JPH07149758A - アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 - Google Patents

アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体

Info

Publication number
JPH07149758A
JPH07149758A JP6157008A JP15700894A JPH07149758A JP H07149758 A JPH07149758 A JP H07149758A JP 6157008 A JP6157008 A JP 6157008A JP 15700894 A JP15700894 A JP 15700894A JP H07149758 A JPH07149758 A JP H07149758A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
group
azabicyclo
hexane
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6157008A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0819099B2 (ja
Inventor
Katherine Elizabeth Brighty
キャサリン・エリザベス・ブライティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH07149758A publication Critical patent/JPH07149758A/ja
Publication of JPH0819099B2 publication Critical patent/JPH0819099B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗菌性化合物であるアザビシクロキノロンカ
ルボン酸化合物を製造するのに有用な中間体を提供す
る。 【構成】 下記式（Ｉ） の化合物。〔式中Ｙ2 は、水素、ベンジル基、またはベ
ンジルオキシ−カルボニル基；Ｒ15は、カルボキシル
基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯなどを示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な７−アザビシク
ロ−置換されたキノロンカルボン酸類の製造のための中
間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５７１，３９６号には、
抗菌活性を有するジアザビシクロ−置換されたナフチリ
ジン−、キノリン−およびベンゾキサジン−カルボン酸
類が記載されている。ヨーロッパ特許公報第２１５６５
０号には、同様の抗菌性ジアザビシクロ−置換された化
合物が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式
【化３】 〔式中、Ｒ1 は、水素、薬学的に受容できる陽イオン、
または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基であり；Ｙは、独立し
ているときは、エチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、シ
クロプロピル基、２−フルオロエチル基、ｐ−フルオロ
フェニル基、またはｏ，ｐ−ジフルオロフェニル基であ
り；Ｗは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、ＮＨ2 ，ＮＨＣＨ3 であ
り；Ａは、ＣＨ，ＣＦ，ＣＣｌ，ＣＯＣＨ3 ，Ｃ−ＣＨ
3 ，Ｃ−ＣＮまたはＮであるか；またはＡは、炭素であ
ってしかもＹおよび、ＡおよびＹが結合している炭素お
よび窒素と一緒になって、酸素または二重結合を含有し
てもよく、それに結合したＲ8（メチル基またはメチレ
ン基である）を有することができる５または６員環を形
成し；そしてＲ2 は、
【化４】 （ここで、Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ
25は、各々別個にＨ，ＣＨ3，ＣＨ2 ＮＨ2 ，ＣＨ2 Ｎ
ＨＣＨ3 またはＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ6 ，Ｒ7
およびＲ9 はまた別個に、ＮＨ2 ，ＮＨＣＨ3 またはＮ
ＨＣ2 Ｈ5 であってもよいが、但し、Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ25のうちの３つより多くが水素
以外の基ではなく、もしこれらの置換基のうちの３つが
水素でないならば、それらのうちの少なくとも１つはメ
チル基であるが、Ｒ3 とＲ10は両方とも同時に水素であ
ることはない（ただし、Ｙがｏ，ｐ−ジフルオルフェニ
ルで、Ｗは水素で、ＡはＮで、Ｒ6 ，Ｒ9 およびＲ25は
水素で、Ｒ7 はアミノである場合はＲ3 およびＲ10は両
方とも同時に水素である））である〕を有する抗菌性化
合物を製造するための中間体を提供する。
【０００４】本発明の中間体は式：
【化５】 〔式中、Ｙ2 は、水素、ベンジル基、またはベンジルオ
キシ−カルボニル基であり、そして、Ｒ15は、カルボキ
シル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯ、ＣＨ2 ＮＲ11Ｒ
12またはＮＲ11Ｒ12（ここで、Ｒ11は、水素、メチル
基、またはエチル基であり、そしてＲ12は水素、Ｃ1 −
Ｃ6 アシル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたベンジルオキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、シリル基、トリチル基、テト
ラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−
ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニルホスホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、またはベンジル基であ
る）である〕の化合物に関する。
【０００５】本発明のもう１つの中間体は式：
【化６】 〔式中、Ｙ2 は水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
シカルボニル基であり、Ｒ18は、メチル基、シアノ基、
ヒドロキシメチル基、またはＣＨ2 ＮＲ11Ｒ12であり、
そしてＲ19は、メチル基、カルボキシル基、ヒドロキシ
メチル基、ＣＨＯ、ヒドロキシメチルテトラヒドロピラ
ニルエーテル、ＣＨ2 ＮＲ11Ｒ12は、またはＮＲ11Ｒ12
である（ここで、Ｒ11は、水素、メチル基またはエチル
基であり、Ｒ12は、水素、Ｃ1 −Ｃ6 アシル基、Ｃ2 −
Ｃ6 アルコキシカルボニル基、場合により置換されたベ
ンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル
基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、
ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホ
ニル基、ジフェニルホスホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、またはベンジル基である）〕の化合物である。
【０００６】化合物Ｉを製造する際に有用な他の中間体
は、下記の説明、特にローマ数字で番号をつけた項、か
ら明らかである。
【０００７】Ｒ1 の定義で使用する“Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル基”という語は、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基などのような、１ないし
６個の炭素原子を有する飽和１価直鎖または分枝鎖状脂
肪族炭化水素基を意味する。
【０００８】Ａが炭素であって、Ｙおよび、各々Ａおよ
びＹが結合している炭素および窒素と一緒になって、５
員環または６員環を形成するときは、一つの特定の具体
化における式Ｉの化合物は、下記の式：
【化７】 （式中、ＺはＣＨ2 、Ｏまたは共有結合であり、ＤはＣ
Ｈ2 、ＣＨＣＨ3 またはＣ＝ＣＨ2 であり、そしてＺが
共通結合であるとき、Ｄは、ＣＨ＝ＣＨであることがで
きる。）を有する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】化合物（Ｉ）は、式
【化８】 の化合物を式Ｒ2 Ｈの化合物と反応させることにより製
造することができる。ここで、Ｒ2 が、Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ
7 ，Ｒ9 ，Ｒ10およびＲ11の定義の中にＮ−保護された
基ＮＨ2 ，ＣＨ2 ＮＨ2 ，ＮＨＣＨ3 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨ
3 ，ＮＨＣ2 Ｈ5，およびＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 を包含す
ることを除き、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ａ，ＷおよびＹは、式Ｉに
関して上に定義した通りであり、そして、Ｘはフッ素、
塩素、臭素またはＣ1 −Ｃ3 アルキルスルホニル基のよ
うな脱離基である。窒素保護基は、当技術分野で公知で
ある。適当な窒素保護基の例は、Ｃ1 −Ｃ6 アシル基、
Ｃ1−Ｃ6 アルコキシカルボニル基、場合により置換さ
れたベンジルオキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基、シリル基、トリチル基、テトラヒドロピラニ
ル基、ビニルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェニル
スルホニル基、ジフェニルホスフィニル基、ｐ−トルエ
ンスルホニル基、およびベンジル基である。窒素保護基
は、水素添加または加水分解のような当技術分野で公知
の方法によって除去される。
【００１０】この反応は、溶媒を用いるかまたは用いな
いで、実施することができる。使用するときは、溶媒
は、反応条件下で不活性でなくてはならない。適当な溶
媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ピリジン、水、またはこれらの種々の混合
物である。
【００１１】反応温度は、通常、約２０℃ないし約１５
０℃の範囲である。
【００１２】この反応は、無機または有機塩基、例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重
炭酸塩、または第三アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジンまたはピコリン、のような酸受容体の存在にお
いて有利に実施することができる。
【００１３】Ｒ1 がＣ1 −Ｃ6 アルキル基であるとき、
相当する酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解
のための通常の酸性または塩基性条件下で、約２０℃な
いし１５０℃で実施することができる。
【００１４】式IIの出発物質は、例えば米国特許第４，
５７１，３９６および４，７７５，６６８号に記載され
ていて、当技術分野では公知である。式Ｒ2 Ｈの出発物
質は、下記の式
【化９】 （式中、Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ9 ，Ｒ10及びＲ25は、式
Ｒ2 Ｈの化合物に関して上に定義した通りである）を有
する。このような出発物質の特定の例は、下記の化合物
である；
【化１０】
【化１１】
【化１２】 （式中、Ｒ3 ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ9 ，Ｒ10及びＲ25は、水
素を除いて、上に定義した通りである。）代表的な先述
の化合物ＩないしXIV の製法を以下に論議するが、そこ
では各項は製造される化合物の式によって指示される。
【００１５】３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（Ｖ） ３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンは、１，２−
シクロ−プロパンジカルボン酸から、ディー・エイ・ウ
ッド（Ｄ．Ａ．Ｗｏｏｄ）外、ヨーロッパ特許公報００
１０７９９の方法によって製造することができる。
【００１６】２−Ｒ3 −置換３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（VI） ２−シアノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
は、ディー・エイ・ウッド（Ｄ．Ａ．Ｗｏｏｄ）外ＥＰ
００１０７９９の方法によって製造することができる。
次に例えばベンジル基によって環窒素を保護すると、３
−ベンジル−２−シアノ−３−アザ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンが得られる。このニトリルを、水素化
アルミニウムリチウムで還元すると、Ｒ3 がＣＨ2 ＮＨ
2 であり、３−Ｎがベンジル化されている式VIの化合物
が得られる。この化合物、およびすべてのこの語に続い
て記載されるアミノ−置換されたアザビシクロ−〔３．
１．０〕ヘキシル系は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシ−
カルボニルのようなアルコキシカルボニル基、またはホ
ルミルまたはアセチルのようなカルボン酸基で、有利に
保護し、続いて水素添加によって脱ベンジル化して、保
護された２−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンとすることができる。この脱ベンジル
化したジアミンを、式IIの化合物との反応によってキノ
ロンまたはナフチリジン核に結合させた後、ｔｅｒｔ−
ブトキシ−カルボニルまたはアセチル基のようなアミノ
−保護基を、酸性条件への曝露によって除去することが
できる。
【００１７】別法として、ジアミン、２−アミノメチル
−３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サンを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，４０５８（１
９６２），モファット（Ｍｏｆｆａｔ）外の方法に従っ
てギ酸エチルとともに、または塩化アセチルとともに、
加熱して還流させることによって、ホルミル化またはア
セチル化することができる。次に、これらのアミド類
を、水素化アルミニウムリチウムで還元して、相当する
アミン類として、Ｒ3 がＣＨ2 ＮＨＣＨ3 またはＣＨ2
ＮＨＣ2 Ｈ5 である式VIの化合物を得ることができる。
この化合物は、上記のジアミン、２−アミノメチル−３
−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
の２−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕または２−
〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチ
ル〕−３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサンへの変換の場合のように保護した後、脱ベ
ンジル化し、式IIの化合物との反応によってキノロンま
たはナフチリジン核に付けることができる。
【００１８】Ｒ3 がＣＨ3 である場合については、上記
のニトリル、３−ベンジル−２−シアノ−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサンは、酸性または塩基性条件
下で加水分解して相当するカルボン酸とし、水素化アル
ミニウムリチウムで還元して、アルコール、３−ベンジ
ル−２−ヒドロキシ−メチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンとすることができる。トシレートを形
成させた後、再び水素化アルミニウムリチウム還元を行
うと、２−メチル同族体の３−ベンジル−２−メチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンが得られ、こ
のものは、上記のようにして脱ベンジル化することがで
きる。
【００１９】１−Ｒ6 −置換−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（VII) これらの化合物は、ニトリルの３−ベンジル−１−シア
ノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンから製造
することができ、このニトリルの製法は、アキニ（Ａｃ
ｈｉｎｉ）およびオポルザー（Ｏｐｐｏｌｚｅｒ）によ
り、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９７５，３６９に報告されて
いる。別法として、このニトリルは、３−〔（ベンジ
ル）（２，３−ジ−ヒドロキシプロピル）アミノ〕−プ
ロパンニトリルから、ビスメシル化とそれに続く、ナト
リウムヘキサメチルジシラジドを用いる二重閉環によっ
て合成することができる。３−ベンジル−１−シアノ−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンのニトリルの
官能基の、ＣＨ3 ，ＣＨ2 ＮＨ2 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨ3ま
たはＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 への変換は、上記のVI項のよう
に実施することができる。
【００２０】３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサンの３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボン酸への
加水分解は、塩基性条件下で実施することができる。続
いて、ニノミヤ（Ｎｉｎｏｍｉｙａ）外、テトラヘドロ
ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）１９７４，３０，２１５
１によって報告された方法を用いて、ｔ−ブタノール中
でジフェニルホスホリルアジドと反応させると、保護さ
れたアミン、３−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サンが得られる。上記したように脱ベンジル化すると、
アミンが得られ、このアミンは、式IIの化合物との反応
によってキノロンまたはナフチリジン核に結合させるこ
とができ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の酸による
除去により、３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
側鎖中に１−置換基としてアミノ基を有する最終生成物
が得られる。
【００２１】１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサンを得るための、保護された
アミンからのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去に
続いて、上記のようにアセチル化またはホルミル化およ
び水素化アルミニウムリチウム還元を行って、Ｒ6 がＮ
ＨＣＨ3 またはＮＨＣ2 Ｈ5 である式VII の化合物を得
ることができる。このものは、さらにVI項のように加工
して、３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン側鎖の
Ｃ−１にメチルアミンまたはエチルアミンを有する最終
生成物とすることができる。
【００２２】別法として、３−ベンジル−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−アミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサンを、水素化ナトリウムおよび沃
化メチルまたはエチルで処理することによってＮ−アル
キル化することができる。得られるジ保護されたＮ−ア
ルキル化合物を、脱ベンジル化してVI項のように加工す
ることができる。
【００２３】６−Ｒ7 −置換−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（VIII） ジアゾ酢酸エチルのＮ−ベンジルマレイミドへの添加に
より、ピラゾリンが生じ、これを加熱分解すると、３−
ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，４−ジオン−６−カルボン酸エチルエステルが得ら
れる。水素化アルミニウムリチウムで還元すると、３−
ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサンが得られ；スウァーン（Ｓｗｅ
ｒｎ）酸化に続いてオキシム形成および水素化アルミニ
ウムリチウム還元を行うと、第一アミンが生成され、こ
のものを、保護するかまたは上記のように処理して、Ｒ
7 がＣＨ2 ＮＨＣＨ3 またはＣＨ2 ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 で
ある式VIIIの化合物を得ることができる。
【００２４】別法として、３−ベンジル−６−ヒドロキ
シメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
を、VI項のように処理して、６−メチル誘導体とするこ
とができる。６−アミノ基をもつ化合物を製造するため
には、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンからベンジル基を水添
分解により除去し、次いで、ベンジルオキシカルボニル
基を導入し；この時点でジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化
を行うと、３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボン酸が得ら
れる。ジフェニルホスホリルアジドを用いるVII 項のよ
うなクルティウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位を行うと、３
−ベンジルオキシカルボニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−カルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンが得られるが、このものは、第一アミンを有す
る同族体にすることができ、あるいは、脱保護してさら
にVII 項のように処理して、Ｒ7 がＮＨＣＨ3 またはＮ
ＨＣ2 Ｈ5 である式VIIIの化合物とすることができる。
【００２５】これらの化合物へのもう一つの経路には、
酢酸ロジウム触媒作用下でのジアゾ酢酸エチルを用いる
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンの処理に
より３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボン酸のエチルエス
テルを得ることが包含される。次に例えばメタノール中
で水酸化ナトリウムを用いて、塩基加水分解を行うと、
相当するカルボン酸が得られ、このカルボン酸は、上記
のように加工することができる。別法としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基を、水添分解によって除去するこ
とができ、ベンジル誘導体として保護された窒素官能基
を、臭化ベンジルを用いる処理によって除去することが
できる。続いて水素化アルミニウムリチウム還元を行う
と、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサンが得られ、このものはさ
らに上記のように官能基を付加することができる。
【００２６】１，２−Ｒ6 ，Ｒ3 −ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン（IX) VII 項で述べたオポルザー（Ｏｐｐｏｌｚｅｒ）法の変
法により、この置換型が得られる。２−メチル置換化合
物については、３−ベンジルアミドブタンニトリルを出
発物質として使用する。すべてのその他の２−置換基に
ついては、ベーターシアノアラニンから、カルボン酸還
元、アルコール保護およびＮ−ベンジル化を経て得られ
る３−（ベンジルアミノ）−４−〔（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−ブタンニトリルを、
グリシドールと反応させて、３−〔（ベンジル）（２，
３−ジヒドロキシ−プロピル）アミノ〕−４−〔（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ブタンニ
トリルを得ることができる。第一アルコールのトシル化
に続いて塩基に誘発される閉環を行って３−〔（ベンジ
ル）（２，３−エポキシプロピル）アミノ〕４−〔（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−ブタ
ンニトリルとし；ナトリウムヘキサメチルジシラジド処
理を行うと、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２
−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキ
シ〕メチル−３−ピロリジン−カルボニトリルが得られ
る。第２のトシル化を行い、続いて再び塩基に誘発され
る閉環を行うと、２−置換基がテトラヒドロピラニルオ
キシメチル基であり、１−置換基がシアノ基であり、そ
して３−アザ窒素がベンジル化されている式IXの３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンが得られる。この後
者のニトリル官能基を、VII 項のようにして置換基Ｒ6
のすべてに変換することができる。
【００２７】Ｃ−２置換Ｒ3 の合成のためには、アミノ
基を有する最終的なＣ−１置換基Ｒ6 を、相当するアセ
トアミド類として保護することができる。次に続く、テ
トラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護基の酸に誘発される除
去により、第一アルコールが得られ、このものは、スウ
ァーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化を行うことができ；誘発され
るアルデヒドを、酢酸アンモニウム、メチルアミンまた
はエチルアミンで還元アミノ化すると、相当する、Ｒ6
がＣＨ3 またはアミノ保護されたＣＨ2 ＮＨ2，ＣＨ2
ＮＨＣＨ3 ，ＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 ，ＮＨ2 ，ＮＨＣＨ3
またはＮＨＣ2Ｈ5 であり、そしてＲ3 がＣＨ2 ＮＨ
2 ，ＣＨ2 ＮＨＣＨ3 ，またはＣＨ2 ＮＨＣ2 Ｈ5 であ
る式IXのアミンが得られる。こうして得られる２−アミ
ンの保護は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で上
記のようにして実施することができ；水素添加によるベ
ンジル基の除去によって、遊離の第二アミンが得られ、
この第二アミンを、キノロンまたはナフチリジン核に結
合させ、続いてアセトアミドおよびｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基の酸に誘発される除去を行うことができ
る。
【００２８】２，６−Ｒ3 ，Ｒ7 −ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン（Ｘ） これらの化合物は、３−ベンジル−６−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンから製造
することができ；ＴＨＰエーテルとして保護した後、脱
ベンジル化すると、６−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ〕メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサンが得られる。次に、VI項のよう
なウッド（Ｗｏｏｄ）の方法により、シアノ基を２−位
に導入することができる。ベンジル基を再導入すると、
２つの置換基が異なって官能化される。３−ベンジル−
２−シアノ−６−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ〕メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサンが得られる。シアノ基は、VI項に記載した
ように、所望の２−置換基に変換することができる。こ
の時点で、そのアセトアミドとしてすべての第一または
第二アミンを保護した後、テトラヒドロピラン保護基を
酸により除去し、VIII項に概略を述べた方法により、第
一アルコールを所望の置換基に変換することができる。
【００２９】６−置換基がメチル基であるときは、テト
ラヒドロピラニルエーテルの合成は、Ｃ−２でのシアノ
基の導入の前に実施する。２−置換基がメチル基である
ときは、別経路には、ジアゾ酢酸エチルを用いるＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリン
〔タカノ（Ｔａｋａｎｏ），ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），１９８９，２９，１８６１によ
って開示された化学により、４−ヒドロキシ−１−ペン
テンから得ることができる〕の、酢酸ロジウムを触媒と
するシクロプロパン化が包含される。次にこのエステル
基を、VIII項のようにして所望の６−置換基に変えるこ
とができる。
【００３０】１，４−Ｒ9 ，Ｒ3 −ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XI) これらの化合物は、アクリル酸メチルおよび２−ベンジ
ルアミノ−３−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ〕−プロパン酸メチルエステルから製造す
ることができ；これらの試薬をメタノール中で加熱する
と、付加物が得られ、これを、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジドを用いて環化させると、１−ベンジル−４−
オキソ−５−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−オキシ〕メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得ることができる。還元およびベンジル基
除去は、ラネーニッケルを用いて行い；ベンジルオキシ
カルボニル基を導入した後、第二アルコールのメシル化
をおよびジアザビシクロノナンに仲介される脱水を行っ
て、１−ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロ
−５−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ
キシ〕メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、メチ
ルエステルを得る。デニス（Ｄｅｎｉｓ）外、シンセシ
ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７２，５４９，の方法
に従って、ジョードメタンおよび亜鉛／銀カップルを用
いてシクロプロパン化を行うと、１−置換基がＣＯ2 Ｃ
Ｈ3 であり、４−置換基がテトラヒドロピラニルオキシ
メチル基であり、そして３−窒素がベンジルオキシカル
ボニル基で保護されている式XIのビシクロ〔３．１．
０〕ヘキシル系が得られる。このエステルを、水素化ホ
ウ素リチウムで還元して、１−置換基がヒドロキシメチ
ル基である相当するアルコールとすることができる。１
０％の炭素上パラジウムを用いる水添分解によってベン
ジルオキシカルボニル基を除去した後、臭化ベンジルを
用いてベンジル化すると、１−置換基がヒドロキシメチ
ル基であり、４−置換基がテトラヒドロピラニルオキシ
メチル基であり、そして３−窒素がベンジル基で保護さ
れている式XIの化合物を得ることができる。別法とし
て、上で得たシクロプロパン化生成物を、水酸化ナトリ
ウムで加水分解して、１−置換基がＣＯ2 Ｈである、相
