JPH0386875A - アザビシクロキノロンカルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮粟上型料里公立 本発明は、新規な７−アザビシクロ−置換されたキノロ
ンカルボン酸類、このような化合物を含有する薬剤＆ｌ
戒物およびこのような化合物を用いる治療法に関する。

災米坐技歪 米国特許第４，５７３、３９６号には、抗菌活性を有す
るジアザビシクロ−置換されたナフチリジン−キノリン
−およびベンゾキサジン−カルボン酸類が記載されてい
る。ヨーロッパ特許公報第２１５６５０号には、同様の
抗菌性ジアザビシクロ−置換された化合物が記載されて
いる。

の　′　しよ゛　　る　　占 本発明は、式 〔式中、 Ｒ１は、水素、薬学的に受容できる陽イオン、または（
ｃ＋−Ｃ＆）アルキル基であり；Ｙは、独立していると
きは、エチル基、１−ブチル基、ビニル基、シクロプロ
ピル基、２−フルオロエチル基、ｐ−フルオロフェニル
基、またはｏ、Ｐ−ジフルオロフェニル基であり；Ｗは
、水素、Ｆ、ＣＩ、８ｒ、　Ｃｌ−０４アルキル基、Ｃ
，−Ｃ４アルコキシ基、Ｎｔｌｘ、　ＮＯ（：Ｈｓであ
り；Ａは、ＣＭ、　ＣＦ、　ＣＣ３、Ｃ０Ｃ）＋３ＩＣ
−ＣＨｚ、　　Ｃ−ＣＮまたはＮであるか：または Ａは、炭素であってしかもＹおよび、ＡおよびＹが結合
している炭素および窒素と一緒になって、酸素または二
重結合を含有してもよく、それに結合したＲ１（メチル
基またはメチレン基である）を有することができる５ま
たは６員環を形成し；そして Ｒ１は、 （ここで、Ｈ３、　Ｒａ、　にｔ３、　Ｒ２Ｒ３、Ｒ９
，ＲＩＯおよび Ｒｎは、各々別ａニＨ、ＣＨ３，ＣＨｔＮＩｈ、　ＣＩ
ＩｔＮＨＣｌｌｚまたぽＣＨｘＮＨＣｔＨｓであり、１
７％、　Ｒｈ、　Ｒ？およびＲ９はまた別個に、ＮＨｚ
、　ＮＨＣＨ３またはＮ）Ｉｃ！Ｈｓであってもよいが
、但し、Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ％＋　Ｒ’＋　Ｒ’＋　Ｒ’
、　Ｒ’°およびＲｉｓのうちの３つより多くが水素以
外の基ではなく、もしこれらの置換基のうちの３つが水
素でないならば、それらのうちの少なくとも１つはメチ
ル基である）である〕 を有する抗菌性化合物またはその薬学的に受容できる酸
付加塩；および遊離のアミノ基を有するこれらの式Ｉの
化合物のプロドラッグ；を提供する。

好ましい本発明の化合物は、ｉｌｌが水素または、ナト
リウムまたはカリウムのような薬学的に受容できる陽イ
オンである式■の化合物、およびその水和物である。他
の好ましい化合物は、式Ｉの化合物のｐ−トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩および塩酸塩である。

その他の好ましい化合物は、ＡがＣＨまたはＮであるか
、またはＡが炭素であって、Ｙおよび、ＡおよびＹが結
合している炭素および窒素と一緒になって次式： のような６員環を形成する化合物である。

さらに好ましくは、Ａは、ＣｌまたはＮであり、最も好
ましくは、ＡはＮである。より特定的な化合物は、１７
３．　Ｒ４，Ｒ’、　Ｒｈ、　）ｌ’ｌ、　Ｒ９，Ｒ１
６および１（ｘｓのうちの１つまたは２つが水素以外の
ものである化合物である。これよりもさらに特定な化合
物は、Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒｈ、　Ｒ’、　マタは
Ｒ１１１（Ｄうちの１つがＣＩ！ＮＨ！またはＣｌ！Ｎ
ＨＣＨ，であり、そして場合により、Ｒ３，１７４，Ｒ
ｈ、　１６．　Ｒｆｆ、　Ｒｈ、またはＲＩｏのうちの
別の１つがメチル基である化合物；または、ｔ’３、　
Ｈａ。

Ｒ７またはＲ９のうちの１つがＮＨＩまたはＮＨＣｌ１
３であり、そして場合により、Ｒ’、　Ｒｈ　Ｒ？また
はＲ９のうちの別の１つまたは１７３．　Ｒ４またはＲ
１１１のうちの１つが水素ではなくメチル基である化合
物；である。

好ましいのは、Ｈｈ、　Ｒ？またはＲ９がアミノ基であ
り、ソシテ場合により、ＩＩ３．　Ｒ’、　ｉ１’、　
Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ”、　ｔたはＲ１１のうちの１つが
メチル基である化合物であり、より好ましくは、Ｒ７が
アミノ基であって、場合により、Ｒ３ｔ　１７４．１７
５．１７６、　Ｒ’、　Ｒｈまたは１７１＠のうちの１
つがメチル基である。最も好ましい化合物では、Ｒ７は
アミノ基であり、Ｒ３，９４，Ｒ１３、１７６゜Ｒ？、
　Ｒ１およびＲ１０は各々水素である。

他の好ましい化合物は、Ｙがシクロプロピル基または０
．ρ−ジフルオロフェニル基である式■の化合物、およ
びＷが水素である化合物である。

本発明の特定化合物は、次のものである。

７−（１−アくノー３−アザビシクロ［３，３、０１ヘ
キシ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４ジフル
オロフエニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３
、８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（［１α、２β、５α、６α］−６−アミノ−２−
メチル−３−アザビシクロ−［３，３、０］　ヘキシ−
３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−ｌ。

８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（［１α、６α、７α］−７−アξノー３−アザビ
シクロ［４，３、０１−ヘプト−３−イル）−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４
−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−
カルボン酸。

７−（［１α、６α、７α１−７−アミノ−３−アザビ
シクロ［４，３、Ｏ］−ヘプト−３−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−！、４−ジヒドロー４−オ
キソー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（［１α、５α、６α１−６−アミノ−３−アザビ
シクロ［３，３、Ｏ］　ヘキシ−３−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（１−アミノ−３−アザビシクロ［４，３、Ｏ］ヘ
プト−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸。

７−（［１α、５α、６α］−６−［（Ｎ−メチル）ア
ミノ１−３−アザビシクロ［３，３、０］　　ヘキシ−
３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８
−ナフチリジン−３−カルボン酸。

７−（［ｌａ、　　５α、　　６αｌ−６−７ミ／−３
−７ザビシクロ（３，３、Ｏ］　ヘキシ−３−イル）−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　
−３、４ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン
−３カルボン酸。

７−（［１α、５α、６α１−６−アξノー３−アザビ
シクロ［３，３、Ｏ］　ヘキシ−３−イル）−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４
−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、水和物。

７−（［１α、５α、６α］−６−ア藁ノー３−アザビ
シクロ［３，３、０１ヘキシ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４ジ
ヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、塩酸塩、メタンスルホン酸塩。

７−（［１α、５α、６β１−６−ア果ノー３−アザビ
シクロ［３，３、０］　ヘキシ−３−イル）−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４
ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、および ７−〔ｌα、５α、６α〕−６−アミノメチル−３−ア
ザビシクロ［３，３、Ｏ］−へキジ−３−イル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３、
４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３
−カルボン酸。

Ｒ３，Ｒ４，Ｒ３、　ａｔ、　Ｒ１１１およびｐｔｓが
、水素以外のものである、本発明の式ｉの化合物は、こ
れらの置換基を、Ｒ１中のシクロプロピル基に関する２
つの主体配置のどちらにでも有することができる。

本発明の式Ｉの化合物には、ラセ旦混合物およびこれら
の配置のすべての光学異性体が包含される。

本発明は、遊離アミノ基を有する、式Ｉの化合物のプロ
ドラッグを包含する。プロドラッグは、アミノ酸残基、
またはペプチド結合によって共有結合している２以上の
アくノ酸残基のポリペプチド鎖であると理解される。有
用なアミノ酸残基には、３文字記号によって示される２
０の天然に生しるアミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、
ヒドロキシリシン、デモシン、イソ−デモシン、３−メ
チルヒスチジン、ノルバリン、ベーターアラミン、ガン
マ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシスティン、ホモセ
リン、オルニチンおよびメチオニンスルホンがある。好
ましいアミノ酸残基は、Ａ１ａ＋Ｖａｔ、　Ｎｖａｌ、
　Ｌｅｕ＋　Ｍｅｔ、　Ｇｌｙ、　Ｐｒｏ＋　Ｐｈｅの
ような非極性基、またはＬｙＳのような塩基性極性基を
もつものである。

本発明は、薬学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤
および抗菌有効量の式Ｉの化合物より成る薬剤組成物を
包含する。

本発明は、さらに、抗菌有効量の式Ｉの化合物、または
上に定義したような薬剤組成物を宿主に投与することよ
り成る、細菌感染を有する動物またはヒトのような宿主
を治療する方法を包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に有用な中間体をも
包含する。好例となる中間体は、式〔式中、Ｖ′は水素
またはベンジル基であり、ＲＩ３は、メチル基、シアノ
基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基またはＣＦＩ
！ＮＲ”Ｒ”　（ここで、Ｒ１＋は水素、メチル基、ま
たはエチル基であり、Ｒ１２は水素、Ｃ，−Ｃ，アシル
基、Ｃ！　　Ｃｂアルコキシカルボニル基、場合により
置換されたベンジルオキシカルボニル基、アリールオキ
シカルボニル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、０−ニトロフ
ェニルスルホニル基、ジフェニルホスホニル基、Ｐ−ト
ルエンスルホニル基、またはベンジル基である）である
が、但し、Ｙｌが水素であるときは、Ｒ１３はメチル基
または上に定義したまうなＣＨ！ＮＲ”Ｒ１”である〕
　； および Ｙｌ 〔式中、ｖＩは一１水素またはベンジル基であり、そし
て、Ｒ１４は、ヒドロキシメチル基、ＣＩｌ！ＮＩＩＩ
ＩＲ”またはＮＲＩＩＲＩｍ　　（ここでＲ１は、水素
、メチル基、またはエチル基であり、ＲｌＫは、水素、
Ｃ，−Ｃｍアシル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル
基、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル基
、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリチル基
、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基
、ｏ−ニトロ−フェニルスルホニル基、ジフェニルホス
ホニルＩＩ３、ｐ−トルエン−スルホニル基、またはベ
ンジル基である）である〕　；および Ｙ！ 〔式中、Ｙ２は、水素、ベンジル基、またはベンジルオ
キシ−カルボニル基であり、そして、Ｒ１５は、カルボ
キシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯ，ＣＨＪＲ”Ｒ
目またはＮＲ１１１＋！　　（ここで、Ｉｌｌは、水素
、メチル基、またはエチル基であり、モしてＲ１８は水
素、Ｃｌ　　Ｃｈアシル基、Ｃｔ　　Ｃ＆アルコキシカ
ルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、ト
リチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカル
ボニルｌ、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニ
ルホスホニル基、ｐ−）ルエンスルホニル基、またはベ
ンジル基である）である〕；および １ 〔式中、Ｙｌは、水素またはベンジル基であり、Ｒ１＆
は、メチル基、ヒドロキシメチル基、Ｃｌｌ０゜ヒドロ
キシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、またはＣＨ
ｚＮＲ”　Ｒ目であり、そしてＨｌｆｆは、メチル基、
シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、また
はＣＨｚＮＲ”Ｒ”である（ここでＲ１は水素、メチル
基またはエチル基であり、Ｒ目は、水素、Ｃｌ　　Ｃｈ
アシル基、Ｃｔ−Ｃｂアルコキシカルボニル基、場合に
より置換されたベンジルオキシカルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、シリル基、トリチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、０−ニト
ロフェニルスルホニル基、ジフェニルホスホニルＬｐ−
トルエンスルホニル基、まタハベンジル基である））；
および ｚ 〔式中　ｙｆは水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
シカルボニル基であり、 Ｒ１は、メチル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ま
たはＣＨＪＲ”Ｒ”であり、そしてＨ１′は、メチル基
、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯ、ヒド
ロキシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、ＣＨｚＮ
Ｒ”Ｒ”、またばＮＲＩＩＲＩＫである（ここで、１７
１１　は、水素、メチル基またはエチル基であり、Ｒｌ
ｇは、水素、Ｃｌ−Ｃｈアシル基、Ｃｔ　　Ｃｈアルコ
キシカルボニル基、場合により置換されたベンジルオキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル
基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキ
シカルボニル基、Ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジ
フェニルホスホニルＬｐ−）ルエンスルホニル基、また
はベンジル基である）〕；およびＶ富 Ｃ式中、ｖ８は、水素、ベンジル基またはベンジルオキ
シカルボニル基であり、 １７１６は、メチル基、ヒドロキシメチル基、Ｃ）ｔｏ
。

ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、また
はＣＦＩｔＮＲ”Ｒ目であり、そしてＲ２６は、メチル
基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＩ（０、
メトキシカルボニル基、エト牛ジカルボニル基、ＣＬＮ
Ｒ”Ｒ”またはＮＲ”Ｒ口である（ここで、１７＋１は
、水素、メチル基またはエチル基であり、そしてＲｌｇ
は、水素、Ｃ，−Ｃ，アシル基、Ｃｔ　　Ｃ６アルコキ
シカルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシ
カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基
、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシ
カルボニル基、０−ニトロフェニルスルホニル基、ジフ
ェニルホスホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、また
はベンジル基である）〕；および２ 〔式中、ｙｘは、水素、ベンジル基、またはベンジルオ
キシカルボニル基であり、 Ｈ１＋　は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメ
チル基、ＣＨＯ、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニ
ルエーテル、ｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、ＣＨＪＲ”Ｒ”またはＮＲ１１１１１ｇであ
り、そして Ｒ目は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル
基、ＣＨＯ、エトキシカルボニル基、ＣＩ！ＮＲ”Ｒ”
または　ＮＲ１１ｔｌｌ！である（ここで、Ｒ１は、水
素、メチル基またはエチル基であり、そしてＲ目は、水
素、Ｃ，−Ｃ＆アシル基、Ｃ！−Ｃ，アルコキシカルボ
ニル基、場合により置換されたベンジルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリチ
ル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニ
ル基、０−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニルホ
スホニル基、Ｐ−）ルエンスルホニル基、またはベンジ
ル基である）〕； および ８ 〔式中、ｙｌは、水素、ベンジル基、またはベンジルオ
キシカルボニル基であり； １１１３は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメ
チル基、ＣＨＯ１メトキシカルボニル基、Ｃ旧ＮＲ”Ｒ
目またはＮＲＩＩＩＩＩ！であり、そして、Ｒ１４は、
メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨ
Ｏ、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、
ＣＯ茸Ｎａ１Ｒ１１またはＢ１ＲＩ！である（ここで、
Ｒ１は、水素、メチル基またはエチル基であり、Ｒ１！
は、水素、Ｃ１−Ｃ＆アシル基、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
カルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、
トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカ
ルボニル基、０−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェ
ニルホスホニル基、Ｐ−）ルエンスルホニル基、または
ベンジル基である）〕；および Ｙ′ 〔式中、Ｙ′は、水素またはベンジル基であり、１７１
６は、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯ、ヒドロ
キシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、またはＣＴ
ｏＮＲ”Ｒ”であり、そしてＲ１は、メチル基、シアノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯｌま
たはＣＨＪＩＩ”Ｒ”である（ここで、Ｒ１は、水素、
メチル基またはエチル基であり、モしてＲ１！’は、水
素、Ｃ＋　　Ｃｈアシル基、Ｃｚ−Ｃｈアルコキシカル
ボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリ
チル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボ
ニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニル
ホスホニル基、ｐ−）ルエンスルホニル基、またはベン
ジル基である）〕； を有する。

化合物Ｉを製造する際に有用な他の中間体は、下記の説
明、特にローマ数字で番号をつけた項、から明らかであ
る。

Ｒ１の定義で使用する″Ｃ，−Ｃ６Ｃルール基”という
語は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基などのような、ｌないし６個の炭素原
子を有する飽和１価直鎖または分枝鎖状脂肪族炭化水素
基を意味する。

Ａが炭素であって、Ｙおよび、各々ＡおよびＹが結合し
ている炭素および窒素と一緒になって、５員環または６
員環を形成するときは、一つの特定の具体化における式
Ｉの化合物は、下記の式：（式中、Ｚはｃｏ、　、Ｏま
たは共有結合であり、ＤはＣＨ！　、ＣＨＣＨ３または
Ｃ−ＣＲｔであり、そしてＺが共有結合であるとき、Ｄ
は、ＣＨ＝ＣＨであることができる。） を有する。

ロ　　カ”　る−めの 本発明の化合物（１）は、式 の化合物を、式１？”ｌ＋の化合物と反応させることに
より製造することができる。ここで、Ｒ１が、Ｒ２゜Ｒ
’、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’、Ｒ１ｃ′オヨび
１１１１　ノ定義ノ中にＮ−保護された５ＮＨｚ、　Ｃ
ＨｔＮＨ□ＮＨＣＨ１ＣＨＪＨＣＨ１ＮＨＣ＊Ｈ３、お
よびＣＩ！ＮＨＣオＨ３を包含することを除き、Ｒ’、
　Ｒ”、　Ａ、　ＷおよびＹは、式■に関して上に定義
した通りであり、そして、Ｘはフッ素、塩素、臭素また
はＣ，−Ｃ，アルキルスルホニル基のような脱Ｉｌｉ！
基である。窒素保護基は、当技術分野で公知である。適
当な窒素保！１基の例は、ＣＩ−Ｃ＆アシル基、Ｃｔ　
　０Ｍアルコキシカルボニル基、場合により置換された
ベンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニ
ル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基
、ビニルオキシカルボニル基、０−ニトロフェニルスル
ホニル基、ジフェニルホスフィニル基、ｐ−１ルエンス
ルホニル基、およびベンジル基である。窒素保ＷＬ基は
、水素添加または加水分解のような当技術分野で公知の
方法によって除去される。

この反応は、溶媒を用いるかまたは用いないで、実施す
ることができる。使用するときは、溶媒は、反応条件下
で不活性でなくてはならない、適当な溶媒は、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、水、またはこれらの種々の混合物である。

反応温度は、通常、約２０″Ｃないし約１５０”Ｃの範
囲である。

この反応は、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、また
は第三アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンまた
はピコリン、のような酸受容体の存在において有利に実
施することができる。

Ｒ１がＣＩ−Ｃａアルキル基であるとき、相当する酸へ
の変換は、カルボン酸エステルの加水分解のための通常
の酸性または塩基性条件下で、約２０°ないし１５０℃
で実施することができる。

式■の出発物質は、例えば米国特許第４，５７１．３９
６および４，７７５，６６８号に記載されていて、当技
術分野では公知である０式Ｒ”Ｈの出発物質は、下記の
式ｍ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｂｙ（式
中、９３．　Ｒ４，Ｒ５，Ｒｈ、　Ｒｆｆ、　Ｒ９，１
７＋１１おヨヒｌｌ”は、式Ｒ”Ｈの化合物に関して上
に定義した通りである）を有する。このような出発物質
の特定の例は、下記の化合物である； ■ ■ ■ ■ ■ ｐ＋ Ｉ Ｘ■ ｘ■ ＩＶ ｘＶ ＶＩ Ｘ■ Ｘ■ ＸＸＸ ７ Ｘχ ＸＸＸ ｐフ ＸＸ■ ｘｘ■ ＸＩＶ ＸＶ ＸＶＩ ｘｘ■ ＸＸ■ ＸＩＸ ＸＸＸ ＸＸＩ ＸＸＸ　ＩＩ ＸＸＸ　Ｉ［［ ＸＸＩＶ ｘｘｖ ＸＸＶＩ ＸＸＸ■ ＸＸｘ■ Ｌ ＬＩ ＸＬＩＩ［ ＬＩＶ ７ ＬＶＩ ＸＬ■ ＸＸＸ　ＩＸ ＸＬＩＩ ＬＶ ＸＬ■ ＬＩＸ ＬＩ［ Ｖ Ｌ■ ＬＩ［［ ＶＩ ＸＸＸ ｌ ＩＶ Ｌ■ Ｘ ＬＸＩ Ｌχ■ Ｌχ■ しＸＩＶ ＸＶ ＸＶＩ ＬＸ■ ＬＸ■ Ｌχ■ ＬＸに ＸＸＩ （式中、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ
’、　１１１ＯオヨヒＲ”は、水素を除いて、上に定義
した通りである。）代表的な先述の化合物！ないしＸＸ
ｔの製法を以下に論議するが、そこでは各項は製造され
る化合物の式によって指示される。

３−ア　ビシクロ　　　　へキサン　Ｖ３−アザビシク
ロ［３，３、０］　ヘキサンは、１．２−シクロ−プロ
パンジカルボン酸から、デイ−・エイ・ウッド（Ｄ、＾
ｆｏｏｄ）外、ヨーロッパ特許公報００１０７９９の方
法によって製造することができる。

２−シアノ−３−アザビシクロ［３，３、０＋　ヘキサ
ンは、７’４　＝Ｘイー’ｙ−）ド（Ｄ、Ａ、Ｗｏｏｄ
）外ＥＰＯＯＩＯ７９９の方法によって製造することが
できる。次に例えばベンジル基によって環窒素を保護す
ると、３−ベンジル−２−シアノ−３−アザ−ビシクロ
［３，３、０］　へキサンが得られる。このニトリルを
、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、Ｒ３がＣ
ＩＩＩＮＨｌであり、３−Ｎがベンジル化されている式
■の化合物が得られる。この化合物、およびす−てのこ
の後に続いて記載されるアミノ−置換さ才たアザビシク
ロ−［３，３、Ｏ］　ヘキシル系は、例え番：ｔｅｒ　
ｔ−ブトキシ−カルボニルのようなアルコキうカルボニ
ル基、またはホルミルまたはアセチルσようなカルボン
酸基で、有利に保護し、続いて４素添加によって脱ベン
ジル化して、保護された２−アミノメチル−３−アザビ
シクロ［３，３、０］　へ碑サンとすることができる。

この脱ベンジル化し大シアくンを、式■の化合物との反
応によってキノロンまたはナフチリジン核に結合させた
後、ｔｅｒ−ブトキシ−カルボニルまたはアセチル基の
ようなア【ノー保ｉｌ基を、酸性条件への曝露によって
除去することができる。

別法として、ジアミン、２−アミノメチル−３−ベンジ
ル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンを、Ｊ
、　　ｏＸＪＬＬＣｈｅｗ、　　２７．４０５８（１９
６２）、モファット（Ｍｏｆｆａｔ）外の方法に従って
ギ酸エチルとともに、または塩化アセチルとともに、加
熱して還沸させることによって、ホルミル化またはアセ
チル化することができる０次に、これらのアミド類を、
水素化アルミニウムリチウムで還元して、相当するアミ
ン類として、Ｒ３がＣＨＪＨＣＨｆｆまたはＣＨＪＨＣ
Ｊｓである式■の化合物を得ることができる。この化合
物は、上記のジアミン、２〜アξツメチル−３−ベンジ
ル−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサンの２−
（（Ｎ−アセチル）アごツメチル〕または２　　（（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３
−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３，３、０＋　ヘキ
サンへの変換の場合のように保護した後、脱ベンジル化
し、式Ｕの化合物との反応によってキノロンまたはナフ
チリジン核に付けることができる。

Ｒ８がＣＩ（、である場合については、上記のニトリル
、３−ベンジル−２−シアノ−３−７ザビシクロ［３，
３、Ｏ］　ヘキサンは、酸性または塩基性条件下で加水
分解して相当するカルボン酸とし、水素化アルミニウム
リチウムで還元して、アルコール、３−ベンジル−２−
ヒドロキシ−メチル−３−アザビシクロ＋３．１．０］
　ヘキサンとすることができる。

トシレートを形成させた後、再び水素化アルミニウムリ
チウム還元を行なうと、２−メチル同族体の３−ベンジ
ル−２−メチル−３−アザビシクロ［３，３、０１へキ
サンが得られ、このものは、上記のようにして脱ベンジ
ル化することができる。

これらの化合物は、ニトリルの３−ベンジル−１−シア
ノ−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンから製
造することができ、このニトリルの製法は、アキニ（Ａ
ｃｈｉｎｉ）およびオボルザ−（ＯｐｐｏＬｚｅｒ）に
よす、−−へ′ロン・し　−ズ　７ 圃■並社、　１９７５．３６９に報告されている。別法
として、このニトリルは、３−〔（ベンジル）　（２，
３ジ−ヒドロキシプロピル）アミノコ−プロパンニトリ
ルから、ビスメシル化とそれに続く、ナトリウムヘキサ
メチルジシラジドを用いる二重閉環によって合成するこ
とができる。３−ベンジルｌ−シアノ−３−アザビシク
ロ［３，３、０１ヘキサンのニトリル官能基の、ＣＨ３
、　ＣＩＩｇＮＨｚ、　ＣＨｔＮＨＣＨａまたはＣＨ２
ＮＨＣｚＨｓへの変換は、上記の■項のように実施する
ことができる。

３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３，３
、０］　ヘキサンの３−ベンジル−３−アザビシクロ［
３，３、０］　ヘキサン−ｌ−カルボン酸への加水分解
は、塩基性条件下で実施することができる。

続いて、ニノミャ（Ｎｉｎｏｍｉｙａ）外、土上土二上
旦之旦虹■蝕紅竺）　１９７４．迎、　２１５１によっ
て報告された方法を用いて、ｔ−ブタノール中でジフェ
ニルホスホリルアジドと反応させると、保護されたアミ
ン、３−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ，］ヘキサンが
得られる。上記したように脱ベンジル化すると、アミン
が得られ、このアミンは、式■の化合物との反応によっ
てキノロンまたはナフチリジン核に結合させることがで
き；　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸による除去
により、３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサン側
鎖中に１−置換基としてアミノ基を有する最終生成物が
得られる。

１−７２ノー３−ベンジル−３−アザビシクロ［３，３
、０］　ヘキサンを得るための、保護されたアミノから
のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去に続いて、上
記のようにアセチル化またはホルごル化および水素化ア
ルミニウムリチウム還元を行なって、Ｒ６がＮＨＣＨ３
またはＮＨＣｚｌｌｓである式■の化合物を得ることが
できる。このものは、さらに■項のように加工して、３
−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサン側鎖のＣ−１
にメチルアミンまたはエチルアミンを有する最終生成物
とすることができる。

別法として、３−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０］ヘ
キサンを、水素化ナトリウムおよび沃化メチルまたはエ
チルで処理することによってＮ−アルキル化することが
できる。得られるジ保護されたＮ−アルキル化合物を、
脱ベンジル化して■項のように加工することができる。

ジアソ酢酸エチルのＮ−ベンジルマレイミドへの添加に
より、ピラゾリンが生じ、これを加熱分解すると、３−
ベンジル−３−アザビシクロ［３，１゜Ｏｌヘキサン−
２，４−ジオン−６−カルボン酸エチルエステルが得ら
れる。水素化アル１ニウムリチウムで還元すると、３−
ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［
３，３、０１ヘキサンが得られ；スウアーン（Ｓｗｅｒ
ｎ）酸化に続いてオキシム形成および水素化アル逅ニウ
ムリチウム還元を行なうと、第一アミンが生成され、こ
のものを、保護するかまたは上記のように処理して、Ｒ
？がＣＨ２ＮＨＣＨｓまたはＣＨＪＨＣＨｚＣＨｓであ
る式■の化合物を得ることができる。

別法として、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３
−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンを、■項のよ
うに処理して、６−メチル誘導体とすることができる。

６−アもノ基をもつ化合物を製造するためには、３−ベ
ンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３
，３、Ｏ］　ヘキサンからベンジル基を水添分解により
除去し、次いで、ベンジルオキシカルボニル基を導入し
；この時点でジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化を行なうと
、３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［
３，３、０］　ヘキサン−６−カルボン酸が得られる。

ジフェニルホスホリルアジドを用いる■項のようなタル
ティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位を行なうと、３−ベン
ジルオキシカルボニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カル
ボニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキ
サンが得られるが、このものは、第一アミンを有する同
族体にすることができ、あるいは、脱保護してさらに■
項のように処理して、Ｒ？がＮＨＣＨｓまたはＮ１（Ｃ
ｔＨである式■の化合物とすることができる。

これらの化合物へのもう一つの経路には、酢酸ロジウム
触媒作用下でのジアゾ酢酸エチルを用いるＮ−ベンジル
オキシカルボニル−３−ピロリンの処理により３−ベン
ジルオキシカルボニル−３アザビシクロｆ３．１．０１
　ヘキサン−６−カルボン酸のエチルエステルを得るこ
とが包含される０次に例えばメタノール中で水酸化ナト
リウムを用いて、塩基性加水分解を行なうと、相当する
カルボン酸が得られ、このカルボン酸は、上記のように
加工することができる。別法としては、ベンジルオキシ
カルボニル基を、水添分解によって除去することができ
、ベンジル誘導体として保護された窒素官能基を、臭化
ベンジルを用いる処理によって除去することができる。

続いて水素化アルミニウムリチウム還元を行なうと、３
−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ
［３，３、０１ヘキサンが得られ、このものはさらに上
記のように官能基を付加することができる。

■項で述べたオボルザ−（Ｏｐｐｏｌｚｅｒ）法の変法
により、このＩ換型が得られる。２−メチル置換化合物
については、３−ベンジルアミノブタンニトリルを出発
物質として使用する。すべてのその他の２−１換基につ
いては、ベーターシアノアラニンから、カルボンｒＩＩ
還元、アルコール保護およびＮ−ベンジル化を経て得ら
れる３−（ベンジルア逅））−４−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−ブタンニトリルを
、グリシドールと反応させて、３−〔（ベンジル）　（
２，３−ジヒ、ドロキシ−プロピル）アミノ）−４−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシコブ
タンニトリルを得ることができる。第一アルコールのト
シル化に続いて塩基に誘発される閉環を行なって３−〔
（ベンジル）　（２，３−エボキシプａピル）アミノ）
−４−（（テトラヒドロ−２８−ピラン−２−イル）オ
キシ〕−ブタンニトリルとし；ナトリウムへキサメチル
ジシラジド処理を行なうと、ｌ−ベンジル−４−ヒドロ
キシメチル−２−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシコメチル−３−ピロリジン−カルボニト
リルが得られる。第２のトシル化を行ない、続いて再び
塩基に誘発される閉環を行なうと、２−ｆｆ置換基テト
ラヒドロピラニルオキシメチル基であり、１−置換基が
シアノ基であり、モして３−アザ窒素がベンジル化され
ている式■の３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサ
ンが得られる。この後者のニトリル官能基を、■項のよ
うにして置換基Ｒ“のすべてに変換することができる。

Ｃ−２１を換基Ｒ３の合成のためには、アミノ基を有す
る最終的なＣ−１置換基１７４を、相当するアセドアミ
ド頬として保護することができる０次に続く、テトラヒ
ドロピラン（ＴＨＰ）保護基の酸に誘発される除去によ
り、第一アルコールが得られ、このものは、スウアーン
（Ｓｗｅｒｎ）　ｍ化を行なうことができ；誘発される
アルデヒドを、酢酸アンモニウム、メチルアミンまたは
エチルアミノで還元アミノ化すると、相当する、Ｒ＆が
ＣＨ２またはアミノ保護されたＣＨＪＨ□ＣｔｌＪＨＣ
Ｈ１Ｃ）ｌｚＮＨｃｔＨ３、　Ｎｉｌ□ＮＨＣＨｓまた
はＮＨＣｔＨｓであり、モしてＲ３がＣＨＪ）ｌ□ＣＨ
ＪＨＣＨ１またはＣｌ１ｔＮＨＣＪｓである式■のアミ
ンが得られる。こうして得られる２−アミンの保護は、
ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル保護基で上記のように
して実施することができ；水素添加によるベンジル基の
除去によって、遊離の第ニアミンが得られ、この第ニア
逅ンを、キノロンまたはナフチリジン核に結合させ、続
いてアセトアミドおよびｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニ
ル基の酸に誘発される除去を行なうことができる。

６−Ｒ”　　Ｒ’−ジ　　−　−ザビシクロ　　、Ｏ二
ま」５乞り乙り これらの化合物は、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンから製
造することができ、　　ＴＩＩＰエーテルとして保護し
た後、脱ベンジル化すると、６−〔（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシコメチル−３−アザビシ
クロ［３，３、０］　ヘキサンが得られる０次に、■項
のようなウッド（Ｗｏｏｄ）の方法により、シアノ基を
２−位に導入することができる。

ベンジル基を再導入すると、２つの置換基が異なって官
能化される。３−ベンジル−２−シアノ−６−〔（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチルー
３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサンが得られる
。シアノ基は、■項に記載したように、所望の２−置換
基に変換することができる。

この時点で、そのアセトアミドとしてすべての第一また
は第ニアミンを保護した後、テトラヒドロピラン保護基
を酸により除去し、■項に概略を述べた方法により、第
一アルコールを所望の置換基に変換することができる。

６−？Ｉ置換基メチル基であるときは、テトラヒドロピ
ラニルエーテルのを戒は、Ｃ−２でのシアノ基の導入の
前に実施する。２−置換基がメチル基であるときは、別
経路には、ジアゾ酢酸エチルを用いるＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−２−メチル−３−ピロリン〔タカノ（Ｔ
ａｋａｎｏ）−二至旦士±Ｌ上大（Ｈｅｔｅｒｏｃｃｌ
ｅｓ）、　１９８９．毅、　１８６１によって開示され
た化学により、４−ヒドロキシ−１−ペンテンから得る
ことができる）の、酢酸ロジウムを触媒とするシクロプ
ロパン化が包含される。

