JPH02124821A - ピロキシカムのプラスター剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ピロキシカムのプラスター剤に関する。

ざらに詳しくは、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸を
含有するピロキシカムのプラスター剤または炭素数９〜
２２の脂肪族カルボン酸並びに旧−α−トコフェロール
、クロタミトン、オイゲノール、ケイ皮酸メチル、オイ
ドラギットＥ−１００，オレイルサルコシン、ポリオキ
シエチレン（９）−ラウリルエーテル、ポリオキシエチ
レン（１０）−オレイルエーテルおよびポリオキシエチ
レン（１０）−モノオレエートから選ばれる一種以上の
結晶析出防止効果を発揮する化合物を含有するピロキシ
カムのプラスター剤に関する。

而して、本発明の目的は、ごロキシカムを経皮吸収させ
、長時間持続的に薬理効果を発揮するピロキシ力、ムの
プラスター剤およびピロキシカムの結晶が析出すること
なく長期保存に耐え、かつピロキシカムを経皮吸収させ
、長時間持続的に薬理効果を発揮するピロキシカムのプ
ラスター剤を提供することにある。

［従来の技術］ ピロキシカムは、優れた抗炎症作用および鎮痛作用を有
する非ステロイド性消炎鎮痛剤である。

一般に非ステロイド性消炎鎮痛剤は、胃腸障害などを始
めとする副作用があるため、症状の軽快化に伴なって局
所療法に切り替えることが望ましく、また、軽症あるい
は患部が限定されている患者においても局所療法が適当
である。

ピロキシカムの軟膏は局所療法に好適であるが、塗布間
の母的判断の困難さおよび使用時の煩雑さなどの軟膏の
一般的な欠点があり、さらには、塗布後に軟膏が衣服な
どに付着してしまうという欠点があった。

一方、従来脂肪族カルボン酸の一部には、ある特定の薬
物との組合せによって経皮吸収を促進させる効果を発揮
するものがあることが知られている［ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・プリテン（Ｃｈｅｍ、　＆
　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）３５（８）、１）３３９０
〜３３９８（１９８７）　］。

しかし、ピロキシカムと炭素数９〜２２の脂肪族カルボ
ン酸を組合せることによりピロキシカムの経皮吸収が促
進されることは知られていない。

し発明が解決しようとする課題］ そこで、上記した軟膏の欠点を補い、使用法が極めて簡
便で、（１）経皮吸収が良好でおり、長時間持続的に薬
理効果を発揮するピロキシカムのプラスター剤および（
２）結晶が析出することなく長期保存に耐え、かつ、経
皮吸収が良好であり、さらには、長時間持続的に薬理効
果を発揮するピロキシカムのプラスター剤の開発が望ま
れていた。

［課題を解決するための手段］ かかる状況下に、本発明者らは鋭意研究した結果、炭素
数９〜２２の脂肪族カルボン酸を含有するピロキシカム
のプラスター剤または炭素数９〜２２の脂肪族カルボン
酸並びにｄｌ−α−トコフェロール、クロタミトン、オ
イゲノール、ケイ皮酸メチル、オイドラギットＥ−１０
０１オレイルサルコシン、ポリオキシエチレン（９）−
ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）−オレ
イルエーテルおよびポリオキシエチレン（１０）−モノ
オレエートから選ばれる一種以上の結晶析出防止効果を
発揮する化合物を含有するピロキシカムのプラスター剤
が、所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

ピロキシカムは、次式で示されるケト形およびエノール
形の互変異性を示すが、本発明においては、そのいずれ
も使用することができる。

本発明において用いられる炭素数９〜２２の脂肪族カル
ボン酸としては、飽和および不飽和の炭素数９〜２２の
脂肪族カルボン酸が挙げられ、具体的には、ペラルゴン
酸、３−ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラウリ
ン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、ジ
ルン１１よびリシノール酸などの炭素数９〜２２の脂肪
族カルボン酸が挙げられ、好ましいものとしては炭素数
９〜１８の脂肪族カルボン酸が挙げられる。

これらの炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸は、経皮吸
収促進剤として使用するものであり、これらの炭素数９
〜２２の脂肪族カルボン酸は、単独で用いてもよく、ま
た、二種以上を併用してもよい。