当する酸とすることができる。これらの２つの化合物
は、VIII項のように処理して、所望の１−置換基Ｒ9 と
することができ；この１−置換基を保護した後、４−置
換基Ｒ3 を、IX項のようにテトラヒドロピラニル−保護
されたアルコールから発生させることができる。次に水
素添加により３−ベンジルオキシカルボニル基の除去を
行うことができる。
【００３１】所望の４−置換基がメチル基であるとき、
上に記述した化学は、２−ベンジルアミノ−プロパン酸
メチルエステルから出発して、実施することができる。
【００３２】１，６−Ｒ6 ，Ｒ7 −ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XII) これらの化合物は、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび
Ｎ−ベンジルグリシンメチルエステルから製造すること
ができ；次に、１−ベンジルオキシカルボニル−２，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、ｔ−ブ
チルエステルを、XI項に記載した方法によって合成す
る。次に、ジアゾ酢酸エチルを用いてモリブデンヘキサ
カルボニルに媒介されるシクロプロパン化を行うと、１
−置換基がｔ−ブチルオキシカルボニル基であり、６−
置換基がエチルオキシカルボニル基であり、そして３−
窒素がベンジルオキシカルボニル基によって置換されて
いる式XII の二環系が得られる。トリフルオロ酢酸を用
いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの選択的加水分解を行っ
た後、遊離したカルボン酸のジボランに媒介される還元
および誘導された第一アルコールのそのテトラヒドピラ
ニルエーテルとしての保護を行う。次に６−カルボエト
キシ基を、式XIの化合物に関して上に記載したように所
望の６−置換基に変換することができる。６−メチル置
換基については、窒素上の保護基は、IX項に概略を示し
たようにして、ベンジルオキシカルボニル基からベンジ
ル基に変える。すべての第一または第二アミンを保護し
た後、テトラヒドロピラニル基を酸性条件下で除去する
ことができ、第一アルコールを、VIII項に概略を示した
方法によって、所望の１−置換基に加工することができ
る。
【００３３】１−メチル置換基の場合については、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−３−ピロリン
〔３−メチル−３−ピロリン（製法はガジャ（Ｇａｊｄ
ａ）により、Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１
９８６，９９２に記載されている）のＮ−保護によって
得られる〕を、酢酸ロジウム触媒作用でジアゾ酢酸エチ
ルを用いてシクロプロパン化して、１−置換基がメチル
基であり、３−置換基がベンジルオキシカルボニル基で
あり、そして６−置換基がエトキシカルボニル基である
式XII の化合物とする。次にこのエステル官能基を、上
記したように加工する。
【００３４】１，５−Ｒ6 ，Ｒ9 −ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XIII) これらの化合物は、その製法が、VII 項で述べたように
アキニ（Ａｃｈｉｎｉ）およびオポルザー（Ｏｐｐｏｌ
ｚｅｒ）によって開示されている１−ベンジル−４−ヒ
ドロキシメチル−３−ピロリジンカルボニトリルから誘
導される。第一アルコールの保護に続いてニトリル加水
分解およびジアゾメタンエステル化を行うと、１−ベン
ジル−４−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕メチル−３−ピロリジンカルボン酸メチル
エステルが得られる。ベンジル基は、水素添加によって
除去して、ベンジルオキシカルボニル基によって置換す
ることができる。次に、チオフェニル基を水素化ナトリ
ウムを用いる脱プロトン化および、誘導されたエノラー
トのベンゼンチオスルホン酸Ｓ−フェニルとの反応によ
って導入して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−
〔（テロラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕
メチル−３−チオフェニル−３−ピロリジンカルボン酸
メチルエステルを得ることができる。過酸化水素を用い
て硫黄を酸化し、続いて、誘導されたスルホキシドを加
熱分解すると、アルケン１−ベンジルオキシカルボニル
−２，５−ジヒドロ−４−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ〕メチル−１Ｈ−ピロール−３
−カルボン酸メチルエステルが得られる。ジョードメタ
ンを用いるシクロプロパン化により、１−置換基がメト
キシカルボニル基であり、５−置換基がテトラヒドロピ
ラニルオキシメチル基であり、そして３−アザ基がベン
ジルオキシカルボニル基によって置換されている式XIII
の二環系が得られ、このものはXII 項のようにさらに加
工して、すべてのジ置換化合物を得ることができる。
【００３５】１−置換基がメチル基であるとき、ベンジ
ルオキシカルボニル基は、テトラヒドロピラニルオキシ
メチル基をメチル基に変換する前に、XI項のようにし
て、ベンジル基で置換される。
【００３６】２，４−Ｒ3 ，Ｒ10−ジ置換３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン(XIV) これらの化合物は、３−ベンジル−２−ヒドロキシメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンから、Ｘ
項に記載した方法に従う。第一アルコールのテトラヒド
ロピラニルエーテルとしての保護、脱ベンジル化、シア
ノ基の４−位への導入および所望の２−および４−置換
基への変換によって製造することができる。
【００３７】６，６−Ｒ7 ，Ｒ25−ジ置換−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XXXVI I) これらの化合物は、３−ベンジルオキシカルボニル−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６，６−ジカ
ルボニル酸メチルｔｅｒｔ−ブチルから誘導されるが、
この出発物質は、オーイシ（Ｏｈｉｓｈｉ），シンセシ
ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９８０，６９０またはピ
ース（Ｐｅａｓｅ）およびウルフマン（Ｗｕｌｆｍａ
ｎ），シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７３，
１３７，の方法を用いる１−ベンジルオキシカルボニル
−３−ピロリンのシクロプロパン化により製造すること
ができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去は、トリフ
ルオロ酢酸を用いる短時間の処理によって行うことがで
き；遊離したカルボン酸を、次に、バルドウィン（Ｂａ
ｌｄｗｉｎ），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｃｈｅｍ．，Ｃ
ｏｍｍｕｎ．，１９８８，７７５，の方法によってアミ
ノ基に変えることができる。得られる、３−置換基がベ
ンジルオキシカルボニル基であり、６−置換基がアミノ
基およびメトキシカルボニル基である式XXXVIIの化合物
を、次に、そのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体と
して保護し；VII 項のようにアミンのアルキル化を実施
して、Ｎ−メチルおよびＮ−エチル誘導体を得ることが
できる。エステル官能基を水素化ホウ素リチウムで還元
すると、第一アルコールが得られ、このものをIX項のよ
うに加工するとアミノメチル置換基を得ることができ
る。
【００３８】少なくとも１個の６−置換基がメチル基で
あるときは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護の結果
生ずるカルボン酸を、ジボラシで還元すると、３−置換
基がベンジルオキシカルボニル基であり、６−置換基が
ヒドロキシメチル基およびメトキシカルボニル基であ
る、式XXXVIIの化合物が得られる。次に、XI項のような
ベンジルオキシカルボニル基のベンジル基による置換に
続いて、アルコールのトシル化を行う。水素化アルミニ
ウムリチウムで還元すると、３−置換基がベンジル基で
あり、６−置換基がメチル基およびヒドロキシメチル基
である式XXXVIIの化合物が得られる。このヒドロキシメ
チル基は、VIII項に概略を示した方法によって、所望の
置換基に変えることができる。
【００３９】別法として、６−置換基の少なくとも１個
がメチル基である化合物を生じさせるためには、ルーズ
ン（Ｌｏｏｚｅｎ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９７
６，２９６５，の方法論を使用することができる。従っ
て、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリンをジ
ブロモカルベンと反応させて、３−ベンジルオキシカル
ボニル−６，６−ジブロモ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンを得ることができる。ｎ−ブチルリチ
ウムおよび沃化メチルを用いて、臭素の１つをメチル基
によって置換する。こうして得られる化合物を、再び、
低温でブチルリチウムを用いて金属−ハロゲン交換さ
せ、陰イオンをホルムアルデヒドで反応停止させると、
３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−６−メチル−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンが得られる。最
初のｇｅｍ−ジブロモシクロプロパンの形成は、フェニ
ル（トリブロモメチル）水銀を用いて行うこともでき
る。ヒドロキシメチル基は、VIII項に概略を示した方法
によって、所望の置換基に変えることができる。
【００４０】６−置換基の両方がアミノメチル誘導体で
ある化合物を製造するには３−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６，６
−ジカルボン酸メチルｔｅｒｔ−ブチルをもう一度トリ
フルオロ酢酸で脱保護する。遊離したカルボン酸をジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダ
ゾールのような活性化剤の使用によって、アンモニア、
メチルアミンまたはエチルアミンと縮合させて、相当す
るアミドを形成させる。次にこのメチルエステルを、酸
性または塩基性条件下で加水分解してカルボン酸とし、
同様にして第二のアミドを形成させる。こうして得られ
る、両６−置換基が、場合によりメチルまたはエチル基
により置換されているアミドである式XXXVIIの化合物
を、次に、XI項のようにして、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル誘導体からＮ−ベンジル化合物に変える。続いて
水素化アルミニウムリチウムで還元すると、６−位に２
個のアミノメチル基を有する化合物が得られるが、これ
らのアミノメチル基は、場合によりメチルまたはエチル
基で置換されている。ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体としての保護および水素添加分解によるベンジ
ル基の除去により、化合物IIへの結合に適する形の化合
物が得られる。
【００４１】１，２，６−Ｒ6 ，Ｒ3 ，Ｒ7 −トリ置換
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XXXVIII) Ａ．Ｒ7 がメチル基である。
【００４２】これらの化合物は、ベンジルアミンと１−
ブロモ−２−ブテンとの反応から得られる、１−ベンジ
ルアミノ−２−ブテンから誘導される。マロン酸モノエ
チルとのアミド形成、ジアゾ転移および酢酸ロジウムを
使用する環化を、XXVIII項のように実施すると、３−ベ
ンジル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−１−カルボン酸のエチルエス
テルが得られる。水素化ホウ素リチウムで還元し、得ら
れるヒドロキシメチル基をそのテトラヒドロピラニルエ
ーテルとして保護すると、Ｒ3 が酸素への二重結合であ
り、Ｒ6 がテトラヒドロピラニルオキシメチル基であ
り、そしてＲ7 がメチル基である式XXXVIIIの化合物が
得られる。この化合物に、シバガキ（Ｓｈｉｂａｇａｋ
ｉ），ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ），１９８６，４２３，の仕事に従って、メチルリチ
ウム、次いで水素化シアノホウ素ナトリウムを作用させ
ると、３−ベンジル−２，６−ジメチル−１−テトラヒ
ドロピラニルオキシメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンが得られ、この中の１−置換基を、Ｘ
項のように加工して、Ｒ3 およびＲ7 がメチル基である
式XXXVIII の化合物とすることができる。
【００４３】別法として、この１−テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル化合物中のアミド官能基を−７８℃で、
水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）で還元して、カルボノールア
ミンとすることができる。アルコール官能基の沃化メチ
ルによるメチル化に次いで、シアノ化トリメチルシリル
による置換を行うと、Ｒ3 がシアノ基であり、Ｒ6 がテ
トラヒドロピラニルオキシメチル基であり、そしてＲ7
がメチル基である式XXXVIII の化合物が得られる。VI項
に概略を示した方法により、シアノ基をこの時点で所望
の置換基に変えることができる。１−置換基は、IX項ま
たはＸ項に記載した化学により、テトラヒドロピラニル
オキシメチル置換基から変換される。
【００４４】Ｂ．Ｒ6 がメチル基である。
【００４５】３−メチル−１，４−ペンタジエンと、１
当量より少ない四酸化オスミウムとの反応により、ジオ
ールが得られ、このものを第一アルコールでモノ−保護
すると、２−ヒドロキシ−３−メチル−１−テトラヒド
ロピラニルオキシ−４−ペンテンを得ることができる。
この化合物を、タカノ（Ｔａｋａｎｏ），ヘテロサイク
ルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）１９８９，１８６
１，に記載された化学に従って処理すると、１−ベンジ
ル−オキシカルボニル−３−メチル−２−テトラヒドロ
ピラニルオキシメチル−３−ピロリンが得られる。酢酸
ロジウムの触媒作用下でジアゾ酢酸エチルでシクロプロ
パン化すると、Ｒ3 がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基であり、Ｒ6 がメチル基であり、そしてＲ7 がエト
キシカルボニル基である式XXXVIII の化合物が得られ
る。塩基性条件下でエチルエステルを加水分解すると、
６−置換基としてのカルボン酸が得られ；このものは、
VIII項に記載された化学を用いて、アミンまたはアルキ
ル化アミンに変えることができる。別法として、ベンジ
ルオキシカルボニル基は、XI項のようにして、ベンジル
基によって置換することができ；次にエステル基を、VI
II項のようにして（アルキル）アミノメチル基に変える
ことができる。６−位のすべてのアミノ基を保護した
後、IX項またはＸ項の化学を用いて、テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル基を、所望の置換基に変えることがで
きる。
【００４６】１−および６−置換基がともにメチル基で
あるときは、１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−
ジメチル−３−ピロリンから出発して、同じ化学方法を
行うことができる。
【００４７】Ｃ．Ｒ3 がメチル基である。
【００４８】この場合は、出発物質は、アルカリ酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルの代りにクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使
用するXII 項に記載の化学から得ることができる１−ベ
ンジル−オキシカルボニル−２−メチル−３−ピロリン
−３−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
ジアゾ酢酸エチルを用いる上記のようなシクロプロパン
化により、Ｒ3 がメチル基であり、Ｒ6 がｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基であり、そしてＲ7 がエトキシカル
ボニル基である式XXXVIII の化合物が得られる。トリフ
ルオロ酢酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分
解することができ；続いてｔｅｒｔ−ブタノール中でジ
フェニルホスホリルアジドを用いてクルティウス転位を
行うと、保護された１−アミノ置換基が得られ、所望な
らばこれをVIII項のようにアルキル化することができ
る。別法として、１−位の酸成分をジボランで還元し
て、ヒドロキシメチル置換基とすることができ、これ
を、VIII項またはIX項のように加工することができる。
次に、６−位のエチルエステルを、塩基性条件下で加水
分解し、得られる酸に同様のクルティウス転位を行い、
さらに加工するか、または、水素化ホウ素リチウムで還
元してヒドロキシメチル基とする。次に、このヒドロキ
シメチル基を、IX項に記載した化学によって、所望の置
換基に変えることができる。
【００４９】１，６，６−Ｒ6 ，Ｒ7 ，Ｒ25−トリ置換
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（XLI) Ａ．Ｒ6 がメチル基である。
【００５０】これらの化合物は、XXXVII項に概略を示し
たように、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルまたはその
ジアゾ誘導体を用いるシクロプロパン化によって、１−
ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−３−ピロリン
から製造することができる。得られる３−ベンジルオキ
シカルボニル−１−メチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−６，６−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル、メチルを、XXXVII項に記載したようにしてさらに
官能化することができる。
【００５１】Ｂ．Ｒ7 がメチル基である。
【００５２】この型の化合物は、１−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３
−ピロリンから誘導される。この出発物質は、リチウム
ヘキサメチルジシラジドのような強塩基を用いて脱プロ
トン化し、続いてホルムアルデヒドで反応停止させるこ
とにより、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリ
ジノンから製造することができる。遊離のアルコール
は、そのテトラヒドロピラニル誘導体として保護して、
ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する。こうして
得られるアルコールを、ピリジン中のオキシ塩化リンで
脱水すると、必要な出発物質が得られる。
【００５３】酢酸ロジウム触媒作用下で、ジアゾ酢酸エ
チルを用いてシクロプロパン化を行うと、３−ベンジル
オキシカルボニル−１−テトラヒドロピラニルオキシ−
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６
−カルボン酸のエチルエステルが得られ、このものは、
水素化カリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド
のような強塩基で脱プロトン化し、誘導されるエノラー
トを沃化メチルと反応させることにより、６−位でメチ
ル化することができる。次に、このエーテルを、メタノ
ール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、得られ
るカルボン酸を、XI項またはXXXVIII （Ｃ）項に記載さ
れた方法を用いて、所望のように官能化することができ
る。
【００５４】別法として、ピロリン出発物質を、XXXVII
項のようにシクロプロパン化して、３−ベンジルオキシ
カルボニル−１−テトラヒドロピラニルオキシメチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６，６−ジ
カルボン酸ｔ−ブチルメチルを製造することができる。
このものを、XXXVII項のように加工して、３−ベンジル
オキシカルボニル−６−ヒドロキシメチル−６−メチル
−１−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサンを生じることができる。
次に、XI項に概略を示した化学を用いると、所望の置換
型が得られる。
【００５５】１，５，６−Ｒ6 ，Ｒ9 ，Ｒ7 −トリ置換
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XLII) Ａ．Ｒ7 がメチル基である。
【００５６】１−ブロモ−２−テトラヒドロピラニルオ
キシメチル−２−ブテンを、ベンジルアミンと反応さ
せ、得られる第二アミンを、XXVIII項に記載したように
マロン酸のモノエチルエステルと縮合させることができ
る。次に、XXVIII項に記載したようにジアゾ転移および
分子内シクロプロパン化を行うと、３−ベンジル−６−
メチル−２−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシ
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１
−カルボン酸エチルが得られる。水素化アルミニウムリ
チウム還元を行うと、１−置換基がヒドロキシメチル基
であり、５−置換基がテトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基であり、そして６−置換基がメチル基である式XLII
の化合物が得られる。この化合物はXI項およびVIII項に
記載された化学を用いることにより、所望の側鎖に加工
することができる。
【００５７】Ｂ．Ｒ6 がメチル基である。
【００５８】これらの化合物は、１−クロロ−２−メチ
ル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブテン〔こ
の製法は、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄ），Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８２，６８４，に記載された〕
から誘導される。この化合物を、上記Ａ項のように加工
すると、３−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−５−メ
チル−６−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンが得られる。この化
合物もまた、XI項およびVIII項に記載された化学を用い
ることによって、所望の側鎖に変えることができる。
【００５９】２，４，６−Ｒ3 ，Ｒ10，Ｒ7 −トリ置換
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン(XLV) Ａ．Ｒ7 がメチル基である。
【００６０】この型の化合物を製造するためには、３−
ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（その製法はVIII項に概略が示されてい
る）を、Ｘ項に記載した方法によって、３−ベンジル−
２−シアノ−６−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサンに変える。続いて酸性または塩基性条件下
で、このニトリルを加水分解し、次いで水素化アルミニ
ウムリチウムを還元を行い、こうして得られる第一アル
コールを、そのテトラヒドロピラニル誘導体として保護
する。それ以上の官能化を、XIV 項のように実施して、
所望の置換型を得ることができる。
【００６１】Ｂ．Ｒ3 がメチル基である。
【００６２】これらの化合物は、１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−メチル−３−ピロリンから誘導される。
Ｘ項に記載したように、ジアゾ酢酸エチルでシクロプロ
パン化した後、水素化ホウ素リチウムでエステル還元
し、こうして得られる第一アルコールを、そのテトラヒ
ドロピラニル誘導体として保護して、３−ベンジルオキ
シカルボニル−２−メチル−６−テトラヒドロピラニル
オキシメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ンを得ることができる。水素添加分解によりベンジルオ
キシカルボニル基を除去した後、シアノ基を４−位に導
入する。このようにして得た４−シアノ−２−メチル−
６−テトラヒドロピラニルオキシメチル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサンを、次に、Ｘ項に概略を示
した方法によって、所望のトリ置換３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサンに変えることができる。
【００６３】
【実施例】実施例１ １．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−ア
ミノ−１，２−プロパンジオール グリシドール（２５．４ｍｌ、０．３８３モル）および
３−（ベンジルアミノ）プロピオニトリル（５０ｍｌ，
０．３１９モル）のエタノール（３８３ｍｌ）溶液を６
５時間加熱還流した。減圧下溶媒を除去すると黄色油状
物が残るので、それを酢酸エチルおよび水に分配した。
有機層を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、真空下濃縮する
と油状物を得、それはカラムクロマトグラフィーにより
精製され（溶出液５％メタノールを含むクロロホル
ム）、表記化合物を（５５．３ｇ，０．２３６モル，収
率７４％）無色油状物として得た。
【００６４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３５
（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），
３．２０（ｂｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．
８４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１
Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）． ２．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−３−ア
ミノ−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシ）プロパ
ン 実施例１の１の表記化合物（１１．２ｇ，４７．８ミリ
モル）およびトリエチルアミン（８．１４ｍｌ，１０５
ミリモル）のメチルクロリド（４８０ｍｌ）溶液を−１
０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．６ｍ
ｌ，１１９ミリモル）で処理する。−１０℃にて８５分
後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。水層を２度メチレンクロリドで抽出し、合併した有
機層は硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後真空下溶
媒を除去すると表記化合物を黄色油状物（１８．０ｇ，
４７．６ミリモル、収率９９％）として得、それは更に
精製することなく次工程で使用された。
【００６５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３１
（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝
１２，６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ＡＢ，カルテット，
Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０
２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），２．４８
（ｍ，２Ｈ）． ３．３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，３−ジ
メタンスルホニルプロピルアミン（３２．２５ｇ，８
５．２ミリモル）をベンゼン（８００ｍｌ）に溶解し、
−１０℃に冷却してヘキサメチルジシルアジドナトリウ
ム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７０ｍｌ，１７０ミ
リモル）で処理した。２時間後、飽和塩化アンモニウム
溶液で反応を停止し、混合物をメチレンクロリドで３回
抽出した。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後真空下濃縮した。クロマトグラフィーにより
精製（溶出液：４：１ヘキサン：酢酸エチル）により表
記化合物を黄色油状物として得た（８．２３ｇ，４１．
５ミリモル，収率４９％）。
【００６６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４７
（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１
Ｈ），１．５７８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝
８，５Ｈｚ，１Ｈ）． ４．１−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン ３−ベンジル−１−シアノ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（３．３５ｇ，１６．９ミリモル）の
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液へ水素化リチウ
ムアルミニウム（１Ｍジエチルエーテル溶液，７０ｍ
ｌ，７０ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、反応
混合物を水（２．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１５％
水溶液２．６ｍｌ）および水（７．８ｍｌ）の順で処理
した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮すると表記化
合物を粘性のあるわずかに黄色の油状物（３．４７ｇ，
収率１００％）として得、それは更に精製することなく
使用された。
【００６７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２０
（ｍ，５Ｈ），３．５４（ＡＢ，カルテット，Ｊ＝１２
Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
２．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ
＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２，
２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｍ，１
Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｄｄ，Ｊ＝
８，５Ｈｚ，１Ｈ）． ５．３−ベンジル−１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン 実施例１の４の表記化合物（２．１９ｇ，１０．８ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ，１３ミリ
モル）の水性ジオキサン溶液（８．８ｍｌの水および８
０ｍｌジオキサン）を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（２．６ｇ，１１．９ミリモル）で処理した。室温で１