次にこのエステル基を、■項のようにして所望の６−置
換基に変えることができる。

これらの化合物は、アクリル酸メチルおよび２−ベンジ
ルアミノ−３−〔（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イ
ル）オキシツープロパン酸メチルエステルから製造する
ことができ；これらの試薬をメタノール中で加熱すると
、付加物が得られ、これを、ナトリウムへキサメチルジ
シラジドを用いて環化させると、ｌ−ベンジル−４−オ
キソ−５−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）−オキシコメチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル
エステルを得ることができる。還元およびベンジル基除
去は、ラネーニッケルを用いて行ない；ベンジルオキシ
カルボニル基を導入した後、第二アルコールのメシル化
およびジアザビシクロノナンに仲介される脱水を行なっ
て、１−ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロ
−５−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル〉オ
キシコメチル−１Ｈ−ビロール−３−カルボン酸、メチ
ルエステルを得る。デニス（Ｄｅｎｉｓ）外、シンセシ
ス（鉦Ｕ肚１紅、　１９７２．５４９．の方法に従って
、ショートメタンおよび亜鉛／銀カップルを用いてシク
ロプロパン化を行なうと、１−置換基がＣ０ｘＣＩＩｓ
であり、４−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基であり、モして３−窒素がベンジルオキシカルボニ
ル基で保護されている式ＸＩのビシクロ［３，３、０１
ヘキシル系が得られる。このエステルを、水素化ホウ素
リチウムで還元して、１２換基がヒドロキシメチル基で
ある相当するアルコールとすることができる。１０％の
炭素上パラジウムを用いる水添分解によってベンジルオ
キシカルボニル基を除去した後、臭化ベンジルを用いて
ベンジル化すると、１−置換基がヒドロキシメチル基で
あり、４−Ｗ１換基がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基であり、モして３−窒素がベンジル基で保護されて
いる式ｘＩの化合物を得ることができる。

別法として、上で得たシクロプロパン化生酸物を、水酸
化ナトリウムで加水分解して、ｔ−ｉ換基がＣＯよＨで
ある、相当する酸とすることができる。これらの２つの
化合物は、■項のように処理して、所望の１−置換基Ｒ
１とすることができ：この１−置換基を保護した後、４
−Ｗ換基Ｒ３を、■項のようにしてテトラヒドロピラニ
ル−保護されたアルコールから発生させることができる
０次に水素添加により３−ベンジルオキシカルボニル基
の除去を行なうことができる。

所望の４−置換基がメチル基であるとき、上に記述した
化学は、２−ペンジルアミノープロパン酸メチルエステ
ルから出発して、実施すること式できる。

これらの化合物は、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル４よび
Ｎ−ベンジルグリシンメチルエステルから１造すること
ができ；次に、１−ペンジルオキシプルボニル−２，５
〜ジヒドロ−ＩＨ−ピロール−３−カルボン酸、ｔ−ブ
チルエステルを、Ｘ１項に記載した方法によって合成す
る０次に、ジアゾ酢酸コチルを用いてモリブデンヘキサ
カルボニルに媒イ１されるシクロプロパン化を行なうと
、１４換墾がｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、６
−♂換基カニチルオキシカルボニル基であり、そし７３
−窒素がベンジルオキシカルボニル基によっズ置換され
ている式ｘ■の二環系が得られる。トリフルオロ酢酸を
用いるｔａｒｔ−ブチルエステルの４沢的加水分解を行
なった後、遊離したカルボン燃のジボランに媒介される
還元および誘導された芽−アルコールのそのテトラヒド
ロピラニルエーテルとしての保護を行なう。次に６−カ
ルボエトキシ基を、式ＸＩの化合物に関して上に記載し
たように所望の６−置換基に変換することができる。６
−メチル置換基については、窒素上の保ｇＩ基は、■項
に概略を示したようにして、ベンジルオキシカルボニル
基からベンジル基に変える。すべての第一または第二ア
ミンを保護した後、テトラヒドロピラニル基を酸性条件
下で除去することができ、第一アルコールを、■項に概
略を示した方法によって、所望の１−置換基に加工する
ことができる。

１−メチル置換基の場合については、Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−３−メチル−３−ピロリン〔３−メチル
−３−ビロリン（製法はガジャ（Ｇａｊｄａ）により、
Ｌｉｅｂｉ　ｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、　　１９８６．９
９２に記載されている）のＮ−保護によって得られる〕
を、酢酸ロジウム触媒作用下でジアゾ酢酸エチルを用い
てシクロプロパン化して、１−１換基がメチル基であり
、３−置換基がヘンシルオキシカルボニル基であり、そ
して６−置換基がヱトキシカルボニル基である式Ｘ■の
化合物とする０次にこのエステル官能基を、上記したよ
うに加工する。

これらの化合物は、その製法が、■項で述べたようにア
キニ（Ａｃｈｉｎｉ）およびオボルザー（Ｏｐｐｏｌｚ
ｅによって開示されている１−ベンジル−４−ヒドロキ
シメチル−３−ピロリジンカルボニトリルから誘導され
る。第一アルコールの保護に続いてニトリル加水分解お
よびジアゾメタンエステル化を行なうと、１−ベンジル
−４−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オ
キシコメチル−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステ
ルが得られる。ベンジル基は、水素添加によって除去し
て、ベンジルオキシカルボニル基によって置換すること
ができる０次に、チオフェニル基を水素化ナトリウムを
用いる脱プロトン化および、誘導されたエノラートのベ
ンゼンチオスルホン酸Ｓ−フェニルとの反応によって導
入して、Ｉ−ベンジルオキシカルボニル−４−〔（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシコメチル−
３−チオフェニル−３−ピロリジンカルボン酸メチルエ
ステルを得ることができる。過酸化水素を用いて硫黄を
酸化し、続いて、誘導されたスルホキシドを加熱分解す
ると、アルケン１−ベンジルオキシカルボニル−２，５
−ジヒドロ−４−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２
−イル）オキシ〕メチルーＩＨ−ビロール−３−カルボ
ン酸メチルエステルが得うれる。ショートメタンを用い
るシクロプロパン化により、１−置換基がメトキシカル
ボニル基であり、５−置換基がテトラヒドロピラニルオ
キシメチル基であり、そして３−アザ基がベンジルオキ
シカルボニル基によって置換されている式Ｘ■の二環系
が得られ、このものはＸ［［項のようにさらに加工して
、すべてのジ置換化合物を得ることができる。

ｌ−置換基がメチル基であるとき、ヘンシルオキシカル
ボニル基は、テトラヒドロピラニルオキシメチル基をメ
チル基に変換する前に、Ｘ１項のようにして、ベンジル
基で置換される。

４−Ｒ”　　Ｒ”−’／；　　　３−７ｆヒ’ｙり０３
．１．（ｌ　　ヘま」ユ党り連Ｍ） これらの化合物は、３−ベンジル−２−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサンから、Ｘ
項に記載した方法に従う、第一アルコールのテトラヒド
ロピラニルエーテルとしての保護、脱ベンジル化、シア
ノ基の４−位への導入および所望の２−および４−置換
基への変換によって製造することができる。

３−　ザビシクロ４．１．０　　へプ　ン　ＸＶアッテ
ィア（Ａｔｔｉａ）＋Ｉｎｄ、　　ム　Ｃｈｅｗ、　　
１６８９８（１９７Ｂ）の方法に従って、ｌ−ベンジル
−３、２，５，６−チトラヒドロピリジンをジアゾメタ
ンおよび沃化亜鉛と反応させると、３−ベンジル−３−
アザビシクロ［４，３、Ｏ］　ヘプタンが得られる。ベ
ンジル基を水添分解により除去すると、３−アザビシク
ロ［４，３、Ｏ］　ヘプタンが得られる。

３−ベンジルアミノ−３、２−ジヒドロキシプロパンを
４−ブロモブタンニトリルと反応させると、４−（（ベ
ンジル）（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノコブ
タンニトリルが得られる。この化合物を、■項のように
加工すると、３−ベンジル−６−シアノ−３−アザビシ
クロ［４，３、０］　へブタンが得られる。この化合物
のニトリル基は、■項に記載したようにして所望の６−
Ｒ″−置換基に変換することができる。

別法として、ｌ−ベンジルオキシカルボニル−３、２，
５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル
を、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元して、１−
ベンジルオキシ−カルボニル−４−ヒドロキシメチル−
３、２，５，６−チトラヒドローピリジンを得ることが
できる０次に、サマリウムアマルガムおよびヨードクロ
ロメタンを用いてシクロプロパン化を行なうと、３−ベ
ンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−３−
アザビシクロｒ４．１．０１　へブタンが得られる。こ
のヒドロキシメチル基は、■項に概略を示した方法によ
って、所望の置換基に変換することができる。

Ｒ％−一　　−ビシクロ　　　　ヘ ーＺコΔ」０− これらの化合物は、米国特許第４．２６２．１２４号に
記載された３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタン
−４−オンから製造することができる。水素化ナトリウ
ムおよび臭化ベンジルとの反応により、３−ベンジル−
３−アザビシクロ［４，３、０１ヘプタン−４−オンが
得られ、これをリチウムへキサメチルジシラジドのよう
な強塩基で処理した後、ホルムアルデヒドと反応させる
ことができる。続いて、得られる第一アルコールをテト
ラヒドロピラニルエーテルとして保護して、３−ベンジ
ル−５−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシコメチル−３−アザビシクロ［４，３、０］　へ
ブタン−４−オンとする。次に、水素化アル逅ニウムリ
チウム還元を行なうと、５−置換基がテトラヒドロピラ
ニル−保護されたヒドロキシメチル基である式Ｘ■の二
環系が得られる。この置換基は、酸によりＴＨＰ基を除
去した後、■項に記載した方法を用いることによって、
所望の５−Ｒ’−置換基に変換することができる。

別法として、戸がアミノ基または置換アミノ基であると
きは、この化合物は、ｌ−ベンジルオキシカルボニル−
５−ヒドロキシ−３、２，５，６−チトラヒドロピリジ
ンから出発して製造することができる。ＸＶＩ項のよう
なサマリウムによるシクロプロパン化に続いて、■項の
ようにベンジル基によってベンジルオキシカルボニル基
を置換することができる（臭化ベンジル段階を、ベンズ
アルデヒド／水素化シアノホウ素ナトリウムを用いる処
理によって置換することができる）、スウアーン（Ｓｗ
ｅｒｎ）酸化により相当するケトンが得られ、続いてヒ
ドロキシルアミン塩酸塩で処理した後、誘導されるオキ
シムを水素化アルミニウムリチウム還元すると、３−ベ
ンジル−５−アミノ−３−アザビシクロ［４，３、０］
　へブタンが得られる。第一アミンをそのｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル誘導体として保護した後、所望ならば
、■項のように、Ｎ−メチルまたはＮ−エチル基を導入
することができる。

−Ｒ３−一　　−ザビシ　ロ　　　　へ−ＺユΔ」ｕ− これらの化合物は、２−ヒドロキシメチルピリジンから
、サシダ（Ｓａｓｈｉｄａ）およびツチャ（Ｔｓｕｃ−
ｈｉｙａ）、Ｃｈｅｍ　　Ｐｈａｒｍ　　Ｂｕｌｌ　、
　３１−、４６００（１９８４）によって報告された方
法に従って、第一アルコールをテトラヒドロピラニルエ
ーテルとして保護した後沃化ベンジルと反応させ、水素
化ホウ素ナトリウム還元を行なって、１−ベンジル−２
−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ
コメチル−３、２，３，６−チトラヒドロビリジンとす
ることによって製造することができる０次に、ＸＶ項の
７ツテイア（Ａｔｔｉａ）の方法に従って、ジアゾメタ
ン／沃化亜鉛でシクロプロパン化を行なうと、３−ベン
ジル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシコメチル−３−アザビシクロ［４，３、Ｏ］　
ヘプタンが得られる。酸によってテトラヒドロピラニル
基を除去した後、■項に記載した方法によって、所望の
４−Ｒ”−ｆｉ置換基得ることができる。

−Ｒ’−−−ビシ　ロ　　　　ヘ ２」コ０運り この型の化合物は、ビシクロ［３，３、０］　ヘキサン
−３−オンから、リチウムへキサメチルジシラジドのよ
うな強塩基を用いて脱プロトン化した後、誘導されたエ
ノラートをホルムアルデヒドで反応停止させ、得られる
第一アルコールをテトラヒドロピラニルエーテルとして
保護して、２−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシコメチル−ビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキ
サン−３−オンとすることによって、製造することがで
きる。この化合物を、相当するオキシムトシレートを経
てベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎｎ）転位させると、２−
〔（テトラヒ）ロー２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシコ
メチル−３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタン−
４−オンが得られる。水素化ナトリウムおよび臭化ベン
ジルとの反応に続いて、水素化アルミニウムリチウムで
還元すると、３−ベンジル−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２〜イル）オキシ］メ、チルー３−アザビ
シクロ［４，３、Ｏ］　ヘプタンが得られ；■項に記載
した方法を用いて、この保護されたヒドロキシメチル２
−１換基を所望の２−置換基に変えることができる。

これらの化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−３
、２，５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸
メチルから、ＸＶＩ項に記載した方法論を用いて３−ベ
ンジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−３−
アザビシクロｆ４．１．０］　へブタンを発生させて、
製造することができる。■項に記載した方法論は、ヒド
ロキシメチル基を所望の置換基に変えるために使用する
ことができる。この場合には、クルティウス転位を使用
する他の場合と同様に、オーバーマン（Ｏｖｅｒｍａｎ
）、　　紅ム釘１■Ｃｏ１１．第１！、　９５．によっ
て記載された改良タルティウス反応を使用すると、よい
結果を得ることができる。

これらの化合物は、１−ベンジル−５，６−シヒドロー
２（ＬＨ）−ビリジノンから、モリブデンヘキサカルボ
ニル触媒を用いてジアゾ酢酸エチルと反応すせて３−ベ
ンジル−２−オキソ−３−アザビシクロ［４，３、０＋
　へブタン−７−カルボン酸エチルエステルとし、これ
を水素化アルミニウムリチウムで還元して３−ベンジル
−７−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［４，３、
０１へブタンとすることによって、製造することができ
る０次に、■項の方法を利用して、所望の７−Ｒ７−置
換基を得る。

別法として、１−ベンジルオキシカルボニル−３、２，
５，６−チトラヒドロビリジンを、酢酸ロジウム触媒作
用下でジアゾ酢酸エチルと反応させて、３−ベンジルオ
キシカルボニル−３−アザビシクロ［４，３、Ｏ］　ヘ
プタン−７−カルボン酸エチルとすることができる０次
に、水素化ナトリウムでエステル加水分解を行なうと、
相当するカルボン酸が得られ、このものを、■項に記載
したように変換して、アミノまたは置換アミノ誘導体と
することができる。

２７−Ｒ’　　Ｒ’−ジ　　−３−アザビシクロ　ｌ。

−、７ＸＸＩ［ｌ二 これらの化合物は、１−メチル−２−テトラヒドロピラ
ニル−オキシメチル−３、２，５，６−チトラヒドロピ
リジンから誘導されるが、この出発物質は、Ｘ■項に概
略を示した方法を用いて２−（ヒドロキシメチル）ピリ
ジンから製造することができる。

ｌ−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−
３、２，５，６−チトラヒドロビリジンをクロロギ酸α
−クロロエチルで処理した後、メタノールで処理すると
、１−メチル基が除去され；次に第二アミンをクロロギ
酸ベンジルで処理すると、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３、２，
５，６−チトラヒドロピリジンが得られる。この化合物
を、触媒の酢酸ロジウムの存在においてジアゾ酢酸エチ
ルでシクロプロパン化すると、３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−テトラヒドロピラニル−オキシメチル−３
−アザビシクロ［４，３、Ｏ］　ヘプタン−７−カルボ
ン酸エチルが得られる。このものは、Ｘｔ項に記載した
化学を用いて、所望の置換型をもつ化合物に変えること
ができる。

これらの化合物は、■−ベンジルオキシカルボニルー１
．２．５．６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸
メチルから、製造することができる。リチウムジイソプ
ロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドの
ような強塩基で脱プロトン化した後、ホルムアルデヒド
と反応させ、得られる第一アルコールをそのテトラヒド
ロピラニル誘導体として保護すると、ｌ−ベンジルオキ
シカルボニル−２−テトラヒドロピラニルオキシメチル
−３、２，５，６−テトラヒドロビリジン−４−カルボ
ン酸メチルが得られる。この化合物を、ＸＶＩ項に記載
した方法論を用いて加工すると、３−ベンジルオキシカ
ルボニル−６−ヒドロキシ−メチル−２＝テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル−３−アザビシ名口［４，３、Ｏ
］　ヘプタンが得られ、これは、■項およびＸ１項から
の化学を用いて、所望のジ置換化合物に変えることがで
きる。

７−Ｒ’　　Ｒ’−ジ　　−３−アザビシ　ロ　１．０
１−ベンジルオキシカルボニル−３、２，５，６−テト
ラヒドロビリジン−３−カルボン酸メチルは、水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元し、得られる第一アルコ
ールをそのテトラヒドロピラニル誘導体として保護する
ことができる。次に、酢酸ロジウムの存在において、ジ
アゾ−酢酸エチルでシクロプロパン化を行なうと、３−
ベンジル−オキシカルボニル−１−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル−３−アザビシクロ［４，３、０］　へ
ブタン−７カルボン酸のエチルエステルが得られる。こ
の化合物を、Ｘ■項のように加工すると、所望の置換が
行なわれる。

別法として、１−ベンジルオキシカルボニル−３、２，
５，６−テトラヒドロビリジン−３−カルボン酸ｔｅｒ
　ｔ−ブチルを、モリブデンヘキサカルボニル触媒作用
下でジアゾ酢酸エチルを用いてシクロプロパン化して、
３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［４
，３、０＋　へブタン−３、７−ジカルボン酸１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル７−エチルを得ることができる。Ｘ■項に
記載した化学の適用は、所望のジ置換化合物の合成のた
めに用いることができる。

ベンジルアミンを１−テトラヒドロピラニルオキシ−３
−ブテン−２−オンに付加させた後、このケトンを臭化
メチルトリフェニル−ホスホニウムおよび塩基を用いて
ウィティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）オレフィン化すると、４−
ベンジルアミノ−２−メチレン−１−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）ブタンが得られる０次に、縮合剤として
カルボニルジイミダゾールを用いて、マロン酸モノエチ
ルでアミドを形成させると、ジカルボニル化合物が得ら
れ、このものを、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化
カリウムの影響下でｐ−トルエンスルホニルアシドまた
はｐ−カルボキシフェニルスルホニルアジドを用いて、
ジアゾ転移させる。別法として、コスキネン（Ｋｏｓｋ
ｉｎｅｎ）　＋ム　Ｃｈｅ３、Ｓｏｃ　　Ｃｈｅｗ。

Ｃｏｍ＋ｓｕｎユ　１９９０．６５２．の方法を使用す
ることができる、得られるジアゾ化合物を、カメタニ（
Ｋａｍｅ−ｔａｎｉ）＋Ｃｈ並、　Ｐｈａｒ＋ｗ、　　
Ｂｕ旦、　　１９Ｂ５．６１．の方法に従って、還流ベ
ンゼン中で酢酸ロジウムで処理して、３−ベンジル−２
−オキソ−６−テトラヒドロピラニルオキシメチルー３
−アザビシクロ［４，３、０］　へブタン−１−カルボ
ン酸のエチルエステルを得る。水素化アルミニウムリチ
ウム還元を行なうと、１−置換基がヒドロキシメチル基
であり、６−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基である弐ＸＸ■の化合物が得られる。この化合物は
、Ｘ１項および■項に記載した化学によって所望の側鎖
に加工することができる。

２−エチニル−３、３−プロパンジオールは、メイヤー
（Ｍｅｙｅｒ）、鉦ｈＣｏｍｍｕｎ、　　１９８６＋　
２６１の方法論を用いて製造することができる、テトラ
ヒドロピラニル誘導体としてモノ保護した後、残る第一
アルコールをメシル化し、ベンジルアミンで置換を行な
うと、４−（ベンジルアξ））−３−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル−１−ブテンが得られる。マロン酸モ
ノエチルを用いたアミド形成、ジアゾ転移およびＸに■
項のような環化を行ならと、３−ベンジル−２−オキソ
−５−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビ
シクロ［４，３、Ｏ］ヘプタン−１−カルボン酸のエチ
ルエステルが得られる。水素化アルミニウムリチウム還
元により、３−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−５−
テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ
［４，３、０］　へブタンが得られ、このものは、Ｘ１
項および■項に概略を示した化学を用いて、所望の置換
基に変えることができる。

５−テトラヒドロピラニルオキシ−３、３−ペンタジェ
ンとメチレンカルバミン酸のベンジルエステルとの付加
環化により、１−ベンジルオキシカルボニル−３−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−３、２，３，６−テト
ラヒドロビリジンが得られる０次にジアゾ酢酸エチルお
よび酢酸ロジウムを用いてシクロプロパン化すると、３
−ベンジルオキシカルボニル−５−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル−３−アザビシクロ［４，３、Ｏ］　ヘ
プタン−７−カルボン酸のエチルエステルが得られる０
次に所望のジ置換化合物への変換を、Ｘ■項に記載した
ように実施することができる。

アリルアくンの４−クロロアセト酢酸エチルへの付加に
続き、得られる第ニアミンをそのベンジルオキシカルボ
ニル誘導体として保護すると、Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−アミノ−３−オキソ−ブタン
酸エチルが得られる。

次に、ジアゾ転移およびロジウムに媒介される環化をＸ
ｘ■項に記載したように実施して、３−ベンジルオキシ
カルボニル−５−オキソ−３−アザビシクロ［４，３、
０１へブタン−６−カルボン酸エチルを得ることができ
る。塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム
および塩基でオレフィン化した後、緩酸加水分解を行な
うと、３−ベンジルオキシカルボニル−５−カルボキシ
アルデヒド−３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタ
ン−６−カルボン酸エチルが得られる。このアルデヒド
のカルボン酸への酸化は、亜塩素酸ナトリウムまたは過
マンガン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて実
施することができる。得られる、Ｒ５がカルボン酸であ
り、Ｒ９がエチルエステルである式ＸＸＸ　ＩＶの化合
物を、Ｘ１１項に概略を示した方法を用いて、所望のジ
置換化合物に変えることができる。

これらの化合物は、３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ［３，ｌ’、　０１　ヘキサン−６，６
−ジカルボン酸メチルｔｅｒ　ｔ−ブチルから誘導され
るが、この出発物質は、オーイシ（Ｏｈｉｓｈｉ）、之
ｌ皇＞：ｌ　Ｓ　ｎｔｈｅｓｉｓ　　１９８０．６９０
またはピース（Ｐｅａｓ６）およびウルツマン（Ｗｕｌ
ｆｍａｎ）、シンセシス５ｎｔｈｅ−ＬＬ！１．１９７
３．１３７．の方法を用いる１−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−ビロリンのシクロプロパン化により製造する
ことができる。　ｔｅｒｔ−プチルエステルの除去は、
トリフルオロ酢酸を用いる短時間の処理によって行なう
ことができ；遊離したカルボン酸を、次に、パルドウイ
ン（Ｂａｌｄｗｉｎ）、Ｊ。

Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ　　Ｃｈｅａｐ、　Ｃｏｖｗｕｎ、　
　１９８８＋７７５．の方法によってアミノ基に変える
ことができる。得られる、３−置換基がベンジルオキシ
カルボニル基であり、６−置換基がアミノ基およびメト
キシカルボニル基である式ＸＸＸ■の化合物を、次に、
そのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護し
；■項のようにアミンのアルキル化を実施して、Ｎ−メ
チルおよびＮ−エチル誘導体を得ることができる。

エステル官能基を水素化ホウ素リチウムで還元すると、
第一アルコールが得られ、このものを■項のように加工
するとアミノメチル置換基を得ることができる。

少なくとも１個の６−置換基がメチル基であるときは、
ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護の結果生ずるカルボ
ン酸を、ジボランで還元すると、３置換基がベンジルオ
キシカルボニル基であり、６−置換基がヒドロキシメチ
ル基およびメトキシカルボニル基である、弐ＸＸＸ■の
化合物が得られる。

次に、Ｘ１項のようなベンジルオキシカルボニル基のベ
ンジル基による置換に続いて、アルコールのトシル化を
行なう、水素化アル稟ニウムリチウムで還元すると、３
−置換基がベンジル基であり、６−置換基がメチル基お
よびヒドロキシメチル基である式ＸＸＸ■の化合物が得
られる。このヒドロキシメチル基は、■項に概略を示し
た方法によって、所望の置換基に変えることができる。

別法として、６−置換基の少なくとも１個がメチル基で
ある化合物を生じさせるためには、ルーズン（Ｌｏｏｚ
ｅｎ）、　Ｊ、　　ＬＪ、　Ｃｈｅｗ、　１９７６、２
９６５．の方法論を使用することができる。従って、１
−ベンジルオキシカルボニル−３〜ピロリンをジブロモ
カルベンと反応させて、３−ベンジルオキシカルボニル
−６，６−ジプロモー３−アザビシクロ［３，１゜０１
ヘキサンを得ることができる。ｎ−ブチルリチウムおよ
び沃化メチルを用いて、臭素の１つをメチル基によって
置換する。こうして得られる化合物を、再び、低温でブ
チルリチウムを用いて金属−ハロゲン交換させ、陰イオ
ンをホルムアルデヒドで反応停止させると、３−ベンジ
ル−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−３−アザビシ
クロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンが得られる。最初のｇｅ
ｍ−ジブロモシクロプロパンの形成は、フェニル（トリ
ブロモメチル）水銀を用いて行なうこともできる。ヒド
ロキシメチル基は、■項に概略を示した方法によって、
所望の置換基に変えることができる。

６−置換基の両方がア竜ツメチル誘導体である化合物を
製造するには３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザ
ビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン−６，６−ジカルボ
ン酸メチルｔｅｒｔ−ブチルをもう一度トリフルオロ酢
酸で脱保護する。遊離したカルボン酸をジシクロへキシ
ルカルボシイ逅ドまたはカルボニルシイ逅ダゾールのよ
うな活性化剤の使用によって、アンモニア、メチルアミ
ンまたはエチルアミンと縮合させて、相当するアミドを
形成させる。

次にこのメチルエステルを、酸性または塩基性条件下で
加水分解してカルボン酸とし、同様にして第二のアミド
を形成させる。こうして得られる、両６−置換基が、場
合によりメチルまたはエチル基により置換されているア
ミドである式ＸＸＸ■の化合物を、次に、Ｘ１項のよう
にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導体からＮ−
ベンジル化合物に変える。続いて水素化アルミニウムリ
チウムで還元すると、６−位に２個のアミノメチル基を
有する化合物が得られるが、これらのアミノメチル基は
、場合によりメチルまたはエチル基で置換されている。

ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体としての保護
および水素添加分解によるベンジル基の除去により、化
合物■への結合に適する形の化合物が得られる。

Ａ、　Ｒ’がメチル基である。

これらの化合物は、ベンジルアミンと１−ブロモー２−
ブテンとの反応から得られる、ｌ−ベンジルアミノ−２
−ブテンから誘導される。マロン酸モノエチルとのアミ
ド形成、ジ、アブ転移および酢酸ロジウムを使用する環
化を、ｘｘ■項のように実施すると、３−ベンジル−６
−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３，３、０
１ヘキサン−１−カルボン酸のエチルエステルが得られ
る。水素化ホウ素リチウムで還元し、得られるヒドロキ
シメチル基をそのテトラヒドロピラニルエーテルとして
保護すると、Ｒ３が酸素への二重結合であり、Ｒ６がテ
トラヒドロピラニルオキシメチル基であり、そしてＲ１
がメチル基である式ｘｘｘ■の化合物が得られる。この
化合物に、シバガキ（Ｓｈｉｂａｇａｋｉ）、二一ロ　
イ　ルズＨｅｔｅｒｏｃ　ｃｌｅｓ　＋　１９８６＋　
４２３＋の仕事に従って、メチルリチウム、次いで水素
化シアノホウ素ナトリウムを作用させると、３−ベンジ
ル−２，６〜ジメチル−１−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサン
が得られ、この中の１−置換基を、Ｘ項のように加工し
て、Ｒ３およびＲ７がメチル基である式ＸＸＸ■の化合
物とすることができる。

別法として、この１−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル化合物中のアミド官能基を一７８°Ｃで、水素化ビス
−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（
Ｒｅｄ−ＡＺ）で還元して、カルビノールアミンとする
ことができる。アルコール官能基の沃化メチルによるメ
チル化に次いで、シアノ化トリメチルシリルによる置換
を行なうと、Ｒ３がシアノ基であり、Ｒｈがテトラヒド
ロピラニルオキシメチル基であり、モしてＲ７がメチル
基である式ＸにＸ■の化合物が得られる。■項に概略を
示した方法により、シアノ基をこの時点で所望の置換基
に変えることができる。ｌ−置換基は、■項またはＸ項
に記載した化学により、テトラヒドロピラニルオキシメ
チル置換基から変換される。

Ｂ、Ｒ”がメチル基である。

３−メチル−３、４−ペンタジェンと、１当量より少な
い四酸化オスミウムとの反応により、ジオールが得られ
、このものを第一アルコールでモノ−保護すると、２−
ヒドロキシ−３−メチル−１テトラヒドロピラニルオキ
シ−４−ペンテンを得ることができる。この化合物を、
タカノ（Ｔａｋａｎｏ）　＋ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　１９８９．１８６１＋に記載さ
れた化学に従って処理すると、１−ベンジル−オキシカ
ルボニル−３−メチル−２−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−３−ピロリンが得られる。酢酸ロジウムの触
媒作用下でジアゾ酢酸エチルでシクロプロパン化すると
、Ｒ３がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であり、
Ｒ−がメチル基であり、モしてＲ７がエトキシカルボニ
ル基である弐にＸＸ側の化合物が得られる。塩基性条件
下でエチルエステルを加水分解すると、６−置換基とし
てのカルボン酸が得られ；このものは、■項に記載され
た化学を用いて、アミンまたはアルキル化アミンに変え
ることができる。別法として、ベンジルオキシカルボニ
ル基は、２１項のようにして、ベンジル基によって置換
することができ；次にエステル基を、■項のようにして
（アルキル）アミノメチル基に変えることができる。６
−位のすべてのアミノ基を保護した後、■項またはＸ項
の化学を用いて、テトラヒドロピラニルオキシメチル基
を、所望の置換基に変えることができる。

ｌ−および６−置換基がともにメチル基であるときは、
１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジメチル−３
−ピロリンから出発して、同じ化学方法を行なうことが
できる。

Ｃ，Ｒ３がメチル基である。

この場合は、出発物質は、アルカリ酸ｔｅｒｔ−ブチル
の代りにクロトンｆｉｔｅｒｔ−ブチルを使用するＸ■
項に記載の化学から得ることができるｌ−ベンジル−オ
キシカルボニル−２−メチル−３−ピロリン−３−カル
ボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルである。ジアゾ酢酸
エチルを用いる上記のようなシクロプロパン化により、
Ｒ３がメチル基であり、Ｒ＆がｔｅｒ　ｔ−ブトキシカ
ルボニル基であり、そしてＲマがエトキシカルボニル基
である式ＸＸＸ■の化合物が得られる。トリフルオロ酢
酸を用いてｔｅｒ　ｔブチルエステルを加水分解するこ
とができ；続いてｔｅｒｔ−ブタノール中でジフェニル
ホスホリルアジドを用いてクルティウス転位を行なうと
、保護されたｌ−アミノ置換基が得られ、所望ならばこ
れを■項のようにアルキル化することができる。

別法として、ｌ−位の酸成分をジボランで還元して、ヒ
ドロキシメチル置換基とすることができ、これを、■項
または■項のように加工することができる０次に、６−
位のエチルエステルを、塩基性条件下で加水分解し、得
られる酸に同様のタルティウス転位を行ない、さらに加
工するか、または、水素化ホウ素リチウムで還元してヒ
ドロキシメチル基とする０次に、このヒドロキシメチル
基を、■項に記載した化学によって、所望の置換基に変
えることができる。

Ａ、　Ｒ’がメチル基である。

これらの化合物は、ＸＸＸ側項に概略を示したように、
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルまたはそのジアゾ誘導
体を用いるシクロプロパン化によって、１−ベンジルオ
キシカルボニル−３−メチル−３−ピロリンから製造す
ることができる。得られる３−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−メチル−３アザビシクロ［３，３、０］　ヘキ
サン−６，６〜ジカルボン酸ｔｅｒ　ｔ−ブチル、メチ
ルを、ＸＸＸ側項に記載したようにしてさらに官能化す
ることができる。

Ｂ、Ｒ’がメチル基である。

この型の化合物は、１−ベンジルオキシカルボニル−３
−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−ピロリンか
ら誘導される。この出発物質は、リチウムヘキサメチル
ジシラジドのような強塩基を用いて脱プロトン化し、続
いてホルムアルデヒドで反応停止させることにより、ｌ
−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノンから製
造することができる。遊離のアルコールは、そのテトラ
ヒドロピラニル誘導体として保護して、ケトンを水素化
ホウ素ナトリウムで還元する。こうして得られるアルコ
ールを、ピリジン中のオキシ塩化リンで脱水すると、必
要な出発物質が得られる。

酢酸ロジウム触媒作用下で、ジアゾ酢酸エチルを用いて
シクロプロパン化を行なうと、３−ベンジルオキシカル
ボニル−１−テトラヒドロピラニルオキシ−メチル−３
−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン−６−カルボ
ン酸のエチルエステルが得られ、このものは、水素化カ
リウムまたはリチウムへキサメチルジシラジドのような
強塩基で脱プロトン化し、誘導されるエノラートを沃化
メチルと反応させることにより、６−位でメチル化する
ことができる０次に、このエーテルを、メタノール中の
水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、得られるカルボ
ン酸を、χ■項またはＸＸＸ側（Ｃ）項に記載された方
法を用いて、所望のように官能化することができる。

