JPH0386828A - プラスター剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、糖尿病の治療剤として用いられるグリベンク
ラミドを有効成分とするプラスター剤に関する。

ざらに詳しくは、ポリテルペン樹脂類、芳香族炭化水素
樹脂類、ロジン樹脂類、油溶性フェノール樹脂類または
アクリル樹脂類から選ばれる粘着性付与剤とＡＢＡ型熱
可塑性エラストマーらなる基剤に、有効成分グリベンク
ラミドを含有させることを特徴とするプラスター剤に関
する。

本発明の目的は、グリベンクラミドを有効成分とし、長
時間持続的に血糖降下作用を発揮させるプラスター剤を
提供することにある。

［従来の技術］ グリベンクラミドは、１９６６年にベーリンガー・マン
ハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｏｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）社
とヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）社の共同研究により開発
されたスルホニルウレア系の経口血糖降下剤であり、錠
剤の形態［商品名：オイグルコン錠（山之内製薬製）、
商品名：ダオニール（日本ヘキスト製）］で医薬品市場
に供給されている。

ところが、グリベンクラミドを有効成分とする錠剤は、
たとえば、オイグルコン錠添付文書（山之内製薬〉に、
副作用として、重篤かつ遷延性の低血糖症を起こすこと
があるので、その用法、用量には、特に留意すること、
と記載されているように劇薬である。

このようなグリベンクラミドを有効成分とする錠剤は、
たとえば、［アルツナイミツテル・ホルシュング（Ａｒ
ｚｎｅｉＩＴｌ、Ｆｏｒｓｃｈ）　、第１９巻（８ａ）
　、第１３６３〜１３６８頁、１９６９年；テラビニボ
ッへ（Ｔｈｅｒａｐｉｅｗｏｃｈｅ＞　、第１８巻、第
１１〜２０頁、１９６８年１に記載のごとく、少量の服
用で強力な血糖降下作用を発揮するため、繁用されてい
る。

さらに、近年、老齢者に糖尿病が多くなりつつあり、た
とえば、［月刊薬事、第３１巻、第４＠、第６６３〜６
６７頁、１９８９年］に指摘されているごとく、老齢者
への経口血糖降下剤の投与には、その投与量が特に重要
である。また、スルホニルウレア系の経口血糖降下剤を
多量に投与すると、重篤かつ遷延性の低血糖症を起こす
ことがあるため、安全な剤形が求められている。そのよ
うな剤形の一つとして、投与後でも途中で投与を容易に
中止できる経皮投与型製剤が適している。

なお、経皮投与型製剤としては、たとえば、〈第４回経
皮吸収型製剤シンポジウム、第１１８〜１１９頁、経皮
吸収型製剤シンポジウム委員会／外用剤開発研究会編、
１９８９年〉に記載のごとく、グリベンクラミドを有効
成分とする軟膏は知られているが、グリベンクラミドを
有効成分とするプラスター剤は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 従来、医薬品市場に供給されている経口血糖降下剤は、
−量販用すると血中濃度の制御が困難であり、その血糖
降下作用の強さと副作用との兼ね合いが、問題となって
いる。

また、現在、経皮投与型製剤として知られている軟膏剤
では塗布量の量的判断の困難さ、衣服への付着や塗布後
の除去の不十分さに加え、使用感にも欠点（べとつき）
があり、新しい形態の経皮投与型製剤が望まれている。

［課題を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは、鋭意研究した結
果、ポリテルペン樹脂類、芳香族炭化水素樹脂類、ロジ
ン樹脂類、油溶性フェノール樹脂類またはアクリル樹脂
類から選ばれる粘着性付与剤とＡＢＡ型熱可塑性エラス
トマーらなる基剤に、有効成分グリベンクラミドを含有
させることを特徴とするプラスター剤が、前述の課題を
解決すると同時に、使用が極めて簡便で、かつ、貼付中
持続的に血糖降下作用を発揮することを見出し、本発明
を完成するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明に用いられるＡＢＡ型熱可塑性エラストマー弾性
体として用いられるすべてのものであり、具体的には、
シス−１，４−ポリイソプレン、スチレン−ブタジェン
コポリマー、イソブチレン−イソプレンコポリマー、ポ
リイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロ
ックコポリマーおよびスチレン−イソブタジェン−スチ
レンブロックコポリマーなどが挙げられる。