時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびジ
クロロメタン間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過後真空下濃縮すると、粘性のわるわずかに
黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより
（溶出液９５：５：０．５クロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム）精製すると表記化合物を無色油
状物として得る（３．２７ｇ，１０．８ミリモル，収率
１００％）。
【００６８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（Ａ
Ｂ，カルテット，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５
（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１
Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
０，４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），
１．０７（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈ
ｚ，１Ｈ）． ６．１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノメチル）〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン 実施例１の５の表記化合物および１０％パラジウム炭素
（３．４４ｇ）をエタノール（５００ｍｌ）と混合し、
生じる懸濁液にギ酸アンモニウム（２．０４ｇ，３２．
５ミリモル）を加えた６０℃に７分間加熱する。反応混
合物を冷却し、ケイソウ土（セライト（登録商標））を
通して濾過し、固形ケーキ状物は十分にクロロホルムで
すすいだ。真空下溶媒を除去すると黄白色残渣を得、そ
れはカラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出
液：８９：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）、表記化合物を白色固形物として得
た、ｍｐ．１３１．５−１３２．５℃（１．５３ｇ，
７，２ミリモル、収率６７％）．1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．６３（ｂｓ，１
Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ，１Ｈ），
３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），１．４
０（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．５４
（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，１Ｈ）．実施例２ １．１−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３−ベン
ジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例１の４の表記化合物（１．６５ｇ，８．１６ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２ミリ
モル）の混合物へ無水酢酸を加え（２０ｍｌ）室温で１
８時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液続いて飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。真空下溶媒を除去すると表記化合物を粘稠な黄色油
状物として得た（１．９７ｇ，８．０６ミリモル、収率
９９％）。
【００６９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２５
（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．６１
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ
ｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１
Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４
（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，
１Ｈ），０．３９（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）． ２．１−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例２の１の表記化合物（１９７．４ｍｇ，０．８０
ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）溶液をパラジウム
炭素（１０％，２５４．４ｍｇ，０．２４ミリモル）お
よびギ酸アンモウニム（１５１．３ｍｇ，２．４ミリモ
ル）で処理した。反応混合物は室温で３０分間撹拌し、
次にケイソウ土（セライト（登録商標））を通して濾過
した。無色濾液を真空下濃縮すると表記化合物を無色半
固体として得た（１４９．４ｍｇ、定量的）。
【００７０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＤ）：３．４２
（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，
３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），
０．７１（ｍ，１Ｈ）．実施例３ １．３−ベンジル−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）エチルアミノメチル〕−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 実施例１の４の化合物（１．１ｇ，５．４ミリモル）を
メタノールに溶解し、酢酸（０．３１ｍｌ，５．４ミリ
モル）、アセトアルデヒド（０．３０ｍｌ，５．４ミリ
モル）およびシアノ水素ホウ素ナトリウム（３４１ｍ
ｇ，５．４ミリモル）を加えた。反応混合物は室温で１
８時間撹拌した；次に水およびメチレンクロリドで希釈
し６Ｎ塩酸にてｐＨ１に酸性化した。水層のｐＨが１０
になるまで炭酸カリウムを加え；混合物から３回メチレ
ンクロリドで抽出し、合併した有機層は硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後真空下濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液：８９：１０：１クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）にかけると無
色油状物を得た（３９０ｍｇ，３−ベンジル−１−エチ
ルアミノメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サンおよび１−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンの２：１混合物）。こ
の物質をジオキサン（１８ｍｌ）および水（２０ｍｌ）
に溶解し、トリエチルアミン（０．７ｍｌ，５．０ミリ
モル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，
５．０ミリモル）を添加して；反応混合物は室温で１８
時間撹拌した。この溶液をメチレンクロリドおよび飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を３回メチ
レンクロリドで抽出し、合併した有機層は硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濾過後真空下濃縮した。得られる無色油
状物はクロマトトロン（登録商標）で、精製（溶出液：
４００：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化
アンモニウム）を行うと表記化合物が黄色油状物として
得られた（２７７ｍｇ，０．８４ミリモル、収率１６
％）。
【００７１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ3 ）：７．３０
（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．３０
（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，
２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１
Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．４６（ｂｓ，１Ｈ）． ２．１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチ
ルアミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン 実施例３の１の表記化合物（２６６．２ｍｇ，０．８０
ミリモル）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し、ギ酸アン
モニウム（１５２ｍｇ，２．４ミリモル）および１０％
パラジウム炭素（２８０ｍｇ）を加え、６０°に１０分
間加熱した。反応混合物はケイソウ土（セライト（登録
商標））を通して濾過し、濾液は真空下濃縮した；残渣
をクロロホルムと混合し、一度濾過すると、溶媒除去
後、無色油状物を得た。この物質はシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液：９５：５：０．５クロロホルム：
メタノール：濃水酸化アンモニウム）により精製され、
表記化合物を無色油状物として得た（４５．６ｍｇ，
０．１９ミリモル，収率２４％）。
【００７２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ3 ）：３．４３（ｂ
ｓ，２Ｈ），３．２４（ｂｓ，２Ｈ），２．９０（ｍ，
３Ｈ），２．４６（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ），１．２２（ｂｓ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，
１Ｈ）．実施例４ １．３−ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−１−カルボン酸 水（１００ｍｌ）中、３−ベンジル−１−シアノ−３−
アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（２．７７ｍｇ，
１４．０ミリモル）および水酸化バリウムの混合物を１
８時間加熱還流した。反応液を冷却し、硫酸にて中性ｐ
Ｈへ調整した。濃厚な白色混合物を濾過し、エタノール
で２度および水で２度洗浄した。濾液を真空下濃縮し、
残渣を熱エタノールと混合し再び濾過した。濾液を濃縮
すると表記化合物を得た（２．９１ｇ，１３．４ミリモ
ル，収縮率９６％）。
【００７３】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：７．５０（ｂ
ｓ，５Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９（ｂｓ，１
Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｂｍ，２Ｈ），
２．１４（ｂｓ，１Ｈ），１．５３（ｂｓ，１Ｈ），
１．０９（ｂｓ，１Ｈ）． ２．３−ベンジル−１−イソプロポキシカルボニルアミ
ノ）−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン イソプロパノール（２１０ｍｌ）中、実施例４の１の表
記化合物（４．７２ｇ，２１．７ミリモル）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（４．６８ｍｌ，２１．７ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（６ｍｌ，４３ミリモル）
の混合物を１８時間８０℃に加熱した。真空下揮発物を
除去し、残った油状物はベンゼンに溶解した。ベンゼン
溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後真空下で溶媒を除去すると黒っぽい油状物を得、それ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると（溶
出液：２８９：１０：１クロロホルム：メタノール：濃
水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色固形物として得
た、ｍｐ．８８℃（３．５ｇ，１２．８ミリモル、収率
５９％）。
【００７４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，
２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ，１Ｈ），
２．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｂｓ，
１Ｈ），１．３２（ｂｓ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，６Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１
Ｈ）． ３．１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 実施例４の２の表記化合物（１．４３ｇ，５．２１ミリ
モル）に塩酸（１２Ｍ溶液７ｍｌ）を加え、１８時間１
００°に加熱した。反応液を真空下濃縮すると粘性のあ
る油状物を得、それはシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製された（溶出液：１８９：１０：１次に８９：
１０：１次に８５：１４：１のクロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム）。この方法で表記生成物が
油状物として得られた（６６１ｍｇ，３．５１ミリモ
ル，収率６７％）。
【００７５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２７
（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），２．
３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．９（ｖｂｓ，２
Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），
０．６３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ）． ４．１−アセチルアミノ−３−ベンジル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例４の３の表記化合物（１４４．７ｍｇ，０．７７
ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ，０．
３８ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６ｍｌ，
１１．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
溶液に塩化アセチル（０．２７３ｍｌ，３．８５ミリモ
ル）を５分以上かけて滴加した。反応液を室温で１８時
間撹拌し；真空下溶媒を除去し、残渣はメチレンクロリ
ドで希釈した。この有機溶液は炭酸水素ナトリウム水溶
液続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し；硫酸マ
グネシウムで乾燥後溶液を濾過し真空下濃縮すると暗赤
色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製
により（溶出液：１８９：１０：１クロロホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム）表記化合物を黄色油状
物として得た（８９．５ｍｇ，０．３９ミリモル、収率
５１％）。
【００７６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２５
（ｍ，５Ｈ），５．９６（ｂｓ，１Ｈ），３．６０
（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
２．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，
Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１
Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝
９，５Ｈｚ，１Ｈ）． ５．１−アセチルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン 実施例４の４の表記化合物（７７．８ｍｇ，０．３４ミ
リモル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、パラジウ
ム炭素（１０％，１０５ｍｇ，０．０９ミリモル）で処
理し；ギ酸アンモニウム（７８ｍｇ，１．２４ミリモ
ル）の添加後反応混合物を６０°に１時間加熱した。反
応混合物はケイソウ土（セライト（登録商標））を通し
て濾過し、ケイソウ土はエタノールでよく洗浄し、合併
した濾液を真空下濃縮すると黄−緑色油状物を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィーによる精製により（溶出
液：１％水酸化アンモニウム含有１：１クロロホルム：
メタノール）、表記生成物を粘性のある油状物として得
た（２６．１ｍｇ，０．１８６ミリモル，収率５５
％）。
【００７７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：３．１０
（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），
２．８４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｓ，
３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ）．実施例５ １．５−ベンジル−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキ
サヒドロ−４，６−ジオキソピロロ〔３，４−ｃ〕ピラ
ゾール−３−カルボン酸エチルエステル Ｎ−ベンジルマレイド（１０ｇ，１１４ミリモル）のジ
エチルエーテル（２５０ｍｌ）溶液にジアゾ酢酸エチル
（１３ｇ，１１４ミリモル）のジエチルエーテル（１０
０ｍｌ）溶液を添加した。生じた混合物は１８時間撹拌
し；真空下溶媒を除去し、生じた残渣はメチルクロリド
および水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
濾過および濃縮すると表記生成物を白色固形物として得
た，ｍｐ．１４５−１４６℃分解（１６ｇ，５３ミリモ
ル，収率１００％）。
【００７８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３１
（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）． ２．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，４−ジオン−６−
カルボン酸 エチルエステル 実施例５の１の表記化合物（９９ｇ，０．３３モル）を
１８５°の油浴中で熱分解させた；１．５時間後、反応
物を室温まで冷却し、生成物をジエチルエーテルから再
結晶すると表記化合物を白色固形物として得た，ｍｐ．
１００−１０１℃（３１．２ｇ，１１４ミリモル，収率
３５％）。
【００７９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２９
（ｓ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２
Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８０】３．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル
−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン 水素化リチウムアルミニウム（１．５ｇ，４０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）懸濁液に３−
ベンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，４−ジオン−６−カルボン酸エチル（２．７３ｇ，
１０ミリモル）溶液を添加した。生じる混合物は２８時
間加熱還流を行った。飽和塩化アンモニウム（２ｍｌ）
で反応を停止して濾過し；濾液を真空下濃縮すると表記
生成物を無色油状物として得た（１．６９ｇ，８．３ミ
リモル，収率８３％）。
【００８１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２７
（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），２．３５（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８
（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ）． ４．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボキシアルデ
ヒド −６５°の塩化オキザリル（０．３３ｍｌ，３．８ミリ
モル）のメチレンクロリド（８０ｍｌ）溶液にジメチル
スルホキシド（０．４８ｍｌ，６．８ミリモル）を添加
した。この反応混合物に実施例５の３の表記化合物
（０．７５ｇ，３．７ミリモル）のメチレンクロリド
（２０ｍｌ）溶液を添加した（−６５°で）。トリエチ
ルアミン（２．０ｍｌ，１６ミリモル）を添加した後、
混合物を室温まで放置して暖めた。真空した溶媒を除去
し、残渣は水およびジエチルエーテルに分配された。合
併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後濃縮
すると薄い褐色の油状物を得た。カラムクロマトグラフ
ィーにより（溶出液：２０％酢酸エチルを含むヘキサ
ン）表記生成物を淡緑色油状物として得た（５７４ｍ
ｇ，２．８５ミリモル，収率７７％）。
【００８２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：９．２６
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），
３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ），２．４５（ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０
（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｓ，２Ｈ）． ５．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボキシアルデ
ヒドオキシム 実施例５の４の表記化合物（３．２ｇ．１６ミリモル）
のエタノール（１６ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（４．
２５ｇ，６０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸
塩（３．２ｇ，４６ミリモル）を加え、１８時間撹拌す
る。真空下溶媒を除去した後残渣をメチレンクロリドお
よび炭酸カリウム水溶液間に分配させた。合併した有機
層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると表記生成物を
得た（３．２９ｇ，１５．２ミリモル，収率９５％）。
【００８３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，オキシムの周
りの幾何異性体の混合物）：７．２８（ｍ，５Ｈ），
７．０７および６．０６（ｄ，Ｊ＝８，９Ｈｚ，１
Ｈ），３．６１および３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７
および３．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５お
よび２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），
１．６４（ｍ，２Ｈ）． ６．〔１α，５α，６α〕−６−アミノメチル−３−ベ
ンジル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例５の５の表記化合物（３．２ｇ，１４ミリモル）
をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、水素化
リチウムアルミニウム（１．８５ｇ，４９ミリモル）を
加えた。生じる懸濁液は１２時間加熱還流を行った。水
（５ｍｌ）および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液
（２ｍｌ）を加え；混合物を１時間撹拌した。硫酸マグ
ネシウムを添加し、混合物を濾過し；濾液から溶媒を除
去すると表記生成物を黄色油状物として得た（２．３
ｇ，１１ミリモル，収率７８％）。
【００８４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２７
（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８
（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｂｓ，２Ｈ），１．１９（ｂ
ｓ，２Ｈ）． ７．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−６−〔（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例５の６の表記化合物（１５０ｍｇ，０．７４ミリ
モル）をジオキサン（９ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ミリモ
ル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ，
０．７６ミリモル）を加えた。得られた溶液は１．５時
間撹拌させ、次にジエチルエーテルおよび水に分配し
た。合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
真空下濃縮して表記生成物を淡緑色油状物として得た
（２１６ｍｇ，０．７１ミリモル，収率９６％）。
【００８５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２７
（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．５７
（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｂ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１０Ｈ），
１．２５（ｂｓ，２Ｈ）． ８．〔１α，５α，６α〕−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン エタノール（１０ｍｌ）中、実施例５の７の表記化合物
（２４０ｍｇ，０．７９ミリモル）、１０％パラジウム
炭素（２４０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２４０ｍ
ｇ，３．８ミリモル）の混合物を室温で０．５時間撹拌
した。混合物を濾過し濃縮するとゴム質の固形物を得、
メチレンクロリドと混合させ濾過した。減圧下溶媒を留
去すると黄色油状物を得、エチルエーテルから結晶化さ
せると表記化合物を白色固形物として得た、ｍｐ．９５
−９７℃（１４８ｍｇ，０．７０ミリモル，収率８９
％）。
【００８６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４７
（ｂｓ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．３３
（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂ
ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｂｓ，
１Ｈ）．実施例６ １．〔１α，５α，６α〕−６−ヒドロキシメチル−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−６−ヒドロキシ
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（２．５ｇ，１２ミリモル）をメタノール（２００ｍ
ｌ）に溶解し、水酸化パラジウム炭素（２０％パラジウ
ム含量，５００ｍｇ）を加え、１気圧の水素下４．５時
間撹拌した。反応混合物を濾過して真空下濃縮し；残渣
をアセトニトリルに混合して結晶化させた。濾取すると
表記生成物が不定形白色固形物として得られた、ｍｐ．
９８−１００℃（１．１６ｇ，１０．２ミリモル，収率
８５％）。
【００８７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：３．４９
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），
１．６７（ｂｓ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．
８９（ｍ，１Ｈ）． ２．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン 実施例６の１の表記化合物（１．０ｇ，８．８ミリモ
ル）をジオキサン（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に
溶解し、炭酸水素ナトリウム（３ｇ，３６ミリモル）お
よびクロロギ酸ベンジル（１．３ｍｌ，９．１ミリモ
ル）を加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで抽
出し；合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過後濃縮すると表記生成物を油状物として得た（２．１
５ｇ，８．７ミリモル，収率９９％）。
【００８８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３２
（ｂｓ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６５
（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，
２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）． ３．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−
カルボン酸 実施例６の２の表記化合物（２．１ｇ，８．５ミリモ
ル）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に橙色が接続するまで
ジョーンズ試薬を滴加した。過剰のオキシダントを消す
ためにイソプロパノールを加え、生じる混合物は水およ
びメチレンクロリド間に分配された。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過後濃縮すると表記生成物が油状
物として得られた（２．０８ｇ，８．０ミリモル，収率
９４％）。
【００８９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３２