別法として、ピロリン出発物質を、にＸＸ■項のように
シクロプロパン化して、３−ベンジルオキシカルボニル
−１−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビ
シクロ［３，３、０］　ヘキサン−６，６−ジカルボン
酸し−ブチルメチルを製造することができる。このもの
を、ＸＸＸ側項のように加工して、３−ベンジルオキシ
カルボニル−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−１−
テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ
［３，３、０］　ヘキサンを生しることができる０次に
、に１項に概略を示した化学を用いると、所望の置換型
が得られる。

６−Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ’−１−３−ザビシ　ロヘキサ
ン　ＸＬ Ａ、　Ｒ’がメチル基である。

１−プロモー２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−
２−ブテンを、ベンジルアミンと反応させ、得られる第
二アミンを、ＸＸ■項に記載したようにマロン酸のモノ
エチルエステルと縮合させることができる。次に、ＸＸ
■項に記載したようなジアゾ転移および分子内シクロプ
ロパン化を行なうと、３−ベンジル−６−メチル−２−
オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−
アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサン−１−カルボン
酸エチルが得られる。水素化アルミニウムリチウム還元
を行なうと、１−置換基がヒドロキシメチル基であり、
５−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であ
り、モして６−置換基がメチル基である式ＸＬｎの化合
物が得られる。この化合物はＸ１項および■項に記載さ
れた化学を用いることにより、所望の側鎖に加工するこ
とができる。

Ｂ、Ｒ’がメチル基である。

これらの化合物は、１−クロロ−２−メチル４−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−２−ブテン〔コノ製法は、’／
ユミット（Ｓｃｈｍｉｄ）、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｎ。

Ａｃｔａ、　１９Ｂ２．６８４．に記載された〕から誘
導される。

この化合物を、上記Ａ項のように加工すると、３−ベン
ジル−１−ヒドロキシメチル−５−メチル−６−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチルー３−アザビシクロ［３，
３、ＯＪ　ヘキサンが得られる。この化合物もまた、ｘ
Ｉ項および■項に記載された化学を用いることによって
、所望の側鎖に変えることができる。

Ａ、Ｒ’がメチル基である。

この型の化合物を製造するためには、３−ベンジル−６
−メチル−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサン
（その製法は■項に概略が示されている）を、Ｘ項に記
載した方法によって、３−ベンジル−２−シアノ−６−
メチル−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサンに
変える。続いて酸性または塩基性条件下で、このニトリ
ルを加水分解し、次いで、水素化アルミニウムリチウム
を還元を行ない、こうして得られる第一アルコールを、
そのテトラヒドロピラニル誘導体として保護する。それ
以上の官能化を、Ｘ■項のように実施して、所望の置換
型を得ることができる。

Ｂ、Ｒ″がメチル基である。

これらの化合物は、ｌ−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−３−ピロリンから誘導される。

Ｘ項に記載したように、ジアゾ酢酸エチルでシクロプロ
パン化した後、水素化ホウ素リチウムでエステル還元し
、こうして得られる第一アルコールを、そのテトラヒド
ロピラニル誘導体として保護して、３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−メチル−６−テトラヒドロビラニルオ
キシメチル−３＝アザビシクロ［３，３、０１ヘキサン
を得ることができる。水素添加分解によりベンジルオキ
シカルボニル基を除去した後、シアノ基を４−位に導入
する。このようにして得た４−シアノ−２−メチル−６
−テトラヒドロピラニルオキシメチルー３−アザビシク
ロ［３，３、０］　ヘキサンを、次に、Ｘ項に概略を示
した方法によって、所望のトリ置換３−アザビシクロ［
３，３、ＯＪ　ヘキサンに変えることができる。

Ａ、　Ｒ’がメチル基である。

ベンジルアミンを、５−ブロモペント−２−エンと反応
させると、５−ベンジルア壽ノー２−ペンテンが得られ
、このものは、にχ■項に記載したように、マロン酸の
半エステルと縮合させることができる６次いで、ＸＸ■
項に従って、ジアゾ転移および付加環化を行なうと、３
−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−２−オキソ
−３−アザビシクロ［４，３、ＯＪ　ヘプタン−１−カ
ルボン酸エチルが得られる。この化合物を、ＸＸＸ■項
のように加工すると、所望のトリ置換化合物が得られる
。

Ｂ、Ｒ”がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、３−メチ
ル−５−テトラヒドロピラニルオキシ１．３−ペンタジ
ェンと付加環化させると、ｌ−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−メチル−２〜テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル−３、２，５，６−テトラヒドロビリジンが得られる
０次に、上記したように、ジアゾ酢酸エチルでシクロプ
ロパン化すると、Ｒ７がエチルエステルであり　Ｒｈが
メチル基であり、そしてＲ４がテトラヒドロピラニルオ
キシメチル基である式ＸＬＶＩの化合物が得られる。こ
の化合物をｘＩ項に記載した方法論を用いて、所望のト
リ置換側鎖に変えることができる。

Ｃ，Ｒ’がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、３−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−３、３−ペンタジェン
と付加環化させて、１−ベンジルオキシカルボニル−２
−メチル−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３
、２，５，６−テトラヒドロピリジンを得る。ジアゾ酢
酸エチルでシクロプロパン化を行なうと、Ｒ？がエチル
エステル基であり、Ｒ６がテトラヒドロピラニルオキシ
メチル基であり、そしてＲ４がメチル基である式ＸＬＶ
Ｉの化合物が得られる。この化合物を所望の側鎖に変え
るためには、Ｘ１１項に記載した化学を使用することが
できる。

Ａ、　Ｒ’がメチル基である。

メチレンカルバミン酸のベンジルエステルを、１．３−
ペンタジェンと付加環化させて、１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチル−３、２，５，６−テトラヒドロ
ビリジンを得る。次に、ＸＸＸ■項に概略を示したよう
に、マロン酸ｔｅｒ　ｔ−ブチルメチルまたはそのジア
ゾ誘導体でシクロプロパン化すると、Ｒ４がメチル基で
あり、Ｒ７がメチルエステル基であり、そしてＲｌＳが
ｔｅｒ　ｔ−ブチルエステル基である式りの化合物が得
られる。次に、ＸＸＸ■項に概略を示した化学を用いて
、この化合物を変換する。

Ｂ、Ｒ’がメチル基である。

ＸＸＸ■項のように、ｌ−ベンジルオキシカルボニル−
２−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３、２，５，
６−テトラヒドロピリジンを、塩基性条件下で、ブロモ
ホルムと反応させて、３−ベンジルオキシカルボニル−
７，７−ジプロモー２−テトラヒドロピラニルオキシメ
チル−３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタンを得
て、このものを、ＸＸＸ■項に記載した方法を適用する
ことにより、さらに、所望の化合物に変えることができ
る。

Ａ、Ｒ’がメチル基である。

ベンジルアミノを、１−テトラヒドロピラニルオキシ−
３−ブテン−２−オンに付加させた後、このケトンを、
エチリデントリフェニルホスホランでウィティヒ（ｗｉ
ｔｔｉｇ）オレフィン化させると、５−ベンジルアミノ
−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−２−ペンテ
ンが得られる。マロン酸モノエチルとのアミドを形成さ
せ、続いて、ジアゾ転移およびロジウム触媒による付加
環化を、ＸＸ側項に記載したように実施して、３−ベン
ジル−７−メチル−２−オキソ−６−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチルー３−アザビシクロ［４，３、０）ヘ
プタン−１−カルボン酸のエチルエステルを得ることが
できる。この化合物はさらに、ＸＸ側項のように加工す
ることができる。

Ｂ、Ｒ”がメチル基である。

ベンジルアミノを、メチルビニルケトンに付加させた後
、このケトンを、２−トリメチルシリル酢酸エチルおよ
び塩基を用いてビーターフン（Ｐｅ−ｔｅｒｓｏｎ）オ
レフィン化すると、不飽和エステルが得られ、このもの
は、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することが
できる。こうして得られる第一アルコールを、そのテト
ラヒドロピラニルオキシ誘導体として保護して、テトラ
ヒドロピラニル−保護された５−ベンジルアミノ−３−
メチル−ベント−２−エン−ｌ−オールとする０次に、
ｘｘ■項に記載したようにアもド形成および付加環化を
行なうと、３−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−７
−テトラヒドロピラニルオキシメチルー３−アザビシク
ロ［４，３、０］　へブタン−１−カルボン酸のエチル
エステルが得られる。このものは、ＸＸ側項に概略を示
した化学を用いて、所望の誘導体に加工することができ
る。

Ｃ，Ｒ”がメチル基である。

ベンジルアミノを、１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３−ブテン−２−オンに付加させ、次いで２
−トリメチル−シリル酢酸エチルおよび塩基を用いてケ
トンをピーターフン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）オレフィン化
させると、不飽和エステルが得られ、これを、水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元することができる。こう
して得られる第一アルコールを、そのテトラヒドロピラ
ニルオキシ誘導体として保護することができる０次に、
ＸＸ側項に記載したように、アミド形成、付加環化およ
び水素化アルミニウムリチウム還元を行なうと、３−ベ
ンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル−１−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロビラニ
ルオキシメチルー３−アザビシクロ［４，１゜Ｏ］ヘプ
タンが得られる。この第一アルコールのｌ−位のメチル
基への還元は、■項に記載の方法論を用いて実施するこ
とができる０次に続く６位のｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル保護基の除去は、フン化テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムのテトラヒドロフラン溶液を用いて行なうこと
ができる。こうして得られる３−ベンジル−６−ヒドロ
キシメチル−１−メチル−７−テトラヒドロピラニルオ
キシメチルー３−アザビシクロ［４，３、０］へブタン
は、χτ項および■項の化学を用いて、所望の化合物に
変えることができる。

Ａ、Ｒ’がメチル基である。

ｌ−ベンジルオキシカルボニル−３、６−シヒドロー　
３　（２８）−ビリジノンを、モリブデンヘキサカルボ
ニルの影響下でジアゾ酢酸エチルを用いてシクロプロパ
ン化させ、３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ
−３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタン−７−カ
ルボン酸のエチルエステルを得ることができる。この化
合物を、リチウムへキサメチルジシラジドまたはカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基、続いて沃化メチ
ル、で処理すると、４−位にメチル基が導入される。ウ
イテイヒ（ｗｉ−ｔｔｉｇ）反応を行ない、ＸＸＸＩＶ
項のようにこの化合物をさらに加工すると、所望のトリ
置換化合物が得られる。

Ｂ、Ｒ’がメチル基である。

３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−３−アザ
ビシクロ［４，３、０］　ヘプタン−７−カルボン酸の
エチルエステルを、リチウムへキサメチルジシラジドま
たはカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドのような強塩基で
脱プロトン化し、次いでこのエノラートをホルムアルデ
ヒドで反応停止させると、第一アルコールが得られ、こ
のものは、そのテトラヒドロピラニルオキシ誘導体とし
て保護することができる。こうして得られる３−ベンジ
ルオキシカルボニル−５−オキソ−４−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル−３−アザビシクロ［４，３、０］
　へブタン−７−カルボン酸エチルを、塩基および臭化
メチル−トリフェニルホスホニウムでオレフィン化する
。二重結合を接触水素添加し、次いでベンジルオキシカ
ルボニル基を再導入すると、３−ベンジルオキシカルボ
ニル−５−メチル−４−テトラヒドロピラニルオキシメ
チル−３−アザビシクロ［４，３、０］　へブタン−７
−カルボン酸のエチルエステルが得られ、このものはさ
らに、に■項のように加工することができる Ｃ、　Ｒ’がメチル基である。

ｌ−ベンジルオキシカルボニル−５−ヒドロキシ−３、
２，５，６−テトラヒドロピリジンを、ＸＸＸ■項に記
載した方法を用いて、３−ベンジルオキシカルボニル−
７−ブロモ−７−メチル−５−ヒドロキシ−３−アザビ
シクロ［４，３、ＯＪ　ヘプタンに変えることができる
０次に、水素化トリー（ｎ−ブチル）スズと反応させて
、脱臭素化化合物を得る。

このアルコールを、クロロクロム酸ピリジニウムでケト
ンに酸化するかまたは、スウアーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化
を行なって、３−ベンジル−オキシカルボニル−７−メ
チル−５−オキソ−３−アザビシクロ［４，３、０］　
へブタンを得る。上記のＢ項に記載したように、脱プロ
トン化：ホルムアルデヒドによる反応停止、およびテト
ラヒドロピラニル誘導体としての保護を行なうと、３−
ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−オキソ−
４−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシ
クロ［４，３、ＯＪ　ヘプタンが得られる。このケトン
の相当するカルボン酸への変換は、ＸＸＸ　ＴＶ項に記
載したように、行なうことができる。こうして得られる
３−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−４−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−３〜アザビシクロ［４
，３、０］　へブタン−５−カルボン酸は、Ｘ１項のよ
うに変換して、所望の置換基を得ることができる。

化合物（１）の薬学的に受容できる酸付加塩は、遊離塩
基（１）の溶液または懸濁液を、約１化学当量の薬学的
に受容できる酸で処理することにより、通常の方法で製
造される。塩を単離する際には、通常の濃縮および再結
晶法を使用する。適する酸の例は、酢酸、乳酸、こはく
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アス
コルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸、桂皮酸、フマール酸、ホスホン酸、塩酸
、臭化水素酸、沃化水素酸、スルファミン酸、およびス
ルホン酸である。

化合物（１）の薬学的に受容できる陽イオン塩は、例え
ば、約１等モル量の塩基との反応により、相当する酸か
ら通常の方法によって製造することができる。ごれらの
陽イオン塩は、動物体に対する本化合物の毒性を増大さ
せない。適する陽イオン塩の例は、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属、マグネシウムまたはカル
シウムのようなアルカリ土類金属、およびアンモニウム
または、ジェタノールアミンまたはＮ−メチルグルカミ
ンのような有機アミンの塩である。

在−里 式【の新規化合物およびその薬学的に受容できる酸付加
塩は、広範囲にわたる細菌感染の治療、特にグラム陽性
菌株の治療、に有用である。

本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、一般には
、意図された投与経路および標準的な製剤法に関連して
選択された製剤用キャリヤーと混合して投与されるであ
ろう、Ｎえば、これらは、経口的に、すなわち、でん粉
または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、ある
いは、単独または賦形剤と混合したカプセル剤で、ある
いは、香味剤または着色剤を含むエリキシル剤または懸
濁剤の形で、投与することができる。動物の場合には、
これらを、５５−５０００ｐｐ、好ましくば２２５−５
００ｐｐの濃度で動物飼料または飲料水に含有させるの
が有利である。これらは、非経口的に、例えば筋肉内、
静脈内または皮下に、注射することができる。非経口的
投与用には、これらを、他の溶質、例えば溶液を等張に
するのに十分な塩またはグルコース、を含有することが
できる無菌水溶液の形で使用するのが最も良い、動物の
場合には、化合物を、日用量を１回に、または３回まで
の分割用量で与えて、約０．１−５０■／ｋｇ７日、有
利には０．２−１０■／ｋｇ／日、の用量水準で、筋肉
内または皮下に投与することができる。

本発明はまた、抗菌有効量の式（１）の化合物ならびに
薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより威る薬
剤組成物をも提供する。

本発明の化合物は、経口的または非経口的経路によって
細菌性の病気の治療のためにヒトに投与することができ
、１回の投与または３回までの分割投与で、約０．１な
いし５００■／ｋｇ／日、有利には０．５−５０■／ｋ
ｇ／日、の用量水準で経口的に投与さるであろう、筋肉
内または静脈内投与のためには、用量水準は、約０．１
−２００ｍｇ／ｋｇ／日、有利には０．５５０■／ｋｇ
／日、である、筋肉内投与は、１回の投与または３回ま
での分割投与であることができるが、静脈内投与は、連
続点滴を含むことができる。

当技術分野に習熟した人々には公知であろうが、治療を
受けている被験者の体重および状態および選択される特
定の投与経路によって、種々の変化が必然的に起こるで
あろう。

本発明の化合物の抗菌活性は、イー・スティアズ（Ｅ、
５ｔｅｅｒｓ）外、アンティバイオティクス・アンド・
ケモセラピー（ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃＳａｎｄ　Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ−ａｐｙ）、　９．３０７（１９５９）、
によって記述された標準的な試験管内細菌試験法である
スティアズ（Ｓｔｅｅｒｓ）のレプリケータ−（ｒｅｐ
ｌｉｃａｔｏｒ）法に従って試験することにより示され
る。

以下の製造例および実施例において温度は摂氏で記載し
である。

製−１し」東−五 グリシドール（２５，４ｄ、０．３８３モル〉および３
−（ベンジルアミノ）プロピオニトリル（５０ｍ。

０．３１９モル〉のエタノール（３８３ｊｄｌ）溶液を
６５時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去すると黄色油
状物が残るので、それを酢酸エチルおよび水に分配した
。有機層を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、真空下Ｎａｌ
１ｉ！すると油状物を得、それはカラムクロマトグラフ
ィーにより精製され（溶出液５％メタノールを含むクロ
ロホルム）、表記化合物を（５５，３ｇ、　０．２３６
モル、収率７４％）無色油状物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ〉　７７．３５（３、５１１）
、　　３．８６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）。

３．８（ｍ、２８）、　３．６４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、
ＩＨ）、　３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１）１
）、　　３．２０（ｂ３、ＩＨ）、　　２．９５（ｍ、
ＩＨ）、　　２．８４（ｍ、ＩＨ）。

２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６
３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１８）。

２．５０（ｓ＋、２Ｈ）。

１、Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−シア　エ　ル製造例Ａ、１
の表記化合物（１３、２ｇ、４７．８ミリモル〉および
トリエチルアミン（８，１４ｄ、１０５ξリモル〉のメ
チルクロリド（４８０ｄ）溶液を一１０℃に冷却し、メ
タンスルホニルクロリド（１６，６ｍ、１１９Ｇリモル
）で処理する。−１０″Ｃにて８５分後、反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ、水層を２度メ
チレンクロリドで抽出し、合併した有機層は硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。濾過後真空下溶媒を除去すると表
記化合物を黄色油状物（１８，０ｇ。

４７．６ミリモル、収率９９％）として得、それは更に
ｔ＃製することなく次工程で使用された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（４３）　７７．３１（＋１．５Ｈ）
、　４．７５（３、ＩＦＩ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１
２．３Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６
Ｈｚ、ＩＨ）、　３．６８（ＡＢ、カルチット、　Ｊ＝
１２Ｈｚ、２Ｈ）、　３．０７（３、３Ｈ）、　３．０
２（３、３Ｈ）、　　２．８８（ｍ、４Ｈ）、　　２．
４８（ｍ、２Ｈ）。

３．３−ベンジル−−シ　　−　−ビシ口　　　　ヘキ
　ン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）　−２，３−
ジメタンスルホニルプロピルアミン（３２，２５ｇ。

８５．２ミリモル）をベンゼン（８００ｍ）に溶解し、
−１０°Ｃに冷却してヘキサメチルジシルアジドナトリ
ウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７（ｌｄ、１７０
ｓリモル）で処理した。２時間後、飽和塩化アンモニウ
ム溶液で反応を停止し、混合物をメチレンクロリドで３
回抽出した０合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後真空下濃縮した。クロマトグラフィーによる
精製（溶出液：４：ｌヘキサン：酢酸エチル）により表
記化合物を黄色油状物として得た（８．２３ｇ、　４１
．５　ミリモル、収率４９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：　７．２６（＊、５１（
）、　３．５９（３、２Ｈ＞、　３．１１（ｄ、Ｊ−９
Ｈｚ、ＩＨ）、　２．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１０）、
　２．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ）、　　２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、ＬＨ
）、　　２．０３（−，１８）、　　１．５７（ｍ、１
１（）、　　１．１０（ｄｄ、Ｊ−８，５ｔ（ｚ　　Ｉ
Ｉ）。

３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ［３，３
、（１１ヘキサン（３，３５ｇ、　１６．９ミリモル）
のテトラヒドロフラン（２００ｄ）　Ｗｊ液へ水素化リ
チウムアルミニウム（ＬＭジエチルエーテルｍｌ、７０
ｄ。

７０ξリモル）を加えた。室温で１８時間後、反応混合
物を水（２，６ｄ）　、水酸化ナトリウム（１５％水溶
液２．６ｄ）および水（７，８ｄ）の順で処理した。混
合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると表記化合物を粘
性のあるわずかに黄色の油状物（３，４７ｇ、収率１０
０２）として得、それは更に精製することなく使用され
た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　７．２０（１３、５１１
）、　３．５４（＾Ｂカルテッ）、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｂ
）、　　２．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．
８７（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ＋ＩＨ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．５９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＬＨ
）。

２．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、ＩＨ）、　２．２５
（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）、　１．１０（ｍ、ＩＩＩ
）、　０．９７（＋ｗ、１１１）、　０．３０（ｄｄ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＮ）。

製造例Ａ、４の表記化合物（２，１９ｇ、　１０．８ξ
リモル）およびトリエチルアミン（３、８ｍ、１３ミリ
モル）の水性ジオキサン溶液（８，８ｄの水および８０
ａｄジオキサン）を二炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（２，
６ｇ、　１１．９ξリモル）で処理した。室温で１時間
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジクロ
ロメタン間に分配した。有ＩＩＮを硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過後真空下ｍ縮すると、粘性のあるわずかに黄
色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより（
溶出液９５：５：０．５　　クロロホルム：メタノール
：濃水酸化アンモニウム）精製すると表記化合物を無色
油状物として得る（３．２７ｇ、　１０．８ミリモル収
率１００χ）。

’Ｉｆ　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）：　７．２６（ｍ、５
Ｈ）、　　４．５４（ｂ３、ＩＩ（）、　　３．６０（
ＡＢカルチット、Ｊ−１３Ｈｚ、２Ｈ）、　３．３５（
ａ＋、ＩＨ）、　３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、
ＩＨ）、　　２．９３（ｍ、２Ｈ）、　　２．４１（ｄ
ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｉ）ｌ）、　２．３１（ｄ、Ｊ
−８Ｈｚ、ｌ１ｌ）、　１．４４（３、９）１）、　１
．２３（ａ。

１Ｂ）、　　１．０７（ｍ、ＩＨ）、　　０．４０（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１８）。

製造例Ａ、５の表記化合物および１０％パラジウム炭素
（３，４４ｇ）をエタノール（５００ｄ）と混合し、生
じる懸濁液にギ酸アンモニウム（２，０４ｇ、　３２．
５ミリモル）を加え６０℃に７分間加熱する６反応混合
物を冷却し、ケイソウ上（セライト（登録商標））を通
して濾過し、固形ケーキ状物は十分にクロロホルムです
すいだ、真空下溶媒を除去すると黄白色残渣を得、それ
はカラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：
　８９：１０：１クロロホルム：メタノール：：ａ水酸
化アンモニウム）、表記化合物を白色固形物として得た
、■ｐ　１３１．５−１３２．５℃（３、５３ｇ、　７
．２ミリモル、収率６７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　４．６３（ｂ３、ＩＨ
）、３．３１（ｄｄ、Ｊ−１２，６Ｈｚ、１８）、　　
３．２４（ｍ、ＩＨ）、　　２．８８（ｍ、４Ｈ）、　
　１．４０（３、９１（）。

１．２３（＋ｍ、ＩＨ）、　０．５４（ｍ、ＩＨ）、　
０．４２（ｍ、ＩＨ）。

製造例Ａ、４の表記化合物（３、６５ｇ、　８．１６ミ
リモル）およびトリエチルアミン（３、７ｄ、１２ミリ
モル）の混合物へ無水酢酸を加え（２０ｍ）室温で１８
時間攪拌した０反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液続いて飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。

真空下溶媒を除去すると表記化合物を粘稠な黄色油状物
として得た（１．９７ｇ、　８．０６ミリモル、収率９
９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　　：　７．２５（ｅ＋、５
Ｈ）、　　５．４６（ｂ３、ＬＨ）、　　３．６１（ｄ
、Ｊ−１３Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．５１（ｄ、Ｊ−１３
Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．４８（ｍ、ＩＨ）。

３．１６（ｄｄ、Ｊ−１４，５Ｈｚ、ＩＨ）、　２．９
０（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）、　２．３８（ｄｄ、Ｊ−
９，３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、　１．９４（３、３１１）。

１．２２（３、ＩＨ）、　１．０５（ｍ、ＩＨ）、　０
．３９（ｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、ＩＨ）。

製造例Ｂ、ｌの表記化合物（１９７，４ｇ、　０．８０
ミリモル）のエタノール（１５ｄ）　溶液をパラジウム
炭素（１０％、　２５４．４■、　０．２４ミリモル）
およびギ酸アンモニウム（１５３、３１１ｇ、　２．４
ミリモル）で処理した。

、反応混合物は室温で３０分間攪拌し、次にケイソウ上
（セライト（登録向１））を通して濾過した。

無色濾液を真空下濃縮すると表記化合物を無色半固体と
して得た（１４９．４１ｇ、定量的）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｚＣＤ）：　３．４２（ｓ１２Ｈ）、
　３．２５（ｍ、４Ｈ）、　２．００（３、３Ｈ）、　
　１．６（＋３、１１１）、　　０．８４（ｍ、ＩＨ）
、　　０．７１（ｍ、１Ｂ）。

製造例４．４の化合物（３、ＩＪｌ、　５．４ミリモル
）をメタノールに溶解し、酢酸（０，３１Ｍ１．５．４
ミリモル）、アセトアルデヒド（０，３０ｄ、　５．４
ミリモル）およびシアノ水素ホウ素ナトリウム（３４１
■、５．４１９モル）を加えた０反応混合物は室温で１
８時間攪拌した；次に水およびメチレンクロリドで希釈
し６Ｎ塩酸にてｐ）１１に酸性化した。水層のｐＨが１
０になるまで炭酸カリウムを加え；混合物から３回メチ
レンクロリドで抽出し、合併した有Ｉ！層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液：８９：１０：１クロロ
ホルム：メタノール：Ｎａ水酸化アンモニウム）にかけ
ると無色油状物を得た（３９０■。

３−ベンジル−１−エチルアミノメチル−３−アザビシ
クロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンおよび１−アミノメチル
−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］ヘキ
サンの２：１混合物）、この物質をジオキサン（１８ｍ
）および水（２０ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（０
，７ｉｄ、　５．０ミリモル）および二次酸ジｔｅｒｔ
−ブチル（３、１ｇ、　５．０ミリモル）を添加して；
反応混合物は室温で１８時間攪拌した。この溶液をメチ
レンクロリドおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分
配した。水層を３回メチレンクロリドで抽出し、合併し
た有機層は硫酸マグネシウムで乾燥して濾過後真空下濃
縮した。得られる無色油状物はクロマトトロン（登録商
標）で、精製（溶出液：　４００：１０：１クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）を行うと表記
化合物が黄色油状物として得られた（２７７ａＩｇ、　
０．８４ミリモル、収率１６％）。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ）　：　７．３０（（５Ｈ
）、　３．６５（ｂ３、２ｔｌ）、　３．３０（ｍ、４
Ｈ）、　　３．００（ｍ、２８）、　　２．４４（ｍ、
２Ｈ）、　　１．４８（３、９Ｈ）。

１．２５（３、１８）、　１．１５（３、ＩＨ）、　１
．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．４６（ｂ３、　ＩＨ）　。

製造例Ｃ，１の表記化合物（２６６，２■、　０．８０
逅リモル）をエタノール（８ｍ）に溶解し、ギ酸アンモ
ニウム（１５２■、２．１リモル）および１０％パラジ
ウム炭素（２８０■）を加え、６０”に１０分間加熱し
た。

反応混合物はケイソウ上（セライト（登録商１））を通
して濾過し、濾液は真空下濃縮した；残渣をクロロホル
ムと混合し、−度濾過すると、溶媒除去後、無色油状物
を得た。この物質はシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液：９５：５：Ｑ、５クロロホルム：メタノール：′
Ｆａ水酸化アンモニウム）により精製され、表記化合物
を無色油状物として得た（４５．６■、　０．１９ミリ
モル、収率２４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｔＪｓ）　：　３．４３（ｂａ、２Ｈ
）、　３．２４（ｂ３、２Ｈ）。

２．９０（ｍ、３１１）、　２．４６（ｂ３、２Ｈ）、
　１．４２（３、９Ｂ）、　１．２２（ｂｓ。

ＩＨ）、　１．０８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．
５５（＋３、ＩＨ）、　０．４６（３、ＩＨ）。

盟−遣一班一旦 １、−ベンジル−−アザビシ　ロ３０．Ｏヘキ水（１０
０ｍｌ）中、３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシ
クロ［３，３、Ｏ］ヘキサン（２，７７■、　１４．０
ミリモル）および水酸化バリウムの混合物を１８時間加
熱還流した０反応液を冷却し、硫酸にて中性ｐｎへ調整
した。１厚な白色混合物を濾過し、エタノールで２度お
よび水で２度洗浄した。濾液を真空下１縮し、残渣を熱
エタノールと混合し再び濾過した。濾液を濃縮すると表
記化合物を得た（２．９１ｇ、　１３．４ミリモル、収
率９６％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ！Ｏ）　：　７．５０（ｂ３、５Ｈ）、
　４．３６（３、２Ｈ）、　３．９（ｂ３、ＩＨ）、　
　３．６（−、ＩＨ）、　　３．５（ｂｓ＋、２Ｈ）、
　　２．１４（ｂ３、ＬＨ）１．５３（ｂ３、ＩＨ）、
　１．０９（ｂ３、ＩＨ）。

イソプロパツール（２１０ｄ）中、製造例０．１の表記
化合物（４，７２ｇ、　２１．７ミリモル）、ジフェニ
ルホスホリルアジド＜４．６８ｄ、　２１．７ミリモル
）およびトリエチルアごン＜ｅｌｉ、４ｓｓリモル）の
混合物を１８時間８０℃に加熱した。真空下揮発物を除
去し、残った油状物はベンゼンに溶解した。ベンゼン溶
液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後
真空下で溶媒を除去すると黒っぽい油状物を得、それを
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶出
液：　２８９：１０：ｌ　　クロロホルム：メタノール
：濃水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色固形物とし
て得た、＋＊ｐ８８°（３，５ｇ＋１２．８ミリモル、
収率５９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）：　７．２６（ｍ、５Ｈ）、
　　４．９２（■、２１１）、　　３．６０（３、２Ｈ
）、　３．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＢ）、　２．８７
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＩＩ）。

２．６１（ｂ３、ＩＨ）、　２．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、ＩＨ）、　１．５２（ｂ３、ＩＨ）。

１．３２（ｂ３、ＩＨ）、　１．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、６Ｈ）、　０．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ＋　ＬＨ
）　。

製造例０．２の表記化合ＩＦ１（３、４３ｇ、　５．２
１ミリモル）に塩酸（１２Ｍ溶液７−）を加え、１８時
間１００°に加熱した８反応液を真空下ｆ！４ＩＩする
と粘性のある油状物を得、それはシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製された（溶出液：　１８９：１０：
１次に８９：１０：１次に８５：１４：ｌのクロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）、この方法で
表記生成物が油状物として得られた（６６１■、　３．
５１ミリモル。

収率６７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）：　７．２７（ｍ、５Ｈ）、
　　３．６０（３、２１１）、　　３．０２（ｄ、Ｊ−
８Ｈｚ、ＬＨ）、　２．８４（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、１８）
、　２．５０（ｄｄ、Ｊ＝８゜４Ｈｚ、１１１）、　２
．３３（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、　１．９（ｖｂ３、
２１１）、　１．１８（ｍ、ＩＩＩ）、　　１．０９（
ｍ、ＩＨ）、　　０．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｉ
ｌｌ＞。

製造例０．３の表記化合物（１４４，７■、　０．７７
ξリモル）、ジメチルアミノビリジン（４７■、　０．
３８ξリモル）およびトリエチルアミン（３、６ｍ、　
１１．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍ）溶
液に塩化アセチル（０，２７３ｄ、　３．８５ミリモル
）を５分以上かけて部側した６反応液を室温で１８時間
攪拌し：真空下溶媒を除去し、残渣はメチレンクロリド
で希釈した。この有１ｇ溶液は炭酸水素ナトリウム水溶
液続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し；硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶液を濾過し真空下濃縮すると暗赤
色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製
により（溶出液７１８９：１０：１クロロホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色油状
物として得た（８９．５■。

０．３９ミリモル、収率５１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ）　：　７．２５（３、５Ｈ）
、　５．９６（ｂ３、ＩＨ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、
　　３．０７（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）、　　２．８７
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。

２．６３（ｄｄ、Ｊ−９，４Ｈｚ、ＩＨ）、　２．５１
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、　１．９０（３、３Ｈ）、
　　１．５２（３、ＩＨ）、　　１．３５（ｍ、ＩＩ）
、　　０．７０（ｄｄ、Ｊ−９゜５Ｈｚ、　ＩＨ）。

５、−　セ　ル　ξ　−−ア　ビシ　ロ　、０ヘキサン 製造例り、４の表記化合物（７７，８ｇ、　０．３４ミ
リモル）をエタノール（２０ｄ）に溶解し、パラジウム
炭素（１０％、１０５■、　０．０９ミリモル）で処理
し；ギ酸アンモニウム（７８■、　１．２４ミリモル）
の添加後反応混合物を６０°に１時間加熱した０反応混
合物はケイソウ上（セライト（登録商標））を通して濾
過し、ケイソウ上はエタノールでよく洗浄し、合併した
濾液を真空下ｆｉ縮すると黄−緑色油状物を得た。シリ
カゲルクロマトグラフィーによる精製により（溶出液：
１％水酸化アンモニウム含有１：１クロロホルム：メタ
ノール）、表記生成物を粘性のある油状物として得た（
２６．１■、　０．１８６主リモル、収率５５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）：　　３．１０（ｍ、２８）
、　　２．８７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１８）。