本発明における炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸の使
用量は、特に限定されないが、全合体中に１％（重量比
）以上となるように配合すればよく、好ましくは５％（
重量比）以上となるように配合すればよい。

また、本発明に使用される旧−α−トコフェロール、ク
ロタミトン、オイゲノール、ケイ皮酸メチル、オイドラ
ギットＥ−１００，オレイルサルコシン、ポリオキシエ
チレン（９）−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
（１０）−オレイルエーテルおよびポリオキシエチレン
（１０）−モノオレエートから選ばれる結晶析出防止効
果を発揮する化合物のうち好ましいものとしては、ｄｌ
−α−トコフェロール、クロタミトンおよびオイドラギ
ットＥ−１００が挙げられる。そして、これらの結晶析
出防止効果を発揮する化合物は、単独で用いてもよく、
また、二種以上を併用してもよい。

本発明において用いられる結晶析出防止効果を発揮する
化合物の使用量は、特に限定されないが、使用する炭素
数９〜２２の脂肪族カルボン酸の種類および母により適
宜選択され、通常、全合体中に１％（重量比）以上とな
るように配合すればよく、好ましくは５％（重量比）以
上となるように配合すればよい。

ピロキシカムおよび炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸
にこれらの結晶析出防止効果を発揮する化合物を含有さ
せることにより、長期保存に耐え、安定なピロキシカム
のプラスター剤を得ることができる。

また、本発明のプラスター剤の基剤成分としては、通常
、プラスター剤を製造するために必要な基剤であれば特
に限定されないが、具体的には、弾性体および粘着付与
剤を組み合わせた基剤並びに弾性および粘着性の両方の
性質を有する基剤などが挙げられ、それぞれ、たとえば
、文献［新製剤開発システム総合技術基剤添加物編（Ｒ
＆Ｄプランニング発行；　１９８５年度発行）第５９頁
〜第６５頁および第４６５頁〜第４７６頁など］に記載
のものが挙げられる。

さらに具体的には、弾性体としては、たとえば、シス−
１，４−ポリイソプレン；スチレン−ブタジェン共重合
体：イソブチレン−イソプレン共重合体；ポリイソブチ
レン；スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体、スチレン−イソブタジェン−スチレンブロック共重
合体などのＡＢＡ型熱可熱可塑性エラストマーよび天然
ゴムなどが挙げられる。

一方、粘着付与剤としては、たとえば、ポリテルペン樹
脂、芳香族炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、水添ロ
ジン、水添ロジンエステルおよび油溶性フェノール樹脂
などが挙げられる。

また、弾性および粘着性の両方の性質を有する基剤とし
ては、たとえば、ポリアクリル酸エステル、アクリル酸
−アクリル酸エステル共重合体、メタアクリル酸−アク
リル酸エステル共重合体およびシリコン系粘着剤などが
挙げられる。

弾性体の使用量は、特に限定されないが、通常、全合体
中に約３０〜６０％（重量比）となるように配合すれば
よい。

なお、粘着付与剤の使用量は、弾性体１に対し、１７２
〜２倍伍（重量比）である。

また、弾性および粘着性の両方の性質を有する基剤の使
用量は、特に限定されないが、通常、全合体中に約５０
〜９０％（重量比）となるように配合すればよい。

本発明のプラスター剤には、ざらに、その作用をそこな
わない限り、抗酸化剤および軟化剤などを加えてもよい
。

必要に応じて用いられる抗酸化剤としては、たとえば、
２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、３−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール、旧−α
−トコフェロール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル
、シバルミチン酸アスコルビルおよびβ−カロチンなど
が：並びに軟化剤としては、たとえば、流動パラフィン
およびシリコンオイルなどが挙げられる。

つぎに、本発明のプラスター剤の製造方法を説明する。

本発明のプラスター剤は、当該分野で通常用いられる方
法により製造することができ、たとえば、溶剤法または
ホットメルト法などを適用することによって製造するこ
とができる。