（ｂｓ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．７２
（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．１３（ｂ
ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）． ４．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン ジフェニルホスホリルアジド（８６５μｌ，４ミリモ
ル）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ，８ミリモル）お
よび実施例６の３の表記化合物（１．０ｇ，３．８３ミ
リモル）をｔ−ブタノール（４５ｍｌ）に溶解し、１８
時間加熱還流した。次に真空下溶媒を除去し残渣を水お
よび酢酸エチル間に分配した。合併した有機層を硫酸ナ
トリウムに乾燥し、濃縮した残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶出液：４０％酢酸エチル含有
ヘキサン）。表記生成物は油状物として得られた（７７
２ｍｇ，２．３ミリモル，収率６０％）。
【００９０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３１
（ｓ，５Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂ
ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２
Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．６７（ｂｓ，２
Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）． ５．〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン 実施例６の４の表記化合物（５８ｍｇ，０．１７ミリモ
ル）の溶液にパラジウム炭素（重量で１０％，６０ｍ
ｇ）およびギ酸アンモニウム（６０ｍｇ，１ミリモル）
を加え、６５°に１５分間加熱した。反応混合物は続い
てスーパーセルを通して濾過し、濾液を真空下濃縮する
と表記生成物が固形物として得られた（２８ｍｇ、０．
１４ミリモル，収率８２％）。
【００９１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．６５
（ｂｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２
Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｓ，１
Ｈ），１．５９（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ）．実施例７ １．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−４−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２−オン−６−カルボン酸 エチルエステル 〔１α，５α，６α〕−３−ベンジル−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，４−ジオン−６−カル
ボン酸エチルエステル（２６ｇ，９５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し−７８°に冷却
した。メチルリチウム（０．９８Ｍエーテル溶液，１０
５ｍｌ，１０２ミリモル）を滴加した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を冷反応混合液に加え；混合物は続いて酢
酸エチルにて抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、脱色炭で処理し、濾過後真空下で濃縮す
ると表記生成物が褐色油状物として得られた（２６．８
６ｇ，９３ミリモル，収率９８％）。これは更に精製す
ることなく使用された。
【００９２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２７
（ｍ，５Ｈ），４．６３（ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１
Ｈ），４．１７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１．
６３（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．２８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）． ２．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジル−６−
ヒドロキシメチル−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 実施例７の１の化合物（２８ｇ，９５ミリモル）をテト
ラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し、水素化リチウ
ムアルミニウム（１８ｇ，４７０ミリモル）を加え１８
時間加熱還流を行った。反応混合物には次に飽和塩化ア
ンモニウム（３０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）を加え白色沈
殿が形成されるまで撹拌された。固形物を濾去し濾液を
真空下濃縮すると油状物が得られた。これはカラムクロ
マトグラフィーにより精製され（溶出液：２０％酢酸エ
チルを含むヘキサン、続いて４０％、続いて酢酸エチ
ル）、表記生成物を油状物として得た（１０．８６ｇ，
５０ミリモル，収率５３％）。
【００９３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２３
（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｂｓ，１Ｈ），１．５
０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）． ３．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジル−２−
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６
−カルボキシアルデヒド −６５°の塩化オキザリル（０．６７ｍｌ，７．７ミリ
モル）のメチレンクロリド（２００ｍｌ）溶液にジメチ
ルスルホキシド（０．６ｍｌ，７．８ミリモル）を添加
した。実施例７の２の化合物（１．５ｇ，７ミリモル）
のメチレンクロリド（５０ｍｌ）溶液を−６５℃のまま
で反応混合物へ添加した。トリエチルアミン（４．３ｍ
ｌ，３０ミリモル）を添加後、混合物は放置して室温ま
で暖める。塩酸（３Ｎ，１５０ｍｌ）を添加し；有機層
は続いて新たな塩酸（３Ｎ，１００ｍｌ）で洗浄され
た。水層は炭酸カリウムで塩基性とし、エーテルで抽出
した。合併したエーテル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後真空下濃縮して残渣を得、それをヘキサ
ンと混合し、濾過後濃縮すると粗表記生成物を油状物と
して得た（１．２６ｇ，５．８ミリモル，収率８３
％）。
【００９４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：９．２３
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），
３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５
（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，
１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１
Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）． ４．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジル−２−
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６
−カルボキシアルデヒドオキシム 実施例７の３の化合物（１．０ｇ，４．６ミリモル）の
エタノール（５０ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（１．５
ｇ，１８ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩
（０．９１５ｇ，１３ミリモル）を加え１時間撹拌し
た。真空下溶媒を除去した後残渣をクロロホルムおよび
炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。合併した有機層は
硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。そのようにして得
られた固形物をヘキサンから再結晶すると表記生成物が
白色針状晶として得られた、ｍｐ．１０４−１０７℃
（７２９ｍｇ，３．１６ミリモル，収率６９％）。
【００９５】５．〔１α，２β，５α，６α〕−６−ア
ミノメチル−３−ベンジル−２−メチル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例７の４の化合物（４．２ｇ，１８ミリモル）をテ
トラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、水素化リチ
ウムアルミニウム（４．２ｇ，１１１ミリモル）で処理
した。生じた懸濁液は１時間加熱還流された。飽和塩化
ナトリウム水溶液（２４ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添
加し；生じる沈殿を濾過して除き、濾液を濃縮すると粗
生成物が油状物として得られた（３．６８ｇ，１７ミリ
モル，収率９４％）。
【００９６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２３
（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１
Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝
９，４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｂｓ，２Ｈ），１．３
０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１２
（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｍ，１
Ｈ）． ６．〔１α，２β，５α，６α〕−６−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノメチル−２−メチルー３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例７の５の化合物（３．４ｇ，１５．７ミリモル）
をジオキサン（５０ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解
し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ，１５．７
ミリモル）で処理した。反応液は１時間撹拌し、真空下
濃縮された。得られる物質はカラムクロマトグラフィー
により精製され（溶出液：２０％酢酸エチル含有ヘキサ
ン）、表記生成物が白色固形物として得られた（４．８
ｇ，１５．２ミリモル、収率９７％）。
【００９７】７．〔１α，２β，５α，６α〕−６−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−２−
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例７の６の化合物（３．４ｇ，１１ミリモル）およ
び１０％水酸化パラジウム（３．５ｇ）をメタノール
（３５０ｍｌ）に加えた混合物を大気圧の水素で１８時
間処理した。濾過し、真空下溶媒を留去すると粗生成物
を得、それはカラムクロマトグラフィー（溶出液：８
９：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アン
モニウム）により精製された。エーテル中で摩砕すると
表記生成物が白色固形物として得られた、ｍｐ．８９．
５−９１．５℃（１．８６ｇ，８．２ミリモル、収率７
５％）。
【００９８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：４．８２
（ｂｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９
（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，
１０Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ）．実施例８ １．〔１α，２β，５α，６α〕−６−ヒドロキシメチ
ル−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン 〔１α，２β，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒド
ロキシメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（４．２ｇ，１９．３ミリモル）をメタノール（１５
０ｍｌ）に溶解し、炭素−水酸化パラジウム（パラジウ
ム含量１０％，３．０ｇ）を加え、１気圧の水素下１８
時間撹拌した。反応混合液を濾過し、真空下濃縮すると
表記生成物が白色固形物として得られた。ｍｐ．８５−
８７℃（２．４５ｇ，１９．３ミリモル，収率１００
％）。
【００９９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：３．３９
（ｄｄ，Ｊ＝７，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，
Ｊ＝７，９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．
８４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）． ２．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジルオキシ
カルボニル−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−３−
アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例８の１の化合物（２．３ｇ，１８ミリモル）をジ
オキサン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびクロ
ギ酸ベンジル（２．８ｍｌ，１９ミリモル）を添加し
た。１８時間後、反応混合物はエーテルおよび水に分配
し；合併した有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
真空下濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーによ
り精製され（溶出液：５０％酢酸エチル含有ヘキサン）
表記生成物が油状物として得られた（３．６８ｇ，１４
ミリモル，収率７８％）。
【０１００】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３０
（ｍ，５Ｈ），５．１８（ＡＢ，カルテット，Ｊ＝１
２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５４
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），
２．３１（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４
０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），
１．０２（ｍ，１Ｈ）． ３．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジルオキシ
カルボニル−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−６−カルボン酸 実施例８の２の化合物（３．２ｇ，１２ミリモル）のア
セトン（１００ｍｌ）溶液に橙色が接続するようになる
まで、ジョーンズ試薬を滴加する。過剰の酸化体を消す
ためにイソプロパノールを添加し、生じる混合物は水お
よびメチレンクロリド間に分配された。有機層は硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過後濃縮すると残渣を得、それは
エーテルと混合し、更にもう一度硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過後真空下濃縮して表記生成物をゴム質物として
得た（３．０６ｇ，１１．１ミリモル，収率９３％）。
【０１０１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１０．２
（ｖｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），５．０９
（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂ
ｓ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１
Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８
（ｂｓ，３Ｈ）． ４．〔１α，２β，５α，６α〕−３−ベンジルオキシ
カルボニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン ジフェニルホスホリルアジド（２．３ｍｌ，１０．６ミ
リモル）、トリエチルアミン（２．８５ｍｌ，２０ミリ
モル）および実施例８の３の化合物（２．８５ｇ，１０
ミリモル）をｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）に溶解し１
８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣はカラ
ムクロマトグラフィーにより精製された（溶出液：２０
％酢酸エチル含有ヘキサン）、表記生成物は固形物とし
て得られた、ｍｐ．１１８−１２０℃（１１．７ｇ，
４．９ミリモル，収率４９％）。
【０１０２】５．〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−
アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例８の４の化合物（１．５ｇ，４．３ミリモル）の
メタノール（１５０ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム−炭
素（パラジウム含量１０％，１．５ｇ）を加え、一気圧
の水素下、２．５時間撹拌した。濾過して触媒を除去
し、濾液を真空下濃縮すると得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィーにより精製すると（溶出液：８９：１
０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウ
ム）、表記生成物をゴム質物して得た（７７１ｍｇ，
３．６ミリモル，収率８４％）。
【０１０３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：９．１５
（ｖｂｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．９４
（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１
Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），
１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５
８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．１．４０（ｓ，９
Ｈ）．実施例９ １．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−シアノプロパ−２−イ
ル）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール グリシドール（７０ｍｌ，１．０５モル）および３−
（ベンジルアミノ）ブチロニトリル（１１１ｇ，０．６
４モル）のエタノール（８００ｍｌ）溶液を１８時間加
熱還流した。新たにグリシドール（５０ｍｌ，０．７５
モル）を添加し、混合物を更に２４時間加熱還流した。
真空下溶媒を除去して残った残渣を水および酢酸エチル
間に分配した。有機層は水、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、真空下濃
縮すると、油状物を得、それをカラムクロマトグラフィ
ーにて精製すると（溶出液：５％メタノール含有クロロ
ホルム）、表記生成物を油状物として得た（４２ｇ，
０．１７モル，収率２７％）。
【０１０４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３１
（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１
３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８
（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，
１Ｈ），１．１６および１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，３Ｈ）． ２．〔１α，２β，５α〕−３−ベンジル−１−シアノ
−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン 実施例９の１の化合物（７．５ｇ，３０ミリモル）およ
びトリエチルアミン（１０．６ｍｌ，７６ミリモル）の
クロロホルム（３００ｍｌ）溶液をメタンスルホニルク
ロリド（５．２ｍｌ，６７ミリモル）で処置した。１時
間後、反応混合物はクロロホルムおよび飽和炭酸水素ナ
トリウム間に分配させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過後真空濃縮すると粗ビス−メジ
ラート誘導体を得た。これをテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジシリルアジドナトリウ
ム（１Ｎテトラヒドロフラン溶液６２ｍｌ、６２ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に滴加し
た。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（５００ｍｌ）およびエーテル（３００ｍｌ）に注い
だ。水層を新しいエーテルで抽出し、合併した有機層は
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後濾過し、真空下濃縮した。得られる褐色油状物はカ
ラムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：２０
％酢酸エチル含有ヘキサン）、〔１α，２β，５α〕−
３−ベンジル−１−シアノ−２−メチル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン（０．９７ｇ，４．６ミリ
モル，収率１５％）および〔１α，２α，５α〕−３−
ベンジル−１−シアノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（０．８４ｇ，４．００ミリモ
ル，収率１３％）を得た。
【０１０５】〔１α，２β，５α）異性体に対する1 Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２４（ｍ，５Ｈ），３．
８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，
Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），
１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４８（明らかなｔ，Ｊ＝
４．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１
Ｈｚ，１Ｈ）． 〔１α，２β，５α〕異性体に対する1 Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ）：７．２４（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ
＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．５
Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），
１．６０（明らかなｔ，Ｊ＝５．０，４．５Ｈｚ，１
Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１
３（ｍ，１Ｈ）． ３．〔１α，２β，５α〕−１−アミノメチル−３−ベ
ンジル−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン 〔１α，２β，５α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２
−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（２２４ｍｇ，１．０５ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１
Ｍ）テトラヒドロフラン溶液４．３ｍｌ，４．３ミリモ
ル）を添加した。室温で１８時間後、反応混合物に水
（０．１６ｍｌ），水酸化ナトリウム（１５％水溶液
０．１６ｍｌ）および水（０．４８ｍｌ）を連続的に加
えた。混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮すると表記生
成物が淡黄色油状物として得られた（２１３．３ｍｇ，
０．９９ミリモル，収率９４％）。
【０１０６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２４
（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．
９５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，１
Ｈ），１．１９（ｂｓ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１
Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８
８（明らかなｔ，Ｊ＝４．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），
０．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）． ４．〔１α，２β，５α〕−３−ベンジル−１−〔（Ｎ
−アセチル）アミノメチル〕−２−メチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例９の３の化合物（２１３ｍｇ，０．９８ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４７ミ
リモル）の無水酢酸（５ｍｌ）溶液を室温で１８時間撹
拌する。反応溶液はクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後真
空下濃縮すると黄色油状物を得、カラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると（溶出液：１８９：１０：１クロ
ロホルム：メタノール：濃水酸化アルミニウム）表記生
成物を油状物として得られた（１６８ｍｇ，０．６５ミ
リモル，収率６６％）。
【０１０７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．９３
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１
３，６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），
２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．１
９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），
０．９８（ｂｓ，１Ｈ），０．２８（ｄｄ，Ｊ＝８，４
Ｈｚ，１Ｈ）． ５．〔１α，２β，５α〕−１〔（Ｎ−アセチルアミノ
メチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン 実施例９の４の化合物（１６４ｍｇ，０．６３ミリモ
ル）および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）をエタ
ノール（１５ｍｌ）と混合した。得られる懸濁液にギ酸
アンモニウム（１１９ｍｇ，１．８９ミリモル）を加え
６０℃に４０分間加熱した。反応混合物はケイソウ土
（セライト（登録商標））を通して濾過し固体ケーキ状
物はエタノールにて十分にすすいだ。真空下溶媒を留去
すると表記生成物が粘調な油状物として得られた（１０
１．４ｍｇ，０．６２ミリモル，収率９６％）。
【０１０８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：５．４６
（ｂｓ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．
７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．
８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１
Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．
９６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０８
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．４２（ｍ，２
Ｈ）．実施例１０ １．〔１α，２β，５α〕−３−ベンジル−２−メチル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１−カル
ボン酸 塩酸塩 水（１００ｍｌ）中、〔１α，２β，５α〕−３−ベン
ジル−１−シアノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（２．２５ｇ，１０．６ミリモ
ル）および水酸化バリウム８水和物（５．０ｇ，１５．
８ミリモル）の混合物を５日間加熱還流した。反応液は
次に６Ｎ塩酸にて酸性化し、真空下水を除去した。残渣
にエタノールを添加し、無機塩を濾過して除き、濾液は
真空下濃縮した。クロロホルムとの摩砕により白色固形
物を得、クロロホルムから再結晶して表記生成物が得ら
れた（２．５ｇ，９．３ミリモル，収率８８％）。
【０１０９】２．〔１α，２β，５α〕−３−ベンジル
−１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ〕−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン 実施例１０の１の化合物（２．５ｇ，９．３ミリモル）
のアセトン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の溶液に
クロロホルムギ酸エチル（０．９２ｍｌ，９．６ミリモ
ル）を加え３０分間撹拌した。次にアジ化ナトリウム
（６２５ｍｇ，９．６ミリモル）が添加された。１時間
後、反応混合物は水およびエーテル間に分配された。有
機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮し；
