC1〜
C5のアルキル基、低級アルコキシ基としては例
えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基のようなC1〜C5の
アルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミ
ノ基としては例えば上述したような低級アルキル
基で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基が挙げられる。 R2が縮合多環式化合物残基の場合は具体的に
は以下のようなものが挙げられる。 アンスリル基、フエナンスリル基、ベンゾフラ
ニル基、ジベンゾチエニル基、フエノキサチニル
基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル
基、フエナジニル基、フエノチアジニル基、フエ
ノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオ
レニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、
チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロ
ナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノ
リル基、テトラヒドロイソキノリル基等である。
上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式
（）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合す
るが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されな
い。 本発明化合物の具体例としては以下のようなも
のが挙げられる。 （2R、4R）−１−〔N2（３−イソプロポキシベン
ゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸（2R、4R）−１−
〔N2−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベン
ゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル
−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔−N2−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸 （2R、4R）−１−〔N2（５−ジメチルアミノ−１
−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４
−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−ジベンゾチオフエ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−
２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２，４−ジメトキシ−
３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３，５−ジメチル−４
−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギ
ニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（３−エチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリ
ジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−カルバゾールスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−フルオレンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸 （2R、4R）−１−〔N2−（２−フエノキサチイン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２
−ピペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−（N2−（２−アンスラセンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピ
ペリジンカルボン酸 （2R、4R）−１−（N2−（７−メチル−２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチ
ル−２−ピペリジンカルボン酸 等である。 本発明で使用されるアルコール類としてはメタ
ノール、エタノール等の一価アルコール；エチレ
ングリコール、プロピレングリコール等の二価ア
ルコール；グリセリン等の多価アルコール；ポリ
エチレングリコール等の二価及び多価アルコール
のエーテル等が挙げられるが、好ましくは、メタ
ノール、エタノール、プロピレングリコール又は
ポリエチレングリコールが、特に好ましくはエタ
ノールが使用される。必要に応じ、これらの混合
物を用いることもできる。 又、本発明で使用する水は、通常、蒸留水又は
精製水であるが、生理食塩水又はリンゲル液等を
用いることもできる。 本発明において使用されることのある糖類とし
ては、水溶性の単糖類、少糖類、多糖類及びこれ
らの還元誘導体（糖アルコール等）が挙げられ、
この中でも好ましくは、水溶性の高いグルコース
（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、マルトース
（麦芽糖）、サツカロース（シヨ糖）又はＤ−ソル
ビトール等が、特に好ましくはＤ−ソルビトール
が用いられる。これらの糖類は単独で使用して
も、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 本発明の方法においては、上記したようなアル
コール類及び水、場合によつては、さらに糖類よ
りなる溶液に上記一般式（）で示されるアルギ
ニンアミド類を溶解する。その時の各々の配合比
は、通常、アルコール類／水の比が0.1〜10、好
ましくは0.2〜５、特に好ましくは0.3〜３から選
ばれる。 又、糖類／水の比は0.1〜10、好ましくは0.4〜
４、特に好ましくは0.5〜２から選ばれる。 溶解に際しては、順序、条件等は特に限定され
ないが、通常、まず水に糖類を溶解し、次いでア
ルコール類を加えて混合した後、攪拌しつつ、ア
ルギニンアミド類を徐々に加え、完全に溶解す
る。 溶解時の温度も、特に限定されないが、溶解速
度を速める為に、糖類の溶解時には40℃〜70℃に
加温するすることが好ましい。 更に、エタノール等の揮発性アルコールを用い
る場合には、そのアルコール類の揮発を防ぐべ
く、その溶解の前に室温に冷却しておくとか、密
閉容器中で溶解を行なう等の配慮をすることが望
ましい。 アルギニンアミド類の濃度は目的に応じて選択
できるが、アルギニンアミドの水に対する溶解度
の数倍から数千倍の濃度の溶液を得ることができ
る。 本剤には、目的に応じて、防腐剤、酸化防止
剤、無痛化剤、PH調節剤等を配合してよく、アル
ギニンアミド類以外の薬効成分を加えて配合薬と
してもよい。 上記のようにして得られるアルギニンアミド類
の溶液は、例えば、注射剤組成物を提供する。 この場合、上記成分の他に注射剤成分として許
容される安定剤、緩衝剤、保存剤等を更に配合す
ることができる。注射剤として使用する場合に
は、アルギニンアミド類の濃度を高く調製してお
き、使用時に希釈して用いることができる。又、
輸液と共に、あるいは、透析時に使用することも
できる。 更に、本発明の溶液は外用剤組成物を提供す
る。この場合、本発明の溶液をそのまま用いるこ
ともできるし、これを更に軟骨基剤、坐薬基剤等
に分散混合して、外用剤組成物としてもよい。 （実施例） 以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以
下の実施例によつて限定されるものではない。 実施例 １ エタノール／水の比が７／３のエタノール−水