２．８４（ｄ、Ｊ−１１Ｈ２，ＩＨ）、　１．９０（３
、３Ｈ）、　１．５５（ｍ、ＩＨ）。

０．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

Ｎ−ベンジルマレイド（Ｌｏｇ、　１１４ミリモル）の
ジエチルエーテル（２５０ａｅ）　溶液にジアゾ酢酸エ
チル（１３ｇ、　１１４ミリモル）のジエチルエーテル
（１００ａｄ）溶液を部側した。生した混合物は１８時
間攪拌し：真空下溶媒を除去し、生じた残渣はメチルク
ロリドおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し濾過および濃縮すると表記生成物を白色固形物と
して得た。　ｓｐ　１４５−１４６°分解（１６ｇ、　
５３ミリモル、収率１００χ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　？　７．３１（ｍ、５Ｈ）
１７．０２（ｂ３、ＬＨ）Ｉ４．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１
．２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．６５（３、２８）、　４．５
５（ｄ、Ｊ−１０ｔｌｚ。

１Ｂ）、　４．３６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２）１）、　１
．３７（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、３Ｈ）。

製造例Ｅ、ｌの表記化合物（９９ｇ、　０．３３モル）
を１８５°の油浴中で熱分解させた１１．５時間後、反
応物を室温まで冷却し、生成物をジエチルエーテルから
再結晶すると表記化合物を白色固形物として得り、　ｓ
ａｐ　１００−１０１”　（３３、２ｇ、　１１４ミリ
モル、収率３５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）　：　７．２９（３、５Ｈ）
１４．５０（Ｓ、２Ｍ）、　４．１７（ｑ、Ｊ＝７）１
ｚ、２Ｈ）、　２．８６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２８）、　
２．２８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ。

ＩＨ）、　１．２６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　。

３、　　α　　α　　α　−−ベンジル−−ヒロキシ　
　ルー　−ア　ビシクロ　、１．　　ヘま９７ 水素化リチウムアルミニウム（３、５ｇ、　４０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２５０ｄ）懸濁液に３−ベ
ンジル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン２
．４−ジオン−６−カルボン酸エチル（２，７３ｇ、　
１０ミリモル）溶液を添加した。生しる混合物は２８時
間加熱還流を行った。飽和塩化アンモニウム（２−）で
反応を停止して濾過し；濾液を真空下濃縮すると表記生
成物を無色油状物として得た（１．６９ｇ。

８．３ミリモル、収率８３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　：　　７．２７（３、５Ｈ
）、　　３．５８（３、２Ｈ）、　　３．４３（ｄ、１
４Ｈｚ、２Ｈ）、　２．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）
、　２．３５（ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２１１）、　１．５８（３、ＩＨ）、　１．２８（３、
２Ｈ）。

−６５°の塩化オキザリル（０，３３ｍ、　３．８ミリ
モル〉のメチレンクロリド（８０ｄ）溶液にジメチルス
ルホキシド（０，４８ｄ、６．８Ｓリモル）を添加した
。この反応混合物に製造例Ｅ、３の表記化合物（０，７
５ｇ、　３．７ミリモル）のメチレンクロリド（２０ｍ
）溶液を添加した（−６５°で）、トリエチルアミン＜
２．０ｄ、１６ミリモル）を添加した後、混合物を室温
まで放置して暖めた。真空下溶媒を除去し、残渣は水お
よびジエチルエーテルに分配された。

合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後濃
縮すると薄い褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラ
フィーにより（溶出液：２０％酢酸エチルを含むヘキサ
ン）表記生成物を淡緑色油状物として得た（５７４■、
　２．８５ミリモル、収率７７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）　：　９．２６（ｄ、Ｊ＝５
１１ｚ、ＩＨ）、　７．２４（＋＋、５１１）。

３．５９（３、２８）、　３．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
２Ｈ）、　２．４５（ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）、　２．４０（ｗ、ＩＨ）、　２．０６（ｂ３、
２Ｈ）。

’ＩＪａ例Ｅ、４０）表記化合ｖｙＪ（３，２ｇ、　１
６Ｇ　ＩＪ　−Ｆ−／Ｌ／）のエタノール（１６０−）
溶液に酢酸ナトリウム（４，２５ｇ、６０ミリモル）お
よびヒドロキシルア逅ン塩酸塩（３，２ｇ＋　４６ミリ
モル〉を加え、１８時間攪拌する。

真空下溶媒を除去した後残渣をメチレンクロリドおよび
炭酸カリウム水溶液間に分配させた０合併した有Ｒ層は
硫酸ナトリウムで乾燥し、？ａ縮すると表記生成物を得
た＜３．２９ｇ、　１５．２ミリモル、収率９５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、オキシムの周りの幾何異性体
の混合物）　　ｉ７．２８（＊、５Ｈ）、　７．０７お
よび６．０６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．６１および３．６０（３、２Ｈ）、　３
．０７および３．０４（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、　２．７５および２．１０（ｍ、
ＩＨ）、　２．４１（ｍ、２８）。

１．６４（ｍ＋２Ｈ）。

製造例Ｅ、５の表記化合物（３，２ｇ、　１４ミリモル
）をテトラヒドロフラン（１５０ａｅ）に溶解し、水素
化リチウムアルミニウム（３、８５ｇ、　４９ミリモル
）を加えた。生じる懸濁液は１２時間加熱還流を行った
。

水（５−）および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液
（２−）を加え：混合物を１時間撹拌した。

硫酸マグネシウムを添加し、混合物を濾過し；濾液から
溶媒を除去すると表記生成物を黄色油状物として得た（
２．３ｇ、　１１ミリモル、収率７８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：　７．２７（鵬、５Ｈ）
、　　３．５８（３、２Ｈ）、　　２．９６（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、２Ｈ）、　２．５０（ｄ、Ｊ＝７）１ｚ、２Ｈ
）、　２．３４（ｄ、Ｊ＝９１１ｚ。

２８）、　１．３８（ｍ、ＩＨ）＋　１．３２（ｂ３、
２Ｈ）、　１．１９（ｂ３、２Ｈ）。

製造例Ｅ、６の表記化合物（１５０■、　０．７４もリ
モル）をジオキサン（９−）および水（ｌＩｌｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（０，１５ｓｆｆｉ、　１．１
果すモル〉および二次酸ジーｔｅｒｔ−ブチル（１６５
ｍｇ、　０．７６ｔリモル）を加えた。得られた溶液は
１．５時間攪拌させ、次にジエチルエーテルおよび水に
分配した０合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過後真空下？ａ縮して表記生成物を淡緑色油状物とし
て得た（２１６ｍｇ、　０．７１ミリモル、収率９６％
）。

’ＨＮ門Ｒ（ＣＤ＋１Ｊ３）　：　７．２７（ｍ、５Ｈ
）、　４．７３（ｂ３、１１１）、　３．５７（３、２
■）、　２．９７（ｍ、４Ｈ）、　２．３４（ｂｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、２Ｈ）、　１．４４（ｍ、１０ｔｌ）、　１
．２５（ｂ３、２１１）。

８、　　α　　α　　α　−６〜　ｔｅｒｔ−プ　キシ
エタノール（１０ｄ）中、製造例Ｅ、７の表記化合’Ｔ
ｈ　（２４０■、　０．７９ミリモル）、１０％パラジ
ウム炭素（２４ｋ）およびギ酸７ンー１−＝ラム（２４
０ｔｘｇ、　３．８ミリモル）の混合物を室温で０．５
時間撹拌した。混合物を濾過し濃縮するとゴム質の固形
物を得、メチレンクロリドと混合させ濾過した。減圧下
溶媒を留去すると黄色油状物を得、エチルエーテルから
結晶化させると表記化合物を白色固形物として得た、ｍ
ｐ９５−９７″’　（１４８■、　０．７０ミＩＪ　モ
アＬ／、収率８９％）。

’ＨＮＭＲ＜ＣＤＣｌ５）　＝　８．４７（−ｂ３、Ｉ
Ｈ）、　４．８０（ｂ３、ＩＨ）。

３．３３（３、４Ｈ）、　３．０６（＋＊、２８）、　
１．６６（ｂ３、２１１）、　１．４３（ｓ。

９８）、　　１．２３（ｂ３、１１１）。

〔１α、５α、６α〕−３−ベンジル−６−とドロキシ
メチル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（
２，５ｇ、　１２ミリモル）をメタノール（２００ｍ）
に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％パラジウム含
量、５００■）を加え、１気圧の水素下４．５時間攪拌
した６反応混合物を濾過して真空下？ａ縮し；残渣をア
セトニトリルに混合して結晶化させた。濾取すると表記
生成物が不定形白色固形物として得られた、ｍｐ９８−
１００°（３、１６ｇ、　１０．２ミリモル、収率８５
％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）　：　３．４９（ｄ、Ｊ−７
Ｈｚ、２Ｈ）１２．９８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、
　２．８５（ｂｄ、Ｊ−１２Ｈｚ、２Ｈ）、　１．６７
（ｂ３、２Ｈ）。

１．３３（鵬、２Ｈ）、　　０．８９（ｍ、ＩＢ）。

製造例Ｆ、１の表記化合物（３、０ｇ、　８．８ミリモ
ル）をジオキサン（４０ｍ）および水（４（ｌｄ）に溶
解し、炭酸水素ナトリウム（３ｇ、　３６ミリモル）お
よびクロロギ酸ベンジル（３、３ａｆ＋　９．１ｔリモ
ル）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで抽
出し；合併した有ｉ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過後濃縮すると表記生成物を油状物として得た（２．１
５ｇ、　８．７ミリモル、収率９９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）　：　７．３２（ｂ３、５Ｈ
）、　５．０８（３、２）１）、　３．６５（ｍ、２Ｈ
）、　３．４６（３、４１（）、　１．４５（＋ｗ、２
１１）、　０．９１（ｍ、ＩＨ）。

製造例Ｆ、２の表記化合物（２，１ｇ、　８．５ミリモ
ル）のアセトン（５０ｄ）溶液に橙色が持続するまでジ
ッーンズ試薬を滴加した。過剰のオキシダントを消すた
めにインプロパツールを加え、生じる混合物は水および
メチレンクロリド間に分配された。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後ｆＡ縮する
と表記生成物が油状物として得られた（２．０８ｇ。

８．０ミリモル、収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　７．３２（ｂ３、５Ｈ
）、　５．０８（３、２Ｈ）、　３．７２（ｍ、２ＦＩ
）、　３．５０（ｂ３、２）１）、　２．１３（ｂ３、
２１１）、　１．４７（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、　ＩＮ）　。

４゜　　α５α６α　−−ベンジルオキシカルボニル−
６−ｔｅｒｔ−ブ　キシカルボニルアミノ−ジフェニル
ホスホリルアジド（８６５ｐｌ、４ミリモル）、トリエ
チルアミン（３、ｌｄ、８ｔリモル）および製造例Ｆ、
３の表記化合物（３、０ｇ、３．８３ミリモル）をｔ−
ブタノール（４５ｍ）に溶解し、１８時間加熱還流した
０次に真空下溶媒を除去し残渣を水および酢酸エチル間
に分配した０合併した有機層を硫酸ナトリウムに乾燥し
、濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶出液：４０％酢酸エチル含有へキサン）０表記
生成物は油状物として得られた（７７２＋ａｇ、　２．
３．”リモル、収率６０％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）ニア、３１（３、５Ｈ）、５
．０６（３、２１０）＋４．６５（ｂ３、ＩＨ）、　３
．７０（ｓ＋、２Ｈ）、　３．４６（＋３、２８）、　
２．２６（ｂ３、１８）。

１．６７（ｂ３、２Ｈ）、　１．４１（３、９Ｈ）。

之 製造例Ｆ、４の表記化合物（５８ｍｇ、　０．１７ミリ
モル）の溶液にパラジウム炭素（重量で１０％、６０■
）およびギ酸アンモニウム（６０■、ｌミリモル）を加
え、６５＠に１５分間加熱した０反応混合物は続いてス
ーパーセルを通して濾過し、濾液を真空下濃縮すると表
記生成物が固形物として得られた（２８■、０．１４ミ
リモル、収率８２％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　　：　　４．６５（ｂ３、
ＩＨ）、　　３．１４（ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ、２Ｈ）、
　　２．９３（３、２Ｈ）、　　２．３０（ｂ３、１１
１）、　　１．５９（ｂ３、２１１）。

１．４４（３、９Ｈ）。

〔ｌα、５α、６α〕−３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［３，３、０１ヘキサン−２，４−ジオン−６−カル
ボン酸エチルエステル（２６ｇ、　９５ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（８００ｍ）に溶解し一７８°に冷却
した。メチルリチウム（０，９８Ｍエーテル溶液、１０
５ｄ、１０２ミリモル）を滴加した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を冷反応混合液に加え；混合物は続いて酢酸
エチルにて抽出した０合併した有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、脱色炭で処理し、濾過後真空下で濃縮する
と表記生成物が褐色油状物として得られた（２６．８６
ｇ、　９３ミリモル、収率９８％）。

これは更に精製することなく使用された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　７．２７（ｍ、５１１
）、　４．６３（ｂｄ、Ｊ＝１６１１ｚ、ＩＨ）、　４
．１７（ｍ、３８）、　２．５４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２
Ｈ）、　１．７５（ｔ、Ｊ＝３Ｈ２，１）１）、　１．
６３（Ｓ、ＬＨ）、　１．３４（Ｓ、３Ｈ）、　１．２
８（Ｌ、Ｊ＝７１１２゜３）１）。

実施例Ｇ、１の化合物（２８ｇ、９５Ｑリモル）をテト
ラヒドロフラン（８００ｄ）に溶解し、水素化リチウム
アルミニウム（１８ｇ、　４７０Ｓリモル）を加え１８
時間加熱還流を行った０反応混合物には次に飽和塩化ア
ンモニウム（３０ｍ）、水（９０ｄ）を加え白色沈殿が
形成されるまで撹拌された。固形物を濾去し濾液を真空
下濃縮すると油状物が得られた。これはカラムクロマト
グラフィーにより精製され（溶出液＝２０％酢酸エチル
を含むヘキサン、続いて４０％、続いて酢酸エチル）、
表記生成物を油状物として得た（１０．８６ｇ、　５０
ミリモル、収率５３％）。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５）　：　７．２３（１＋、５Ｈ
）、　　３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．５１１ｚ。

ＩＨ）、　３．３８（３、２Ｈ）、　３．１３（ｄ、Ｊ
＝１３．５Ｈｚ、１８）、　２．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、ＬＨ）、　２．６９（ｍ、ＩＨ）、　２．３０（ｄｄ
、Ｊ＝９．３ｔｌｚ、ＩＨ）。

１．７６（ｂ３、１８）、　１．５０（ｍ、ｌ１ｌ）、
　１．２７（ｓ＋、ｌ１ｌ）、　１．１８（＋ｗ。

ＩＨ）、　１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

６５°の塩化オキザリル（０，６７ｔｄ、　７．７ミリ
モル）のメチレンクロリド（２００ｍ）溶液にジメチル
スルホキシド（０，６ａｄ、　７．８ミリモル）を添加
した。

製造例Ｇ、２の化合物（３、５ｇ、　７ミリモル）のメ
チレンクロリド（５０ｍ）溶液を一６５℃のままで反応
混合物へ添加した。トリエチルアミン（４，３ｍ、　３
０ｔリモル〉を添加後、混合物は放置して室温まで暖め
る。塩酸（３Ｎ、　１５０ｄ）を添加し；有機層は続い
て新たな塩酸（３Ｎ、　１００Ｉｉ）で洗浄された。水
層は炭酸カリウムで塩基性とし、エーテルで抽出した。

合併したエーテル層を一食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後真空下濃縮して残渣を得、それをヘキサンと
混合し、濾過後濃縮すると粗表記生成物を油状物として
得た（１．２６ｇ、　５．８ミリモル、収率８３％）。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）　：　９．２３（ｄ、Ｊ＝５１
１ｚ、ＩＦＩ）、　７．２６（ｍ、５Ｈ）。

３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ＩＩＩ）、　３．１
５（ｄ、Ｊ＝１３．５１１ｚ、ＩＨ）、。

２．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ｌＨ）、　　２．８５（ｍ
、ＩＩＩ）、　　２．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．６゜３．３
Ｈｚ、　　１ｌｌ）、　　２．３４（＊、ｌ１ｌ）、　
　２．１０（３、ＩＨ）、　　２．００（ｍ、ＩＩＩ）
、　１．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３８）。

製造例Ｇ、３の化合物（３、０ｇ、　４．６ミリモル）
のエタノール（５０ｍｆｆｉ）溶液に酢酸ナトリウム（
３、５ｇ、１８ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩
酸塩（０，９１５ｇ、　１３ミリモル）を加え１時間攪
拌した。

真空下溶媒を除去した後残渣をクロロホルムおよび炭酸
ナトリウム水溶液間に分配した０合併した有機層は硫酸
ナトリウムで乾燥させ濃縮した。そのようにして得られ
た固形物をヘキサンから再結晶すると表記生成物が白色
針状晶として得られた、＋＊ｐ　１０４−１０７°Ｃ（
７２９■、　３．１６ミリモル、収率６９％）。

製造例Ｇ、４の化合物（４，２ｇ、　１８ミリモル）を
テトラヒドロフラン（２５０ｍｆｆｉ）に溶解し、水素
化リチウムアルミニウム（４，２ｇ、　１１１ミリモル
）で処理した。生した懸濁液は１時間加熱還流された。

飽和塩化ナトリウム水溶液（２４ｄ）および水（５ｄ）
を添加し；生じる沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮する
と粗生成物が油状物として得られた（３．６８ｇ１７ξ
リモル、収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：　７．２３（ｍ、５Ｈ）
、３．８７’（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．１１（ｄ、Ｊ＝１３．５）１ｚ、ｌ１ｌ
）、　２．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＩＨ）２．６６
（ｍ、ＩＨ）、　２２−４５（，２Ｈ）＋　２．２８（
ｄｄ＋Ｊ＝９．４Ｈｚ、ＩＨ）。

１．５４（ｂ３、２Ｈ）、　１．３０（３、ＩＨ）、　
１．１８（３、ＩＨ）、　１．１２（ｄ。

Ｊ−５，９Ｈｚ、　３Ｈ）、　１．０９（ｍ、ＩＨ）。

６．１α　　　α６α　−６ｔｅｒｔ−プ　キシ製造例
Ｇ、５の化合物（３，４ｇ、　１５．７ミリモル）をジ
オキサン（５０ｄ）および水（６ｄ）に溶解し、二炭酸
ジーｔｅｒｔ−ブチル（３，４ｇ、　１５．７ミリモル
）で処理した０反応液は１時間攪拌し、真空下ｉ４縮さ
れた。得られる物質はカラムクロマトグラフィーにより
精製され（溶出液：２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、
表記生成物が白色固形物として得られた（４．８ｇ、　
１５．２ミリモル、収率９７％）。

製造例Ｇ、６の化合物（３，４ｇ、　１１ミリモル）お
よび１０％水酸化パラジウム（３，５ｇ）をメタノール
（３５０ＩＩｌ）に加えた混合物を大気圧の水素で１８
時間処理した。濾過し、真空下溶媒を留去すると相生酸
物を得、それはカラムクロ７トグラフイー（溶出液：８
９：１０：ｌクロロホルム：メタノール：ｆＡ水酸化ア
ンモニウム）により精製された。エーテル中で摩砕する
と表記生成物が白色固形物として得られた、＋＊ｐ　８
９．５−９１．５’Ｃ（３、８６ｇ、　８．２ミリモル
、収率７５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＢ＞　：　４．８２（ｂ３、ｌＨ）
、　３．１６（ｍ、Ｅ）、　２．８９（ｍ、２Ｈ）、　
２．８１（ｍ、２Ｈ）、　１．３３（３、ｌ０Ｈ）、　
１．１６（ｎ＋、２８）１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ
、３１１）、　０．７２（ｍ、ＩＨ）。

ｊ：乙 〔１α、２β、５α、６α〕−３−ベンジル−６−ヒド
ロキシメチル−３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサ
ン（４，２ｇ、　１９．３ミリモル）をメタノール（１
５０ｓｆ）に溶解し、炭素−水酸化パラジウム（パラジ
ウム含量１０％、　３．０ｇ）を加え、１気圧の水素下
１８時間撹拌した０反応混合液を濾過し、真空下濃縮す
ると表記生成物が白色固体として得られた。　ＩＩＩｐ
８５−８７°に（２，４５ｇ、　　１９．３ミリ′モル
、収率１００り　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７
．１０Ｈｚ、ｌ１ｌ）、　３．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．９
Ｈｚ、ＩＨ）、　３．１９（ｍ、ＩＨ）、　２．８４（
＋＊、４１（）、　１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．０５（
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（３、ＩＨ）。

製造例Ｉ１．１の化合＊　（２，３ｇ、　１８ミリモル
）をジオキサン（５０ｄ）および水（５０ｍｆｆｉ）に
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｄ）およ
びクロロギ酸ベンジル（２，８ａＬ　１９ミリモル）を
添加した。

１８時間後、反応混合物はエーテルおよび水に分配し；
合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空
下濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーにより精
製され（溶出液：５０％酢酸エチル含有へキサン）表記
生成物が油状物として得られた（３．６８ｇ、　１４ξ
リモル、収率７８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　７．３０（ＩＩ、５Ｈ
）、　５．１８（ＡＢカルテッ）、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、
２Ｈ）、　　３．９８（ｍ、ＬＨ）＋　　３．５４（ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ、２１１）。

３．４３（＋＊、２１１）、　２．３１（３、ＩＨ）、
　１．５５（ｍ、ＩＨ）、　１．４０（ｍ、ＩＨ）、　
１．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、　１．０２（ｍ、
１８）。

３、　　α　　　α６α　−−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−メチル−３−アザビシクロ３．１゜０ヘキサン
−６−カルボン 製造例Ｈ，２の化合物（３，２ｇ、　１２ミリモル〉の
アセトン（１００ｓｆ）　溶液に橙色が持続するように
なるまで、ジョーンズ試薬を滴加する。過剰の酸化体を
消すためにイソプロパツールを添加し、生じる混合物は
水およびメチレンクロリド間に分配された。有機層は硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮すると残渣を得、そ
れはエーテルと混合し、更にもう一度硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後真空下濃縮して表記生成物をゴム質物と
して得た（３．０６ｇ＋　１１．１ミリモル、収率９３
％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　１０．２（ｖｂ３、Ｉ
Ｈ）、　７．３３（ｍ、５Ｂ）。

５．０９（ｍ、２Ｈ）、　４．０８（ｍ、１８）、　３
．６４（ｂ３、２Ｈ）、　２．２７（ｍ。

ｌ１ｌ）、　２．０９（ｍ、１）１）、　１．５９（ｔ
、Ｊ＝３Ｈｚ、１！ｌ）、　１．３８（ｂｓ３Ｈ）。

ま２ヒＺ ジフェニルホスホリルアジド＜２．３ｄ、　１０．６ミ
リモル）、トリエチルアミン＜２．８５ｄ、　２０ミリ
モル）および製造例Ｈ，３の化合物（２，８５ｇ、　１
０ξリモル）をｔ−ブタノール（１２０ｄ）に溶解し１
８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣はカラ
ムクロマトグラフィーにより精製された（溶出液＝２０
％酢酸エチル含有ヘキサン）、表記生成物は固形物とし
て得られた、ｍｐ　１１８−１２０°Ｃ（１３、７ｇ＋
　４．９ミリモル、収率４９％） 製造例Ｈ０４の化合物（３、５ｇ、　４．３よりモル）
のメタノール（１５０ｍ）溶液に水酸化パラジウム−炭
素（パラジウム含量ｌＯ％、　１．５ｇ）を加え、−気
圧の水素下、２．５時間攪拌した。濾過して触媒を除去
し、濾液を真空下濃縮すると得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると（溶出液二８９：１０
：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム
）、表記生成物をゴム質物として得た（７７１■、３．
６ミリモル、収率８４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ）：　９．１５（ｖｂ３、ＩＨ
）、４．７２（３、ＩＩＩ）。

３．９４（ｍ、ＩＩＩ）、　　３．５６（ｂｄ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、ＬＨ）、　　３．３５（＋ｍ、１ｔｌ）。

２．８８（３、ＩＨ）、　　１．８６（ｍ、ＩＩ（）＋
　　１．８１（ｍ、ＩＨ）、　　１．５８（ｄ、Ｊ＝６
．２１１ｚ、３１１）、　　１．４０（３、９１１）。

グリシドールＣ７０ｄ、　１．０５モル）および３−（
ベンジルアミノ）ブチロニトリル（ｌｌ１ｇ、　０．６
４モル）のエタノール（８００ｄ）溶液を１８時間加熱
還流した。

新たにグリシドール＜５０ｄ、　０．７５モル）を添加
し、混合物を更に２４時間加熱還流した。真空下溶媒を
除去して残った残渣を水および酢酸エチル間に分配した
。有機層は水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、真空下濃縮すると油状
物を得、それをカラムクロマトグラフィーにて精製する
と（溶出液：５％メタノール含有クロロホルム）、表記
生成物を油状物として得た（４２ｇ、　０．１７モル、
収率２７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｉ）　：　７．３１（３、５）１
）１３．７７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ。

１）１）、　　３．６７（ｍ、３Ｈ）、　　３．４９（
ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．４３（ｍ、Ｌ
Ｈ）、　　３．１８（ｍ、ＩＨ）＋　　２−５５（ｓｌ
、４８）＋　　２．３０（ｍ、ＩＪＩ）１．１６および
１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

世二乙 ±Ｚ 製造例■、・１の化合物（７，５ｇ、　３０ミリモル）
およびトリエチルアミン（１０，６１ｄ、　フロミリモ
ル）のクロロホルム（３００ｉｙｆｆｉ）溶液をメタン
スルホニルクロリド（５，２ｓｆｆｉ＋　６７壽リモル
）で処置した。１時間後、反応混合物はクロロホルムお
よび飽和炭酸水素ナトリウム間に分配させた。有機層を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空下濃
縮すると粗ビス−メジラード誘導体を得た。これをテト
ラヒドロフラン（５０ｍ）に溶解し、ヘキサメチルジシ
リルアジドナトリウム（ＩＮテトラヒドロフランン容液
液６２ｄ６２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００
ｄ）溶液に滴加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化
アンモニウム溶液（５００ｍ）およびエーテル（３００
ａｄ）に注いだ、水層を新しいエーテルで抽出し、合併
した有機層は飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後濾過し、真空下！縮した。得られる褐
色油状物はカラムクロマトグラフィーにより精製され（
溶出’ｅ、：２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、〔１α
、２β、５α〕３−ベンジル−１−シアノ−２−メチル
−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（０，９
７ｇ、　４．６ミリモル、収率１５％）および〔ｌα、
２α、５α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２−メチル
−３−アザビシクロ［３，３、０］　へキサン（０，８
４ｇ、　４．００ξリモル、収率１３％）を得た。

〔ｌα１２β、５α〕異性体に対する’ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）ニア、２４（ｍ、５Ｈ）、　３．８８（ｄ、Ｊ
＝１３．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．１９（ｄ、Ｊ＝１３．
５Ｈｚ、ＩＩＩ）、　２．８８（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ
）、　２．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ。

ＩＨ）、　２．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．２，３．７）１ｚ
、１Ｂ）、　１．９５（ｍ、１Ｈ）１．４８（明らかな
ｔ、Ｊ＝４．９．４．６Ｈ２，１）１）’、　１．２５
（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９７（ｄｄ、Ｊ
＝８．２．５．１Ｈｚ、１Ｎ）。

〔１α、２β、５α〕異性体に対する’ＨＮＭＲ（ＣＤ
（Ｊｘ）　ニア、２４（ｍ、５Ｈ）、　　３．６９（ｄ
、Ｊ＝１３．５）１ｚ、ＬＨ）、　　３．５７（ｄ、Ｊ
＝１３．５Ｈ２，ｌ１１）、　　３．３１（Ｑ、Ｊ＝６
．６Ｈ２，ＬＨ）、　　２．７３（ＩＩ、２Ｈ）。

２．０３（ｍ、ＩＨ）、　１．６０（明らかなｔ、Ｊ＝
５．０．４．５１１ｚ、ＬＨ）。

１．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ２，３Ｈ）、　　１．１３
（３、１）１）。

ヘキサン 〔１α、２β、５α〕−３−ベンジル−１−シアノ２−
メチル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（
２２４１ｇ、　１．０５ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１０，ｄ）溶液に水素化リチウムアルミ具つム（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液４．３ｄ、４．３ミリモル〉
を添加した。室温で１８時間後、反応混合物に水（０，
１６ｍ）　、水酸化ナトリウム（１５％水溶液０．１６
１ｄ）および水（０，４８ｍ）を連続的に加えた。混合
物を濾過し、濾液を真空下ａｍすると表記生成物が淡黄
色油状物として得られた（２１３．３■、　０．９９ミ
リモル、収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　７．２４（１３、５Ｈ
）、　３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ。

ｌ１ｌ）、　　３．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６１１ｚ、Ｉ
ｆｌ）、　　２．９５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｊｚ、ＩＮ）
。

２．８３（ｄ、Ｊ＝８．９１１ｚ、１）１）、　　２．
６８（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ）、　　２．６１（ｄ
、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１１１）、　　２．２８（ｄｄ、
Ｊ＝８．９．　３．６１１ｚ、ＩＩＩ）。

１．１９（ｂ３、２１１）、　　１．１３（ｍ、１ｌｌ
）、　　１．１１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ＋３８）。

０．８８（明らかなり、Ｊ＝４．４．３．５１１ｚ、Ｉ
Ｈ）、　０．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０．　４．３Ｈｚ、
１）１）。

製造例［３の化合物（２１３■、　０．９８ごリモル）
およびトリエチルアミン（０，２ｍ、　１．４７ミリモ
ル）の無水酢酸（５ｄ）ｔＱ液を室温で１８時間攪拌す
る。

反応溶液はクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有
機層は＆Ｍｆｌ＆マグネシウムにて乾燥し、濾過後真空
下濃縮すると黄色油状物を得、カラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると（ｉ８出液：１８９：１０：１クロ
ロホルム：メタノール：ｆＩ４Ｉ４水酸化アルミニウム
記生成物を油状物として得られた（１６８■、　０．６
５ミリモル、収率６６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＪｓ）？　７．２６（ａ＋、５）１
）、　５．４６（ｂ３、ＬＨ）、　　３．９３（ｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．５４（ｄｄ、Ｊ−１３，
６）１ｘ、ｌ１ｌ）、　　３．２３（Ｔａ。

２Ｈ）、　　２．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　　
２．６３（ｍ、ＩＨ）、　　２．３２（ｍ、ＬＨ）。

１．９９（３、３Ｈ）、　　１．１９（３、１Ｂ）、　
　１．１４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９８（ｂ３、ＬＨ）、　　０．２８（ｄｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、ＩＨ）。

製造例１．４の化合物（１６４ｔｇ、　０．６３ミリモ
ル）および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｉｄ）と混合した。得られる懸濁液にギ酸
アンモニウム（１１９■、　１．８９ミリモル）を加え
６０’Ｃに４０分間加熱した０反応部合物はケイソウ±
（セライト（登録商１））を通して濾過し固体ケーキ状
物はエタノールにて十分にすすいだ、真空下溶媒を留去
すると表記生成物が粘稠な油状物として得られた（１０
１．４１１ｇ、　０．６２ミリモル、収率９６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　５．４６（ｂ３、ＩＩ
Ｉ）、　３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３゜５．７Ｈｚ、
ＩＨ）、　３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３．５．８）１
ｚ、１８）、　３．１５（ｑ＋Ｊ＝６．２Ｈｚ、ｌＨ）
、　２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．３．３．１１１ｚ、Ｌ
Ｈ）。

２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、ＩＨ）、　　１．９
６（３、３Ｎ）。

１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、　　　０．４
２（ｓｉ、２Ｈ）。

１．２８（３、ｌ１ｌ）。

水（ｔｏＯｄ）中、〔１α、２β、５α）−３−ベンジ
ル−１−シアノ−２−メチル−３−アザビシクロ［３，
３、０］　へキサン（２，２５ｇ、　１０．６１リモル
）および水酸化バリウム８水和物（５，０ｇ、　１５．
８ミリモル）の混合物を５日間加熱還流させた０反応液
は次に６Ｎ塩酸にて酸性化し、真空下水を除去した。残
渣にエタノールを添加し、無機塩を濾過して除き、濾液
は真空下′ａ縮した。クロロホルムとの摩砕により白色
固形物を得、クロロホルムから再結晶して表記生成物が
得られた（２．５ｇ＋　９．３　Ｑ９モル、収率８８％
）。

メチル〜　−ビシ　ロ　　、０　ヘキサン製造例Ｊ、１
の化合物（２，５ｇ、　９．３ミリモル）のアセトン（
１５ａｄｌ）および水（１５ｍ＞の溶液にクロロギ酸エ
チル（０，９２ｄ、　９．６ミリモル）を加え３０分間
攪拌した０次にアジ化ナトリウム（６２５■、９．６ミ
リモル）が添加された。１時間後、反応混合物は水およ
びエーテル間に分配された。有機層は硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後真空下濃縮し；得られた油状物はトルエ
ン（１０ｍ）に溶解し、１００°Ｃに１時間加熱した。

　ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍ）添加後、反応溶液は
１８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去して得られた
残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出
液：２０％酢酸エチル含有へキサン）、表記生成物を固
形物として得た、ｓｐ　９１−９２°Ｃ（３、４６ｇ、
　４．８３ミリモル、収率５２％）製造例Ｊ、２の化合
物（３８０■、　１．２５ミリモル）をメタノール（５
０ｄ）に溶解し、水酸化パラジウム−炭素（パラジウム
含量１０％、３５０■）を加え、２時間水素添加（３０
ｐｓｉ水素）を行った０反応混合物を濾過し、真空下濃
縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィーにより
精製され（溶出液：８９：１０：１クロロホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム）、表記生成物を白色固
定物として得た。　ｍｐ、１３２−１３５°Ｃ（１３６
■、　０．６４ミリモル、収率５１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　５．３５および５．１９
（ｂ３、ＩＨ）、　３．１７（＊、ＩＨ）、　３．０５
（ｍ、ＩＨ）、　２．６５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、　１．４３（ｍ、ＩＩＩ）、　１．３０（３、９
Ｈ）、　０．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、　０
．６３（３、　２Ｈ）　。