得られた油状物はトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、１０
０℃に１時間加熱した。ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍ
ｌ）添加後、反応溶液は１８時間加熱還流した。真空下
溶媒を除去して得られた残渣はカラムクロマトグラフィ
ーにより精製され（溶出液：２０％酢酸エチル含有ヘキ
サン）、表記生成物を固形物として得た、ｍｐ．９１−
９２℃（１．４６ｇ，４．８３ミリモル，収率５２
％）。
【０１１０】３．〔１α，２β，５α〕−１−〔（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 実施例１０の２の化合物（３８０ｍｇ，１．２５ミリモ
ル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジ
ウム−炭素（パラジウム含量１０％，３５０ｍｇ）を加
え、２時間水素添加（３０ｐｓｉ 水素）を行った。反
応混合物を濾過し、真空下濃縮して得られた残渣はカラ
ムクロマトグラフィーにより精製され（溶出液：８９：
１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニ
ウム）、表記生成物を白色固定物として得た。ｍｐ．１
３２−１３５℃（１３６ｍｇ，０．６４ミリモル，収率
５１％）。
【０１１１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：５．３５お
よび５．１９（ｂｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），
３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９
Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．６
３（ｍ，２Ｈ）．実施例１１ １．〔１α，２α，５α〕−３−ベンジル−２−メチル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−１カルボ
ン酸 塩酸塩 〔１α，２α，５α〕−３−ベンジル−１−シアノ−２
−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（１．４ｇ，６．６ミリモル）を塩酸（１２Ｎ，５０ｍ
ｌ）と混合し１８時間加熱還流を行った。真空下溶媒の
留去により得られる残渣はカラムクロマトグラフィーに
より精製され（溶出液：８９：１０：１クロロホルム：
メタノール：濃水酸化アンモニウム）、表記生成物をゴ
ム質の固形物として与えた（１．１ｇ，４．８ミリモ
ル，収率７３％）。分析試料はアセトンから再結晶して
調製された。ｍｐ．１５７−１５８℃。
【０１１２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２８
（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
３９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，
３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７３
（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）． ２．〔１α，２α，５α〕−３−ベンジル−１−〔（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−メチ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 表記化合物は工程１の化合物から実施例８の４の方法に
従って合成された。生成物は４３％の収率で得られた、
分析試料はヘキサンから再結晶して調製され、固形物と
して得られた、ｍｐ．１４１−１４２℃。
【０１１３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．２６
（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（Ａ
Ｂ，カルテット，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３
（ｂｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｍ，１Ｈ），２．６０
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ）． ３．〔１α，２α，５α〕−１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−２−メチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン 表記化合物は工程２の化合物から実施例８の５の方法に
従って（但し、水素添加反応は３０ｐｓｉで実施され
た）製造された。生成物は８５％は収率で得られた。分
析試料は第２のクロマトグラフィー精製（溶出液：８
９：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸化アン
モニウム）、続いてのエーテルからの再結晶により白色
固形物として得られた、ｍｐ．９３−９５℃。
【０１１４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：５．０１
（ｂｓ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９
（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）．実施例１２ １．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−
カルボン酸エチルエステル および〔１α，５α，６
β〕−３−ベンジルオキシカルボニル−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボン酸エチルエス
テル ジアゾ酢酸エチル（５．８ｍｌ，５５ミリモル）のメチ
レンクロリド（３２ｍｌ）溶液をメチレンクロリド（１
４０ｍｌ）中の１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピ
ロリン（９．２５ｇ，５０．０ミリモル）および酢酸ロ
ジウム（１．０ｇ，２．３ミリモル）の混合物へ徐々に
添加した（シリンジポンプを用いて７０時間以上かけ
て）。添加終了後、反応混合物をセライトを通して濾過
し、真空下濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー
により精製され（溶出液：１０％酢酸エチルを含むヘキ
サン）、回収された出発物質（３．２ｇ，１７．３ミリ
モル）および表記生成物： 〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カル
ボン酸エチルエステル：（２．６１ｇ，９．０２ミリモ
ル、回収出発原料に基づいて２８％の収率）：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３２（ｍ，５Ｈ），
５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４，１１．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２
Ｈ），１．４６（ｍ，１１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，３Ｈ）． 〔１α，５α，６β〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カル
ボン酸エチルエステル：（５．４ｇ，１８．７ミリモ
ル，回収出発原料に基づいて５７％の収率）：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３０（ｍ，５Ｈ），
５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
４９（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）． ２．〔１α，５α，６β〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−
カルボン酸 〔１α，５α，６β〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カル
ボン酸エチルエステル（２．０ｇ，６．９ミリモル）の
メタノール（２００ｍｌ）溶液を水酸化ナトリウム水溶
液（重量で１５％，２００ｍｌ）で処理した。室温で２
時間後、真空下反応混合物を濃縮し、メチレンクロリド
で抽出した後６Ｎ塩酸にてｐＨ２へ酸性化した。有機抽
出物は廃棄し、水層をメチレンクロリドで抽出した。合
併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮す
ると表記生成物が固形物として得られた、ｍｐ．１０１
−１０２℃（１．３６ｇ，５．２ミリモル，収率７５
％）。
【０１１５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３３
（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．
６１（ｂｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０３
（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ）． ３．〔１α，５α，６β〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 表記化合物は工程２の化合物から実施例８の４に記載し
た方法（但し、反応は４８時間進行させ、カラムクロマ
トグラフィーは４０％酢酸エチルを含むヘキサンを用い
て実施した）により製造された。表記化合物は６０％の
収率で得られ；分析試料はヘキサン−エーテルから再結
晶することにより、ｍｐ．９９−１０３℃の固形物とし
て得られた。
【０１１６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３１
（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｂ
ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２
Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），
１．３９（ｓ，９Ｈ）． ４．〔１α，５α，６β〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン 工程３の化合物（１．２５ｇ，３．７５ミリモル）のエ
タノール（５０ｍｌ）溶液をパール水素添加条件下に
（３０ｐｓｉ水素）２．５時間置く。触媒を濾過して除
去し、真空下濾液を濃縮すると得られる残渣をクロマト
グラフィーにかけると（溶出液：８９：１０：１クロロ
ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）表記生成
物が得られた（６８２ｍｇ，３．４４ミリモル，収率９
１％）。分析用試料はヘキサンから再結晶して調製さ
れ、ｍｐ．８５−８６℃の固形物として得られた。
【０１１７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 −ＭｅＯＨ−ｄ
4 ）：３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２
Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．実施例１３ １．〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボ
ニル−６−（Ｎ−メチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン 〔１α，５α，６α〕−３−ベンジルオキシカルボニル
−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（１．２５ｇ，３．７
５ミリモル）およびヨウ化メチル（１．９ｍｌ，３０．
５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に
水素化ナトリウム（６０％油中，５００ｍｇ，７．５ミ
リモル）を少しづつ添加した。生じた混合物は２．５時
間室温で撹拌させ、飽和塩化アンモニウム水溶液中へ注
ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層
は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後真空下濃縮した。
得られた物質はカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ、表記生成物が油状物として得られた（１．１２ｇ，
３．２３ミリモル，収率８６％）。
【０１１８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：７．３２
（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，
２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｂｓ，Ｈ），１．７６（ｂｓ，２
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）． ２．〔１α，５α，６α〕−６−（Ｎ−メチル）ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン 工程１の化合物（１．３ｇ，３．７５ミリモル）のメタ
ノール（５０ｍｌ）溶液に水酸化パラジウム−炭素（５
００ｍｇ）を添加し、パール水素添加条件下（３０ｐｓ
ｉ水素，室温）に置く。２時間後、触媒を濾去し、濾液
は真空下に濃縮した。表記生成物は灰色がかった固形物
として得られた（７７３ｍｇ，３．６４ミリモル，収率
９７％）。分析用試料はエーテルと摩砕し、ｍｐ．１５
９−１６２℃の固形物として得られた。
【０１１９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：６．５０
（ｖｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｂｓ，１Ｈ），１．
９２（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．参考例１ Ａ．７−｛１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−３−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸 アセトニトリル中（２０ｍｇ）、１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン（０．３０ｇ，１．４１ミ
リモル）およびトリエチルアミン（０．３９ｍｌ，２．
８ミリモル）の混合物に１−シクロプロピル−６，７ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸（０．３７５ｇ，１．４１ミリモル）を
添加し５０℃にて２１時間加熱した。温度を続いて８０
°に上昇させ２４時間保つ。反応混合物の濾過により表
記生成物を白色固形物として得た、ｍｐ．２３５．５−
２３６℃（５０８ｍｇ，１．１１ミリモル，収率７９
％）。
【０１２０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＣＤ3 Ｏ
Ｄ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４
Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
５．０６（ｖｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），
３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４
８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｂｓ，２Ｈ），１．６４
（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｍ，
２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，１
Ｈ），０．６６（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例１Ａの表記化合物（４４２．８ｍｇ，０．９７ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液，３．０ｍｌ）および酢酸
（３０ｍｌ）と混合し、１００℃に１時間加熱した。得
られた溶液を冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留によ
り濃縮すると黄色残渣を得、それはイソプロパノールと
摩砕し濾過した。表記生成物は白色固形物として得られ
た、ｍｐ．２６１℃（分解）（３５０ｍｇ，０．８９ミ
リモル，収率９２％）。
【０１２１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．５
７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），７．１１（ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．００
（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１８
（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｂ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｂｓ，２Ｈ），
１．０６（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）．参考例２ Ａ．７−｛１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−３−イル｝−１−シクロプロピル−６６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸 アセトニトリル（２５ｍｌ）中の１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン（５０１ｍｇ，２．３５ミ
リモル）およびトリエチルアミン（０．６５５ｍｌ，
４．７ミリモル）の混合物に１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（６６８．３ｍｇ，２．３
５ミリモル）を添加し、８０℃に２４時間加熱した。反
応混合物を濾過すると表記生成物を白色固形物として得
た、ｍｐ．１８８−１８９．５℃（８５１ｍｇ，１．７
９ミリモル，収率７６％）。
【０１２２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１４．６
（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｓ，１
Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０
Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４，６
Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｂｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，
１Ｈ），１．４４（ｂｓ，１０Ｈ），１．２４（ｍ，２
Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−
６，８−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸、塩酸塩 参考例２Ｂの表記化合物（７７９．４ｍｇ，１．６３ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液５．０ｍｌ）および酢酸（５
ｍｌ）に混合し、１００°に１．７５時間加熱した。得
られた溶液は冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留によ
る濃縮により得られた残渣をイソプロパノールと摩砕し
た後濾過した。表記生成物は淡黄色固形物として得られ
た、ｍｐ．２５１℃（分解）（５５６ｍｇ，１．３５ミ
リモル，収率８３％）。
【０１２３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．６
３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３，２Ｈｚ，
１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１７
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，
４Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，１
Ｈ）．参考例３ Ａ．７−（１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸 アセトニトリル（３ｍｌ）中の１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン（５２．５ｍｇ，０．２４ミ
リモル）およびトリエチルアミン（６６μｌ，０．４８
ミリモル）の混合物に７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ，０．２
４ミリモル）を加え８０°に２０時間加熱した。反応混
合物の濾過により表記生成物を白色固形物として得た。
ｍｐ．２３４℃分解（８９．０ｍｇ，０．１９ミリモ
ル，収率７９％）。
【０１２４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．６６
（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．
８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３６
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０
２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５８
（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例３Ａの表記化合物（８９ｍｇ，０．１９４ミリモ
ル）を塩酸（６Ｍ溶液、１．５ｍｌ）および酢酸（１．
５ｍｌ）と混合し１００°に１時間加熱した。得られる
溶液を冷却し、真空下トルエンとの共沸蒸留により濃縮
して得られた残渣はイソプロパノールと摩砕して濾過し
た。表記生成物は淡黄色固形物として得られた。ｍｐ．
２８３℃分解（４８．４ｍｇ，０．１２２ミリモル，収
率６４％）。
【０１２５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．５
２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｓ，１Ｈ），７．９５
（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），
４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６
６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６
（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，
３Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．参考例４ Ａ．７−（１−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノメチル〕３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサ−３−イル）１−シクロプロピル−６−フルオロ−
８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の１−〔（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（２０９．６ｍｇ，
０．９９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２７
３ｍｌ，１．９６ミリモル）の混合物に１−シクロプロ
ピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（２４
２．９ｍｇ，０．８２ミリモル）を添加し８０°に４２
時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮し、得られた固
形物をイソプロパノールと摩砕すると表記生成物を白色
固形物として得た、ｍｐ．２１２−２１３℃（分解）
（１８３ｍｇ，０．３７６ミリモル，収率４６％）。
【０１２６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．７９
（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６
６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４８
（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂ
ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｍ，２
Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 参考例４Ａの表記化合物（１６６．７ｍｇ，０．３４ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液２．５ｍｌ）および酢酸
（２．５ｍｌ）と混合し、１００°に３．５時間加熱し
た。得られた溶液を冷却し、真空下へプタンとの共沸蒸
留により濃縮して得られる残渣をイソプロパノールおよ
びエーテルと摩砕した。生成物を水（２ｍｌ）に溶解
し、水酸化ナトリウム溶液（０．１Ｎ）でｐＨ８．５に
調整して濾過すると表記生成物緑がかった固体として得
たｍｐ．１９４−１９６℃（３６．６ｍｇ，０．０９５
ミリモル，収率２８％）。
【０１２７】1 Ｈ ＮＭＦ（Ｄ2 Ｏ／ＮａＯＤ）：８．
５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１
Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，
３Ｈ），２．９０（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．
７０（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｂｓ，
１Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｂｓ，２
Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）．参考例５ Ａ．７−（１−〔（Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６
−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル アセトニトリル中（２０ｍｌ）の１−〔（Ｎ−アセチ
ル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン（１１５．５ｍｇ，０．７５ミリモル）および
トリエチルアミン（３１２μｌ，２．２５ミリモル）の
混合物に７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジ
フルオロ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２８３
ｍｇ，０．７４ミリモル）を添加し８０℃に２０時間加
熱した。更に追加の１−（Ｎ−アセチル）−アミノメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（９７ｍ
ｇ）を薄層クロマトグラフィーが出発物質の消失を示す
まで２．５時間以上かけて少量つづ添加した。反応混合
物を真空下濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた（溶出液：１８９：１０：１クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）。表記生成物
は無色油状物として得られた（２８０．３ｍｇ，０．５
６ミリモル，収率７６％）。
【０１２８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３６
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７（ｂｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｓ，２Ｈ），
６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），３．４８（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３
Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，１
Ｈ）． Ｂ．７−〔１−アミノメチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル〕−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、
塩酸塩 参考例５Ａの表記化合物（２３１．２ｍｇ，０．４６ミ
リモル）を塩酸（６Ｍ溶液３ｍｌ）および酢酸（３ｍ
ｌ）と混合し、１００℃に２４時間加熱した。得られた
溶液を冷却し、真空下濃縮して得られた残渣をイソプロ
パノールおよびイソプロピルエーテルに混合し濾過し
た。濾液を濃縮し、生成物を少量の冷イソプロパノール
と摩砕する白色固形物を得、最小量の水酸化ナトリウム
溶液に溶解させ、沈殿が現われるまで塩酸で酸性化し
た。濾過により表記生成物を黄色固形物として得た、ｍ
ｐ．２０１−２０３℃（４０ｍｇ，０．０８６ミリモ
ル，収率１９％）。
【０１２９】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ／ＮａＯＤ）：８．
２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），
３．５（ｖｂｍ，４Ｈ），２．７０（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
１．３９（ｂｓ，１Ｈ），０．６８（ｂｓ，１Ｈ），
０．２０（ｂｓ，１Ｈ）．参考例６ Ａ．７−（１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）エチルアミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸 アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）エチルアミノメチル〕−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（４５．３ｍｇ，０．
１８ミリモル）およびトリエチルアミン（５０μｌ，
０．３６ミリモル）の混合物へ１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ，０．１８ミ
リモル）を加え８０℃に１８時間加熱した。反応混合物
を濾過すると表記生成物が白色固形物として得られた
（２６．８ｍｇ，０．０５５ミリモル，収率３１％）。
【０１３０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．６７
（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），
６．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｓ，