これらのＡＢＡ型熱可塑性エストラマーそれぞれ、単独
で用いてもよく、また、二種以上を用いてもよい。

また、本発明に用いられる粘着性付与剤は、ポリテルペ
ン樹脂類、芳香族炭化水素樹脂類、ロジン樹脂類、油溶
性フェノール樹脂類またはアクリル樹脂類から一種また
は二種以上選ばれるが、ポリテルペン樹脂類としては、
たとえば、ＹＳレジンＰＸシリーズ（支床油脂工業製〉
並びにクリアロンＰシリーズおよびＭシリーズ（支床油
脂工業製）などが：芳香族炭化水素樹脂類としては、た
とえば、ピコラスティック（理化パーキュレス製）およ
びピコテックス（理化パーキュレス製）などが；ロジン
樹脂類としては、たとえば、エステルガム口、日Ｐおよ
びＨＤ（前用化学工業製〉並びにハイロジン（支床油脂
工業製）などが；油溶性フェノール樹脂類としては、た
とえば、タマノル５１０（前用化学工業製）およびテル
ペンフェノール共重合体ＹＳポリスターシリーズ（支床
油脂工業製）などが；また、アクリル樹脂類としては、
たとえば、アクロナール３Ｌおよび４Ｆ（［３ＡＳＦ製
）などが挙げられる。

これらの粘着性付与剤は、それぞれ、単独で用いてもよ
く、また、二種以上を用いてもよい。

本発明において基剤の使用量は、特に限定されないが、
全膏体中に３０〜９９％（重量比）となるように配合す
ればよい。また、基剤において粘着性付与剤の使用量は
、ＡＢＡ型熱可塑性エラストマー１し、０．５〜２．５
倍量（重量比）である。

本発明のプラスター剤には、必要に応じて、経皮吸収促
進剤、たとえば、デシルアルコール、ラウリルアルコー
ル、ミリスチルアルコール、９−デセン−１−オール、
パルミトレイルアルコール、リシルイルアルコール、リ
シルイルアルコール、オレイルアルコール、レチノール
、フィトールもしくはリシルイルアルコールなどの炭素
数１０〜２２の脂肪族アルコール；ペラルゴン酸、３−
ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラウリン酸、パ
ルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸も
しくはリシノール酸などの炭素数９〜２２の脂肪族カル
ボン酸；オレイルアミン、ステアリルアミンもしくはド
デシルアミンなどの脂肪族アミン二ミリスチン酸イソプ
ロピル、オレイン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル
、セバシン酸ジエチル、ニコチン酸ラウリルエステルも
しくはグリセリンモノラウレートなどのエステル；Ｎ−
ドデシルモルホリン、Ｎ−オレイルモルホリン、Ｎ−パ
ルミトレイルモルホリン、Ｎ−リシルイルモルホリン、
Ｎ−リシルイルモルホリンもしくはＮ−リシルイルモル
ホリンなどのＮ−脂肪族炭化水素置換−モルホリン；Ｎ
−ドデシルアザシクロへブタン−２−オン［エイシン（
Ａｚｏｎｅ）　］もしくは］Ｎ−メチルピロリドなどの
Ｎ−アルキルラクタム：またはクロタミトンなどを適宜
選んで加えてもよい。

これらの経皮吸収促進剤は、それぞれ、単独で加えても
よく、また、二種以上を加えてもよい。

本発明に用いられる経皮吸収促進剤のうち、好ましいも
のとしては、炭素数１０〜２２の脂肪族アルコールが挙
げられ、特に炭素数１２〜１８の脂肪族アルコールが好
ましい。