〔ｌα、２α、５α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２
−メチル−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン
（３、４ｇ、　６．６ミリモル）を塩酸（１２Ｎ、　５
０ｄ）と混合し１８時間加熱還流を行った。真空下溶媒
の留去により得られる残渣はカラムクロマトグラフィー
により精製され（溶出液：　８９：１０：１クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）、表記生成物
をゴム質の固形物として与えた（１．１ｇ、　４．８ミ
リモル、収率７３％）０分析試料はアセトンから再結晶
して調製された。槓ｐ、１５７−１５８℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　　：　７．２Ｂ（ｍ、５Ｈ
）、　　３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＩＨ）、
　３．３９（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＩＨ）。

２．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６７（
ｄｄ、Ｊ＝８．８．３．２１１ｚ、ＩＨ）。

２．０８（ｍ、ＬＨ）、　　１．７３（ｍ、１８）、　
　１．１８（ｍ、１８）、　　１．１５（ｄ、Ｊ、＝６
．３Ｈｚ、３Ｈ）。

表記化合物は工程１の化合物から製造例１１．４の方法
に従って台底された。生成物は４３％の収率で得られた
０分析試料はへキサンから再結晶して調製され、固形物
として得られた、ａ＋ｐ、１４１−１４２℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ）　？　７．２６（ｍ、５１（
）、５．０３（ｂ３、ＩＨ）。

３．６４（ＡＢカルチット、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）
、　３．３３（ｂａｄ、１８）。

２．７７（ｂ＋ｗ、ＩＨ）、　　２．６０（ｄ、Ｊ＝８
．８Ｈｚ、ＩＨ）、　　１．４８（ｓ＋、２Ｈ）＋１．
４２（ｓ＋９Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３
Ｈ）、　　０．８５（ｍ、ＩＨ）。

表記化合物は工程２の化合物から製造例８．５の方法に
従って（但し、水素添加反応は３０ｐｓ　ｉで実施され
た）製造された。生成物は８５％の収率で得られた０分
析試料は第２のクロマトグラフィー精製（溶出液：８９
：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモ
ニウム〉、続いてのエーテルからの再結晶により白色固
形物として得られた。

ｍｐ、９３−９５℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　５．０１（ｂ３、ＩＨ
）、　３．４１（＊、ＩＨ）１３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１
１．５．３．２Ｈｚ、１８）、　２．６９（ｄ、Ｊ＝１
１．５！Ｉｚ。

１８）、　　１．５４（ｓ＋、ＩＨ）、　　１．４３（
３、９Ｂ）、　　１．０８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ。

３Ｈ）、　０．９０（ａ＋、２Ｈ）。

製−１し」狙−に ｌ。

１α　５α　６α ３ ベンジルオキシカルボ ジアゾ酢酸エチル（５，８ａｄ！、　５５ミリモル）の
メチレンクロリド（３２Ｉｄ）溶液をメチレンクロリド
（１４０ｍ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−３＝
ピロリン（９，２５ｇ、　５０．０ミリモル）および酢
酸ロジウム（３、０ｇ、　２．３ミリモル）の混合物へ
徐々に添加した（シリンジポンプを用いて７０時間以上
かけて）。添加終了時、反応混合物をセライトを通して
濾過し、真空下濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフ
ィーにより精製され（溶出液：１０％酢酸エチルを含む
ヘキサン）、回収された出発物質（３，２ｇ、　１７．
３ミリモル〉おまひ表記生成物：（１α、５α、６α〕
−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［
３，３、０１ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル
：　（２，６１ｇ、　９．０２１リモル、回収出発原料
に基づいて２８％の収率）：’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＺ
ｌ）　：　７．３２（ｍ、５Ｂ）、　５．０８（３、２
８）、　４．１０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、　３
．７Ｈｄｄ、Ｊ＝１４．１１．４Ｈｚ、２Ｈ）。

３．４９（ｍ、２Ｈ）、　２．０７（ｍ、２Ｈ）、　１
．４６（ｍ、ＩＨ）、　１．２３（ｔ。

Ｊ＝７．４１１ｚ、３８）。

〔１α、５α、６β〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン−６−カ
ルボン酸エチルエステル：　（５，４ｇ、　１８．７ミ
リモル１回収出発原料に基づいて５７％の収率）：”Ａ
　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ＊）　：　７．３０（ｗ＋５８）、
５．０６（３、２１（）、　３．９７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、　３．８０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｂ）
、　３．４９（ｎ、２１１）。

１．８７（ｍ、２Ｈ）、　１．７５（ｍ、ＩＨ）、　１
．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３１１）。

〔１α、５α、６β〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−３〜アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン−６カル
ボン酸エチルエステル（２，０ｇ、　６．９５リモル〉
のメタノール（２００ａ＋１＞　溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液（重量で１５％、　２００ｍ）で処理した。室
温で２時間後、真空下反応混合物を１１１し、メチレン
クロリドで抽出した後６Ｎ塩酸にてｐＨ２へ酸性化した
。有機抽出物は廃棄し、水層をメチレンクロリドで抽出
した０合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後濃縮すると表記生成物が固形物として得られた、ｍｐ
　１０１−１０２”　（３、３６ｇ、　５．２ミリモル
、収率７５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）：　７．３３（１３、５Ｈ）
、　　５．１０（ｄ、Ｊ＝５．３１１ｚ。

２Ｈ）、　３．８７（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、
　３．６１（ｂｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ。

２Ｈ）、　２．０３（蒙、２Ｈ）、　１．８３（＋ｗ、
ＩＨ）。

表記化合物は工程２の化合物から製造例Ｈ，４に記載し
た方法（但し、反応は４８８時間置させ、カラムクロマ
トグラフィーは４０％酢酸エチルを含むヘキサンを用い
て実施した）により製造された。

表記化合物は６０％の収率で得られ：分析試料はヘキサ
ン−エーテルから再結晶することにより、ｌ１ｐ９９−
１０３°Ｃの固形物として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｘ）　：　７．３１（ｍ、５Ｈ）
。

５．０９（３、２１１）、　　４．４０（ｂ３、１）１
）、　　３．６３（ｍ、２Ｈ）、　　３．４７（ｍ、２
１（）、　　２．８０（Ｎ、ＩＨ）。

１．７７（ｍ、２ｔｌ）、　　１．３９（３、９８）。

工程３の化合物（３、２５ｇ、　３．７５ミリモル）の
エタノール（５０ｄ）溶液をパール水素添加条件下に（
３０ｐｓ　ｉ水素）２．５時間置く。触媒を濾過して除
去し、真空下濾液を濃縮すると得られる残渣をクロマト
グラフィーにかけると（溶出液：８９：１０：１クロロ
ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）表記生成
物が得られた（６８２■、３．４４Ｓリモル。

収率９１％）。分析用試料はへキサンから再結晶して調
製され、ｍｐ、８５−８６°Ｃの固形物として得られた
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＪｚ−ＭｅＯ）Ｉ−ｄ４）　：　３
．５５Ｃｄｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ”）３．３２（
ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、　２．６８（ｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ、ＩＨ）、　１．９９（ｍ、２）１）、　１
．４２（３、９Ｈ）。

製−遣一開一旦 １、１α５α６α　−−ペンジルオキシ力ルポニル−６
−Ｎ−メチル　ｔｅｒｔ−プ　キシカル尤二と 〔ｌα、５α、６α〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（３、２５ｇ、　３
．７５ミリモル）およびヨウ化メチル（３、９１ｄ、　
３０．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ａｄ）
　溶液に水素化ナトリウム（６０％油中、　５００１！
ｇ、　７．５ミリモル）を少しづつ添加した。生じた混
合物は２．５時間室温で撹拌させ、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液中へ注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、
合併した有機層は硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、濾過
後真空下濃縮した。得られた物質はカラムクロマトグラ
フィーにより精製され、表記生成物が油状物として得ら
れた（１．１２ｇ、　３．２３ミリモル、収率８６％）
。

’ＨＮ阿Ｒ（ＣＤＩＪｓ）　　：　　７．３２（ｍ、５
Ｈ）、　　５．０８（３、２Ｎ）、　　３．６８（ｍ、
２１１）、　３．４６（＋ｗ、２Ｈ）、　２．８０（３
、３Ｂ）、　２．２０（ｂ３、ＬＨ）。

１．７６（ｂ３、２Ｈ）、　１．４３（３、９Ｈ）。

２、　　　α　ａａ−−Ｎ−メ　ル　ｔｅｒ　ｔ　−ブ
　キシカルボニルアごノー３−アザビシクロ工程１の化
合物（３、３ｇ、　３．７５よリモル）のメタノール（
５０，ｄ）溶液に水酸化パラジウム−炭素（５００１ｇ
）を添加し、パール水素添加条件下（３０ｐｓｉ水素、
室温）に置く、２時間律、触媒を濾去し、濾液は真空下
にｆＡｉｌた０表記生成物は灰色がかった固形物として
得られた（７７３■、　３．６４ミリモル。

収率９７％）０分析用試料はエーテルと摩砕し、ｍｐ１
５９−１６２℃の固形物として得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　６．５０（ｖｂ３、１
１１）、　３．４５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．３５（ｄ、Ｊ−１３、５Ｈｚ、２Ｈ）、
　２．７７（３、３Ｈ）、　２．６２（ｂｓ。

１８）、　１．９２（ｂ３、２Ｈ）、　１．４２（３、
９Ｈ）。

ｉコと １．２，５．６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン
酸塩酸塩（３、８ｇ、　１０−ｚリモル）のメチレンク
ロリド（６０ｄ）溶液を０°Ｃに冷却した。クロロギ酸
ベンジル（２，７４ｍ、　１９．２ミリモル）を添加し
、続いてトリエチルアミン＜’ｔ、２Ｉｄ、　５１．ｚ
”：リモル）を添加し室温で１２時間撹拌した８反応混
合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

真空下蒸発させると黄色油状物を得た。これはシリカゲ
ルのクロマトグラフィー（溶出液：２０％続いて３０％
酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、生成物をわずか
に黄色の油状物として得た（２．１４ｇ、　７．７ミリ
モル、収率７７％）。

’ＨＮＭＩＩ　　（ＣＤ（４３）：　７．３５−７．３
３（麟、５Ｈ）、　　７．０５（ｍ、ＩＨ）。

５．１４（３、２Ｈ）、　４．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、　３．７３（３、３Ｈ）。

３．５３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、　２．３０（
３、２Ｈ）。

工程ｌの化合物（２，０ｇ、　７．３３　’Ｑリモル）
のテトラヒドロフラン（３０１ＩＩｌ）ｆＪ液に−２０
“ＣでＤＩＢＡＬ−Ｈを添加した。混合物をＯ″Ｃまで
暖め、この温度で５時間攪拌した。０°Ｃでのメタノー
ル（５−）の添加に続いて飽和ロッシェル塩溶液（１０
ｍｌ　）の添加により白色スラリーが生成した。さらに
２時間攪拌後、濾過し；濾液をエーテルで抽出し、有機
層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸
発により表記化合物をわずかに黄色の油状物として得た
（１．１４ｇ、　４．６ミリモル、収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　７．３４（ｍ、５Ｈ）
、　５．８０（ａ＋、ＩＨ）、　５．１３（３、２Ｈ）
、　４．０３（ｂ３、２Ｈ）、　３．９８（ｄ、Ｊ＝２
．０Ｈｚ、２８）３．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚｔ２Ｈ
）＋　２．１４（ｍ、２Ｈ）。

サマリウム金属（６，５４ｇ、　４３．５ｇリモル）を
含むフラスコを炎で乾燥させ、続いてテトラヒドロフラ
ン（５０ｄ）を入れる。塩化水銀（ＩＩ　）　（３、１
２ｇ。

４．１４４リモル）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍ
）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。工程２の生成
物（２，５６ｇ、　１０．４ミリモル）を添加後反応混
合物を一７８°Ｃに冷却し、クロロヨードメタン（３，
０１ｄ、　４１．４ミリモル）を滴加した。次に混合物
は室温で一夜攪拌した。飽和に、ＣＯ，で反応を停止し
、エーテルで抽出し；エーテル層は食塩水で洗浄し、Ｍ
ｌ（ＳＯ２で乾燥し濃縮すると黄色油状物を得た。この
粗物質はシリカゲルでクロマトグラフィーを行うと（溶
出液：５０％酢酸エチル／ヘキサン）、表記化合物を無
色液体として得た（１．６２ｇ、　６．２ミリモル、収
率６０％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＩＪｉ）　：　７．３７−７．２７（
ｍ、５Ｈ）、　５．１０（３、２Ｈ）。

３．８３（鵬、ＩＨ）、　　３．６２（ｍ、ＩＨ）、　
　３．４２（ｍ、３１１）、　　３．０８（＊。

１Ｂ）、　１．９５（ｍ、ＩＨ）、　１．６７（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　０．９６（ａ＋、ＩＨ）＋０．６１（＋＊、Ｉ
Ｂ）、　０．３７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＩＨ）。

工程３の化合物（５８０■、　２．２２ミリモル）のア
セトン（１０ａｅ）溶液に０℃にジョーンズ試薬（２，
８１）を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した
。

メタノール（５ｄ）添加後、反応混合物を室温まで暖め
水で希釈した。生成物はメチレンクロリドで抽出し、合
併した有機層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。真空下溶媒を除去すると表記化合物を白色固形
物として得た（５７０■。

２．１ミリモル、収率９３％）−０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ）　：　７．３２（３、５Ｂ）
、　５．１１（３、２Ｈ）１３．９７（ｍ、２Ｎ）、　
　３．４５（３、ＩＨ）、　　３．０６（ｍ、ＩＨ）、
　　２．０３（ｎ、ＩＨ）。

１．７８（３、２）１）、　　１．４７（ｍ、ＩＨ）、
　　０．８１（ｔ、Ｊ−５，３Ｈｚ、ＩＨ）。

工程４の化合物（５４０■、　１．９６ミリモル）のア
セトン（８−）溶液にトリエチルアミン（０，３０３ｄ
。

２．１６ミリモル）を添加した；得られる溶液は水浴上
０℃に冷却された。クロロギ酸エチル（０，２２４ｄ。

２３５ミリモル）を徐々に添加し、混合物を３０分間攪
拌した。４Ｗｌの水に溶解したアジ化ナトリウム（３、
２７ｇ、　１９．６ミリモル）の溶液を添加し、０℃で
更に２時間撹拌を続けた０反応層合物を水で希釈しエー
テルで抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して２５−３０℃の水浴を持つロータリー
エバポレーターでａｍされた；アシルアジドは黄色油状
物として得られた。

ビリジニウムトシラー）　（３、５■、触媒りのｔ−ブ
チルアルコール（４，５ｄ）およびトルエン（２〇−）
の溶液を１０５＠に加熱する。アシルアシドのトルエン
（５ｓｇ）溶液を滴加し、得られる溶液は還流温度で一
夜攪拌された。

室温まで冷却後、ロータリーエバポレーターでトルエン
を除去するとわずかに褐色の油状物が得られた。粗生成
物にシリカゲルによるクロマトグラフィーを行うと（溶
出液：２５％続いて４０％酢酸エチル／ヘキサン）表記
化合物が無色液体として得られた（４７８■、　１．３
８ミリモル、収率７１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）　：　７．３１−７．２７（
３、５Ｈ）、　５．０９（３、２Ｈ）。

４．９０（ｂ３、ＩＨ）、　４．１２（ｂｄ、Ｊ−２，
０）１ｚ、ＩＮ）、　３．５５（３、ＩＢ）。

３．４７（３、ＩＨ）、　３．０５（ｍ、ＩＨ）、　２
．０９（ｍ、ＩＨ）、　１．６７（ｍ、ＩＨ）、　１．
４０（３、９Ｈ）、　１．２７（ｍ、ＩＨ）、　０．８
０（３、ＩＨ）、　０．５１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。

工程５の化合物（３、２４ｇ、　３．５８ミリモル〉の
エタノール（２０ｄ）Ｉ液ヘギ酸アンモニウム（６７８
■。

１０、フロミリモル）続いてパラジウム活性炭素（パラ
ジウム含量ｌＯ％、　１１３．８■、　１．１ミリモル
）を添加した。混合物は室温で２３時間攪拌した。固形
物を濾過して除き、濾液をロータリーエバポレーターで
ａｍすると表記化合物が淡黄色固形物として得られた（
１．７８ｇ、　＞１００％　回収ｌｉ量）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（４３）　：　５．９０（ｂ３、ＬＨ
）、　５．２６（ｍ、１１１）、　３．２９（ｍ、ＩＨ
）＋　　３．２２（ｍ、１１）、　　２．８４（Ｉｌ＋
ＩＨ）、　２．６５（ｍ、ＩＨ）。

２．１６（ｍ、ＩＨ）、　　１．６８（ｍ、ＩＨ）、　
　１．４０（３、９Ｈ）、　　１．２５（ｍ、ＩＨ）、
　　０．９５（ｍ、ＩＨ）、　　０．７８（曽、ＩＨ）
。

サマリウム金属（２７ｇ、　１８．０ミリモル）を含む
フラスコを炎で乾燥させた後テトラヒドロフラン（４０
ａｄ）を加えた。塩化水銀（ＩＩ　）　（４６７■、　
１．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍ
）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。ｌ−ベンジル
オキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｃ２，５，６−テ
トラヒドロピリジン添加後、フラスコを一７８°Ｃに冷
却し、クロロヨードメタン（３、２５１ｄ１．１７．２
ミリモル〉を滴加した。混合物は室温で一夜攪拌し、飽
和に＊ＣＯｓ溶液で反応を停止させ、エーテルで抽出し
た。エーテル層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し
て真空下濃縮すると黄色油状物を与えた。

この組物質は中性アルミナ−活性Ｉでクロマトグラフィ
ーを行うと（溶出液２５０％酢酸エチル／ヘキサン）、
表記化合物を無色液体として与えた（７５０■、３．０
．：リモル、収率８１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ＆３）：　７．３４（ｍ、５Ｈ）、
　　５．１０（３、２Ｈ）、　　４．２１（ｂ３、ＩＨ
）、　３．６８（ｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ、ＩＨ）、　３
．５９（ｄｄ、Ｊ−１３，４゜５．２Ｈｚ、ＩＨ）、　
３．３６（ｄｄ、Ｊ−１３，９，４，９Ｈｚ、ＩＨ）、
　３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９．５．６Ｈｚ、１８）
、　１．４４（ｍ、ＩＨ）、　１．３２（ｂｍ、ＩＨ）
、　０．６５（ｍ、ＩＨ）、　０．４９（ｑ、Ｊ−５，
２Ｈｚ、ＩＨ）。

工程１の化合物（３，５５ｇ、　１４．３６ミリモル）
のエタノール（１５０ａｌｉり溶液にギ酸アンモニウム
（２，７１ｇ、４３．１ミリモル）続いてパラジウム−
活性炭素（パラジウム含量１０％、４５６■、４．３ミ
リモル）を添加した。混合物は室温で２３時間撹拌して
濾過した。濾液ロータリーエバポレーターでｍ縮すると
二級７　：、　ン（３、６２ｇ、　１４．３ミリモル、
収率１００Ｘ）が得られた。

上記二級アミンのメタノール（１５０ｄ）溶液にベンズ
アルデヒド（３、６ｍ、　１５．８ミリモル）および酢
６Ｎ　（０，８２ａｆ、　１４ミリモル）を加え、続い
てシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３、６ｇ、　１４．
リモル）を添加した。混合物は室温にて一夜攪拌した。

得られた溶液は溶液のｐＨ値が約３になるまで）ＩＣＪ
を加えた。少量の気体の発生が観察された。真空下溶媒
を除去し、残渣にに寡ＣＯｓ溶液（ｐＨＯ）を加え、メ
チレンクロリドで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
Ｖｉ酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると表記化合
物が得られた（２．７ｇ、　１３．３ミリモル。

収率９３％〉。

Ｉｌｌ　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）？　　７．３４（園、
２Ｈ）、　　７．２５（ｍ、３Ｈ）、　　４．１６（（
Ｉｌｌ）、　３．４３（ｄ、Ｊ−１３，１Ｈｚ、ＩＨ）
、　３．３６（ｄ、Ｊ＝１３．ＩＨｚ。

ＩＨ）、　２．６２（ｄ、Ｊ−１０，８ｔ（ｚ、ＩＨ）
、　２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ。

５．３．Ｉｔｌ）、　２．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．８ｆ
（ｚ、４．５，１ｔｌ）、　２．１４（ｄｄ、Ｊ−１３
、８Ｈ２，４，６，ＩＩ（）、　　１．６８（ｂ３、Ｉ
Ｈ）、　　１．３８（ｍ、ＩＨ）。

１．２４（ｍ、１１（）、　０．６４（ｍ、ＩＨ）、　
０．５２（ｍ、ＬＨ）。

３、−ベンジル−−アザビシ　ロ　　０　ヘジメチルス
ルホキシド（４，８ｍ、　６８．５ミリモル）のメチレ
ンクロリド（１５Ｍ）溶液に、−７８℃にて塩化オキザ
リル（２，９ａｆ、　３４ξリモル）を添加した。

１５分後工程２の化合物（３，４ｇ、　１７ミリモル）
をこの温度で徐々に添加した。混合物は一７８℃で４０
分間攪拌された。この溶液にトリエチルアミン（１４，
３２ｇｇ、　１０２．８ミリモル〉が添加された。さら
に５分間攪拌を続けた後反応液は放置して室温まで暖め
た０反応部合物を飽和塩化ナトリウム溶液中へ注ぎ、メ
チレンクロリドで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させると組物質を与えた
。これはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され
た（溶出？ａ：１５％ミニ１５％酢酸／ヘキサン合物は
粘性のある油状物として得られた（２．２３ｇ、　１１
．１ミリモル、収率６５％）。

ＨＮＭＲ（ＣＤＩ４３）　：　７．３２−７．２１（ｍ
、５８）、　３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、ＩＨ）
、　３．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、ＩＨ）、　３．
２６（ｄ、Ｊ−１８，５８２，ＩＨ）、　　３．０９（
ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１）１）、　　２．５８（ｄ、
Ｊ＝１８．５Ｈｚ、　　１Ｂ）、　　２．４５（ｄｄ、
Ｊ＝１１．１．１．３Ｈｚ、１１１）、　　１．９２（
ｑ、Ｊ−４，６１ｆｚ、ＩＩ）、　　１．７９（ｉ＋、
１Ｎ）、　　１．６９（＊、ＩＩＩ）、　　１．０６（
３、　ＩＨ）。

工程３の化合物（２，２３ｇ、　１１．１ミリモル〉お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩（３、０ｇ、　１４．４
ミリモル）の８０％エタノール（１１０ｍ）溶液を還流
温度で３０分間攪拌した。真空下溶媒を除去し、残渣に
エーテルを加えた。有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥すると３−ベンジル−３−アザビシクロ
［４，３、Ｏ］　ヘプタン−５−オン・オキシムを粘性
のある黄色油状物として得た（２．２８ｇ、　１０．６
ミリモル、収率９５％）。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５．２つの異性体の混合物）：８
．７５（ｂｒ　＊、２８）、　７．３４−７．１７（＊
、１０Ｂ）、　３．７７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１ｌ
ｌ）、　３．４７（２ダブレツト、Ｊ＝１３．２ｔｌｚ
、２１１）、　３．４６（２ダブレツト、Ｊ＝１３．２
Ｈｚ、２８）、３．４３（３、１１）、　３．１５（ｄ
、Ｊ−１４，０Ｈｚ、ＩＨ）、　２．９６（ｄ、Ｊ＝１
１．０ＩＩｚ、１８）、　２．７３（ｄ、Ｊ＝１７．８
Ｈｚ、ＬＨ）、　　２．６７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、
１１１）　　２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０．　３−６
Ｈｚ＋１１１）、２．３１（ｄ、Ｊ−１３、０Ｈｚ、１
８）。

２．１７（ａ＋、ＩＨ）、　　１．７１（ｍ、ＬＨ）、
　　１．４３（＋３、２Ｈ）、　　１．３６（ｍ、ＩＨ
）、　　１．０５（ｍ、ＩＨ）、　　０．９９（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　　０．７６（曽、　ＩＨ）。

工程４の化合物（２，２８ｇ、　１０．６ミリモル）の
テトラヒドロフラン（５０ｄ）　’Ｒ液に水素化リチウ
ムアルミニウムのテトラヒドロフランン容液（６０，６
ミリモル）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、室
温に冷却した後酢酸エチル（１３、６ｉｄ）続いて水（
２ｄ）　、ＮａＯＨ水溶液（１５％溶液６．９ｍ）およ
び水（６，９ａｄ）を加えて反応を停止させた。生じた
沈殿は濾過して除き；濾液は飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で希釈した後クロロホルムで抽出した。

有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後蒸
発させると表記化合物が粘性のある黄色油状物として得
られた（１．９５ｇ、　９．６５ミリモル、収率９１％
）、この物質は精製することなく２つの経路の１つを経
る表記化合物の台底を続行する。

ａ）　二炭酸ジーＬ−ブチルおよびトリエチルアミン経
路 ３−ベンジル−５−アミノ−３−アザビシクロｆ４．１
．０］　へブタン（３、９５ｇ、　９．６ミリモル）お
よび二炭酸ジーｔ−ブチル（２，３ｇ、　１０．５ミリ
モル）のジオキサン（９０ｄ）および水（１ｏＩｄ）溶
液にトリエチルアミン（３、６ｄ、　１１．５ミリモル
）が添加された。混合物は室温で５時間攪拌し、飽和炭
酸水素ナトリウムで希釈した後メチレンクロリドで抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後蒸発させると黄色油状物を得た。この油状物はシリ
カゲルによるクロマトグラフィーを行うと（溶出液：３
０％酢酸エチル／ヘキサン）、高いＲｆ値（Ｒｆｏ、８
２．３０％酢酸エチル／ヘキサン）を持つ分画から表記
化合物が得られた（１．３ｇ、　４．３ミリモル、収率
４５％〉、低Ｒｆ値（Ｒｆｏ、６８　；　３０％酢酸エ
チル／ヘキサン）を持つ分画からは〔１α。

５β、６α〕異性体が得られた（０．５６ｇ、　１．８
５ミリモル、収率１９％）。

表記化合物に対する’ＨＮ門Ｒ（ＣＤＣｆｓ）　：　７
．３１−７．１９（ｍ、５Ｈ）、　　５．２４（ｄ、Ｊ
−８，１）１ｚ、ＩＨ）、　　３．９２（ｂ３、ＩＨ）
、　　３．３８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、ＩＮ）、　　
３．３１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１）１）、　　２．
９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ、ＩＩ（）、２
．３１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、ＬＨ）。

２．１３（ｍ、２Ｈ）、　　１．４１（３、９Ｈ）、　
　１．０９（３、ＩＨ）、　　０．９５（＋＊。

１）１）、　　０．６３（＋＊、ＩＨ）、　　０．２６
（ｍ、ＩＨ）。

〔ｌα、５β、６α〕異性体に対する’　ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＩＪ　３）７．３０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、　　４
．７０（ｂｄ、ＩＨ）、　　４．１０（ｍ、ＩＨ）。

３．４２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．３
４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、ＩＨ）。

２．６１（＋ｗ、１８）、　　２．５１（３、１Ｎ）、
　　２．３Ｈｄｄ、Ｊ＝１１．９．　４．９Ｈ２，１Ｂ
）、　　２、ＩＨｄｄ、Ｊ＝１１．９．　３．５Ｈｚ、
ＩＨ）、　　１．４０（３、９Ｈ）。

１．３１（ｍ、ＩＨ）、　　１．１７（ｍ、ＬＨ）、　
　０．４７（ｍ、２Ｈ）。

ｂ）　二炭酸ジーｔ−ブチルおよび水酸化ナトリウム経
路 ３−ベンジル−５−アミノ−３−アザビシクロ［４，３
、Ｏ］　ヘプタン（５１８■、　２．５６ミリモル）お
よび二炭酸ジーｔ−ブチル（６７１■、　３．５８４リ
モル）のジオキサン（１５ａ＋ｆｆ１）　ｆｉｔ液へ粉
末水酸化ナトリウム（１４３ｍｇ）続いて水（５ｍ）を
添加した。混合物は１時間撹拌し、水で希釈しエーテル
で抽出した。

エーテル層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後
蒸発させると灰色がかった白色の固形物が得られ、シリ
カゲルによるクロマトグラフィーを行うと（溶出液：３
０％酢酸エチル／ヘキサン）白色固形物として表記化合
物（１８７ｍｇ、　０．６１９ミリモル、収率２４％）
１表記化合物の〔ｌα、５β、６α〕異性体（１４４■
、　０．４７７ミリモル、収率１９％）および表記化合
物およびその異性体の混合物（２６３■。

０．８７ミリモル、収率３４％）が得られた。

工程５の表記化合物（３、３ｇ＋　４．３ミリモル）の
エタノール（５０ｄ）溶液にギ酸アンモニウム（０，８
１ｇ、　１２．９ミリモル）続いてパラジウム活性炭素
（パラジウム含量１０％、　０．１３６ｇ、　１．２９
ミリモル）を添加した。混合物は室温で２時間攪拌した
後に濾過した。真空下濾液を濃縮すると表記化合物が白
色固形物として得られた（８３０■、３．９ミリモル。

収率９１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＣ３０Ｄ）　：　３．６０（ＩＩ、ＩＨ
）、　３．１０（ｄｄ、Ｊ−１３，１゜５．７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、　２．８３（ｄ、Ｊ＝１３．ＩＨｚ、ＩＨ）、　
２．６Ｈｄｄ、Ｊ＝１３．１．４．７Ｈｚ、ＩＨ）、　
２．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１．７．１Ｈｚ、１）１）
。

１．４３（３、９１１）、　０．９９（＋ａ、ＩＨ）、
　０．８９（＋ｍ、ＩＨ）、　０．６９（ｍ。

ＩＩＩ）、　　０．３０（ｑ＋Ｊ＝５−４Ｈｚ、１１（
）。

〔１α、５β、６α〕−３−ベンジル−５−（Ｌｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−アザビシクロ［４
，３、０１へブタン（製造例０．５で少ない方の異性体
として゛得られた、８００ｍｇ、　２．６４ミリモル）
のエタノール（５０ｄ）？８液にギ酸アンモニウム（５
００■、　７．９２ミリモル）続いてパラジウム活性炭
素（パラジウム含量１０％、８３７■、　０．７９ミリ
モル）を添加した。混合物は室温で１．５時間攪拌した
後濾過した。濾液を真空下濃縮すると５７０■の表記化
合物がワックス様の黄色固形物として得られた（５７０
ｇ、　＞１００Ｘ　　回収重量）。

’）Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　４．８０（ｂもＩ
Ｈ）、　　４．０１（ｍ、ＩＨ）、　　３．１１（ｍ、
２１１）、　　２．８５（３、２Ｈ）、　　２．３３（
ｍ、１ｔｌ）、　　１．４２（３、９８）。

１．３３（ｍ、ｌ１ｌ）、　　１．１９（３、ＩＩＩ）
、　　０．５７（ｍ、ＩＨ）、　　０．４５（ａ、１Ｈ
〉。

１．２，５．６−テトラヒドロビリジン−１−カルボン
酸ベンジルのメチレンクロリド（９２−Ｈ８液を酢酸ロ
ジウム（３、２ｇ、　５．５ミリモル）で処理した。ジ
アゾ酢酸エチル（３３、５ｇ、　２フロミリモル〉のメ
チレンクロリド（８，６ｄ）　溶液をシリンジポンプを
通して２２時間以上かけて添加した。添加完了後、反応
混合物はセライトを通して濾過し；濾液を濃縮すると表
記化合物を得、それは工程２に精製することなく使用さ
れた。

’ＨＮＭＲ（ＣＯＣＺｓ）　：　７．３２−７．２３（
ｍ、５Ｒ）、　５．０９（３、２）１）。

４．０８（Ｑ、Ｊ＝７．３Ｈ！、２Ｂ）、　３．９６（
ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＩＨ）。

３．５５（ｄｄ、Ｊ−１３，８，４，１Ｈｚ、ＩＨ）、
　３．４５（ｂｅ、ＯＩ）、　３．０１（ｍ、ＬＨ）、
　　１．９６（ｍ、ＩＨ）、　　１．７８−１．６６（
ｂｍ、３Ｈ）、　　１．４５（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１
ｌｌ）、　　１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３１１）
。

工程ｌの表記化合物を水性ジオキサン（重量で２０％、
　２００ｄ）に溶解した。粉末化水酸化ナトリウム（３
８ｇ）を添加し、混合物を８５゛Ｃにて一夜攪拌した。

室温まで冷却した後、反応液をエーテルで抽出した。水
層を亜硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化し、メチレン
クロリドで抽出した。メチレンクロリド層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると表記化合物
が得られた（１３．０９ｇ＋　４７．５ミリモル、粗生
成物）、この物質は次の反応工程に精製することなく使
用された。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　　：　７．３２−７．２３
（ｍ、５Ｈ）、　　５．０９（３、２Ｈ）。

３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、ＩＦＩ）、　３３−
７６（＋ｌＨ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８．３．
９）１２，１１１）、　３．４７（Ｉｌ、］ＩＨ、３，
０２（ｍ、２Ｈ）。