２Ｈ），３．５（ｍ，５Ｈ），３．３（ｂｓ，２Ｈ），
１．６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３３
（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｍ，
１Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（１−エチルアミノメチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例６Ａの表記化合物（２０．２ｍｇ，０．０４２ミ
リモル）を塩酸（６Ｎ溶液０．７５ｍｌ）および酢酸
（０．７５ｍｌ）と混合し１００℃に２時間加熱した。
得られた溶液は真空下濃縮し、残渣はイソプロパノール
と摩砕した後真空下乾燥させると表記生成物を黄色固形
物として得た、ｍｐ．２８９−２９３℃（分解）（１
１．２ｍｇ，０．０２７ミリモル，収率６３％）。
【０１３１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，１０７
°）：８．６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５
（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），
１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），１．２（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ）．参考例７ Ａ．７−（１−アセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 アセトニトリル（７ｍｌ）中の１−アセチルアミノ−３
−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（１５０ｍｇ，
０．７０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４８
ｍｌ，３．５ミリモル）の混合物に７−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１９
２．１ｍｇ，０．６８ミリモル）を加え、８０°に１８
時間加熱した。反応混合物の濾過により表記生成物を白
色固形物として得た、ｍｐ．２７５℃（分解）（１３
５．８ｍｇ、０．３５ミリモル，収率５１％）。
【０１３２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．５５
（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９
８（ｂｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８
（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｓ，４Ｈ），１．１２
（ｍ，５Ｈ），０．７８（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例７Ａの表記化合物（１３３ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）を塩酸（６Ｍ溶液２．５ｍｌ）および酢酸（２．５
ｍｌ）に混合し、１００°に１８時間加熱した。得られ
た溶液を冷却し、真空下ヘプタンとの共沸蒸留により濃
縮して得られた残渣をイソプロパノールと摩砕した。表
記生成物は黄色固形物として得られた、ｍｐ．２３０℃
（分解）（１１４．７ｍｇ，０．３０ミリモル，収率８
８％）。
【０１３３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．５
７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），
３．６６（ｂｓ，１Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ），
１．４０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０
９（ｂｓ，２Ｈ），０．９１（ｂｓ，１Ｈ）．参考例８ Ａ．７−（１−アセチルアミノ−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−アセチルアミノ−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕−ヘキサン（６０ｍ
ｇ、０．２８ミリモル）およびトリエチルアミン（１９
５μｌ、１．４ミリモル）に７−クロロ−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸（９５．６ｍｇ，０．２５ミリモル）を加え、８０
°に２０時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮し、ク
ロロホルムで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後
真空下濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると（溶出液：１８９：１０：１クロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）、表記生成物
を黄色油状物として得た（１２０．８ｍｇ，０．２５ミ
リモル、収率１００％）。
【０１３４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３５
（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．１
１（ｂｓ，１Ｈ）４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
３．９６（ｖｄｓ，１Ｈ），３．６９（ｖｂｓ，３
Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），
１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｍ，１
Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（１−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフロオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例８Ａの化合物（１１６ｍｇ，０．２４ミリモル）
を塩酸（６Ｍ溶液３ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）と混合
し１００°に１８時間加熱した。得られる溶液を冷却
し、真空下濃縮して得られた残渣をエーテル／メタノー
ルから結晶化させた。得られた固形物を０．５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液に溶解して濾過した。濾液は沈殿が生じ
るまで塩酸で酸性化した。得られた混合物の濾過により
表記生成物を赤褐色の固形物として得た、ｍｐ．２０５
℃（分解）（３１．２ｍｇ，０．０６９ミリモル，収率
２９％）。
【０１３５】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ／ＮａＯＨ）：８．
２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），
３．８２（ｖｂｓ，１Ｈ），３．４（ｖｂｍ，３Ｈ），
１．４１（ｂｓ，１Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．
２９（ｂｓ，１Ｈ）．参考例９ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−アザビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル 〔１α，５α，６α〕−６−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（７５ｍｇ，０．３５ミリモル）のア
セトニトリル（１０ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン
（２ｍｌ）に７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．３４ミリ
モル）を添加し８０°に１８時間加熱した。真空下溶媒
の除去により得られる残渣をカラムクロマトグラフィー
にかけると（溶出液：クロロホルム、続いて５％メタノ
ール含有クロロホルム）、表記生成物が得られた（１３
２ｍｇ，０．２７ミリモル，収率７９％）。
【０１３６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４１
（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４．７（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．０８（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．７
２（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｓ，１
Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｓ，２
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｂｓ，
２Ｈ），０．９０（ｂｓ，１Ｈ）． Ｂ．７−〔（１α，５α，６α〕−６−アミノメチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸，塩酸塩 参考例９Ａの表記化合物（１１０ｍｇ，０．２３ミリモ
ル）を塩酸（６Ｎ，６ｍｌ）および酢酸（６ｍｌ）に溶
解し、１８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残
渣をアセトニトリルメタノールから再結晶した。表記生
成物が微細な白色針状晶として得られた、ｍｐ．２７２
℃（分解）（２７ｍｇ，０．０６８ミリモル，収率３０
％）。
【０１３７】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，９３°）：９．５
（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），
５．０（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．７（ｂｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），４．５（ｂｓ，１Ｈ），３．８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７（ｂｓ，２Ｈ），
２．１（ｍ，２Ｈ），１．８（ｂｓ，３Ｈ）．参考例１０ Ａ．７−〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α，５α，６α）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（１４９ｍｇ，０．７５ミリモル）のアセトニトリル
（２５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（３ｍｌ）に
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸のエチルエステル（２３０ｍｇ，０．７４
ミリモル）を加え８０°に１５時間加熱した。真空下溶
媒の除去により得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにかけると（溶出液：クロロホルム）ジエチルエーテ
ルとの摩砕で表記生成物を与える物質が得られた（２０
６ｍｇ，０．４５ミリモル，収率６０％）。
【０１３８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４６
（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４．８０（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），４．１７（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．
８１（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１
Ｈ），２．３８（ｂｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｓ，２
Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２
Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸二塩酸
塩 参考例１０Ａの表記化合物（１７０ｍｇ，０．３７ミリ
モル）を塩酸（６Ｎ，１０ｍｌ）に溶解し、２４時間加
熱還流を行った。真空下溶媒を除去し、残渣はアセトニ
トリル−メタノールから再結晶させた。表記生成物は淡
黄色固形物として得られた、ｍｐ．１８０℃（分解）
（５２ｍｇ，０．１２ミリモル；収率３４％）。
【０１３９】1 Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ4 ）：８．
６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），４．３（ｂｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｍ，２
Ｈ），３．７２（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｓ，１
Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．３０（ｂｓ，２
Ｈ），１．１２（ｂｓ，２Ｈ）．参考例１１ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエ
ステル 〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（２００ｍｇ，１．０１ミリモル）のアセトニトリル
（３５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（５ｍｌ）に
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル（３８
５ｍｇ，１．０１ミリモル）を加え９０°に１８時間加
熱した。真空下溶媒を除去し、残渣は酢酸エチルで水間
に分配した。有機層を活性炭素で処理した後濾過し濃縮
した；残渣は続いてカラムクロマトグラフィーにかけた
（溶出液：５％メタノールを含むクロロホルム）。その
ようにして得た物質をジエチルエーテルから再結晶して
表記生成物を得た、ｍｐ．２５６−２５８℃（２９６ｍ
ｇ，０．５４ミリモル，収率５４％）。
【０１４０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３５
（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７
２（ｖｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．８１（ｖｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｍ，２
Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．７８（ｂｓ，２
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、塩酸塩 参考例１１Ａの表記化合物（２５０ｍｇ，０．４６ミリ
モル）を塩酸に（６Ｎ，２０ｍｌ）溶解し、２４時間加
熱還流を行った。真空下溶媒を除去し、残渣をアセトニ
トリルで摩砕し、ジエチルエーテルで洗浄後、アセトニ
トリル−メタノールから再結晶した。表記生成物は淡黄
色固形物として得られた、ｍｐ．２４６℃（分解）（１
１６ｍｇ，０．２６ミリモル，収率５７％）。
【０１４１】1 Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ4 ）：８．
６８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），７，５７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），
７．１４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｖｂｓ，２Ｈ），
３．６２（ｖｂｓ，２Ｈ），２．３７（ｂｓ，１Ｈ），
２．０３（ｂｓ，２Ｈ）．参考例１２ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（２１０ｍｇ，１．０６ミリモル）および６，７−ジフ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（３６５ｍｇ，１．０ミリモル）のジメチ
ルスルホキシド溶液（２０ｍｌ）およびトリエチルアミ
ン（５ｍｌ）を８０°に６０時間加熱した。真空下溶媒
を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム）により精製した。表記生成物は黄色あわ
状物として得られた（４３２ｍｇ，０．７９ミリモル，
収率７９％）。
【０１４２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．２３
（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），
７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６
５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１
Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８
（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，
１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９
Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フ
ルオロ−−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
メジラート塩 参考例１２Ａの化合物（４００ｍｇ，０．７３ミリモ
ル）のジオキサン（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）懸
濁液にメタンスルホン酸（０．２５ｍｌ．３．８ミリモ
ル）を加え１００°に１８時間加熱した。真空下溶媒を
留去し、残渣をアセトンに溶解して脱色炭で処理し、セ
ライトを通して濾過した。濾液にエーテルを加えると表
記生成物が淡緑色粉末として得られた、ｍｐ．２５６℃
（分解）１０８ｍｇ，０．２２ミリモル，収率３０
％）。
【０１４３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4 ／Ｄ2
Ｏ）：８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１３
Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，
２Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２
Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，１
Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ）．参考例１３ Ａ．１０−（〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル〕−９−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，
２，３−デ〕−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン
酸 〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（７５ｍｇ，０．３８ミリモル）および９，１０−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕−１，４−ベンゾキサ
ジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３６ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液およびトリ
エチルアミド（１ｍｌ）を８０°に７２時間加熱した。
真空下溶媒を除去し、残渣をクロロホルムおよび水間に
分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾
過し、真空下濃縮すると黄色粉末が得られた。この物質
はカラムクロマトグラフィー（溶出液：５０：５０：１
クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）に
より更に精製され、表記生成物を黄色固形物として得
た、ｍｐ．１７０−１７３℃（分解）（９８ｍｇ，０．
２１ミリモル，収率５９％）。
【０１４４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．６０
（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
４，７７（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．
３３（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２
Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｓ，１
Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）． Ｂ．１０−〔（１α，５α，６α）−６−アミノ−３−
アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサ−３−イル〕−９−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕−１，４−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸，塩酸塩 参考例１３Ａの化合物（８５ｍｇ，０．１９ミリモル）
の６Ｎ塩酸（５ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。真
空下溶媒を留去後、残渣をアセトニトリル−メタノール
−エーテルから再結晶すると表記生成物が固形物として
得られた、ｍｐ．１８６−１８８℃（分解）（４８ｍ
ｇ，０．１２ミリモル，収率６３％）。
【０１４５】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：８．６２（ｓ，
１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５５（ｂｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂ
ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１
４．２，９．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，明らか
なｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），
２．０９（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）．参考例１４ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−５−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（１１５ｍｇ，０．５８ミリモル）および５−アミノ−
１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
（１２５ｍｇ，０．４２ミリモル）のジメチルスルホキ
シド（３ｍｌ）懸濁液およびトリエチルアミン（０．３
ｍｌ）を８０℃に１９時間加熱した。真空下溶媒を除去
し、残渣をメチレンクロリドおよび水間に分配した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濾過し、濃縮すると表記生成物が得られた
（１４６ｍｇ，０．３１ミリモル、収率７４％）。
【０１４６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．５８
（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｄ，１Ｈ），３．９０
（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２
Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），
１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０
０（ｂｓ，２Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−５−ア
ミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
メタンスルホン酸塩 参考例１４Ａの化合物（１３５ｍｇ，０．２８ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸（２８μｌ，０．４１ミリ
モル）のジオキサン（２０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液
を１００℃に１８時間加熱した。溶媒留去後、残渣はメ
タノールおよびイソプロパノールに溶解し、脱色炭で処
理し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を真空
下一部濃縮した；粉末が生成し、濾過して集めると表記
生成物が得られた、ｍｐ＞２７５℃（５７ｍｇ，０．１
２ミリモル，収率４３％）。
【０１４７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4 ）：８．５
２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４
（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝
９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．０４
（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｂ
ｓ，２Ｈ）．参考例１５ Ａ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸，エチルエステル 〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（３７０ｍｇ，１．７４ミリモ
ル）および７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエス
テル（６００ｍｇ，１．５７ミリモル）のアセトニトリ
ル（５０ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（５ｍｌ）
を１８時間加熱還流した。真空下溶媒を除去し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）に
かけると表記生成物を油状物として得た（３４５ｍｇ，
０．６２ミリモル，収率３９％）。
【０１４８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ），回転異性体
の混合物：８．３５および８．３３（ｓ，１Ｈ），８．
０３および８．０１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），
２．３９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４
０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３
Ｈ），１．００および０．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
３Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−アミノ−
２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−
３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 参考例１５Ａの化合物（０．３０ｇ，０．５３ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸（０．１０ｍｌ，１．５３
ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）−水（１５ｍ
ｌ）溶液を２４時間加熱還流した。真空下溶媒を除去
し、残渣をメタノール−アセトニトリルから続いてイソ
プロパノール−エーテルから再結晶すると表記生成物を
白色固形物として得た、ｍｐ＞２７５℃（２０８℃で黒
化）（５６ｍｇ，０．１１ミリモル、収率２１％）。
【０１４９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，８７
℃）：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１
２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．９，
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．
３，９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１
Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１
１，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８
（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，
２Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．参考例１６ Ａ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸 〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（１３５ｍｇ，０．６４ミリモ
ル）および１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（１２０ｍｇ，０．４５ミリモル）のジメチルスル
ホキシド（５ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（０．
５ｍｌ）を８０℃に１８時間加熱した。真空下溶媒を除
去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、脱色
炭で処理し、セライトを通して濾過し、真空下濃縮し
た。得られた固形物酢酸エチル−エーテルから再結晶す
ると表記生成物が得られた、ｍｐ．２１４−２１６℃
（分解）（１３７ｍｇ，０．３０ミリモル、収率６７
％）。
【０１５０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．７０
（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７
３（ｂｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４４
（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，