系に（2R、4R）−１−〔N2−（３−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペ
リジンカルボン酸（アルギピジン）を溶解させた
ところ、その溶解度は、室温（20℃）で33.23
mg／ml、５℃で10.73mg／mlであつた。その結果
を図１に示す。 比較例 １ アルギピジンを、各段階濃度のソルビトール水
溶液に溶解させたが、その溶解度はアルギピジン
の水への溶解度とほとんど変わらなかつた。その
結果を図２に示す。 実施例 ２ アルギピジンの25％ソルビトール水溶液−エタ
ノール系、50％ソルビトール水溶液−エタノール
系及び70％ソルビトール水溶液−エタノール系
各々に対する30℃における溶解度を求めた。その
結果を図３に示す。 実施例 ３ アルギピジンの33％ブドウ糖水溶液−エタノー
ル系、50％グリセリン水溶液−エタノール系及び
50％白糖水溶液−エタノール系各々に対する30℃
における溶解度を求めた。その結果を図４に示
す。 実施例 ４ １ビーカー中に、注射用蒸留水200ｇを入れ、
攪拌しておき、ここにＤ−ソルビトール300ｇを
加え、必要あれば加熱し、溶解する。更に、エタ
ノール400ｇを加え、攪拌下混和させる。次に、
アルギピジン100ｇを加え、攪拌下溶解させる。 こうして得た溶液は透析に使用する場合、Ｄ−
ソルビトールを含む弱酸性溶液で希釈後、用いる
ことができる。 実施例 ５ １ビーカー中に注射用蒸留水200ｇを入れ、
攪拌しておき、ここにブドウ糖200ｇを加え溶解
する。更にエタノール400ｇを加え、攪拌下、混
和し、次にアルギピジン100ｇを加え、攪拌下溶
解させ、注射用蒸留水を加えて全量を１とす
る。 こうして得た溶液は、用時、ブドウ糖溶液、Ｄ
−ソルビトール溶液又はリンゲル液等で希釈して
点滴に用いることができる。 実施例 ６ １ビーカー中に水200ｇを入れ攪拌しておき、
これにＤ−ソルビトール300ｇを加え、必要なら
ば加熱し溶解する。更にグリセリン200ｇ及びエ
タノール200ｇを加え、攪拌下混和させ、次にア
ルギピジン100ｇを加え、溶解させ、注射用蒸留
水を加えて、全量を１とする。 こうして得た溶液は透析に使用する場合、Ｄ−
ソルビトールを含む弱酸性溶液で希釈し用いるこ
とができる。 （発明の効果） 本発明の方法によれば、上記一般式（）で示
されるアルギニンアミド類及び／又はその塩類を
有効成分として含む注射剤を、特に高濃度の注射
剤として得ることができる。
図１はアルギピジンのエタノール−水系への溶
解度を示す図である。縦軸は溶解度（mg／ml）
を、横軸はエタノール及び水の割合（ｗ／ｗ％）
を表わす。●は室温（20℃）、○は５℃における
溶解度をそれぞれ示す。図２はアルギピジンのソ
ルビトール水溶液に対する溶解度（20℃）を示す
図である。縦軸は溶解度（mg／ml）を、横軸はソ
ルビトール水溶液の濃度（ｗ／ｗ％）を表わす。
図３はアルギピジンのソルビトール水溶液−エタ
ノール系への溶解度（30℃）を示す図である。縦
軸は溶解度（mg／ml）を、横軸はソルビトール溶
液及びエタノールの割合（ｗ／ｗ％）を表わす。
○は25％ソルビトール水溶液を、□は50％ソルビ
トール水溶液を、△は70％ソルビトール水溶液を
それぞれ使用した場合である。図４は各種糖又は
グリセリン水溶液−エタノール系への溶解度（30
℃）を示す図である。縦軸は溶解度（mg／ml）、
横軸は各種水溶液及びエタノールの割合（ｗ／ｗ
％）を表わす。●は50％ソルビトール水溶液を、
○は33％ブドウ糖水溶液を、△は50％グリセリン
水溶液を、□は50％白糖水溶液をそれぞれ用いた
場合である。
解度を示す図である。縦軸は溶解度（mg／ml）
を、横軸はエタノール及び水の割合（ｗ／ｗ％）
を表わす。●は室温（20℃）、○は５℃における
溶解度をそれぞれ示す。図２はアルギピジンのソ
ルビトール水溶液に対する溶解度（20℃）を示す
図である。縦軸は溶解度（mg／ml）を、横軸はソ
ルビトール水溶液の濃度（ｗ／ｗ％）を表わす。
図３はアルギピジンのソルビトール水溶液−エタ
ノール系への溶解度（30℃）を示す図である。縦
軸は溶解度（mg／ml）を、横軸はソルビトール溶
液及びエタノールの割合（ｗ／ｗ％）を表わす。
○は25％ソルビトール水溶液を、□は50％ソルビ
トール水溶液を、△は70％ソルビトール水溶液を
それぞれ使用した場合である。図４は各種糖又は
グリセリン水溶液−エタノール系への溶解度（30
℃）を示す図である。縦軸は溶解度（mg／ml）、
横軸は各種水溶液及びエタノールの割合（ｗ／ｗ
％）を表わす。●は50％ソルビトール水溶液を、
○は33％ブドウ糖水溶液を、△は50％グリセリン
水溶液を、□は50％白糖水溶液をそれぞれ用いた
場合である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） 【化】 （上記一般式（）中、R1は（2R、4R）−４−
アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、
R2はフエニル基または以下に定義する縮合多環
式化合物残基を示し、R2は低級アルキル基、低
級アルコキシ基または低級アルキル基で置換され
たアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有
していてもよい。 縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合
多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一
般式（）中のスルホニル基のイオウ原子と結合
し、且つ該ベンゼン環には複素環であつてもよい
他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成
する総炭素原子数が７〜14である残基） で表わされるN2−アリールスルホニル−Ｌ−ア
ルギニンアミド類及び／またはその塩類を、アル
コール類及び水よりなる溶媒に溶解させたアルギ
ニンアミド類の溶解方法。 ２ 溶媒が糖類を含むことを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ３ 一般式（）中のR1が（2R、4R）−４−メ
チル−２−カルボキシピペリジノ基であり、R2
が３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−キノリル基であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ４ アルコール類がメタノール、エタノール、プ
ロピレングリコール及びポリエチレングリコール
から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第
１項又は第２項記載の方法。 ５ アルコール類がエタノールであることを特徴
とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 溶媒のアルコール類／水の比が0.1〜10であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の方法。 ７ アルコール類／水の比が0.2〜５であること
を特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ アルコール類／水の比が0.3〜３であること
を特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ 糖類がグルコース、フルクトース、マルトー
ス、サツカロース及びＤ−ソルビトールから選ば
れることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
の方法。 １０ 糖類がＤ−ソルビトールであることを特徴
とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１ 糖類／水の比が0.1〜10であることを特徴
とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 １２ 糖類／水の比が0.4〜４であることを特徴
とする特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ 糖類／水の比が0.5〜２であることを特徴