（１）溶剤法によるプラスター剤の製造法は、たとえば
、つぎのとおりである。

溶剤にピロキシカム、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン
酸およびプラスター基剤またはピロキシカム、炭素数９
〜２２の脂肪族カルボン酸、結晶析出防止効果を発揮す
る化合物およびプラスター基剤を均一に溶解させて膏体
溶液とし、ついで、溶剤を除去して膏体を得る。つぎに
、得られた膏体を支持体または剥離用フィルム上に展延
し、この上に剥離用フィルムまたは支持体を貼合すれば
、プラスター剤を得ることができる。また、膏体溶液か
らの溶剤除去は、膏体溶液を支持体または剥離用フィル
ム上に塗布、乾燥し、展着して行うこともできる。

溶剤法で用いられる溶剤は、ピロキシカム、炭素数９〜
２２の脂肪族カルボン酸、結晶析出防止効果を発揮する
化合物およびプラスター基剤のすべてに相溶性のある有
機溶剤であれば特に限定されないが、たとえば、トルエ
ン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類並
びに四塩化炭素、クロロホルムおよび塩化メチレンなど
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。

（２）また、ホットメルト法によるプラスター剤の製造
法は、たとえば、つぎのとおりである。

まず、弾性体、粘着付与剤、抗酸化剤および軟化剤など
をあらかじめ加熱して溶融状態とし、これにピロキシカ
ムおよび炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸またはピロ
キシカム、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および結
晶析出防止効果を発揮する化合物を加え、均一に練合し
て合体を１ける。溶融は、通常１００℃以上で行われる
ため、薬剤や熱に不安定な成分はなるべく最後に添加す
るのが好ましい。また、膏体の空気酸化を防ぐため、こ
れらの操作を窒素などの不活性ガス雰囲気下で行うのが
ざらに好ましい。

つぎに、得られた嚢体をホットメルトコーターなどで加
熱下に支持体または剥離用フィルム上に展延し、この上
に剥離用フィルムまたは支持体を貼合すれば、プラスタ
ー剤を得ることができる。

また、溶剤法またはホットメルト法で用いられる支持体
は、通常当該分野で用いられるものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、合成高分子フィルム、ネルおよび
不１ｆｆｉなどが用いられる。

さらにまた、溶剤法またはホットメルト法で用いられる
剥離用フィルムは、通常当該分野で用いられるものであ
れば特に限定されないが、たとえば、剥離しやすいよう
に処理された合成高分子フィルムおよび剥離紙などが用
いられる。

なお、溶剤法またはホットメルト法によって嚢体を！！
造するには、得られる合体の特性や操作の容易さを考慮
して、適宜添加順序を設定することができ、ざらに、溶
解を促進するために加温処理または超音波処理に付する
こともできる。

このようにして得られたプラスター剤は、適応部位およ
びその症状に応じて適当な形状に加工することができる
ので便利である。そのため、このプラスター剤を使用す
るには、プラスター剤より剥離用フィルムを剥離し、適
応部位に貼付すればよい。

なお、本発明のプラスター剤のピロキシカム含伍および
投与回数は、患者の適応部位およびその症状に応じて適
宜選択することができ、通常０．００１■〜４０ｍ３を
１日１回〜数回に分け、患部に貼付すればよい。

つぎに、本発明のプラスター剤の経皮吸収効果および結
晶析出防止効果を説明する。

経皮吸収試験 （１）試験法 薬剤投与前日に背部をバリカンおよび脱毛クリーム（商
品名：エバクレームＳ、東京田３２２１薬製）で除毛し
たラット（ウィスター系；雄性：　２００〜２３０　Ｌ
３；　１群３匹）の背部１０ｃｔｉｔ　（３，１６Ｃｍ
Ｘ３．１６ｍ）に、各種炭素数９〜２２の脂肪族カルボ
ン酸を含有させたプラスター剤並びに各種炭素数９〜２
２の脂肪族カルボン酸および結晶析出防止効果を発揮す
る化合物を含有させたプラスター剤［それぞれピロキシ
カム含！１．０ｍｇ］を貼付投与した。投与した侵、２
時間毎に採血し、血清を分離した。