１．９６（ｍ、１ｌｌ）、　１．７５（＋＊、ＩＨ）、
　１．４６（ｔ、Ｊ＝３．９＋１ｚ、１Ｂ）。

３、　　α６α７α　−３−ベンジルオキシカルボニル
−−ｔｅｒｔ−キシカルボニル　ア稟アセトン（１５０
ｍ）中、工程２の化合物（１３，０９ｇ。

４７．５ミリモル）およびトリエチルアミン（７，２８
１ｄ。

５２．２ミリモル）の混合物を０℃に冷却し；クロロギ
酸エチル＜５．４ｄ、　５７．０ミリモル）を滴加した
。

混合物は０°Ｃにて３０分間攪拌した。アジ化ナトリウ
ム（３０，８５ｇ、　４７５ξリモル）の水（７０ｄ）
溶液を徐々に添加した。更に２時間後、混合物を水で希
釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下１！ｉｉｉすると
アシルアジド（７，９０ｇ、　２６．３ミリモル、粗生
成物）を得、それは次の反応に直接使用された。

アシルアジドのトルエン（１５０ｄ）　’ｔａ液をも一
ブタノール（３０Ｍ１）およびビリジニウムトシラート
（９■）のトルエン（１５０ｄ）溶液へ１００℃にて滴
加した０滴加完了後、反応混合物は１００”Ｃに１２時
間維持された。真空下反応混合物を濃縮し、残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけると（溶出液＝２０
％酢酸エチル／ヘキサン）、表記化金物が粘稠な黄色油
状物として得られた（２−４ｇ＋６．９ミリモル、　１
．２．５．６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸
ベンジルから７．５ｚの収率）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　７．３１（ｍ、５Ｈ）
、　５．０８（３、２Ｈ）、　４．７２（ｂ３、ＬＨ）
、　３．８８（ｂｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１８）＋　３
．６２（ｂｍ、ＩＨ）。

３．３２（ｂ＋＊、１ｌｌ）、　　３．００（ｂｍ、Ｉ
Ｈ）、　　２．２７（ｂｍ、ＬＨ）、　　１．９４〈鵬
、ＩＨ）、　１．７７（ｍ、ＩＨ）、　１．４１（３、
９１１）、　１．１９（曽、２１１）。

工程３の化合物（２，３ｇ、　６．６ミリモル）のエタ
ノール（１０ｏｄ）　ｉ’Ｊｉ液にギ酸アンモニウム（
３、２４ｇ。

１９．８ミリモル）Ｖｔいてパラジウム活性炭素（パラ
ジウム含１ｔｌＯ％、２．０９ｇ、　１．９ミリモル）
を添加した。混合物は６０℃にて１時間、その後室温で
一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮
すると表記化合物を粘稠な淡黄色油状物として得た（１
．３８ｇ、　６．５１ミリモル、収率９１％）６’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＪＤ）　：　３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２
．５．８Ｈｚ、ＩＨ）。

２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２．　１．５８２，１８）
、　　２．４５（１３、ＩＨ）、　　２．４３（＋＊、
ＬＨ）、　　２．３３（ｍ＋ＩＨ）、１．９２（ｍ、Ｉ
Ｉ（）、　　１．７２（ｍ、１８）。

１．４３（３、９）１）、　　１．１１（３、ＩＨ）、
　　１．０３（ｍ、ＩＨ）。

以下の実施例は本発明を例示している。

最 ３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサンの塩酸塩（１
５７■、　１．３１ミリモル）（米国特許第４．１８３
，８５７号に記載されている方法と類似の方法で製造さ
れた）のジメチルスルホキシド（１３ｍ）溶液に１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（３４８■。

１．３１ミリモル）およびトリエチルアミン（０，５８
ｄ。

３．９ミリモル）を添加し１８時間加熱した０反応混合
物を濾過すると白色固形物を得、カラムクロマドグ・ラ
フィにより（溶出液：１％酢酸含有クロロホルム、続い
て５％酢酢酸含有クロロホルム列てメタノール）精製す
ると表記生成物が白色固形物として得られた、融点２９
０°（１８６■、　０．４３ミリモル、収率３３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．５４（３、Ｉ
Ｈ）、　７．７５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

１８）、　７．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、　３．
８３（ｄｄ、Ｊ−４，１０Ｈｚ、２Ｈ）。

３．７３（ｂ３、ＩＨ）、　３．６２（ｂｄ、Ｊ＝１０
１１ｚ、２Ｈ）、　１．７７（ｍ、２Ｈ）。

１．３０（ｄ、Ｊ−６）１ｚ、２Ｈ）、　１．１４（ｂ
３、２Ｈ）、　０．７７（ｍ、ＩＨ）。

０．３０（３、ＩＨ）。

アセトニトリル中（２０ｇ）、１−　（（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アξツメチル〕−３−アザビシ
クロ［３，３、０］　ヘキサン（０，３０ｇ、　１．４
１　ｔリモル）およびトリエチルアミン（０，３９ｊｄ
、　２．８果すモル）の混合物に１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸（０，３７５ｇ、　１．４１
ミリモル）を添加し５０″Ｃにて２１時間加熱した。温
度を続いて８０°に上昇させ２４時間保つ０反応混合物
の濾過により表記生成物を白色固形物として得た、ｓａ
ｐ　２３５．５−２３６′（５０８■、　１．１１果リ
モル、収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ／ＣＤ５ＯＤ）　：　８．６２
（３、ｌｌ１）、７．８４（ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ、ＩＨ）
、　６．８８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　５．０６（
ｖｂ３、ＩＨ）。

３．８４（ｓ＋、２Ｈ）、　３．６８（ｓ＋、ＩＨ）、
　３．５８（ｍ、ＩＨ）、　３．４８（ｍ。

ＩＨ）、　３．３６（ｂ３、２Ｈ）、　１．６４（ｍ、
ＩＨ）、　１．４５（３、９Ｈ）。

１．３６（ｍ、２Ｈ）、　　１．１７（３、２Ｈ）、　
　０．８７（ｍ、１８）、　　０．６６（ｍ。

ＩＨ）。

実施例２＾の表記化合物（４４２，８■、　０．９７ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液、　３．０ａりおよび酢酸（
３，０ｄ）と混合し、１００℃に１時間加熱した。得ら
れた溶液を冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留により
濃縮すると黄色残渣を得、それはイソプロパツールと摩
砕し濾過した。表記生成物は白色固形物として得られた
、ｍｐ　２６１°　（分解）　（３５０■、　０．８９
ミリモル、収率９２％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．５７（３、Ｉ
Ｈ）、　７．７９（ｄ、Ｊ＝１３１Ｌｚ。

ＩＨ）、　？、１１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１）１）、　４
．００（ｍ、ＩＨ）、　３．８１（ｍ、１８）３．７１
（ｃｌ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、　３．７０（ｍ、ｌＨ）
、　３．１８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．０６（ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ、ＩＨ）、　１
．８８（＋＊、ＩＮ）、　１．３８（ｂｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　　１．１６（ｂ３、２Ｈ）、　
　１．０６（３、ＬＨ）、　　０．６８（ｍ、ｌｌＩア
セトニトリル（２５ｍ）中の１−　（（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノメチルツー３−アザビシク
ロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（５０１■、　２．３５ミ
リモル）およびトリエチルアミン（０，６５５ｄ、　４
．７ミリモル）の混合物に１−シクロプロピル−６，７
，８−）リフルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボンｔｌＩ（６６８，３■、２．３
５：ｉリモル）を添加し、８０’Ｃに２４時間加熱した
。反応混合物を濾過すると表記生成物を白色固形物とし
て得た、ｍｐ　１８Ｂ−１８９，５°（８５１■、　１
．７９ミリモル、収率７６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　１４．６（３、ＬＨ）
１８．７２（３、ＬＨ）、　７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３
．２Ｈ２，ＩＨ）、　４．６７（ｂ３、１８）、　３．
９４（ｍ、ＩＨ）。

３．８３（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、　３．７６（３
、２Ｈ）、　３．６６（ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ。

１１）、　３．４２（ｄｄ、Ｊ−１４，６Ｈｚ、ｌＨ）
、　３．２９（ｂｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１ｌｌ）、
　１．４４（ｂ３、１０Ｈ）、　１．２４（ｍ、２Ｈ）
、　１．１２（曽、２Ｈ）。

０．７０（ｍ、２Ｈ）。

実施例３Ｂの表記化合物（７７９，４■、　１．６３ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液５．０ｍ）および酢酸（５−
）に混合し、１００°に１．７５時間加熱した。得られ
た溶液は冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留による濃
縮により得られた残渣をイソプロパツールと摩砕した後
濾過した０表記生成物は淡黄色固形物として得られた、
ｍｐ２５１ｍ（分解＞　（５５６■、　１．３５ミリモ
ル、収率８３％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ門５Ｏ−ｄｉ）　７８．６３（３、ＩＨ
）、７．７４（ｄｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ、ＩＨ）、　４
．０８（ｍ、ＩＨ）、　３．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、
ＩＨ）、　３．７０（ｍ、３１）、　３．１７（ｄ、Ｊ
＝１３１１ｚ、ＩＨ）、　３．０３（ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ
、ＩＨ）。

１．７３（ｍ、ＬＨ）、　１．１５（ｓ＋、４Ｈ）、　
０．９３（ｍ、ｌ１ｌ）、　０．６６（３、ＩＨ）。

アセトニトリル（３ｄ）中の１−　（（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノメチル）−３−アザビシク
ロ［３，３、０１ヘキサン（５２，５■、　０．２４ミ
リモル）およびトリエチルアミン（６６ａＺ、　０．４
８ミリモル）の混合物に７−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３
、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（７０■、　０．
２４ミリモル）を加え８０°に２０時間加熱した。反応
混合物の濾過により表記生成物を白色固形物としてｍり
、　ｍｐ　２３４’　分解（８９，Ｏｇ、　０．１！Ｉ
ｎ　！Ｊ−１−ル、収率７９％）。

’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ（ｕｓ）　：　８．６６（３、１
）１）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ、１１（）。

４．７２（ｂ３、ＩＨ）、　４４−１１（，２Ｈ）＋　
３．８０（ｍ、２Ｈ）、　３．５８（ｓ＋。

ＩＨ）、　３．３６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、　１．
６０（ｍ、ＩＨ）、　１．４３（３、９Ｈ）。

１．２２（鵬、２Ｈ）、　１．０２（３、２Ｈ）、　０
．８８（ｍ、１８）、　０．５８（ｍ、ＬＨ）。

塩 実施例４真の表記化合物（８９■、　０．１９４ミリモ
ル）を塩＃（６Ｍ溶液、１．５ｍ）および酢酸（３、５
ｄ）と混合しｔｏｏ’″に１時間加熱した。得られる溶
液を冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留により濃縮し
て得られた残渣はイソプロパツールと摩砕して濾過した
６表記生成物は淡黄色固形物として得られた。　ｍｐ　
２８３分解（４８，４ｍｇ、　０．１２２ξリモル。

収率６４％）。

’ＨＮ門Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．５２（３、Ｉ
Ｈ）、　８．１６（ｂ３、ＬＨ）Ｉ７．９５（ｄ、Ｊ＝
１３Ｈｚ、ＩＨ）、　４．１８（ｍ、１１１）、　４．
０２（＋ｍ、ＩＮ）。

３．８６（ｗ、２８）、　３．６６（ｗ、ｌ１ｌ）、　
３．０８（ｍ、２１１）、　１．８６（ｍ、ＬＨ）、　
　１．２４（ｍ、２１１）、　１．０６（ｍ、３１１）
、　０．６１（ｎ＋、ＬＨ）。

ジメチルスルホキシド（１０ａＮ）中の１−（（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕３−アザ
ビシクロ［３，３、０］　ヘキサン（２０９，６■。

０．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２７
３ｄ、　１．９６ミリモル）の混合物に１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−３、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２４
２，９■、　０．８２ミリモル〉を添加し８０’に４２
時間加熱した０反応混合物を真空下ｉ４縮し、得られた
固形物をイソプロパツールと摩砕すると表記生成物を白
色固形物として得た、ｍｐ　２１２−２１３°　（分解
）（１８３■、　０．３フロミリモル、収率４６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　７８．７９（３、ＩＨ）、
　７．７９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）４．６９（ｍ、
ＩＨ）、　３．９９（ｍ、１４１）、　３．６６（翔、
４Ｈ）、　３．５７（３、３Ｈ）、　　３．４８（ｍ、
ＩＨ）、　　３−２７（ｓｉ＋ＩＨ）、　１．５８（ｂ
３、ＩＨ）、　　１．４６（３、９Ｂ）、　１．１９（
ｍ、２Ｈ）、　０．９８（＋ｗ、２８）、　０．７２（
ｍ、２Ｈ）。

実施例５Ａの表記化合物（１６６，７ｍｇ、　０．３４
ミリモル）を塩酸（６Ｍ溶１２．５ｄ）および酢酸（２
，５ｍｆｆ１）と混合し、１００°に３．５時間加熱し
た。得られた溶液を冷却し、真空下へブタンとの共沸蒸
留により濃縮して得られる残渣をイソプロパツールおよ
びエーテルと摩砕した。生成物を水（２Ｉｄ）に溶解し
、水酸化ナトリウム溶液（０，ＩＮ）でｐｏＥｌ、！５
に調整して濾過すると表記生成物緑がかった固体として
得たｓａｐ　１９４−１９６”　（３６，６■、　０．
０９５ごリモル、収率２８％）。

’ＨＮＭＦ　（ＤｇＯ／Ｎａ０Ｄ）　　：８．５０（３
、１８）、　７．６２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ。

１Ｂ）、　４．０５（ｂ３、ＩＨ）、　３．７１（ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ、ＬＨ）、　３．５５（ｓ。

３Ｈ）、　３．５（ｍ、３Ｈ）、　２．９０（ｂｄ、Ｊ
＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．７０（ｂｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　　１．４４（ｂ３、ｌ１ｌ）
、　　１．１１（ｍ、２Ｈ）、　０．９０（ｂｓ。

２Ｈ）、　　０．６２（幡、２Ｈ）。

アセトニトリル中（２０ａＮりの１−（（Ｎ−アセチル
）アξツメチル〕−３−アザビシクロ［３゜１．０１ヘ
キサン（１１５，５■、　０．７５ミリモル）およびト
リエチルアミン（３１２ｐＬ　２．２５．リモル）の混
合物に７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロ）−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナ
フチリジン３−カルボン酸エチルエステル（２８３ｍｇ
、　０．７４ミリモル）を添加し８０°Ｃに２０時間加
熱した。更に追加の１−（Ｎ−アセチル）−アミノメチ
ル−３−アザビシクロ［３，３、０１へキサン（９７■
）を薄層クロマトグラフィーが出発物質の消失を示すま
で２．５時間以上かけて少量づつ添加した０反応混合物
を真空下′ａ縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた（溶出液：　１８９：１０：１　　クロロ
ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）。

表記生成物は無色油状物として得られた（２８０．３■
。

０．５６逅リモル、収率７６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．３６（３、ＩＨ）
、　７．９３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３７（ｂ３、ＩＨ）、　？、０７（ｂ３、２）１）
、　６．１５（ｂ３、ＩＨ）、　４．３６（ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｂ）、　３．４８（ｍ、６Ｈ）、　２．０２（
３、３１１）、　１．５０（ｍ。

ＩＨ）、　１．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．
８１（ｗ、ＩＩ（）、　０．４３（ｍ、ＩＨ）。

実施例６＾の表記化合物（２３３、２■、０．４６．リ
モル）を塩酸（６Ｍ溶液３ＩｎＲ）および酢酸（３ｄ）
と混合し、１００’Ｃに２４時間加熱した。得られた溶
液を冷却し、真空下濃縮して得られた残渣をイソプロパ
ツールおよびイソプロピルエーテルに混合し濾過した。

濾液を濃縮し、生成物を少量の冷イソプロパツールと摩
砕すると白色固形物を得、最小量の水酸化ナトリウム溶
液に溶解させ、沈殿が現われるまで塩酸で酸性化した。

濾過により表記生成物を黄色固形物として得た、ｍｐ　
２０１−２０３”　（４０■。

０．０８６ミリモル、収率１９％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ／Ｎａ０Ｄ）　　：　８．２５（３
、ＩＨ）、　７．８０（ｄ、Ｊ＝１３ｆｌｚ。

ＩＮ）、　７．４５（ｍ、ＩＨ）、　７．１５（ｍ、２
１１＞、　３．５（ｖｂｍ、４１１）２．７０（ｂｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　２．６０（ｂｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、ＩＨ）、　１．３９（ｂ３、ＩＨ）、　０．６８（
ｂ３、ＬＨ）、　０．２０（ｂ３、１ｉｔ）。

アセトニトリル（５ｄ）中の１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ ブトキシカルボニル）エチルアξツメチル〕３−アザビ
シクロ［３，３、０］　ヘキサン（４５，３１ｇ。

０．１８ミリモル）およびトリエチルアミン（５０１゜
０．３６５リモル）の混合物へｌ−シクロプロピル−６
，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸（５０，０ＩＩＩｇ、　０．１
８ミリモル）を加え８０℃に１８時間加熱した。反応混
合物を濾過すると表記生成物が白色固形物として得られ
た（２６．に、　０．０５５ミリモル、収率３１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）　：　８．６７（３、１）１
）、　７．９０（ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ、ＩＨ）。

６．８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　３．８７（ｂ３
、２Ｈ）、　３．５（ｍ、５１１）、　３．３（ｂ３、
Ｈ）、　１．６（ｍ、ＩＨ）、　１．４９（３、９Ｈ）
、　１．３３（ｍ、２Ｈ）。

１．１ノ、（３、５Ｈ）、　０．８３（ｍ、１Ｂ）＋　
０．６８（＋ｇ＋ＩＨ）。

実施例７Ａの表記化合物（２０，２■、　０．０４２ミ
リモル）°を塩酸（６Ｎ溶液０．７５１りおよび酢酸（
０，７５−）と混合し、１００″Ｃに２時間加熱した。

得られた溶液は真空下濃縮し、残渣をイソプロパツール
と摩砕した後真空下乾燥させると表記生成物を黄色固形
物として得た、ｍｐ　２８９−２９３°　（分解）（１
３、２■、　０．０２７ミリモル、収率６３％）。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ１１０７’　）　　：　８．６
（３、ＩＨ）、　７．８５（ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、　４−０５（３、ＩＨ）＋３．７５（３、４Ｈ）
、　３．３（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ、１８）、　３．２（ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨＬ　　２．９（−，２Ｈ）、　　
１．９５（■、ＩＮ）、　　１．４５（＊、２ｆｌ）、
　　！、３（ｔ、Ｊ＝７）１ｘ、３Ｈ）、　１．２（ｓ
＋、３Ｈ）、　０．７５（ｍ、ＩＨ）。

アセトニトリル（７−）中の１−アセチルアミノ−３−
アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘキサン（１５０ｍｇｏ
、７０ミリモル）およびトリエチルアミン（０，４８ｍ
Ｎ。

３．５ミリモル）の混合物に７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ
−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１９２，１
■、　０．６８ミリモル）を加え、８０＠に１８時間加
熱した０反応混合物の濾過により表記生成物を白色固形
物として得た、ｍｐ２７５＠（分解）　（１３５，８■
、０．３５ミリモル、収率５１％）。

ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　８．５５（３、ＩＨ）、
　８．４９（３、ＩＩＩ）、　７．９６（ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ、１１）、　４．２２（ｍ、ＩＨ）、　３．９８（
ｂ３、２Ｈ）、　３．８１（３、１）１）、　３．６８
（ｍ、ＩＦＩ）、　１．８２（ｂ３、４１（）、　１．
１２（ｍ、５Ｎ）０．７８（３、１Ｂ）。

実施例８Ａの表記化合物（１３に、　０．３４ミリモル
）を塩酸（６Ｍ溶液２．５Ｉ１１）および酢＃（２，５
ｄ）に混合し、１００６に１８時間加熱した。得られた
溶液を冷却し、真空下へブタンとの共沸渾留により濃縮
して得られた残渣をインプロパツールと摩砕した０表記
生成物は黄色固形物として得られた、ｍｐ２３０°（分
解）（１１４，７ｍｇ、　０．３０ミリモル、収率８８
ｚ）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．５７（３、１
）１）、　８．０１（ｄ、Ｊ＝１２１（ｚ。

ＩＨ）、４．３５（ａ＋、１８）、４．００（ａ＋、３
Ｈ）、３．６６（ｂｓ１８）。

２．１５（ｂ３、ＩＨ）、　　１．４０（ｍ、１８）、
　　１．１８（ｓ＋、２１１）。

１．０９ （ｂ３、２Ｈ）、　　０．９１（ｂ３、ＬＨ）。

アセトニトリル（１０ｄ）中の１−アセチルアミノ−３
−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　−ヘキサン（６０■、
０．２８果リモル）およびトリエチルアミン（１９５ｐ
Ｚ。

１．４ミリモル）に７−クロロ−６−フルオロ−１（２
，４−ジフルオロフェニル’）　−３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸（
９５，に、　０．２５ミリモル）を加え、８０″に２０
時間加熱した０反応混合物を真空下濃縮し、クロロホル
ムで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後真空下濃
縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
ると（溶出液：　１８９：１０：１クロロホルム：メタ
ノール：ｉ４水酸化アンモニウム）、表記生成物を黄色
油状物として得た（１２０．８、、０．２５ミリモル、
収率１００％）　。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｚ）　：　８．３５（３、ＩＨ）
、　８．０１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３６（ＩＩ、ＬＨ）、　７．０４（ｌ１１＋２Ｈ）
、６．１１（ｂ３、ＩＨ）、　４．３５（ｑ。

Ｊ＝７Ｈ２，２Ｈ）、　３．９６（ｖｄ３、１８）、　
３．６９（ｖｂ３、３Ｈ）、　１．９６（３、３Ｈ）、
　１．７３（ｍ、ＩＨ）、　１．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
、３Ｈ）、　１．０６（ｍ、ＩＨ）、　　０．７１（ｍ
、ＩＨ）。

実施例９Ａの表記化合物（１１６■、　０．２４ミリモ
ル）を塩酸（６Ｍ溶液３−）および酢酸（３ｄ）と混合
し１００°に１８時間加熱した。得られる溶液を冷却し
、真空下ＩＡ縮して得られた残渣をエーテル／メタノー
ルから結晶化させた。得られた固形物を０．５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に溶解して濾過した。

濾液は沈殿が生じるまで塩酸で酸性化した。得られた混
合物の濾過により表記生成物を赤褐色の固形物として得
た、ｓｐ　２０５°　（分解）　　（３３、２■。

０．０６９ミリモル、収率２９％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｉＯ／Ｎａ０Ｈ）　　：８．２６（３、
ＬＨ）、　７．７６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　７
．４２（ｍ、ＩＨ）、　７．１５（ｍ、２Ｈ）、　３．
８２（ｖｂ３、ＬＨ）。

３．４（ｖｂ３、３Ｈ）、　１．４１（ｂ３、ＩＨ）、
　０．８６（ｍ、ＬＨ）、　０．２９（ｂ３、ＩＨ）。

〔１α、５α、６α）　　　６　　　（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノメチル）−３−アザビシクロ
［３，３、０１ヘキサン（７５■、　０．３５ミリモル
）のアセトニトリル（１０ｍ）　溶液およびトリエチル
アミン（２−）に７−クロロ−１−シクロプロピル−６
フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸（１０５ｓ＋ｇ、　０．３
４ミリモル）を添加し８０°に１８時間加熱した。真空
下溶媒の除去により得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィーにかけると（溶出液：クロロホルム、続いて５％
メタノール含有クロロホルム）、表記生成物が得られた
（１３２■、　０．２７ミリモル、収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）：　　８．４１（３、ＩＨ）
１７．９８（ｄ、Ｊ＝１３１１ｚ、ＬＨ）。

４．７（ｂ３、ＩＨ）、　４．３５（ｑ、Ｊ・７Ｈｚ、
２Ｈ）、　４．０８（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．７２（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２１＋）、
　３．４５（ｂ３、ＩＨ）、　３．１０（ｍ、２１１）
、　　１．５５（ｂ３、２１１）、　　１．４０（３、
９Ｈ）、　　１．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３１１）、　
１．１５（ｍ、２Ｈ）、　０．９８（ｂ３、２Ｈ）、　
０．９０（ｂ３、ＩＨ）。

実施例１０Ａの表記化合物（１１０■、　０．２３ミリ
モル）を塩酸（６Ｎ、６ｄ）および酢酸（６ｄ）に溶解
し、１８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣
をアセトニトリルメタノールから再結晶した。

表記生成物が微細な白色針状晶として得られた、ｓ＋ｐ
２７２＠（分解＞　　（２７Ｍ、　０．０６８５リモル
、収率３０％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ１９３°）　：９．５（３、ＩＨ）
、　８．６（ｄ、Ｊ＝１４１１ｚ。

１８）、　５．０（ｂｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２１１）、　
４．７（ｂｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、２Ｈ）。

４．５（ｂ３、ＩＨ）、　３．８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ）、　２．７（ｂ３、２Ｈ）、　２．１（ｍ、２１１
）、　１．８（ｂ３、３Ｈ）。

（１ｃｒ、５ｃｒ、６ｃｒ）　−６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］
　ヘキサン〈１４９■、　０．７５ミリモル）のアセト
ニトリル（２５ｍｌり溶液およう′トリエチルアミン（
３ｄ）に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸のエチルエステル（２３０■、　
０．７４ミリモル）を加え８０°に１５時間加熱した。

真空下溶媒の除去により得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーにかけると（ｆ８出Ｗ１．：クロロホルム）
ジエチルエーテルとの摩砕で表記生成物を与える物質が
得られた（２０６■、　０．４５ミリモル、収率６０％
）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　８．４６（３、ＬＨ）
、　８．０４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）。

４．８０（ｂ３、１Ｂ）、　４．３７（Ｑ、Ｊ＝７１（
ｚ、２ｔ（）、　４．１７（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ
）、　３．８１（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、　３．
４６（３、ＬＨ）、　２．３８（ｂ３、１８）、　１．
８９（ｂ３、２Ｈ）、　１．４５（３、９Ｈ）、　１．
３９（ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ）、　１．１８（ｇ＋、
２Ｈ）、　０．９９（＋３、２Ｈ）。

実施例１１Ａの表記化合物（１７０■、　０．３７ミリ
モル）を塩酸（６Ｎ、１（ｌｄ）に溶解し、２４時間加
熱還流を行った。真空下溶媒を除去し、残渣はアセトニ
トリル−メタノールから再結晶させた。表記生成物は淡
黄色固形物として得られた、ｍｐ　１８０°　（分解）
　　（５２１ｇ、　０．１２ミリモル；収率３４％）。

’ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）　：　８．６５（ｓｌ
ＩＨ）、７．９３（ｄ、Ｊ１３Ｈ２，ＩＢ）、　　４．
３（ｂ３、２Ｈ）、　　３．９８（ｂ＋ｇ、２Ｈ）、　
　３．７２（ｂｓ。

１８）、　２．６８（ｂ３、ＩＢ）、　２．２６（ｂ３
、１）１）、　１．３０（ｂ３、２Ｈ）。

１．１２（ｂ３、２８）。

（１α、５α１６α）−６ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサン（
２００ｍｇ、　１．０１ミリモル）のアセトニトリル（
３５ｄ）溶液およびトリエチルアミン（５ｄ）に７−ク
ロロ−６−フルオロ−１（２，４−’、；フルオロフェ
ニル）−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（３８５ｍ
ｇ。

１．０１ミリモル）を加え９０°に１日時間加熱した。

真空下溶媒を除去し、残渣は酢酸エチルおよび水量に分
配した。有機層を活性炭素で処理した後濾過し：ａ縮し
た；残渣は続いてカラムクロマトグラフィーにかけた（
溶出液：５％メタノールを含むクロロホルム）、そのよ
うにして得た物質をジエチルエーテルから再結晶して表
記生成物を得た、ｌ１ｐ２５６−２５８’　（２９６ｇ
、　０．５４ミリモル、収率５４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）　７８．３５（３、ＩＨ）、
　８．０６（ｄ、Ｊ＝１３Ｆｌｚ、１１（）。

７．３７（ｍ、ＩＨ）、　　７．０５（ｍ、２Ｈ）、　
　４．７２（ｖｂ３、ＩＨ）、　　４．３７（ｑ、Ｊ＝
７）１ｚ、２Ｈ）、　３．８１（ｖｂ３、２Ｈ）、　３
．５５（ｂｍ、２Ｈ）２．２６（ｂ３、ＩＨ）、　１．
７８（ｂ３、２Ｈ）、　１．４３（３、９１１Ｌ　１．
３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

ル） 実施例１２．Ａの表記化合物（２５０ｍｇ、　０．４６
ミリモを塩酸に（６Ｎ、２０ｄ）溶解し、２４時間加熱
還流を行った６真空下溶媒を除去し、残渣をアセトニト
リルで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄後、アセトニト
リル−メタノールから再結晶した０表記生成物は淡黄色
固形物として得られた、ａｌｐ　２４６゜（分解’）　
（１１６■、　０．２６ミリモル、収率５７％）。

’ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）　：　８．６８（３、
ＬＨ）、　７．９６（ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）、　７．５７（ｍ、ＩＨ）、　７
．２２（ｍ、ＩＨ）、　７．１４（ｓ。

ＩＩＩ）、　３．８２（ｖｂ３、２Ｈ）、　３．６２（
ｖｂ３、２Ｈ）、　２．３７（ｂ３、ＩＨ）。

２．０３（ｂ３、２Ｂ）。

〔１α、５α、６α）、−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサ
ン（２１０ｍｇ、　１．０６ミリモル）および６．７−
ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−
３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（３６５■１１．０ミリモル）のジ
メチルスルホキシド溶液（２０ｍ）およびトリエチルア
ミン（５Ｉｎ１）を８０°に６０時間加熱した。真空下
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム）により精製した０表記生成物は黄色
あわ状物として得られた（４３２■、　０．７９ミリモ
ル、収率７９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ）　：　８．２３（３、ＩＨ）
、　７．９６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）７．４３（ｍ
、ｌＨ）、　７．１４（ｍ、２Ｈ）、　５．６５（ｄ、
Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＩＨ）。

４．７３（ｂ３、ＬＨ）、　４．３４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、　３．６８（ｍ、２Ｈ）。

３．３６（Ｍ、２Ｈ）、　２．３Ｈ１３、１）１）、　
１．７８（３、２Ｈ）、　１．４０（３、９Ｈ）、　１
．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１３．Ａの化合物（４００■、　０．７３ミリモ
ル〉のジオキサン（２５ｄ）および水（２５ｄ）　？Ａ
濁液にメタンスルホン酸（０，２５ｄ、　３．８ミリモ
４し）を加え１００１に１８時間加熱した。真空下溶媒
を留去し、残渣をアセトンに溶解して脱色炭で処理し、
セライトを通して濾過した。濾液にエーテルを加えると
表記生成物が淡緑色粉末として得られた、ｍｐ２５６℃
（分解）　（１０８１ｇ、　０．２２ミリモル、収率３
０χ）。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄａ／ＤｚＯ）　７８．６２（
３、ＩＨ）、　７．８５（ｄ、Ｊ＝１３１１２１８）、
　７．７１（ＩＩ、ＩＨ）、　７．３５（１３、２１１
）、　５．９０（ｍ、１８）＋３．７４（ｍ、２Ｈ）、
　３．４７（ｍ＋２８）、２．４５（ｂ３、ＩＩ（）、
　２．１３（ｓ。

２Ｈ）。

（ｌα、５ｃｒ、６α）　　６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘ
キサン（７５ｍｇ。

０．３８ミリモル）および９，１０−ジフルオロ−２，
３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド
［３、２，３−デ］　−３、４−ベンゾキサジン−６−
カルボン酸く１００■、　０．３６ミリモル〉のジメチ
ルスルホキシド（６ｄ）溶液およびトリエチルアミン（
ｌＩＲＲ）を８０°に７２時間加熱した。真空下溶媒を
除去し、残渣をクロロホルムおよび水量に分配させた。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過し、真空下！
縮すると黄色粉末が得られた。この物質はカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：５０：５０；１クロロホルム：
メタノール：濃水酸化アンモニウム）により更に精製さ
れ、表記生成物を黄色固形物として得た、ｍｐ　１７０
−１７３℃（分解）（９８■、　０．２１ミリモル、収
率５９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｘ）　：　８．６０（３、１Ｂ）
、　７．６８（ｄ、Ｊ＝１３１１ｚ、ＩＨ）＋４．７７
（ｂ３、ＩＨ）、　４．４８（ｍ、２Ｈ）、　４．３３
（ｂｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＩＩ）。

３．９６（ｍ、２１１）、　３．７１（３、２８）、　
２．６４（ｂ３、１Ｂ）、　１．７７（ｓ。

２８）、　１．６２（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３１１）、　１
．４８（３、９Ｈ）。

フルオロ−２３−ジヒ′ロー３−メ　ルー７−オキ゛−
７Ｈ−ピ　　　１２−−゛−１４−ベン′実施例１４．
＾の化合物（８５■、　０．１９ミリモル）の６Ｎ塩酸
（５ｍ０溶液を室温で２時間攪拌した。

真空下溶媒を留去後、残渣をアセトニトリル−メタノー
ル−エーテルから再結晶すると表記生成物が固形物とし
て得られた、ｍｐ　１８６−１８８°Ｃ（分解）（４８
■、　０．１２ミリモル、収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　８．６２（３、ＬＨ）、　
７．０７（ｄ、Ｊ＝１３．３１１ｚ、ＩＩＩ）４．５５
（ｂｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、　４．３８（ｂｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、　３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２
．９．８Ｈｚ、２）１）、　３．６９（ｄｄ、明らかな
ｔ、Ｊ。

１０Ｈｚ、２１１）、　２．７７（３、ｌ１ｌ）、　２
．０９（３、２Ｈ）、　１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
、３Ｈ）。

〔１α、５α、６α〕 −６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、０］　ヘキサ
ン（１１５■、　０．５８ミリモル〉および５−アミノ
−ｌ−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ−３
、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（１２５■、　０．４２ミリモル〉のジメチルスルホ
キシド（３ｔｌ）懸濁液およびトリエチルアミン（０，
３ｄ）を８０°Ｃに１９時間加熱した。真空下溶媒を除
去し、残渣をメチレンクロリドおよび水量に分配した。