本発明において経皮吸収促進剤の使用量は、特に限定さ
れないが、全膏体中に１％（重量比）以上となるように
配合すればよく、好ましくは、５％（重量比）以上とな
るように配合するのがよい。

本発明のプラスター剤には、ざらに、必要に応じて、抗
酸化剤、たとえば、２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシトルエン、２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシアニソール、ｄｌ−α−トコフェロー
ル、ニリンルピン酸、没食子酸プロピル、シバルミチン
酸アスコルビルもしくはβ−カロチンなど：または軟化
剤、たとえば、ポリイソプレンもしくはポリイソブチレ
ンなどのような液体ゴム、流動パラフィンまたはシリコ
ンオイルなどを適宜選んで加えることもできる。

これらの抗酸化剤および軟化剤は、それぞれ、単独で加
えてもよく、ま・た、二種以上を加えてもよい。

ついで、本発明のプラスター剤の製造方法を説明する。

本発明のプラスター剤は、当該分野で通常用いられる方
法により製造することができ、たとえば、溶剤法または
ホットメルト法などを適用することによって製造するこ
とができる。

（１）溶剤法によるプラスター剤の製造法は、たとえば
、つぎのとおりである。

溶剤に、グリベンクラミドおよびＡＢＡ型熱可塑性エラ
ストマーもに粘着性付与剤（必要に応じて、経皮吸収促
進剤、軟化剤および抗酸化剤などを加えてもよい。）を
均一に溶解させ膏体溶液とし、その膏体溶液を支持体ま
たは剥離用フィルム上に塗布、乾燥し、ついで、この上
に、それぞれ、剥離用フィルムまたは支持体を貼合すれ
ば、プラスター剤を得ることができる。

また、別法として、上記のようにして膏体溶液を得た後
、溶剤を除去して膏体を得、ついで、得られた膏体を支
持体または剥離用フィルム上に展延し、この上に、それ
ぞれ、剥離用フィルムまたは支持体を貼合すれば、本発
明のプラスター剤を得ることができる。

溶剤法で用いられる）合剤は、グリベンクラミド、ＡＢ
Ａ、型熱可塑性エラストマーおよび粘着性付与剤（また
、必要に応じて加えられる経皮吸収促進剤、軟化剤およ
び抗酸化剤など〉などのすべてに相溶性のある有機溶剤
であれば特に限定されないが、たとえば、トルエン、ベ
ンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素のほか四塩
化炭素、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素などから適宜選んで使用すればよい。

（２）また、ホットメルト法によるプラスター剤の製造
法は、たとえば、つぎのとおりである。

まず、ＡＢＡ型熱可塑性エラストマーもに粘着性付与剤
（必要に応じて、軟化剤および抗酸化剤などを加えても
よい。）をあらかじめ加熱して溶融状態とし、これにグ
リベンクラミド（必要に応じて、経皮吸収促進剤などを
加えてもよい。〉を加え、均一に練合して膏体を得る。

つぎに、得られた膏体をホットメルトコーターなどで加
熱下に支持体または剥離用フィルム上に展延し、この上
に剥離用フィルムまたは支持体を貼合すれば、プラスタ
ー剤を得ることができる。

溶融は、通常１００℃以上で行われるため、薬剤や熱に
不安定な成分はなるべく最後に添加するのが好ましい。

また、膏体の空気酸化を防ぐため、これらの操作を窒素
などの不活性ガス雰囲気下で行うのが一層好ましい。

また、溶剤法またはホットメルト法で用いられる支持体
は、通常当該分野で用いられるものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、合成高分子フィルム、ネルおよび
不織布などから適宜選んで使用すればよい。

ざらにまた、溶剤法またはホットメルト法で用いられる
剥離用フィルムは、当該分野で通常用いられるものであ
れば特に限定されないが、たとえば、剥離しやすいよう
に処理された合成高分子フィルムおよび剥離紙などから
適宜選んで使用すればよい。