１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３
２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１３
（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−アミノ−
２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−
３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸，メタンスルホン酸塩 参考例１６Ａの化合物（１３０ｍｇ，０．２８ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸（０．０３ｍｌ，０．４４
ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）に懸濁し１８時間加熱還流を行った。真空下溶
媒を除去した後、残渣をイソプロパノールメタノールか
ら再結晶して表記生成物を白色固形物として得た、ｍｐ
＞２７５℃（１３８ｍｇ，０．０８４ミリモル、収率３
０％）。
【０１５１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．６
５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８
（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，
１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３
Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），
１．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５
（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ）．参考例１７ Ａ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−５−アミノ
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 〔１α，２β，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（６５ｍｇ，０．３１ミリモ
ル）および５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２７ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）懸濁液およびト
リエチルアミン（０．１ｍｌ）を８５℃に１８時間加熱
した。追加の３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（１０ｍｇ，０．０４７ミリモル）を添加し、加熱を１
６時間続けた。真空下溶媒を除去し、残渣をクロロホル
ムおよび水間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濃縮
すると表記生成物が得られた（５１ｍｇ，０．１０ミリ
モル，収率３７％）。
【０１５２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．６２
（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｖｂｓ，２Ｈ），４．６６
（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４
（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２
Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ），
１．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ．３Ｈ），０．９８
（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−アミノ−
２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−
３−イル）−５−アミノ−１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 参考例１７Ａの化合物（４８ｍｇ，０．０９８ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸（１５μｌ，０．２１ミリ
モル）のジオキサン（３ｍｌ）−水（３ｍｌ）溶液を１
００℃に２４時間加熱した。溶媒留去後、残渣をイソプ
ロパノールと摩砕すると表記生成物を固形物として得
た、ｍｐ＞２７５℃（３２ｍｇ，０．０６６ミリモル，
収率６７％）。
【０１５３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．５
２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），４．２０
（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，
Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．
６１（ｂｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，
５Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）．参考例１８ Ａ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 〔１α，２β，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（１２２ｍｇ，０．５７ミリモル）および
７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステルのジメ
チルスルホキシド（３ｍｌ）溶液およびトリエチルアミ
ン（０．３ｍｌ）を８５℃に３．５時間加熱した。真空
下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムおよび水間に分配
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した；得ら
れた物質はカラムクロマトグラフィーにより精製され
（溶出液：クロロホルム）表記生成物を白色固形物とし
て得た、ｍｐ．２５４℃（分解）（２１７ｍｇ，０．３
９ミリモル，収率７２％）。
【０１５４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３３
（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），
４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１
Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），
１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２
Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−アミノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イ
ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸，メタンスルホン酸塩 参考例１８Ａの化合物（１９０ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）およびメタンスルホン酸（５０μｌ，０．７３ミリ
モル）のジオキサン（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液
を１９時間加熱還流した。真空下溶媒を留去し、残渣は
メタノール−イソプロパノールに溶解し、脱色炭で処理
した。真空下濃縮して表記生成物を固形物として得た，
ｍｐ＞２７５℃（５９ｍｇ，０．１４ミリモル，収率４
０％）。
【０１５５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ），回転異
性体の混合物：８．９１および８．８７（ｓ，１Ｈ），
８．１９および８．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），
７．３７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ）．３．８
６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８
（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０５および
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６
（ｍ，３Ｈ）．参考例１９ Ａ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、エチルエステ
ル 〔１α，２β，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（１３０ｍｇ，０．６１ミリモル）および
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸のエチルエステル（１８０ｍｇ，０．５８
ミリモル）のジメチルスルホキシド懸濁液（３．５ｍ
ｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を８０℃に
２６時間加熱した。真空下溶媒を留去し、残渣をクロマ
トグラフィーにかけ（溶出液：クロロホルム）、続いて
エーテルから再結晶した。表記生成物は黄色固形物とし
て得られた、ｍｐ．１８１−１８３℃（９６ｍｇ，０．
２０ミリモル，収率３４％）。
【０１５６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４８
（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．０６（ｂｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），
１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４
０（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０３
（ｍ，４Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−アミノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、メタンスルホン酸塩 参考例１９Ａの化合物（８０ｍｇ，０．１６ミリモル）
およびメタンスルホン酸（１１μｌ，０．１７ミリモ
ル）のジオキサン（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を
４２時間加熱還流した。真空下溶媒を留去し、残渣はア
セトンと摩砕した後イソプロパノール−メタノールから
再結晶した。表記生成物は固形物として得られ、ｍｐ＞
２７５℃（３３ｍｇ，０．０７３ミリモル，収率４６
％）。
【０１５７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．６
４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．６４（ｂｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０
（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ）．参考例２０ Ａ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−〔（Ｎ−アセチ
ル）アミノメチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 〔１α，２β，５α〕−１−〔（Ｎ−アセチル）アミノ
メチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン（１０１ｍｇ，０．６０ミリモル）および
トリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１．８ミリモル）を
アセトニトリル中（１５ｍｌ）に混合し、７−クロロ−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステル（２０６ｍｇ，１．
８ミリモル）を添加して８０℃に２４時間加熱した。真
空下反応混合物を濃縮し、シリカゲルプレートを用いる
クロマトトロン上でクロマトグラフィーを行うと（展開
液：８９：１０：１クロロホルム：メタノール：濃水酸
化アンモニウム）表記生成物を得た（２４４ｍｇ，０．
４７ミリモル，収率８７％）。
【０１５８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，回転異性体の
混合物）：８．４０および８．３６（ｓ，１Ｈ），７．
９６（ｂｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），４．３４
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），
３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２
０および２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０３および１．９
７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０および０．７４
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｍ，１
Ｈ），０．５７（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α〕−１−アミノメチル〕
−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 参考例２０Ａの化合物（２３２ｍｇ，０．４５ミリモ
ル）を塩酸（６Ｎ溶液，３ｍｌ）および酢酸（３ｍｌ）
と混合し１００℃に７日間加熱した。続いて真空下反応
混合物を濃縮し、残渣をイソプロパノールと摩砕して、
表記生成物をクリーム色の固形物として得た、ｍｐ．２
３９℃（分解）（９０．１ｍｇ，０．１９ミリモル，収
率４２％）。
【０１５９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，８７
℃）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１
２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２
（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ
＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄｄ，明らかなｔ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．参考例２１ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフロオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、エチルエステル 〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（３０７ｍｇ，１．４５ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（８ｍｌ）をアセトニトリ
ル（４０ｍｌ）中で混合し、７−クロロ−６−フルオロ
−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸のエチルエステル（５２５ｍｇ，１．３７ミリモ
ル）を添加して８０℃に１８時間加熱した。真空下溶媒
を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機
層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後濾過し、真空下濃縮した。得られた物質はシリ
カゲルのクロマトグラフィーにより精製され、表記生成
物をあわ状物として得た（６０８ｍｇ，１．１２ミリモ
ル，収率７７％）。
【０１６０】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３２
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），
４．６６（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２
Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），
１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３
Ｈ），０．７７（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノメチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例２１Ａの化合物（６００ｍｇ，１．１ミリモル）
に塩酸（６Ｎ溶液，２５ｍｌ）を加え、１８時間加熱還
流した。溶媒を除去すると固形物を得るのでメタノール
から再結晶し、エーテルで洗浄すると表記化合物を白色
固形物として得た、ｍｐ＞２７５℃（１８６ｍｇ，０．
３９８ミリモル，収率３６％）。
【０１６１】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，８７℃）：９．４
０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），
４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６
６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２
Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ）．参考例２２ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸、エチルエステル ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）中の〔１α，５α，６
α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノメチル〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン（３５０ｍｇ，１．６ミリモル）およびトリエチルア
ミン（１ｍｌ）を参考例２１Ａのごとく、１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸のエチルエステルで
処理すると表記生成物を固形物として得た、ｍｐ．１３
５−１３７℃（２９６ｍｇ，０．６１ミリモル，収率５
１％）。
【０１６２】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４３
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６
９（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．
４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８
（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，
９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５
（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，
１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノメチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸，塩酸塩 参考例２２Ａの化合物（２２５ｍｇ，０．４６ミリモ
ル）は参考例２１Ｂの方法で変換され表記生成物が黄色
固形物として得られた、ｍｐ＞２７５℃（１４６ｍｇ，
０．３９ミリモル，収率８５％）。
【０１６３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4 ）：８．５
７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９
６（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），
１．２０（ｍ，３Ｈ）．参考例２３ Ａ．１０−（〔１α，５α，６α〕−６−（〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル〕アミノメチル）−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−９−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７
Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕−１，４−ベンゾキサジ
ン−６−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中、〔１α，５α，６
α〕−６−（〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル〕ア
ミノメチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（３００ｍｇ，１．５ミリモル）および９，１０−ジフ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド−〔１，２，３−デ〕−１，４−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸（２６０ｍｇ，０．９２ミリモ
ル）の混合物およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を参考
例２１Ａのごとく処理すると表記生成物が得られた（９
６ｍｇ，０．２２ミリモル，収率２４％）。
【０１６４】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．５４
（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２
Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），
３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．５
８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，２
Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．１０−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノメチル
−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）
−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−
オキソ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−デ〕−１，４−ベ
ンゾキサジン−６−カルボン酸，メタンスルホン酸塩 参考例２３Ａの化合物（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）
のアセトン（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）懸濁液に
メタンスルホン酸（０．１０ｍｌ，１．５ミリモル）を
添加し蒸気浴上１．５時間加熱した。真空下溶媒を除去
し、残渣をアセトンと摩砕すると表記生成物が黄色固形
物として得られた、ｍｐ．２７６℃（分解）（３８ｍ
ｇ，０．０８ミリモル，収率４７％）。
【０１６５】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：８．６６（ｓ，
１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），
４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３
７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７
（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），
１．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７
（ｍ，１Ｈ）．参考例２４ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオ
ロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸，エチ
ルエステル 〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン（２２５ｍｇ，１．０６ミリモ
ル）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液およびトリ
エチルアミン（１ｍｌ）を参考例２１Ａのごとく、１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（３６５ｍｇ，１．０ミリモル）で処理すると表
記生成物をあわ状物として得た（２２６ｍｇ，０．４０
６ミリモル，収率４１％）。
【０１６６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．２２
（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），
５．６７（ｂｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂ
ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．
６０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０５
（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，
９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２
（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノメチル−
３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸，メタンスルホン酸塩 参考例２２Ａの化合物（２００ｍｇ，０．３５ミリモ
ル）を参考例２３Ｂのごとくメタンスルホン酸（９５μ
ｌ，１．４３ミリモル）で処理すると表記生成物が黄色
粉末として得られた、ｍｐ．２５５℃（分解）１８２ｍ
ｇ，０．１６ミリモル，収率４４％）。
【０１６７】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，９７℃）：９．４
３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，２Ｈ），８．１６
（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，
２Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２
Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），
１．８０（ｍ，１Ｈ）．参考例２５ Ａ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル〕−２−
メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−
イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸，エチルエステル アセトニトリル（５０ｍｌ）中、〔１α，２β，５α，
６α〕−６−〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノメチル〕−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン（４００ｍｇ，１．７５ミリモル）お
よびトリエチルアミン（５ｍｌ）の混合物を参考例２１
Ａの方法により７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチル
エステル（６２５ｍｇ，１．６３ミリモル）で処理し
て、表記生成物を得た（６８７ｍｇ，１．２ミリモル，
収率７４％）。
【０１６８】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，回転異性体の
混合物）：８．３５および８．３４（ｓ，１Ｈ），８．
０４および８．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６
３（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），
２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４
１（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），
０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９１および０．７９（ｄ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−アミノメ
チル−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサ−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、塩酸塩 参考例２５Ａの化合物（６５０ｍｇ，１．１３ミリモ
ル）を参考例２１Ｂのごとく変換すると表記生成物が得
られた（７８ｍｇ，０．１６ミリモル，収率１４％）。
【０１６９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ4 ，回転異性
体の混合物）：８．７３および８．７１（ｓ，１Ｈ），
８．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，
１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２
Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），
１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９
６および０．８５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７０】参考例２６ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸、エチルエステル 〔１α，５α，６α〕−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
（２７５ｍｇ，１．３８ミリモル）および１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸（３３５ｍｇ，１．
１４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）懸
濁液およびトリエチルアミン（２ｍｌ）を参考例２１Ａ
のごとく処理すると、表記生成物を固形物として得た、