ピロキシカムの血清中濃度を高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し、６時間までの血中濃度
−時間的面下面積（ＡＵＣ６）および最高血中濃度（Ｃ
ｍａｘ）を求めた。

その結果を表−１および表−２に示す。

対照として、ピロキシカムキシ（対照Ａ１市販品：バキ
ソキシ；富山化学工業製）並びに炭素数９〜２２の脂肪
族カルボン酸および結晶析出防止効果を発揮する化合物
を含有しないプラスター剤（対照Ｂ）を用いた。

なお、ピロキシカム軟青は、その２００　！ｎ’ｊ　（
ピロキシカム含ｉ１．ＯＩｒＩｇ）をラットの背部１ｏ
ｃ＝に塗布した。

また、表−１および表−２におけるＡＵＣｃ比およびＣ
ｌｌ１ａｘ比は、以下の式に基づいて算出した。

表−１ 表−２ 結晶析出防止効果 （１）試験法 製剤例にしたがって調製されたプラスター剤を、３　ｃ
ｍ　Ｘ　４　ｃｍに裁断した。このサンプル２枚を４０
’Ｃで４週間開放下苛酷した。苛酷後、剥離紙を剥離し
、透明なプラスチックスフィルムにプラスター剤を貼付
し、観察用サンプルとした。

この観察用サンプルを実体顕微鏡下（４０倍〜８０倍）
観察し、結晶析出の有無につき判定した。

その結果を表−３に示す。

対照として、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および
結晶析出防止効果を発揮する化合物を含有しないプラス
ター剤（対照Ｂ）を用いた。

なお、表中に示した判定基準の各符号は、以下の意味を
示す。

＋＋：　　明確な結晶析出が認められる。

＋　：　わずかに結晶析出が認められる。

：　結晶析出が認められない。

表−３ 以上の表−１，２および３より明らかなように、本発明
の炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸を含有するピロキ
シカムのプラスター剤は、優れた経皮吸収効果を発揮す
るものであり、さらに結晶析出防止効果を発揮する化合
物を一種以上含有させることにより、ピロキシカムの結
晶が析出することなく、長期保存に耐え、かつ優れた経
皮吸収効果を発揮するものである。

［発明の効果］ 炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸を含有するピロキシ
カムまたは炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸並びにｄ
ｌ−α−トコフェロール、クロタミトン、オイゲノール
、ケ・イ皮酸メチル、オイドラキットＥ−１００、オレ
イルサルコシン、ポリオキシエチレン（９）−ラウリル
エーテル、ポリオキシエチレン（１０）−オレイルエー
テルおよびポリオキシエチレン（１０）−モノオレエー
トから選ばれる一種以上の結晶析出防止効果を発揮する
化合物を含有するピロキシカムは、プラスター剤として
利用することができる。

［実施例］ つぎに、具体的に製剤例により本発明を説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

また、製剤例において、スチレン−イソプレン−スチレ
ンブロック共重合体、ポリテルペン樹脂、ポリオキシエ
チレン（９）−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
（１０）−オレイルエーテルおよびポリオキシエチレン
（１０）−モノオレエートは、それぞれ、つぎのちのを
用いた。

Ｏスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（
商品名；カリフレックスＴＲ１１０７ニジエル化学社製
） ０ポリテルペン樹脂（商品名；ＹＳレジンＰＸ３００　
：安原油脂工業製） Ｏポリオキシエチレン（９）−ラウリルエーテル（商品
名：　ＢＬ−９ＥＸ　：日光ケミカル社製）０ポリオキ
シエチレン（１０）−オレイルエーテル（商品名：　Ｔ
Ｏ−１０１Ｘ：日光ケミカル社製）０ポリオキシエチレ
ン（１０）−モノオレエート（商品名：　ＭＹＯ−１０
：日光ケミカル社製）製剤例１ ピロキシカム１５ｍ３、オレイン酸３００　ｍ１Ｓｄ＋
−α−トコフェロール１５０　ｍｇ、スチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体５１７．５　ｍｇおよ
びポリテルペン樹脂５１７．！Ｍｇをトルエン８ｉに撹
拌溶解させ、ピロキシカム溶液を得る。