なお、溶剤法またはホットメルト法によって膏体を製造
するには、得られる膏体の特性や操作の容易さを考慮し
て、添加順序を適宜設定することができ、さらに、プラ
スター剤に用いられる各成分の溶解を促進するために、
加温処理または超音波処理に付すこともできる。

前述のごとく本発明で得られたプラスター剤は、適応部
位およびその症状に応じて適当な形状に加工することが
できる特長がある。このようにして得られたプラスター
剤を使用するには、プラスター剤より剥離用フィルムを
剥離し、適応部位に貼付すればよい。

なお、プラスター剤のグリベンクラミド含量および投与
回数は、患者の年齢、体重、適応部位およびその症状に
応じて適宜選択することができ、通常、０．００１　ｍ
ｇ〜３０ｍｇを１日１回〜数回に分け、適応部位に貼付
すればよい。

つぎに、本発明のプラスター剤の経皮吸収効果を説明す
る。

（１）経皮吸収試験 薬剤貼付投与前日に背部をバリカンおよび脱毛クリーム
（商品名：エバクレームＳ、東京田辺製薬製）で除毛し
たラット〈ウィスター系；雄性：体重２００〜２３０　
ｇ：　１群３匹）の背部１０ｃｎ（３，１６ｃ１ｎｘ３
．１６ｃｍ＞に、各実施例で得られたプラスター剤（そ
れぞれ、グリベンクラミド含量Ｑ、５ｍ！Ｊ）を、それ
ぞれ、貼付投与した。投与後、２時間毎に圧部静脈より
ヘパリン処理したキャピラリーで採血し、０．１Ｈ過塩
素酸水溶液により除蛋白した。血漿を分離後、血糖値を
ブドウ糖測定用キット（商品名ニゲルコースＢ−テスト
　ワコー；和光紬薬工業製）により測定した。

その結果、投与２時間後の血糖値変化率および投与後６
時間までの２時間毎の血糖値変化率の経時変化を、それ
ぞれ、表−１および図−１に示す。

なお、対照として、グリベンクラミドを含有させないプ
ラスター剤（対照例）を用いた。

また、表−１および図−１における血糖値変化率は、以
下の式に基づいて算出した。

（以下余白） 表−１ 血！直変化串〈投与２ｎＢ後） また、被検プラスター剤として、実施例４〜１０で得ら
れた各プラスター剤を使用しても、実施例１〜３で得ら
れた各プラスター剤と同様の経皮吸収効果を示した。

以上の結果より明らかなように、クリベンクラミドを有
効成分とする本発明のプラスター剤は、優れた経皮吸収
効果を発揮する。

［発明の効果］ クリベンクラミドを有効成分とする本発明のプラスター
剤は、経皮投与型製剤として有用である。

［実施例］ つぎに、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ グリペンクラ互ドア、４ｍｇをクロロホルム４ｏＯ−に
溶解させ、得られた溶液に、オレイルアルコール１７６
．４＃ｌｆｆ、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
クコポリマー（商品名：カリフレックスＴＲ１１０７ニ
ジニル化学製）　３７４．９　ｍｇおよびポリテルペン
樹脂（商品名：ＹＳレジンＰｘ８００　：支床油脂工業
製）　８３０．６　ｍｌを順次添加し、溶解させる。こ
の溶液に、別に予め調製したポリインプレン（商品名；
クラプレンＬＩＲ−５０：クラレ製）のクロロホルム溶
液（ｉｏ％Ｗ／Ｖ）０．１５ｒＩＩｉを添加し、均一に
溶解させ、グリベンクラミド溶液を得る。

このグリベンクラミド溶液のグリベンクラミド７ｍｌ相
当量を、剥離紙１４０ｃｉ上に塗布、乾燥し、二軸延伸
ナイロンフィルムに展着して、グリベンクラミド含量０
．５　ｍ！Ｊ／　１０ｃｒｉのプラスター剤を得る。