とする特許請求の範囲第１１項記載の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62188484A JPS6431727A (en) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Dissolution of argininamide and drug composition containing argininamides |
| DE122005000056C DE122005000056I2 (de) | 1987-07-28 | 1988-07-28 | Verfahren zum Lösen von Argininamiden und sie enthaltende pharmazeutische Mittel. |
| DE8888401968T DE3866303D1 (de) | 1987-07-28 | 1988-07-28 | Verfahren zum loesen von argininamiden und sie enthaltende pharmazeutische mittel. |
| EP88401968A EP0301970B1 (en) | 1987-07-28 | 1988-07-28 | Method for dissolving arginineamides and pharmaceutical compositions containing them |
| US07/851,248 US5214052A (en) | 1987-07-28 | 1992-03-13 | Method for dissolving arginineamides and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62188484A JPS6431727A (en) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Dissolution of argininamide and drug composition containing argininamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6431727A JPS6431727A (en) | 1989-02-02 |
| JPH0576929B2 true JPH0576929B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=16224539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62188484A Granted JPS6431727A (en) | 1987-07-28 | 1987-07-28 | Dissolution of argininamide and drug composition containing argininamides |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301970B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6431727A (ja) |
| DE (2) | DE122005000056I2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ATE103356T1 (de) * | 1990-04-03 | 1994-04-15 | Friedrich Geb | Verwendung eines schutzelements fuer den schutz von abdichtbahnen im deponiebau sowie ein verfahren zum abdichten von deponieboeden. |
| JPH06219948A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
| JPH06219949A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
| ATE177635T1 (de) * | 1993-04-22 | 1999-04-15 | Senju Pharma Co | Wässrige arzneizubereitungen enthaltend argatroban und cyclodextrin oder coffein |
| FR2715566B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-08 | Synthelabo | Solutions aqueuses concentrées d'argatroban. |
| KR101010547B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2011-01-24 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 알기닌아미드류를 함유하는 의약 제제 |
| JP2006008696A (ja) * | 2003-03-20 | 2006-01-12 | Mitsubishi Pharma Corp | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 |
| US7915290B2 (en) | 2008-02-29 | 2011-03-29 | Baxter International Inc. | Argatroban formulations and methods for making and using same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2854380A (en) * | 1955-09-06 | 1958-09-30 | Upjohn Co | Aqueous therapeutic composition comprising reserpine, propylene glycol and sorbitol |
| US4258192A (en) * | 1977-12-16 | 1981-03-24 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JPS5692213A (en) * | 1979-12-25 | 1981-07-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Anticoagulant comprising n2-arylsulfonyl-l-arginine amide or its salt as active ingredient |
| JPS5782314A (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Carcinostatic agent |
-
1987
- 1987-07-28 JP JP62188484A patent/JPS6431727A/ja active Granted
-
1988
- 1988-07-28 DE DE122005000056C patent/DE122005000056I2/de active Active
- 1988-07-28 DE DE8888401968T patent/DE3866303D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-28 EP EP88401968A patent/EP0301970B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3866303D1 (de) | 1992-01-02 |
| EP0301970B1 (en) | 1991-11-21 |
| DE122005000056I2 (de) | 2008-10-02 |
| JPS6431727A (en) | 1989-02-02 |
| DE122005000056I1 (de) | 2006-02-23 |
| EP0301970A1 (en) | 1989-02-01 |
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