このピロキシカム溶液のピロキシカム１４ｍｇ相当量を
剥離紙１４ＯｃｒＡ上に塗布、乾燥し、二軸延伸ナイロ
ンフィルムに展着して、ピロキシカム含有伍１ｍｇ／１
０Ｃｉのプラスター剤を得る。

製剤例２〜８ 製剤例１のオレイン酸の代わりに、ペラルゴン酸、３−
ノネン酸、カプリン酸、９−デセン酸、ラウリン酸、パ
ルミトレイン酸またはリシノール酸をそれぞれ用いて、
製剤例１と同様にしてプラスター剤を、それぞれ、製剤
例２〜８として得る。

製剤例９〜１２ 製剤例１のオレイン９３００　ｍｌの代わりに、オレイ
ンｌｌ１５ｍｙ、７５ｆｆｉｇ、１５０　！ｎｇまたは
４５０　ｍｌをそれぞれ用い、また、スチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体５１７．５ｍｇおよび
ポリテルペン樹脂５１７．５ｍｇの代わりに、それぞれ
、６６０　ｍｌ、　６３０ｍｇ、５９２．５ｍｇまたは
４４２．５　ｍ９ｊを用いて、製剤例１と同様にしてプ
ラスター剤を、それぞれ、製剤例９〜１２として得る。

製剤例１３〜２０ 製剤例１のｄｌ−α−トコフェロールの代わりに、クロ
タミトン、オイゲノール、ケイ皮酸メチル、オイドラギ
ットＥ−１００１オレイルサルコシン、ポリオキシエチ
レン（９）−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（
１０）−オレイルエーテルまたはポリオキシエチレン（
１０）−モノオレエートをそれぞれ用い、製剤例１と同
様にしてプラスター剤を、それぞれ、製剤例１３〜２０
として得る。

製剤例２１ ピロキシカム１５ｍｇ、オレインｆｌＱ１５０ｍｙ、ス
チレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体６８７
．５ｍ３およびポリテルペン樹脂６６７．５＃ｌｆｆを
用いて、製剤例１と同様にして、プラスター剤を得る。

参考製剤例１ ピロキシカム１５ｍｇ、スチレン−イソプレン−スチレ
ンブロック共重合体７４２．５　ｍｌおよびポリテルペ
ン樹脂７４２．５１ｎｌを用いて、製剤例１と同様にし
て、炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸および結晶析出
防止効果を発揮する化合物を含有しないプラスター剤（
対照Ｂ）を得る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸を含有するこ
   とを特徴とするピロキシカムのプラスター剤。
2. （２）プラスター基剤として弾性体および粘着付与剤を
   用いることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
   のピロキシカムのプラスター剤。
3. （３）炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸が、炭素数９
   〜１８の脂肪族カルボン酸である特許請求の範囲第（１
   ）項または第（２）項記載のピロキシカムのプラスター
   剤。
4. （４）炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸並びにｄｌ−
   α−トコフェロール、クロタミトン、オイゲノール、ケ
   イ皮酸メチル、オイドラギットＥ−１００、オレイルサ
   ルコシン、ポリオキシエチレン（９）−ラウリルエーテ
   ル、ポリオキシエチレン（１０）−オレイルエーテル及
   びポリオキシエチレン（１０）−モノオレエートから選
   ばれる一種以上の結晶析出防止効果を発揮する化合物を
   含有することを特徴とするピロキシカムのプラスター剤
   。
5. （５）プラスター基剤として弾性体および粘着付与剤を
   用いることを特徴とする特許請求の範囲第（４）項記載
   のピロキシカムのプラスター剤。
6. （６）炭素数９〜２２の脂肪族カルボン酸が、炭素数９
   〜１８の脂肪族カルボン酸である特許請求の範囲第（４
   ）項または第（５）項記載のピロキシカムのプラスター
   剤。
7. （７）結晶析出防止効果を発揮する化合物が、ｄｌ−α
   −トコフェロール、クロタミトンまたはオイドラギット
   Ｅ−１００である特許請求の範囲第（４）項〜第（６）
   項いずれかの項記載のピロキシカムのプラスター剤。