実施例２ グリベンクラミド７．４ｍｇ、クロロホルム４．０ｍｇ
。

エイシン１７６．４ｍｇ、カリフレックスＴ　Ｒ１１０
７３７４，９ｍｇ、ＹＳレジンＰ　ｘ　８００８３０．
６　ｍｇ、クラプレンＬＩＲ−５０のクロロホルム溶液
（ＩＨｗ／ｖ）０．８６ｄおよびｄｌ−α−トコフェロ
ールのクロロホルム溶液（１％ｗ／ｖ　）　１．４７−
を用いて、実施例１と同様にして、グリベンクラミド含
ｍｏ、５ｍ９／１０ｃｎｆのプラスター剤を得る。

実施例３ グリベンクラミド７．４ｍ’ｊ、クロロホルム４．０ｒ
ａｌｌ、カリフレックスＴ　Ｒ１１０７４４８，４ｍ！
ｊ、ＹＳレジンＰ　ｘ　８００９０４．１　ｍｙ、クラ
プレンＬ　Ｉ　Ｒ−５０のクロロホルム溶液（１０％ｗ
／ｖ　”）　０．９６ｄおよびｄｌ−ａ−トコフェロー
ルのクロロホルム溶液（１％Ｗ／Ｖ　）１．４７ｍｊ）
を用いて、実施例１と同様にして、グリベンクラミド含
ｍｏ、　５　ｍ９／　１０ｃｒＡのプラスター剤を得る
。

実施例４〜６ 実施例１のオレイルアルコールの代わりに、それぞれ、
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびパル
ミトレイルアルコールを用いて、実施例１と同様にして
、クリベンクラミド含量０．５■／１０ｃｉのプラスタ
ー剤を、それぞれ、実施例４〜６として得る。

実施例７〜１０ 実施例１のＹＳレジンＰ　Ｘ　８００の代わりに、それ
ぞれ、エステルガムＨ（前用化学工業製〉、ピコテック
ス（理化パーキュレス製）、ＹＳポリスター５１４５　
　（支床油脂工業製）およびアクロナール４　Ｆ　（Ｂ
ＡＳＦ製）を用いて、実施例１と同様にして、グリベン
クラミド含ｍＯ，５ｍｇ／１０Ｃｒｉｔのプラスター剤
を、それぞれ、実施例７〜１０として得る。

対照例 クロロホルム４．０ｄ、オレイルアルコール１７７．９
ｍ９、カリフレックスＴ　Ｒ１１０７３７０，４ｍｇ、
ＹＳレジンＰ　Ｘ　８００　Ｂ２Ｏ，８ｍｌ、クラプレ
ンＬＩＲ−５０のクロロホルム溶液（ｉｏ％ｗ／ｖ　）
　０．６６ｍおよびｄｌ−αニトコフエロールのクロロ
ホルム溶液（１％ｗ／ｖ　）　１．４７ｄを用いて、実
施例１と同様にして、グリベンクラミドを含有させない
プラスター剤を得る。

【図面の簡単な説明】

図面は、実施例１および対照例で得られた各プラスター
剤の投与後６時間までの２時間毎の血糖値変化率の経時
変化を示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリテルペン樹脂類、芳香族炭化水素樹脂類、ロ
   ジン樹脂類、油溶性フェノール樹脂類またはアクリル樹
   脂類から選ばれる粘着性付与剤とＡＢＡ型熱可塑性エラ
   ストマーとからなる基剤に、有効成分グリベンクラミド
   を含有させることを特徴とするプラスター剤。
2. （２）プラスター剤に経皮吸収促進剤を加えることを特
   徴とする特許請求の範囲第（１）項記載のプラスター剤
   。
3. （３）経皮吸収促進剤が炭素数１０〜２２の脂肪族アル
   コールであることを特徴とする特許請求の範囲第（２）
   項記載のプラスター剤。