有４１１ＩＩを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮すると表記生成物が
得られた（１４６ｍｇ、　０．３１５リモル、収率７４
Ｘ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）　：　８．５８（３、ＩＨ）
、　４．７１（ｂｄ、１１１）、３．９０（ｍ、３Ｈ）
、　３．６９（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、　２．５
２（３、ＬＨ）、　１．７５（３、２Ｈ）、　１．４３
（３、９Ｈ）、　１．１５（ｍ、２Ｈ）、　１．００（
ｂ３、２１１）。

実施例１５．＾の化合物（１３５■。

０．２８ミリモル） お よびメタンスルホン酸（２８１１／、　０．４１１リモ
ル）のジオキサン（２０Ｉ１１）−水（２Ｍ）溶液を１
００”Ｃに１８時間加熱した。溶媒留去後、残渣をメタ
ノールおよびインプロパツールに溶解し、脱色炭で処理
し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を真空下
一部濃縮した；粉末が生威し、濾過して集めると表記生
成物が得られた、ｍｐ＞２１５℃（５７ｍｇ。

０、Ｉ２ミリモル、収率４３％）。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）　：　８．５２（Ｓ、Ｉ
ｎ）、　３．９６（＃ｌ、１）１）。

３．９４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、　３．７Ｈ
ｄ、Ｊ＝９．７１１ｚ、２）１）。

２．６８（３、３Ｎ）、　２．０４（３、２１（）、　
１．１５（ｓ＋、２Ｈ）、　１．０９（ｂｓ　、　２１
（）　。

〔１α、２β、５α、６α〕 ６ ｔｅｒｔ〜ブトキシカ ルボニルアミノー２−メチルー３−アザビシクロ［３，
３、０１ヘキサン（３７０ｇ、　１．７４ミリモル）お
よび７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３
、８ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（
６００１１１ｇ、　１．５７ミリモル）のアセトニトリ
ル（５０ｄ）溶液およびトリエチルアミン（５−）を１
８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）にかけ
ると表記生成物を油状物として得た（３４５１１１ｇ。

０．６２ミリモル、収率３９％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）、回転異性体の混合物：８．
３５および８．３３（３、１Ｂ）、　８．０３および８
．０１　（ｄ、　Ｊ＝１２．５Ｈｚ、　ＬＨ）　。

７．３８（ｍ、１）１）、　７．０２（ｍ、２Ｈ）、　
４．７３（ｂ３、ＩＨ）、　４．３３（ｑ。

Ｊ＝７）Ｉ２．２Ｈ）、　３．９９（３、２Ｈ）、　３
．５８（ｍ、１８）、　２．３９（３、１１１）。

１．７７（ｍ、２Ｈ）、　１．４０（３、９Ｈ）、　１
．３４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３ｔｌ）。

１．００および０．８８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３１１
）。

３−イル　−６−ルオロー１−　４〜ジフルオロフェニ
ル　−１４−ジヒ　ロー４−オキソ−実施例１６．＾の
化合物（０，３０ｇ、　０．５：１９モル）およびメタ
ンスルホン酸（０，１０ｍ、　１．５３ミリモル）のア
セトニトリル（３０ｄ）−水（１５ｙｄ）溶液を２４時
間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣をメタノー
ル−アセトニトリルから続いてイソプロパノ−ルーエー
テルから再結晶すると表記生成物を白色固形物として得
た、ｍｐ　＞　２７５℃（２０８°Ｃで黒化）（５６■
、　０．１１ミリモル、収率２１％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８７℃）　：８．７９（
３、ＩＨ）、　８．ＩＨｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＬＨ）
、　７．７９（ｄｔ、Ｊ＝５．９．８．７１（ｚ、ＩＨ
）、　７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．３．　９．０．　
２．７Ｈｚ、ＩＨ）、　　７．３３（３、ＩＨ）、　　
４．１０（ｍ、１８）、　　３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３
、５Ｈｚ、ＬＨ）、　３．８３（ｍ、ＬＨ）。

２．５８（ｍ、ＬＨ）、　２．３４（３、３Ｈ）、　２
．１５（ｓｌ、２Ｈ）、　０．９６（ｍ。

３Ｈ）。

キシカルボニル　１−−　　ルー　−アビシクロ３１．
０　ヘキサ−３−イル　−　−シ（１ｃｒ、２β＋５α
、６α）　　６−ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルアξノ
ー２−メチル−３−アザビシクロ［３，３、０１ヘキサ
ン（１３５■、　０．６４ｅリモル）および１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１２０■、　０
．４５ｅリモル）のジメチルスルホキシド（５ｍ）溶液
およびトリエチルアミン（０，５ｄ）を８０°Ｃに１８
時間加熱した。真空下溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル
（１００ｍ）に溶解し、脱色炭で処理し、セライトを通
して濾過し、真空下濃縮した。

得られた固形物酢酸エチル−エーテルから再結晶すると
表記生成物が得られた、ｓｐ　２１４−２１６°Ｃ（分
解）　（１３７ｇ、　０．３０ｅリモル、収率６７％）
’ＨＮＭＲ（ＣｆｌＣ１ｓ）　：　８．７０（３、ＩＨ
）、　７．９４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ。

１８）、　７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、　
４．７３（ｂ３、ＩＨ）、　４．２１（−，２１１）、
　３．４４（ｍ、２）１）、　２．６１（３、ＩＨ）＋
　１．９８（ｓ＋、ＩＨ）。

１．８５（３、１８）、　１．４４（３、９Ｈ）、　１
．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。

１．３２（ｍ、ＩＨ）。

１．２０（ｍ＋２８）＋ １．１３（＋３、ＬＨ）。

実施例１７．　Ａの化合物（１３０■、　０．２８果リ
モル）およびメタンスルホン酸（０，０３ｄ、　０．４
４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｄ）および水（１
０ｄ）に懸濁し１８時間加熱還流を行った。真空下溶媒
を除去した後、残渣をイソプロパツールメタノールから
再結晶して表記生成物を白色固形物として得た、叶〉２
７５°Ｃ１３８■、　０．０８４ミリモル、収率３０％
）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　８．６５（３、Ｉ
Ｈ）、　８．１４（ｂ３、ＩＨ）。

？、８９（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１）１）、　７．３
３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ）。

４．２９（僧、ＩＨ）、　４．０８（ｍ、１８）、　３
．７８（＋ｇ＋ＩＨ）＋　３．４２（＋ｗ、ＩＨ）、　
２．７１（３、ＩＨ）、　２．２９（３、３Ｈ）、　２
．２３（１＋ＩＨ）。

２．１０（＋ｗ、ＩＨ）、　１．２９（ｄ、Ｊ−５，５
Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２５（ｎ、３Ｈ）。

１．１１（３、ＩＨ） ＾。

−ｔｅｒｔ 〔１α、２β、５α、６α）　　６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［
３，３、０１ヘキサン（６５■、　０．３１ミリモル）
および５−ア逅ノーｌ−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン３−カルボン酸（８０■、０．２７５リモル〉のジメ
チルスルホキシド（１ｍ）懸濁液およびトリエチルアミ
ン（０，１１ｅ）を８５℃に１８時間加熱した。追加の
３−アザビシクロ［３，３、０１へキサン（１０■、　
０．０４７ミリモル）を添加し、加熱を１６時間続けた
。真空下溶媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水量
に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、ｆｉ縮すると表記
生成物が得られた（５１■、　０．１０ミリモル、収率
３７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ）　：８．６２（３、ＬＨ）、
　６．４４（ｖｂ３、２Ｈ）。

４．６６（ｂ３、ＩＨ）、　４．３０（ｍ、ＩＨ）、　
３．９４（ｍ、２Ｈ）、　３．３１（ｄｄ。

Ｊ＝９．２．３．６１（ｚ、ＩＨ）、　２．７０（Ｓ、
ｌ１ｌ）、　１．７２（３、２Ｂ）。

１．４４（３、９Ｈ）、　１．１９（ｍ、３８）、　１
．１６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９８（鵬、１Ｂ）。

液塩 実施例１８．Ａの化合物（４８■、　０．０９８ミリモ
ル）およびメタンスルホンｆａ　（１５ｐＬ　０．２１
ａリモル）のジオキサン（３−）−水（３ｄ）ｔ＠液を
１００°Ｃに２４時間加熱した。溶媒留去後、残渣をイ
ソプロパツールと摩砕すると表記生成物を固形物として
得た１、ｐ　＞　２７５°　（３に、　０．０６６ミリ
モル、収率６７％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　８．５２（３、１
８）、　８．１１（ｌＩ、２Ｈ）Ｉ４．２０（４１Ｈ）
＋　４．０２（ａ＋、ＩＨ）、　３．７９（ｄ、Ｊ＝９
．６１（ｚ、ＩＨ）。

３．３６（＋ｗ、１０）、　２．６１（ｂ３、１Ｂ）、
　２−３１（３、３Ｈ）＋　２．０５（ｍ、ＩＨ）、　
　１．９８（３、ＩＨ）、　　１．１１（ｍ、５Ｈ）、
　　１．０２（ｍ、２８）。

〔１α、２β、５α）　−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［３，３
、０！　ヘキサン（１２２ｇ、　０１５７〔リモル）お
よび７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３
、８ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステルの
ジメチルスルホキシド（３−）溶液およびトリエチルア
：ｉン（Ｑ、３ｍ）を８５°Ｃに３．５時間加熱した。

真空下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムおよび水量に
分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した；
得られた物質はカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ（溶出液：クロロホルム）表記生成物を白色固形物と
して得た、ｅ＋ｐ　２５４℃（分解）　（２１７■、　
０．３９ミリモル、収率７２％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．３３（ｍ、１）Ｉ
）、　８．０５（ｂｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、　　７
．３０（３、１１（）、　　６．９９（ｍ、２８）、　
　４．９０（ｂ３、１８）。

４．３７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　３．９０（ｍ、
２Ｂ）、　３．７３（ｍ、ＩＦ＋）。

１．８１（ｍ、ＩＨ）、　　１．４３（３、９）１）、
　　１．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．８８（＋３、２Ｈ）。

実施例１９．Ａの化合物（１９０■、　０．３４ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸Ｃ３０ｔｔｌ　、　’　０
．７３ミリモル）のジオキサン（１０ｄ）−水（１０ｄ
）溶液を１９時間加熱還流した。真空下溶媒を留去し、
残渣はメタノール−イソプロパツールに溶解し、脱色炭
で処理した。真空下濃縮して表記生成物を固形物として
得た。　ｍｐ＞２７５℃（５９■、　０．１４ミリモル
、収率４０％）。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）、回転異性体の混合物：
　８．９１および８．８７（３、ＩＨ）、　８．１９お
よび８．１８（ｄ、　Ｊ＝１２．５１１ｚ、　１８）　
。

７．８３（ａ＋、１１１）、　７．６０（ｓ＋、１）Ｉ
）、　７．３７（ｓ＋、ＩＨ）、　３．９９（＋ｗ、Ｉ
Ｈ）、　３．８６（ｍ、２１）、　２．３０（３、３Ｎ
）、　２．０８（ｍ、ＩＨ）、　１．１８（＋＊、ＩＨ
）、　１．０５および０．８８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、
３Ｈ）、　０．９６（ｍ、３Ｈ）。

〔１α、２β、５α）　−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［３，１
゜０］ヘキサン（１３０ｇ、　０．６１ミリモル）およ
び７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−３
、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−
３−カルボン酸のエチルエステル（１８０■、　０．５
８ミリモル）のジメチルスルホキシド懸濁液（３，５ｍ
）およびトリエチルアミン（０，３ｍ）を８０℃に２６
時間加熱した。真空下溶媒を留去し、残渣をクロマトグ
ラフィーにかけ（溶出液：クロロホルム）、続いてエー
テルから再結晶した。表記生成物は黄色固形物として得
られた、ｍｐ　１８１４８３°Ｃ（９６■、　０．２０
ミリモル、収率３４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　８．４８（３、ＩＨ）
、　８．０６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．０６（ｂ３、ＩＨ）、　４．４２（ｑ、
Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＩＨ）＋　４．３６（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
、２Ｈ）、　４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４．５．５Ｈ
ｚ＋ＬＨ）。

３．８４（ｍ、１Ｂ）、　３．４９（ｍ、ＬＨ）＋　１
．９２（＋ｍ、ＬＨ）、　１．４２（ｓ。

９Ｈ）、　１．４０（３、６１’ｌ）＋　１．１８（ｗ
＋、２Ｈ）＋　１．０３（ｍ、４１１）。

実施例２０．Ａの化合物（８０℃１ｇ。

０．１６ミリモル） お よびメタンスルホン酸（１１μ！、　０．１７ミリモル
）のジオキサン（１０ｄ）−水（１０ｒｚｌ　）溶液を
４２時間加熱還流した。真空下溶媒を留去し、残渣はア
セトンと摩砕した後イソプロパノ−ルーメタノールから
再結晶した。表記生成物は固形物として得られた、ｓ＋
ｐ＞２７５°Ｃ（３３■、　０．０７３ミリモル、収率
４６χ）。

’ＩＩ　ＮＭＲ（Ｄ約５ｏ−ｄｉ）　：　８．６４（３
、ＩＨ）、　８．１３（ｄ、Ｊ＝１３．０１１ｚ、１Ｂ
）、　４．６４（ｂｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＬＨ）、　３
．９７（ｍ、２８）。

３．７２（ｍ、ｌ１１）、　２．３０（３、３Ｈ）、　
２．１７（ｍ、ＩＨ）、　１．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ、３Ｈ）、　１．１６（ｍ、６Ｈ）。

〔１α、２β、５α〕−１− 〔 （Ｎ アセチル） ア ミノメチル〕−２−メチル アザビシクロ ［３，３、Ｏ］　　ヘキサン（１０１■。

０．６０ミリモル〉および トリエチルアミン（０，２５ｄ、　１．８ミリモル）を
アセトニトリル中（１５ｄ）に混合し、７−クロロ６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）＝１．
４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３
−カルボン酸のエチルエステル（２０６■１１．８ミリ
モル）を添加して８０“Ｃに２４時間加熱した。真空下
反応混合物を濃縮し、シリカゲルプレートを用いるクロ
マトトロン上でクロマトグラフィーを行うと（展開液：
８９：１０：ｌ　　クロロホルム：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）表記生成物を得た（２４４ｍｇ、　０
．４７ミリモル、収率８７％）。

ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３１回転異性体の混合物）：８
．４０および８．３６（３、ＩＨ）、　７．９６（ｂｄ
、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２３（ｎ。

３Ｈ）、　５．９１（ｂ３、ＬＨ）、　４．３４（Ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ、２１１）、　３．８６（ｍ。

２Ｈ）、　３．７１（ｍ、ＩＨ）、　３．５７（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　３．２０および２．９６（ｍ、ＩＨ）、　２．
０３および１．９７（３、３Ｈ）、　１．５４（ｍ、ｌ
Ｈ）。

１．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９０および
０．７４（ｄ、Ｊ＝５．７）１ｚ３Ｈ）、　０．６７（
ｍ、ＩＨ）、　０．５７（ｍ、ＩＨ）。

Ｂ、７−　　　α　　５α　−−アく　　チルーメ　ル
ー３−アザビシ　ロ３．１．　　ヘキ＝３−イル　−６
−ルオロ−１−２−ジ塩 実施例２１．＾の化合物（２３２■、０．４５Ｓリモル
〉を塩酸（６Ｎ溶液、３ｍ１）および酢酸（３ｍｌ　）
と混合し１００°Ｃに７日間加熱した。続いて真空下反
応混合物を濃縮し、残渣をイソプロパツールと摩砕して
、表記生成物をクリーム色の固形物として得た、ｍｐ　
２３９℃（分解）　（９０，１ｍｇ、　０．１９壽リモ
ル。

収率４２％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ約５ｏ−ｄ１８７°Ｃ）　　：８．７５
（３、１！ｌ）、　８．０９（ｄＪ＝１２．９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、　７．８０（＋ｇ、ＩＨ）、　７．５２（ａ＋、
１ｔｌ）、　７．３３（ｓ＋、１）り、　　４．１４（
ｍ、１）１）、　　３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０．　
４．８Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．７５（ｍ、１Ｂ）＋　３．２１（ｄ、Ｊ
＝１３．９Ｈｚ、ＩＩＩ）、　２．７９（ｄ、Ｊ＝１３
．９１１ｚ、ＩＨ）、　１．９４（ｍ、ＩＨ）、　０．
９８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ３１１）、　０．９１（ｄｄ
、Ｊ＝８．４．５．４Ｈｚ、ＩＨ）、　０．７２（ｄｄ
、明らかなｔ、Ｊ＝４．９）１ｚ、ｌ１ｌ）。

Ａ、７−　　１α５ｃｒ６α−６−Ｎ−ｔｅｒｔブ キシカルボニル アミノメチル −３−ア 〔ｌα、５α、６α）　−６−Ｃ（Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノメチルツー３−アザビシクロ
［３，３、０］　へ牛サン（３０７ｍｇ、　１．４５ミ
リモル）およびトリエチルアミン（８ｍ）をア七ト二ト
リル（４０ｍ）　中で混合し、７−クロロ−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−
ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（５２５■、　１．３７ミリ
モル）を添加して８０℃に１８時間加熱した。真空下溶
媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有
機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濾過し、真空下ｌＡ′ｌｒＭシた。得られた
物質はシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製され
、表記生成物をあわ状物として得た（６０に、　１．１
２ミリモル、収率７７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｆＪｓ）　：　８．３２（３、１Ｂ）
、　　８．００（ｄ、Ｊ＝１２．９１１ｚ。

ＬＨ）、　　７．３７（ｍ、１８）、　　７．０３（３
、２Ｈ）、　　４．６６（ｂ３、ＩＩＩ）。

４．３３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　　３．６９（＋
＊、２Ｈ）、　　３．４５（ｍ、２Ｈ）。

３．０２（ｍ、２Ｈ）、　　１．４９（３、２Ｈ）、　
　１．４０（３、９Ｈ）、　　１．３５（ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　　０．７７（ｍ、ＬＨ）。

実施例２２．Ａの化合物（６００ｍｇ、　１．１ミリモ
ル）に塩酸（６Ｎ溶液、　２５ｊｄ）を加え、１８時間
加熱還流した。溶媒を除去すると固形物を得るのでメタ
ノールから再結晶し、エーテルで洗浄すると表記化合物
を白色固形物として得た、ｍｐ＞２７５°Ｃ（１８６ｍ
ｇ。

０．３９８ミリモル、収率３６％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ！０，８７°Ｃ）　　：９．４０（３、
１１）、　８．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、ＩＨ）、
　８．２４（ｍ、ＩＨ）、　７．９４（ｍ、２８）、　
４．４８（ｍ、２Ｈ）。

４．２８（ｍ、２Ｈ）、　３．６６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、２１１）、　２．４５（３、２Ｈ）。

１．５９（３、ＩＨ）。

３ ジメチルスルホキシド（８−）中の〔工α、５α。

６α：ｌ　−６−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチルツー３−アザビシクロ［３，３、０１
ヘキサン（３５０■、１．６ミリモル）およびトリエチ
ルアくン（ｌｄ）を実施例２２．へのごとく、１−シク
ロプロピル−６，フージフルオロ−３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のエチルエステ
ルで処理すると表記生成物を固形物として得た、＋ｓｐ
　１３５−１３７°Ｃ（２９６ｎｇ、　′０．６１ミリ
モル、収率５１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：　８．４３（３、ＬＨ）
、　７．９３（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ。

ｌ１ｌ）、　６．７９（ｄ、Ｊ＝７．３ｔＬｚ、ＩＨ）
、　４．６９（ｂ３、ＩＨ）、　４．３５（ｑ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ）、　３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ
、２Ｈ）、　３．４８（ｍ。

２Ｈ）、　３．３２（３、ＩＨ）、　３．０８（ｍ、２
）１）、　１．６Ｈ３、２Ｂ）。

１．４３（３、９Ｈ） １．３７（ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ）。

１．２５（ｍ、２Ｈ）。

１．０８（麿、　２Ｈ）　。

１．００（−、ｌ）り。

実施例２３．Ａの化合物（２２５■、　０．４６５リモ
ル）は実施例２２．８の方法で変換され表記生成物が黄
色固形物として得られた、ｍｐ＞２７５℃（１４６ｍｇ
、　０．３９Ｓリモル、収率８５％）。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯローｄａ）：　８．５７（３、ＩＩ
Ｉ）、　　７．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、ＩＨ）、
　７．０５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１）１）、　３．９
６（ｂｄ、Ｊ＝７Ｌｚ、２１＋）。

３．６９（ｂｄ、Ｊ＝９ＦＩｚ、２１（）、　２．９７
（ｄ、Ｊ＝７．６１１ｚ、２Ｈ）、　１．９２（３、２
Ｈ）、　１．３９（ｍ、２Ｈ）、　１．２０（３、３１
１）。

フルオ０−２３−ジヒ ロー３− チル−７ オ キソー７Ｈ〜ピ　　　１　３−’　　−１４−ベンゾジ
メチルスルホキシド（５ｄ）中、〔１α、５α。

６α）　−６−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
コアミノメチル）−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　
ヘキサン（３００■＋１．５ａリモル）および９．１０
−ジフルオ’　　２　＋　３−ジヒドロ−３−メチルー
フ−オキソ−７Ｈ−ピリド−（３、２，３−デ）　−３
、４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２６０■、　
０．９２ミリモル）の混合物およびトリエチルアくン（
ｌＩｄ）を１例２２＾のごとく処理すると表記生成物が
得られた（９６■、　０．２２ミリモル、収率２４％）
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．５４（ｓｌＩｌｌ
）、　７．６７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ。

ＩＮ）、４．６０（ｂ３、ＩＨ）、　４．４１（ｍ、２
）１）、　４．２８（ｍ、ＩＨ）。

３．８０（鵬、２Ｈ）、　３．６３（ａ＋、２Ｈ）、　
３．０８（３、２１＋）、　１．５８（ｄ、Ｊ＝６．４
１１ｚ、３Ｈ）、　１．５４（ｓ＋２８）、１．４３（
３、９）１）、　１．１０（ｍ、ＩＨ〉５ ルオロー　−ジヒ　ロー　−チルー キソー　Ｈ−ピ’　　　　　３−’　　−１４一実施例
２４．４）化合物（８０ｍｇ、　０．１７ミ！７　モル
）　（１）アセトン（２，５ａｌｌ）−水（２，５ｍ）
懸濁液にメタンスルホン酸（０，１０ａｌ！、　１．５
ミリモル）を添加し蒸気浴上１．５時間加熱した。真空
下溶媒を除去し、残渣をアセトンと摩砕すると表記生成
物が黄色固形物として得られた、８９２７６°Ｃ（分解
）　　（３８＋ａｇ。

０．０８ミリモル、収率４７％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｇＯ）　？　８．６６（３、ＩＨ）、　
７．１８（ｄ、Ｊ＝１３．６１１ｚ、ＩＨ）＋４．７８
（３、ＩＨ）、　　４．５７（ｍ、ＩＨ）、　　４．３
７（ｗ、ＩＨ）、　　３．９１（３、２Ｉｆ）、　３．
６７（ｍ、２Ｈ）、　３．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、
２）１）、　２．８２（３、３Ｈ）、　１．７３（３、
２Ｈ）、　１．５８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、　
１．２７（＋＊、ＩＨ）。

ルオロ− 一ン ルオロ ェニル １４−ジヒ　ロー　−オキソーキ　　ソー３−カ［１ｔ
ｒ、５ａ、６ａ〕−６（（Ｎ−ｔｅｒＬ−ブトキシカル
ボニル）アξツメチル〕−３−アザビシクロ［３，３、
０１ヘキサン（２２５ｍｇ、　１．０６ミリモル）のジ
メチルスルホキシド（５ｄ）溶液およびトリエチルアミ
ン（ｌｒＲｌ）を実施例２２．Ａのごとく、１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のエチルエステル
（３６５Ｎ、　１．０−ｉリモル）で処理すると表記生
成物をあわ状物として得た（２２Ｇ■、　０．４０６ミ
リモル、収率４１％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　８．２２（３、ＩＨ）、
　７．９６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）。

７．４５（ｅ＋、ＩＨ）、　７．１２（ｍ、２１（）、
　５．６７（ｂｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＮ）。

４．６０（ｂ３、ＩＨ）、　４．３７（ｑ、Ｊ＝７１１
ｚ、２１１）、　３．６０（ｍ、２Ｈ）。

３．３２（ｍ、２Ｂ）、　３．０５（ｍ、２Ｈ）、　１
．５５（３、２Ｈ）、　１．４５（３、９Ｈ）、　１．
４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．９２（＊、ＩＮ
）。

＝６−フルオロ−１−−ジ　ルオロ　エニル　−　４−
ジヒ　ロー　−オキソ−キノ　ンー実施例２５．への化
合物（２００■、　０．３５ミリモル）を実施Ｎ２４．
Ｂのごとくメタンスルホン＃（９５ｐｌ。

１．４３ミリモル）で処理すると表記生成物が黄色粉末
として得られた、ｍｐ　２５５°Ｃ（分解）　　１Ｂ２
１Ｉｇ。

０、１６ミリモル、収率４４％〉。

’ＨＮＭＲ（０２０，９７°Ｃ）　　：９．４３（３、
１１１）、　８．４７（ｍ、２Ｈ）。

８．１６（ｍ、２Ｈ）、　６．６４（ｍ、ＩＨ）、　４
．３９（ｍ、２１１）、　４．２４（曽。

２Ｈ）、　　３．７９（ｍ、２Ｈ）、　　３．５７（３
、３Ｈ）、　　２．６０（３、２Ｂ）。

１．８０（ｍ、１ｔｌ）。

アセトニトリル（５０ａＮ）中、 〔１α、２β、５α、６ ｃｘ〕−６−（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノメチル〕−２−メチルー３−アザビシクロｒ３．
１．０１　ヘキサン（４００■、　１．７５ミリモル）
およびトリエチルアミン（５ｓＮ）の混合物を実施例２
２．Ａの方法により７−クロロ−６−フルオロ−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸の
エチルエステル（６２５■、　１．６３Ｇリモル）で処
理して、表記生成物を得た（６８７■、１．２ミリモル
、収率７４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（４１回転異性体の混合物）：８．３
５および８．３４（３、ＩＨ）、　８．０４および８．
０２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３８（＋ｗ、ＩＩＩ）、　７．０３（ｍ、２Ｈ）、
　４．６３（ｂ３、１）１）、　４．３３（ｑ。

Ｊ＝７）１ｚ、２Ｈ）、　　３．９５（ｍ、２Ｈ）、　
　３．５３（ｍ、ＬＨ）、　　２．９９（ｍ、２Ｈ）。

１．５５（ｍ、２Ｈ）、　１．４１（３、９Ｈ）、　１
．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

０．９４（ｍ、ＬＨ）、　０．９１および０．７９（ｄ
、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。

ジ　ルオロ　エニル　−　−ジヒ　ローキ゛〜　８−　
フチ　ジン−３−カルボン証星 実施例２６．への化合物（６５０■、　１．１３ミリモ
ル）を実施例２２．Ｂのごとく変換すると表記生成物が
得られた（７８■、　０．１６ミリモル、収率１４％）
。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯローｄ４＋回転異性体の混合物）二
８．７３および８．７１（３、１８）、　８．００（ｄ
、Ｊ＝１２）１ｚ、ＩＨ）、　７．５７（ｎ、ＩＩＩ）
。

７．２２（種、２Ｈ）、　４．０２（ｍ、２Ｆ＋）、　
３．７０（ｓｉ、ＩＩＩ）、　２．８７（ｍ、２Ｉ？）
、　１．８３（ｓｉ、２）１）、　１．ＩＨｍ、１）１
）、　０．９６および０．８５（ｄ。

Ｊ・６Ｈｚ、３Ｈ）　＠ （１ｃｒ＋５α＋６ｃｒ）　−６−ｔａｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　
ヘキサン（２７５■、　１．３８ミリモル）および１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（３３５ｓ
ｉｇ、　１．１４ミリモル）のジメチルスルホキシド（
１（ｌｄ）懸濁液およびトリエチルアミン（２−）を実
施例２２．へのごとく処理すると、表記生成物を固形物
として得た、ｍｐ　２０２−２０４℃（２６１■、　０
．６２５ξリモル、収率５５χ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（４３）　　：　８．４４（３、１８
）、　　７．９３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）１６．７
Ｂ（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＮ）、　４．８０（ｂ３、０１
）、　４．４０＜ｑ、Ｊ−ＩＨｚ。

２１１）、　３．９Ｂｍ、２Ｂ）、　３．５５（ｂｄ、
Ｊ、８Ｈｚ、２Ｈ）、　３．３１（ｍ、ＬＨ）、　２．
４５（３、１ｔｌ）、　１．８８（３、２Ｈ）、　１．
４５（３、９Ｈ）、　１．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ
）、　　１．２５（ｍ、２Ｈ）、　　１．０９（ｍ、２
Ｈ）。

実施例２７．＾の化合物（２００■、　０．４８ミリモ
ル）を実施例２２．８のごとく処理すると表記生成物を
固形物として得た。　ＩＩＩ）　２０２−２０４°Ｃ（
分解）（６４，６■。

０．１７ミリモル、収率３５％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄｆｏ、８７℃）　　：９．２３（３、Ｉ
Ｈ）、　８．０８（ｄ、Ｊ・１４．５Ｈ２，１）１）、
　７．５９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、　４．６２
（ｄｄ、Ｊ＝１０．６．２．９Ｈｚ、２ｆｌ）、　４．
３７（ｂｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ）＋　４．２５（
ｍ、ＬＨ）、　３．３８（３、１ｌｌ）、　３．ＯＨ３
、２１１）、　２．０９（ｍ、２１１）。

１．８１（＋＊＋２Ｈ）。

（１（Ｘ＋２（Ｘ＋５（Ｘ　）　　　１　　ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシ
クロ［３，１゜０］ヘキサンおよび７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　　−３
、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステルを実施例２３．Ａの方法
に従って反応させ、精製すると表記生成物を固形物とし
て得た、ｍｐ　１８１−１８３°Ｃ（収率７２％）。

’ＨＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）　　：　　８．５７（３
、ＬＨ）、　　　７．９６（ｂｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、
１ｌｌ）、　　７．６３（ｍ、１８）、　　７．２６（
ａ＋、２Ｈ）、　　４．３（ｖｂｍ、１８）。

４．２８（Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２８）、　　３．８（
ｖｂｍ、２Ｈ）、　　１．７２（ｍ、ＩＨ）。

１．４２（３、９８）、　　１．３１（ｔ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ、３１１）、　　０．９８（ｍ、４■）。

０．６５（ｓｒ、１）ｔ）。

７　　（Ｃ１α、２α、５ａ）　−１ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ［
３，３、Ｏ］　ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステルを実施例２５．８の方法により表記生
成物へ加水分解した。生成物はアセトンからの再結晶に
より精製されａｌｐ＞２７５°Ｃの固形物として得られ
た（収率８２％）。

’１１　ＮＭＲ（Ｄｚｏ、６７°Ｃ）　　：　９．３０
（３、ＬＨ）。

８．３９（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、ＬＨ）、　８．０８（＋Ｉｌ、ＩＨ）、　７．７
９（ｍ、２１１）、　４．９６（ｍ、ｌＨ）。

４．３７（＋ｗ、２１１）、　３．３０（３、３８）、
　２．６４（ｍ、ＩＨ）、　１．８１（ｍ。

ｌ１ｌ）、　　１．６９（ｂ３、３）１）、　　１．３
３（ｍ、ＩＨ）。

（１ｃｒ、５ｃｒ、６α）　−６−（Ｎ−メチル）　ｔ
ｅｒｔ　−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［３，３、Ｏ］ヘキサンおよびｌ−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸を実施例１８．Ａの方法に従
って反応させた。酢酸エチルからの再結晶により精製が
達成され、表記生成物を固形物として得た仲２５３−２
５６℃（収率４ｏ％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．６６（３、ＩＨ）
、　７．９０（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ。

ＩＨ）、　６．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＩＨ）、　
３．９７（ｍ、２Ｈ）、　３．７２（ｂｄ、Ｊ＝９．２
Ｈｚ、２Ｈ）、　３．４８（３、１８）、　２．８９（
３、３Ｈ）。

２．４３（＋＊、ＬＨ）、　　２．０５（ｂ３、２Ｈ）
。

１．５０（３、９８）。

１．３５ （ｗ、２＋１）、　　１．１８（＊、２Ｍ）。

工程Ａの化合物が実施例２５．６の方法に従って加水分
解された。インプロパノ−ルーメタノールからの再結晶
により表記化合物を固形物として得た、ｓｐ　＞　２７
５°Ｃ（収率４６％）。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　８．７５（ｂ３、１
Ｂ）、　８．５９（３、ＩＨ）。

７．８３（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．１１（
ｄ、Ｊ＝７．７１（ｚ、１８）、　３．９１（ｍ、２Ｈ
）、　３．７０（ｗ、３Ｈ）、　２．７３（３、ＩＨ）
、　２．６８（３、３Ｂ）。

２．３０（３、３Ｈ）、　２．２６（３、２８）、　１
．２８（ｍ、２ｔ（）、　１．１５（ｍ、２１１）。

ビシクロ　　、Ｏヘキ　−　−イル ルオロー　−−ジフルオロフェニル　−１（１ｃｒ、５
ｃｒ、６α）　　６　　（Ｎ−メチル）　ｔｅｒｔ−プ
トキシカルボニルア箋ノー３−アザビシクロ［３，３、
０］　ヘキサンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒドロ
−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸
のエチルエステルを実施例２２．Ａの方法に従って反応
させた０反応溶媒除去後、酢酸エチル／エーテルからの
再結晶により精製が達成され、表記生成物を白色固形物
として得た、＋１１１）　１７１−１７３°Ｃ（収率８
４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：　８．３７（Ｓ、ｌ１１
）、　８．０６（ｄ、Ｊ＝１２．７）１ｚ。

ＩＮ）、　７．３９（＊、１）Ｉ）、　７．０６（ａ＋
、２Ｈ）、　４．３８（ｑ、Ｊ＝１．１Ｈｚ。

２８）、　３．８２（ｖｂｍ、２ｔ（）、　３．６０（
ｖｂｍ、２１１）、　２．８３（３、３Ｈ）。

２．２Ｈ３、ｌ１１）、　１．８６（ｂ３、２８）、　
１．４５（３、９１１）、　１．３９（ｔ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｂ、７−　　１α５α６α　−６−Ｎ−メチルミノ　−
３−　ザビシ　ロ３０．０　　ヘキサー３−イル　−６
−フルオロ−１−２４−ジ　ル工程Ａの化合物を実施例
２５．８の方法に従って加水分解した。アセトン−メタ
ノールから再結晶して表記生成物を灰色がかった白色の
粉末として得た、ｍｐ＞２７５°Ｃ（収ｖ＝５３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ，？？”Ｃ）　：　９．３５（３、
ＩＨ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１ｆ（）、　８
．１５（ｍ、２１）、　７．９０（ｗ、２Ｈ）、　４．
４５（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ。

２）１）、　４．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、　３
．４５（３、３Ｈ）、　３．４０（３、３Ｈ）、　３．
２０（３、ＩＨ）、　２．９０（３、２Ｈ）。

〔ｌα、５α、６β〕 ６− （ｔａｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３，３、Ｏ］　ヘ
キサンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４
＝ジフルオロフエニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチル
エステルを実施例２２．への方法に従って反応させた０
反応溶媒除去後、残渣をクロロホルムおよび京間に分配
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後濃縮
して得られた物質を酢酸エチルから再結晶して表記生成
物を白色固形物として得た、ｍｐ　２４８℃（分解）（
収率７２％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．３３（３、ＩＨ）
、８．００（ｄ、Ｊ＝１２．５１１ｚ。

ＩＨ）、　　７．３６（ｍ、ｌＢ）、　　７．０２（＋
ｉ、２Ｈ）、　　４．５１（ｂ３、１８）。

４．３４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ｔｌ）、　　３．６７（
ｂｅ、２Ｈ）、　　３．５６（ｂｍ、２１１）。

２．７５（ｓｌＩＨ）、１．８６（ｂ３、２Ｈ）、　１
．３６（ｍ、１２Ｈ）。

工程Ａの化合物を実施例２５．８の方法に従って加水分
解した。得られる粉末をアセトンと摩砕すると白色粉末
を得た、即〉２７５°Ｃ（収率７７％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ−ＭｅＯＨ−ｄａ）　：　８．７６
（ｓｌＩＨ）、７．８５（ｄ、Ｊ−１２，０１（ｚ、Ｌ
Ｈ）、　７．５５（＋＊、１ｔｌ）、　７．２１（３、
２Ｈ）、　３．８５（ｍ。

４Ｈ）　　２．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ｌＨ）、　
２．７２（３、３Ｈ）、　２．０８（ｂｄ、　Ｊ＝７．
５Ｈｚ、　２Ｈ）　。

ｌコ乞 ［１α、５α、６β］　−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルア５））−３−アザビシクロ［３，３、０］ヘ
キサンおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸のエチルエステルを実施例２
２．Ａの方法に従って反応させた０反応溶媒を留去後、
残渣をメチレンクロリドおよび京間に分配させた。有Ｊ
Ｉ！ＩＪＮを硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後１４Ｉ
ｌｉ！シて得られた物質はクロマトグラフィー（溶出液
：５％メタノール含有クロロホルム）により精製され、
表記生成物を固形物として得た、ｍｐ　２２６−２２８
°Ｃ（分解）（収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．４４（３、１Ｂ）
、　８．０１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ。

ＩＩ）、　４．５９（ｂ３、ｌ１ｌ）、　４．３５（ｑ
、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　３．９３（ｍ、４）１）、　
２．８６（ｍ、ＩＢ）、　１．９６（ｍ、２）１）、　
１．３６（ｍ、１２Ｂ）。

１．１６（ｍ、２Ｈ）、　　０．９８（ｍ、２Ｈ）。

工程への化合物を実施例２５．８の方法に従って加水分
解した。得られる物質をアセトンで摩砕すると白色粉末
を得た、ｍｐ＞２７５°Ｃ（収率８８％）。

’ＲＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　８．４７（３、ＩＨ）、　
７．７３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ＩＨ）。

４．１６（３、４８）、　３．６５（ｍ、１）１）、　
２−９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ＋ｌＢ）。

２．７３（３、３Ｈ）、　２．２３（ｄ、Ｊ−７，５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、　１．２７（ｍ、２Ｈ）。

１．０２（３、２Ｈ）。

〔１α、２β、５α、６α）　’−６−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−メチル−３−アザビシ
クロ［３，３、Ｏ］　ヘキサンおよび７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−３、４−ジヒドロ−４
−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエ
チルエステルを実施例２０．Ａの方法に従って反応させ
た０表記生成物は固形物として得られた、ｍｐ２０６−
２０９°　（分解）（収率６５％〉。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）　：　８．４７（３、ＩＨ）
、８．０５（ｄ、Ｊ−１２，’ｌｚ。

１８）、　４．７１（ｂ３、ＩＨ）、　４．５５（ｍ、
１ｌｌ）、　４．３５（ｑ、Ｊ・７．４Ｈｚ、２Ｈ）、
　４．２０（律、ＩＨ）、　３．６８（ｍ、ＩＨ）、　
３．４８（３、ＩＨ）。

２．５５（３、ＩＨ）、　　１．９５（＊、ＩＨ）、　
　１．８６（ｍ、ＩＨ）、　　１．４７（ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）。

１．４４（３、９Ｈ）。

１．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

１．１８（ｍ、２Ｈ）。

１．０１（３、２Ｈ）。

工程Ａの化合物を実施例２５．８の方法に従って加水分
解した。この方法で得られた物質をアセトンから結晶化
させると表記生成物を固形物として得た、仲２８９℃（
分解）（収率７６％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｔＯ）　：　８．５２（３、１１１）、
　７．４９（ｄ、Ｊ＝１２．４１１ｚ、ＩＨ）。

４．６５（ｍ、ＩＨ）、　　４．１５（ｓ＋、ＩＨ）、
　　３．９６（＊、ＩＨ）、　　３．６１（ｍ、ＩＨ）
、　２．７９（■、４Ｈ）、　２．４２（３、ＬＨ）、
　２．３３（ｓ＋、ＩＨ）、　１．４８（ｄ、Ｊ−５，
７Ｈｚ、３Ｈ）、　　１．２９（ｗ、２Ｈ）、　　１．
０５（ｉｉ、２Ｈ）。

ル −ジヒ ロ 一オキ゛ ジン−−カルボン　　エ　ルエスール １　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ［４，３、０］　へブタン（２００■、　０．
９４ミリモル）および７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒドロ
−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸
のエチルエステルのアセトニトリル（１２ｄ）溶液を３
時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣にシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（溶出液：５０％酢酸エチル
／ヘキサン）を行うと、表記生成物を灰白がかった固形
物として得た、（４２３■、　０．７５８ミリモル、収
率８８％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　８．３３（３、ＩＨ）
、　８．０２（ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ、ＩＨ）。

７．３３（ｍ、ＩＨ）、　７．０１（＊、２）１）、　
４．８３（ｂ３、１）ｌ）、　４．３５（ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ、２）１）、　４．１１（ｂｄ、Ｊ−１３１
１ｚ、ＩＮ）、　３．５２（ｂ３、２Ｈ）。

３．０９（ｂｍ、Ｉ）ｌ）、　１．９９（ｔｎ＋、ＩＨ
）、　１．５８（ｂｓ＋、Ｈｌ）、　１．４０（３、９
）１）、　１．３５（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、　０．
７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６１１２゜１）１）、　０．４
２（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、ｌ１ｌ）。

Ｂ、　　−−≧　−−ビシ　ロ ヘプ　−３−イル　−６−ルオロー ージ　ルオロ　エニル　−　−ジヒ　ロー工程の化合物
（３００■、　０．５４ミリモル〉の酢酸エチル（６Ｉ
ｄ）溶液および３Ｎ塩酸（６ｒｔｒｌ　）を−夜伽熱還
流した。真空下溶媒を除去し、残渣をメタノール−アセ
トニトリルから再結晶すると表記生成物を白色固形物と
して得た、ｍｐ１９２°Ｃ（分解）（１５５，に、　０
．３３８ミリモル、収率６２％）。

’ＩＩＮ間（ＤＭＳＯ−ｄｈ）　：　８．８６（ｓｌＩ
Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ・１３．７１１２、ＩＩＩ）、
　　７．８０（３、ＩＨ）、　　７．６０（ｍ、ＩＨ）
、　　７．３４（＋ｍ、ＩＨ）。

４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８．８．２Ｈｚ、１ｌｌ）
、　３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８゜９．２）１ｚ、Ｉ
Ｂ）、　３．４０（ｍ、ＩＨ）、　３．１８（ｍ、ＩＨ
）、　１．９７（ｍ、ＩＩＩ）。

１．４６（ｍ、２１４）、　１．１０（ｍ、ＩＨ）、　
０．６４（３、ＩＨ）。

ヒ 一オキ゛ 一キ ン− 一カルボン 葭 実施例３４Ａの方法に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ［４，３、０］　へ
ブタン（２７０，０■、　１．２７ミリモル〉および１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−３、４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２７５
，６■。

１．０３ミリモル）を反応させると、表記化合物が生成
した（３０４．２■、　０．６６６ミリモル、６５％）
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　８．７０（３、ＩＭ＞
、　’１．９３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ。

ＩＩ（）、　　７．２８（ｍ、ＩＨ）、　　５．０３（
ｂ３、１Ｂ）、　　３．８２（ｍ、ＩＨ）。

３．４６（ｍ、３Ｈ）、　３．１９（ｂｍ、ＩＨ）、　
２．２４（ｂｍ、１８）、　１．９３（ｂａ＋、ＩＨ）
、　１．６３（ｂ＋ｉ、ＩＨ）、　１．４３（３、９１
１）、　１．３７（ｍ、２Ｈ）。

１．１６（ｂ３、２Ｈ）、　０．９４（ｄｄ、Ｊ−９，
７，５，５Ｈｚ、ＩＨ）＋　ｏ、ｅ。

（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＬＨ）。

実施例３４．８の方法に従うと、工程Ａの化合物（２８
７，２■、　０．６３ミリモル）は塩酸で変換され、表
記化合物を得た、ｍ１２３５℃（１５２，４■、　０．
３８７尖りモル。

収率６２％）。

実施例３４．Ａの方法に従い、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−アザビシクロ［４，３、０１へ
ブタン（２７０，０■、　１．２７ミリモル）および６
，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル
）　−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸エチルエステルを反応させると表記化合物が
生成した（３３３．３■、　０．５９ミリモル、収率４
７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．２４（３、Ｉｎ）
、７．９２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ＩＨ）１７．５４（ｍ
、ＩＨ）、　　７．１３（ｍ、２Ｈ）、　　６．０３（
ｍ、ＩＨ）＋　　４．９９（ｂｓ。

ＩＩＩ）、　　４．３１（Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２１１）、
　　３．４６（ｍ、ＩＨ）、　　３．１４（ｍ、２Ｈ）
。

２．８６（ｍ、１■）、　　２．０９（ｂｍ、ＬＨ）、
　　１．７７（３、ＩＨ）、　　１．３８（ｓ＋。

１３Ｈ）、　０．８４（ｄｄ、Ｊ−９，６Ｈｚ、ＩＨ）
、　０．７１（ｍ、ＩＨ）。

Ｂ、　　−−ミ　−　−ビシ　ロ ヘ　　−　−イル　−　−ルオロー 実施例３４．８の方法に従うと、工程Ａの化合物（３３
３，に、　０．５９＞、リモル）は塩酸で変換され、表
記生成物を得た、ｍｐ　２２３°Ｃ（分解）　（１２８
，５■。

０．２フロミリモル、収率４７％）。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　８．８４（ｓ＋ＩＨ
）、７．９８（ｄ、Ｊ・１３．５１１２、ＩＨ）、　　
７．９３（ｍ、ＬＨ）、　　７．７５（ｍ、ＬＨ）、　
　７．４６（ｍ、ＬＨ）。

６．２２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｆｌｚ、ＩＩ）、　３．６２
（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ＩＮ）。

３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３．３Ｈｚ、１８）、　３
．１５（（ＩＨ）、　２．９３（ｍ。

ＩＨ）、　２．１０（ｗ、ＩＩＩ）、　１．６３（３、
１８）、　１．５２（ｍ、ＩＨ）。

１．１４（ｄｄ、Ｊ＝ＩＯ，４，５，７Ｈ２，ＩＦ＋）
、　０．７１（ＩＩ、１８）。

工ｊシヒｘ’ｉ己れ夾 実施例３４．Ａの方法に従い、〔１α、５α、６α〕−
５−ｔｅｒｔ−プトキシカルボニルアξノー３−アザビ
シクロ［４，３、ＯＩ　ヘプタン（１２２ＩＩｇ、　０
．５７ミリモル）および７−クロロ−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン
酸のエチルエステル（２１８■、　０．５７ミリモル）
を反応させると表記生成物が生成した（２０５■、　０
．３ロアミリモル、収率６４％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　８．３６（３、ＩＨ）
、　８．０９（ｄ、Ｊ＝１３．８１（ｚ。

１８）、　　７．３７（ｍ、ＩＨ）、　　７．０５（■
、２１１）、　　４．７５（ｓ＋、ＬＨ）。

４．３６（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２）１）、　３．８７（＠
、２Ｈ）、　３．４６（ｍ、２Ｈ）。

３．２０（−、ＩＨ）、　　１．４３（３、９Ｈ）、　
　１．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３１１）。

１．０８（ｍ、２Ｈ）、　　０．７３（３、ＬＨ）、　
　０．２４（ｗ、ＩＨ）。

実施例３４Ｂの方法に従うと、 工程Ａの化合物 （１５５■、　０．２７ミリモル）が塩酸で変換され、
表記生成物を得た、ｓｐ　２００−２１０℃（分解）　
（５０，１■。

０．１１ミリモル、収率４０％）。

’ＨＮＭＲ（ｔｈｏ）　：　８．８３（ｂ３、Ｉ）ｌ）
、　７．８８（ｂｍ、１Ｎ）、　７．６０（ｂｍ、１８
）、　　７．２９（ｂ３、２）１）、　　３．９−３．
６（＋ａ、５）１）、　　１．３８（ｂｓ。

ＩＨ）、　１．２４（ｂｗ、ＩＨ）、　０．９２（ｂｍ
、ＩＨ）、　０．４２（ｂｍ、ＩＨ）。

及 実施例３４＾の方法に従い、〔１α、５α、６α〕−５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシ
クロ［４，３、０１へブタン（１５０■、０．７ミリモ
ル）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸のエチルエステル（２１７，３
■、０．７ミリモル）を反応させて表記生成物を生成さ
せた（２３０■、　０．４７ミリモル、収率６７％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　７８．４７（３、ＩＨ）、
　８．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２１Ｌｚ。

１ｌｌ）、　５．３３（ｂ３、ＬＨ）、　４．３５（ｑ
、Ｊ＝７．３Ｈｚ＋２Ｈ）、　４．２０（３、１ｌｌ）
、　４．１１（＊、１Ｎ）、　３．７９（ｓｒ、２１１
）、　３．５５−３．３５（ｅ＋、２Ｈ）、　１．４１
（３、９）１）、　１．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３
Ｈ）、　１．２１（３、４Ｈ）、　　０．９８０ｈ２８
）＋　　０．８１（ｇｌ、１）１）、　　０．３４（ｍ
、１８）。

実施例３４Ｂの方法に従うと、工程への化合物（２２に
、　０．４５ミリモル）は、ジオキサン（１５ｄ）およ
び水（１５ｄ）中でメタンスルホン酸により変換され、
表記化合物を得た、ｓｐ　＞　２６０°Ｃ（１５３，８
■。

０．３３９ミリモル、収率７５％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　：　８．５Ｂ（３、ＩＨ）、７
．７２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＩＩＩ）。

４．３３（ｂｓ＋、１）１）、　４．０８−３．８４（
３、５Ｈ）、　２．８１（３、３Ｈ）。

１．５５（ｍ、ＩＨ）、　　１．３３（ｂ３、３Ｈ）、
　　１．’０７（ｂ３、３Ｈ）、　　０．６０（ｂ３、
　ＬＨ）　。

実施例３４＾の方法に従い、〔１α、５α、６α］−５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア果ノー３−アザビシ
クロ［４，３、０３へブタン（１８７，８■、　０．８
８ミリモル）および１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸（２１０■、　０．７９ミリモル）を反応
させて、表記生成物を得た、１ｍ１）　１６７°Ｃ（１
９５■、　０．４２６ミリモル、収率４８％）。

葭塩 実施例３４Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（１９５
■、　０．４２６ミリモル）は塩酸により変換され、表
記生成物を得る、ｍｐ　２１０℃（分解）　（１１３，
４■。

０．２８９ミリモル、収率６７％）。

’ＨＮＭＲ（口ｔｏ）：　８．５３（ｂ３、ＩＨ）、　
　７．４７（端、２Ｈ）、　４．００（ｂ３、ＩＨ）、
　３．８８（ａ＋、ＩＮ）、　３．６８−３．４０（ｍ
、３１１）、　３．２１（３、１ｌｌ）、　　１．６２
（３、ＩＨ）、　　１．４４（ｓｒ、２Ｈ）、　　１．
３７（ｍ、１ｌｌ）。

１．１８（ｍ、２Ｈ）、　　１．０９（請、ＬＨ）、　
　０．７３（ｍ、ＩＨ）。

実施例３４Ａの方法に従い〔ｌα、５α、６α〕−５−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［４，３、０］　へブタン（２００■、　０．９４ミ
リモル）およびｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリ
フルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸（３１３ｍｇ、　０．９ミリモル）を反
応させて表記生成物を生成させた（２９０■、　０．６
１ミリモル、収率６５％）。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣＺｓ）　：　８．７４（３、ＩＨ）、
　　７．８４（ｄ、Ｊ＝１１．６１１ｚ。

１ｌｌ）、　　４．９８（ｍ、ＩＨ）、　　４．０４（
ｍ、１８）、　　３．９３（ａ＋、ＩＨ）。

３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３．　５．６Ｈｚ、ｌ１ｌ
）、　　３．４０（ｄ、Ｊ＝１２．３１１ｚ、ＩＨ）、
　　３．３２（ｍ、ＩＨ）、　　２．８９（ｍ、ＩＨ）
、　　１．３９（３、９Ｈ）、　　１．２４（ｍ、２ｔ
ｌＬ　　１．１２（ｍ、２Ｈ）、　　１．０４（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　　０．７９（ｍ、ＩＨ）。

０．５１（ｍ、ＩＩＩ）、　　０．２９（ｍ、ＬＨ）。

実施例３４Ｂの方法に従うと、工程への化合物（２９０
■、ｏ、６ｔｓリモル）はジオキサン（ｉｏ＋ｄ）水（
１０ｄ）中、メタンスルホン酸により変換され、表記生
成物を得た、叶〉２５０°Ｃ（５３、１■、　０．１１
ミリモル、収率１８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤｇＯ−ＮａＯＩｌ）　　：　８．５０（
３、ＩＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、ＬＨ）
、　４．０１（ｍ、ＩＨ）、　３．６８（ｍ、１１（）
、　３．４５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈ２，ＩＨ）、　３．
３０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、ＩＨ）、　３．２２（ｍ
、ＩＨ）。

２．８３（３、３）１）、　２．７９（ｍ、ＩＨ）、　
１．２３（Ｉｌｌ、２１Ｉ）、　１．１０（ｍ、２Ｈ）
、　０．９８（ｍ、１ｌｌ）、　０．７４（３、ＩＨ）
、　０．４６（−、ＩＨ）、　０．２２（ｍ、ＩＨ）。

実施例３４Ａの方法に従い、〔１α、５α、６α］＝５
−ｔｅｒｔ−プトキシヵルボニルアξノー３−アザビシ
クｔ：Ｉ　［４，３、Ｏ］　ヘプタ７　（１１０■、　
０．５２　”ｚ　’）　モ／ｌ／）および５−アミノ−
１−シクロプロピル−６，フ、８トリフルオロ−３、４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（
１４０■、　０．４６ミリモル）をジメチルスルホキシ
ド中で反応させて表記生成物を生成させた（２２０■、
　０．４５ミリモル、収率９８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：８．４８（３、１Ｂ
）、　７−２５（ｂｓＩＩＨ）＋７．１０（ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、ＬＨ）、　４．００（ｍ、ＬＨ）、　３．７２（
ｍ、ＩＨ）。

３．６１　（ｂｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、３．４
７（ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ、ＩＩＩ）、　２．７６（ｔ、
Ｊ＝ＩＯＩＩｚ、ＩＨ）、　１．３８（３、９Ｈ）、　
１．１６（ｗ、Ｉｔ（）。

（３、１［）、　　０．６９（ｍ、１Ｋ）、　　０．３
５（ｍ、ＩＨ）。

０．９７ 実施例３４Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（２２０
ｍｇ、　０．４５’ｚリモル）は塩酸により変換され表
記生成物を得た、ｍｐ　＞　２３８℃（７６，５■、　
０．１８ミＩＪモル、収率４０％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＤｚＯ）　：　８．５０
（３、１８）、　３．９９（ａ＋、１８）。

３．６２（ｍ、ｌ１ｌ）、　３．４７（ｍ、２Ｈ）、　
３．０１（ｍ、２１１）、　１．３２（ｍ、１）１）、
　１．０７（ｍ、５ｔ（）、　０．８１（ｍ、ＩＨ）、
　０．５３（ｍ、１８）。

オキソ チ ジン−３−カルボン エチルエステル 実施例３４Ａの方法に従い、〔ｌα、５β、６α〕５−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［４，３、０］　へブタン（２１２■、１．０１リモ
ル）および７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（３６３，３■、　０．９５ミリモル）を反応さ
せて表記生成物を生成させた（３８９■、　０．７０ミ
リモル、収率７３％）。

’ＨＩＩＩＭＩ？　　＜ＣＤＣｌ３ン　：　　８．３５
（３、ｌ１ｌ）、　　８．０８（ｄ　　Ｊ＝１３１１２
．Ｉｌｌ）。

７．３５（ｍ、ＩＮ）、　７．０５（３、２Ｈ）、　４
．５８（ｍ、ｌ１ｌ）、　４．３６（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、
２１１）、　４．０５（ｍ、ＩＨ）、　３．８０（ｍ、
ＩＮ）、　３．４５（僧、１）１）。

３．３０（ｍ、ＩＨ）、　１．４４（ｂ３、１０１（）
、　１．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３８）。

１．２２（ｍ、Ｉｆ（）、　０．５４（ｍ、ＩＨ）、　
０．２６＜雌、１１？）。

二にＪＵＬ色Ｚ酸、−狂醍塩 実施例３４Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（３８３
，４■、　０．６８ミリモル〉が塩酸で変換され、表記
生成物を得た。−ρ〉２００°Ｃ１（１７３，１■、　
０．３７７ミリモル、収率５５％）。

’ＨＮＭＲ（口ｇｏ）：　８．８５（３、ｌ１ｌ）、　
　７．９５（ｄ、Ｊ＝１２．８１１ｚ、ＩＨ）。

７．６０（ｍ、ＩＨ）、　７．３２（ｍ、２１１）、　
４．０３（ｍ、ＩＨ）、　３．９６−３．７３（ｍ、２
１１）、　３．５３（ｎ＋、２Ｈ）、　１．５５（ｍ、
１Ｂ）、　１．４６（ｍ、１８）。

０．８４（３、ＩＩＩ）、　０．５６（ｍ、ＩＨ）。

実施例３４Ａの方法に従い、〔ｌα、５β、６α〕−５
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシ
クロ［４，３、０１へブタン（１３３■、　０．６２ミ
リモル）および１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（１６に、　０．６２ミリモル）を反応させる
と表記生成物が生成した（９９．６■、　０．２１８ミ
リモル、収率３５％）。

’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）　：　８．７２（Ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＬＨ）、　
４．８２（ｂｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＩＨ）。

４．２８（３、１８）、　３．５８（ｍ、３１１）、　
３．３０（＋＊、１１１）、　３．１２（ａ、ＩＩＩ）
、　１．４４（ｍ、１３Ｈ）、　１．１５（＋＊、２）
１）、　０．７１（ｍ、１ｌｌ）。

０．６２（３、ＩＨ）。

液塩 実施例３４Ｂの方法に従うと、工程への化合物（９９■
、　０．２１ミリモル）は塩酸により変換され、表記生
成物を得た、ｍｐ　２５２°Ｃ（分解）　　（３２ｍｇ
。

０．０８１ミリモル、収率３８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　８．７１（３、Ｉ
Ｈ）、８．３９（ｂ３、２１１）。

７．９７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１８）、　７．６２（ｂ
３、ＬＨ）、　４．０−３．２（Ｌ＠、６１１）。

１．５７（■、２）１）、　１．４１（＋ｍ、２Ｈ）、
　１．２４（ｍ、２Ｈ）、　１．００（ｍ、ＩＨ）、　
０．８１（ｍ、ＩＨ）。

４ 実施例３４Ａの方法に従い、〔１α、６α、７α〕７−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシク
ロ［４，３、Ｏ］　　ヘプタン（３００■、　１．４１
ミリモル）および７−クロロ−６−フルオロ−１−（２
，４−ジフルオロフェニル）　−３、４−ジヒドロ−４
−オキソ−３、８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエ
チルエステル（５３５，３■、　１．４０ミリモル）を
反応させると表記生成物を得た（７８０■、　１．３９
ミリモル、９９％）ＨＮＭＲ（ＣＤＣ３、〉：　８．４
０（３、１ｔｌ）１８．１２（ｄ、Ｊ　＝１３Ｈｚ、１
Ｉｌ）。

７．４３（ｍ、ＩＨ）、　７．０９（＊、２１１）、　
４．７０（ｍ、ＩＨ）、　４．４３（ｑ。

Ｊ−７８Ｚ、２Ｈ）、　３．９２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、
ＩＨ）、　３．７０（ｍ、ＩＨ）。

３．４０（ｍ、ＩＨ）、　３．１０（ｍ、１Ｂ）、　２
．２８（ｓ＋、ＩＨ）、　１．９９（ｎ、ＬＨ）、　１
．８２（ｍ、ＩＨ）、　１．４５（３、９Ｂ）、　１．
４２（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、３１１）。

１．２１（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（２８３
■、０．５１１リモル）が塩酸により変換され表記生成
物を得た、＠９２０４°Ｃ（分解）　（１５０■、　０
．３２２果リモル、収率６３％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ＊Ｏ）　：　８．８Ｈ３、Ｅ）１７．７
６（ｄ、Ｊ＝１３．５１１ｚ、１８）＋７．５７（ｍ、
ＩＨ）、　？、２９（３、２）１）、　４．ＯＨｄ、Ｊ
＝１４．９１１ｚ、１）１）３．８１（ｂｄ、Ｊ＝１３
．３Ｈｚ、ＩＨ）、　　３．４５（ｍ、１１１）、　　
３．２０（ｍ、ＩＨ）。

２．５０（ｂ３、ＩＨ）、　　２．０５（ａ＋、ＩＨ）
、　　１．７９（ｍ、ＩＨ）、　　１．６Ｈｂｓ２Ｈ）
。

ン 一カルボン メジー一 実施例３５Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（７７０
■、　１．３７ミリモル）はジオキサン（ＩＭ）水（１
０１ｅ”）中、メタンスルホン酸により変換され表記生
成物を得た、８ｐ２１９°Ｃ（分解）　（２４９，５ｔ
ｌ１ｇ。

０．４７４ミリモル、収率３５％）。

ＨＮＭＲ（ＤｚＯ−ＮａＯＨ）　　：　８．３５（３、
ＩＩＩ）、　７．９３（ｄ、ＪＰ１３．４１１ｚ、ＩＩ
Ｉ）、　７．５４（ｍ、ＩＨ）、　７．２４（ｓ＋、２
Ｈ）、　３．８５−３．６０（ｍ。

２１１）、　３．３３（ｍ、ＩＩＩ）、　３．０６（ｍ
、ＬＨ）、　２．８５（３、３Ｈ）。

１．９５（＋＊、２８）、　１．６３（ｍ、ＬＨ）、　
１．００（ｂ３、２Ｈ）。

実施例３４＾の方法に従い、〔ｌα、６α、７α］−７
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシ
クロ［４，３、０］　へブタン（３２５■、　１．５３
ミリモル）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−３、４−ジヒドロ−４−オキソ−３、８−
ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（４０
２■。

１．２９ミリモル）を反応させると、表記生成物が生じ
た（６０９１１ｇ、　１．２５ミリモル、収率９７％）
。

嘗ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　：　　８．４４（３、ＩＨ
）、　　８．０２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、ＩＨ）４．７７
（ｂ３、ＩＨ）、　４．３５（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）
、　４．２５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ。

ＩＩＩ）、　３．９２（ｍ、１８）、　３．６５（ｗ、
ＩＨ）、　３．４８（ｍ、１ｔｌ）、　３．２７（ｍ、
ＩＨ）、　　２．３４（＋３、ＩＨ）、　　２．１０（
ｍ、ＩＨ）＋　　１．９５（３、ＩＪＩ）。

１．４０（３、９Ｈ）、　１．３７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、　１．２６（ｍ、２１１）。

１．１９（曽、２Ｈ）、　　０．９９（翻、２Ｈ）。

実施例３４Ｂの方法に従うと、工程Ａの化合物（５８５
ｇ＠、　１．２０ミリモル）は塩酸により変換され、表
記生成物を得た、麟ｐ１８０°Ｃ（分解）　（２６５，
７，。

０．６７５ミリモル、収率５６％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：　８．５８（３、Ｉ
Ｈ）、８．４０（ｂ３、２）１）。

８．０２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、ＬＨ）、　４．１９
（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１８）。

４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８．　５．２Ｈｚ、ＩＨ）
、　　３．７３（ｍ、２Ｈ）、　　３．３７（ａ、２Ｈ
）、　　２．４９（ｍ、１Ｍ）、　　２．１６（３、１
１１）、　　１．８４（ｍ、ＩＨ）。

１．６６（＋＋、ＩＨ）、　　１．５８（＋３、１８）
、　　１．１９（ｍ、２Ｈ）、　　１．１０（ｍ、２■
）。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・１ 〔式中、 Ｒ＿１は、水素、薬学的に受容できる陽イオン、または
   （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基であり；Ｙは、独立して
   いるときは、エチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、シク
   ロプロピル基、２−フルオロエチル基、ｐ−フルオロフ
   ェニル基、またはｏ，Ｐ−ジフルオロフェニル基であり
   ； Ｗは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、アミノ基または
   アミノメチル基であり； Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＯＣＨ＿３、Ｃ−ＣＨ＿
   ３、Ｃ−ＣＮまたはＮであるか；または Ａは、炭素であって、Ｙおよび、ＡおよびＹが結合して
   いる炭素および窒素と一緒になって、酸素または二重結
   合を含んでもよく、それに結合したＲ＾２（メチル基ま
   たはメチレン基である）を有することができる５または
   ６員環を形成し；そして Ｒ＾２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、
   Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾２＾５は、各々別個にＨ
   、ＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＮＨＣＨ＿３
   またはＣＨ＿２ＮＨＣ＿２Ｈ＿５であり、そしてＲ＾５
   、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾９はまた別個に、ＮＨ＿２
   、ＮＨＣＨ＿３、またはＮＨＣ＿２Ｈ＿５であることも
   できるが、但しＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾
   ７、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾２＾５のうちの３つ
   以下が水素以外の基であり、もしこれらの置換基のうち
   の３つが水素でないならば、それらのうちの少なくとも
   １つはメチル基である）である〕の化合物またはその薬
   学的に受容できる酸付加塩；および遊離アミノ基を有す
   るこれらの式 I の化合物のプロドラッグ。 ２、Ｒ＾１およびＷが各々水素であることを特徴とする
   、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＡがＣＨまたはＮであるか、またはＡが、炭素であ
   って、Ｙおよび、ＡおよびＹが結合している炭素または
   窒素と一緒になって次式： のような６員環を形成する、ことを特徴とする、特許請
   求の範囲第１または２項に記載の化合物。 ４、Ａが、Ｎであることを特徴とする、特許請求の範囲
   第３項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾９
   、Ｒ＾１＾０およびＲ＾２＾５のうちの１つまたは２つ
   が水素以外の基であることを特徴とする、特許請求の範
   囲第１ないし４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾９
   、またはＲ＾１＾０のうちの１つがＣＨ＿２ＮＨ＿２ま
   たはＣＨ＿２ＮＨＣＨ＿３であって、場合により、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾９、または
   Ｒ＾１＾０のうちのもう１つのものがメチル基であるか
   、またはＲ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７またはＲ＾９のうちの
   １つがＮＨ＿２またはＮＨＣＨ＿３であって、場合によ
   り、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７またはＲ＾９のうちのもう
   １つ、またはＲ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾１＾０のうちの
   １つがメチル基であることを特徴とする、特許請求の範
   囲第５項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾６、Ｒ＾７またはＲ＾９がアミノ基であって、
   場合により、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾９
   、Ｒ＾１＾０またはＲ＾２＾５のうちの１つがメチル基
   であることを特徴とする、特許請求の範囲第６項に記載
   の化合物。 ８、Ｒ＾７がアミノ基であり、そして場合により、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０また
   はＲ＾２＾５のうちの１つがメチル基であることを特徴
   とする、特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９、特許請求の範囲第１ないし８項のいずれかに記載の
   化合物より成る細菌感染の治療のための医薬組成物。