ｍｐ．２０２−２０４℃（２６１ｍｇ，０．６２５ミリ
モル、収率５５％）。
【０１７１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４４
（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｓ，
１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１
（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．８
８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），
１．０９（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸，塩酸塩 参考例２６Ａの化合物（２００ｍｇ，０．４８ミリモ
ル）を参考例２１Ｂのごとく処理すると表記生成物を固
形物として得た。ｍｐ．２０２−２０４℃（分解）（６
４．６ｍｇ，０．１７ミリモル，収率３５％）。
【０１７２】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，８７℃）：９．２
３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６
２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３
７（ｂｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，
１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２
Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）．参考例２７ Ａ．７−（〔１α，２α，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸，
エチルエステル 〔１α，２α，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステルを参考例２２Ａの方法に従って反応させ、
精製すると表記生成物を固形物として得た、ｍｐ．１８
１−１８３℃（収率７２％）。
【０１７３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4 ）：８．５
７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２
Ｈ），４．３（ｖｂｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８（ｖｂｍ，２Ｈ），１．７
２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３１
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｍ，４
Ｈ），０．６５（ｍ，１Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，２α，５α〕−１−アミノ−２−メ
チル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イ
ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 ７−（〔１α，２α，５α〕−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステルを参考例２４Ｂの方法により表記生成物
へ加水分解した。生成物はアセトンからの再結晶により
精製されｍｐ＞２７５℃の固形物として得られた（収率
８２％）。
【０１７４】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，６７℃）：９．３
０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１
Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），
４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３
０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１
（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｓ，３Ｈ），１．３３
（ｍ，１Ｈ）．参考例２８ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−メチ
ル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 〔１α，５α，６α〕−６−（Ｎ−メチル）ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンおよび１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸を参考例１７Ａの方法に従って反応さ
せた。酢酸エチルからの再結晶により精製が達成され、
表記生成物を固形物として得たｍｐ．２５３−２５６℃
（収率４０％）。
【０１７５】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．６６
（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９
７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２
Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），
２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｓ，２Ｈ），１．
５０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１８
（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−メチ
ル）アミノ〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
−３−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸 メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物が参考例２４Ｂの方法に従って加水分解
された。イソプロパノール−メタノールからの再結晶に
より表記化合物を固形物として得た、ｍｐ＞２７５℃
（収率４６％）。
【０１７６】1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：８．７
５（ｂｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８３
（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０
（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，
３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，２
Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）．参考例２９ Ａ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−メチ
ル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸，エチルエステル 〔１α，５α，６α〕−６−（Ｎ−メチル）ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
のエチルエステルを参考例２１Ａの方法に従って反応さ
せた。反応溶媒除去後、酢酸エチル／エーテルからの再
結晶により精製が達成され、表記生成物を白色固形物と
して得た、ｍｐ．１７１−１７３℃（収率８４％）。
【０１７７】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３７
（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），
４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｖ
ｂｍ，２Ｈ），３．６０（ｖｂｍ，２Ｈ），２．８３
（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂ
ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６α〕−６−〔（Ｎ−メチ
ル）アミノ〕−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
−３−イル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸、メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物を参考例２４Ｂの方法に従って加水分解
した。アセトン−メタノールから再結晶して表記生成物
を灰色がかった白色の粉末として得た、ｍｐ＞２７５℃
（収率５３％）。
【０１７８】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，７７℃）：９．３
５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），
４．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４０
（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，
２Ｈ）．参考例３０ Ａ．７−（〔１α，５α，６β〕−６−〔ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ〕−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸，
エチルエステル 〔１α，５α，６β〕−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サンおよび７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエス
テルを参考例２１Ａの方法に従って反応させた。反応溶
媒除去後、残渣をクロロホルムおよび水間に分配した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後濃縮して得
られた物質を酢酸エチルから再結晶して表記生成物を白
色固形物として得た、ｍｐ．２４８℃（分解）（収率７
２％）。
【０１７９】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．３３
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），
４．５１（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），３．６７（ｂｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｍ，２
Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂｓ，２
Ｈ），１．３６（ｍ，１２Ｈ）． Ｂ．７−（〔１α，５α，６β〕−６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物を参考例２４Ｂの方法に従って加水分解
した。得られる粉末をアセトンと摩砕すると白色粉末を
得た、ｍｐ＞２７５℃（収率７７％）。
【０１８０】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ−ＭｅＯＨ−ｄ
4 ）：８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２１
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．
０８（ｂｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．参考例３１ Ａ．７−（〔１α，５α，６β〕−６−〔ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ〕−３−アザビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 〔１α，５α，６β〕−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サンおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸のエチルエステルを参考例２１
Ａの方法に従って反応させた。反応溶媒を留去後、残渣
をメチレンクロリドおよび水間に分配させた。有機層を
硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後濃縮して得られた物
質はクロマトグラフィー（溶出液：５％メタノール含有
クロロホルム）により精製され、表記生成物を固形物と
して得た、ｍｐ．２２６−２２８℃（分解）（収率９４
％）。
【０１８１】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４４
（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，
１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１２
Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７（〔１α，５α，６β〕−６−アミノ−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、メタン
スルホン酸塩 工程Ａの化合物を参考例２４Ｂの方法に従って加水分解
した。得られる物質をアセトンで摩砕すると白色粉末を
得た、ｍｐ＞２７５℃（収率８８％）。
【０１８２】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：８．４７（ｓ，
１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．１６（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．９
６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３
Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２
７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）．参考例３２ Ａ．７−（〔１α，２β，５α，６α〕−６−〔ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕−２−メチル−３−ア
ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 エチ
ルエステル 〔１α，２β，５α，６α〕−６−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−メチル−３−アザビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサンおよび７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステルを参考例１９Ａの方法に従って反応させた。表記
生成物は固形物として得られた、ｍｐ．２０６−２０９
°（分解）（収率６５％）。
【０１８３】1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．４７
（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２
０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８
（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｍ，
１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２
Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）． Ｂ．７（〔１α，２β，５α，６α〕−６−アミノ−２
−メチル−３−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、メタンスルホン酸塩 工程Ａの化合物を参考例２４Ｂの方法に従って加水分解
した。この方法で得られた物質をアセトンから結晶化さ
せると表記生成物を固形物として得た、ｍｐ．２８９℃
（分解）（収率７６％）。
【０１８４】1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：８．５２（ｓ，
１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．６５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９
６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９
（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，
１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．
２９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/47 31/535

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｙ2 は、水素、ベンジル基、またはベンジルオ
    キシ−カルボニル基であり、そして、 Ｒ15は、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨ
    Ｏ，ＣＨ2 ＮＲ11Ｒ12またはＮＲ11Ｒ12（ここで、Ｒ11
    は、水素、メチル基、またはエチル基であり、そしてＲ
    12は水素、Ｃ1 −Ｃ6 アシル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
    カルボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカ
    ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、
    トリチル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカ
    ルボニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェ
    ニルホスホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、または
    ベンジル基である）である〕の化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 〔式中、Ｙ2 は水素、ベンジル基、またはベンジルオキ
    シカルボニル基であり、 Ｒ18は、メチル基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、ま
    たはＣＨ2 ＮＲ11Ｒ12であり、そしてＲ19は、メチル
    基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＯ、ヒ
    ドロキシメチルテトラヒドロピラニルエーテル、ＣＨ2
    ＮＲ11Ｒ12、またはＮＲ11Ｒ12である（ここで、Ｒ
    11は、水素、メチル基またはエチル基であり、Ｒ12は、
    水素、Ｃ1 −Ｃ6 アシル基、Ｃ2 −Ｃ6 アルコキシカル
    ボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカルボ
    ニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、トリ
    チル基、テトラヒドロピラニル基、ビニルオキシカルボ
    ニル基、ｏ−ニトロフェニルスルホニル基、ジフェニル
    ホスホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、またはベン
    ジル基である）〕の化合物。
JP6157008A 1989-08-16 1994-07-08 アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 Expired - Fee Related JPH0819099B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89/03489 1989-08-16
PCT/US1989/003489 WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1989-08-16 Azabicyclo quinolone carboxylic acids

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2216461A Division JPH072734B2 (ja) 1989-08-16 1990-08-16 アザビシクロキノロンカルボン酸

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07149758A true JPH07149758A (ja) 1995-06-13
JPH0819099B2 JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28

Family

ID=22215165

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2216461A Expired - Fee Related JPH072734B2 (ja) 1989-08-16 1990-08-16 アザビシクロキノロンカルボン酸
JP6157008A Expired - Fee Related JPH0819099B2 (ja) 1989-08-16 1994-07-08 アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2216461A Expired - Fee Related JPH072734B2 (ja) 1989-08-16 1990-08-16 アザビシクロキノロンカルボン酸

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0413455B1 (ja)
JP (2) JPH072734B2 (ja)
KR (1) KR930004844B1 (ja)
CN (1) CN1025192C (ja)
AT (1) ATE124040T1 (ja)
AU (1) AU623801B2 (ja)
BA (1) BA98299A (ja)
CA (2) CA2127561C (ja)
CY (2) CY1969A (ja)
CZ (1) CZ281127B6 (ja)
DD (1) DD298399A5 (ja)
DE (3) DE19875050I2 (ja)
DK (1) DK0413455T3 (ja)
EG (1) EG19251A (ja)
ES (1) ES2074131T4 (ja)
FI (2) FI108228B (ja)
GR (1) GR3017072T3 (ja)
HU (2) HU219403B (ja)
IE (1) IE66202B1 (ja)
IL (1) IL95331A (ja)
LU (2) LU90311I2 (ja)
NL (2) NL980032I2 (ja)
NO (1) NO300214B1 (ja)
NZ (1) NZ234920A (ja)
PL (1) PL166381B1 (ja)
PT (1) PT94998B (ja)
RU (1) RU2049777C1 (ja)
WO (1) WO1991002526A1 (ja)
ZA (1) ZA906450B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018783A1 (en) * 1996-10-25 1998-05-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic amine derivatives

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
JPH0678335B2 (ja) * 1991-06-19 1994-10-05 ファイザー・インコーポレーテッド アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物
US5256791A (en) * 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US5591766A (en) * 1993-12-03 1997-01-07 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids
US5990106A (en) * 1994-02-04 1999-11-23 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
WO1996023782A1 (en) * 1995-02-02 1996-08-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
WO1996024593A1 (en) * 1995-02-07 1996-08-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic spiro derivatives
DK0789697T3 (da) * 1995-06-06 1998-10-19 Pfizer Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d
DE69622715T2 (de) * 1995-06-15 2002-11-14 Pfizer Inc., New York Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäure
ATE229950T1 (de) * 1996-02-09 2003-01-15 Toyama Chemical Co Ltd Chinolin carbonsaure-derivate und ihre salze
AP788A (en) * 1996-08-26 1999-12-03 Pfizer Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
DE19733439A1 (de) * 1997-08-02 1999-02-04 Bayer Ag Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
ATE304539T1 (de) 2000-12-14 2005-09-15 Procter & Gamble Antimikrobielle chinolone
HUP0303457A3 (en) 2000-12-14 2008-05-28 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, compositions containing them and their use
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009059B1 (ru) 2003-04-10 2007-10-26 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
EP1670759A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1a, 5a, 6a)-6-AMINOME THYL-3-BENZYL-3-AZABICYCLO 3.1.0 HEXANE
TWI391378B (zh) * 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
MX2008012488A (es) 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
EP2001862B1 (en) 2006-03-28 2011-04-27 Warner Chilcott Company, LLC Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
WO2020073031A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 New York University Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
CN112442084B (zh) * 2020-12-03 2022-09-09 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种抗菌药中间体的制备方法
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
US4973091A (en) * 1989-09-20 1990-11-27 Truth Incorporated Sliding patio door dual point latch and lock

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998018783A1 (en) * 1996-10-25 1998-05-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic amine derivatives
US6384050B1 (en) 1996-10-25 2002-05-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic amine derivatives
US6586604B2 (en) 1996-10-25 2003-07-01 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0413455A2 (en) 1991-02-20
FI103879B1 (fi) 1999-10-15
PT94998A (pt) 1991-04-18
GR3017072T3 (en) 1995-11-30
NO300214B1 (no) 1997-04-28
FI964520A0 (fi) 1996-11-11
CN1025192C (zh) 1994-06-29
CA2127561A1 (en) 1991-02-17
AU623801B2 (en) 1992-05-21
NO920599D0 (no) 1992-02-14
NZ234920A (en) 1992-06-25
NL980032I2 (nl) 1999-05-03
BA98299A (bs) 2001-09-14
DE19875052I2 (de) 2009-05-28
ZA906450B (en) 1992-03-25
KR910004572A (ko) 1991-03-28
CY1969A (en) 1997-09-05
HU211681A9 (en) 1995-12-28
EP0413455A3 (en) 1991-10-09
PT94998B (pt) 1997-05-28
AU6104290A (en) 1991-02-21
CZ402790A3 (en) 1996-04-17
FI108228B (fi) 2001-12-14
DK0413455T3 (da) 1995-08-14
NL980032I1 (nl) 1999-02-01
FI920632A0 (fi) 1992-02-14
ES2074131T3 (es) 1995-09-01
HU219403B (hu) 2001-04-28
JPH072734B2 (ja) 1995-01-18
IL95331A0 (en) 1991-06-30
CZ281127B6 (cs) 1996-06-12
LU90311I2 (fr) 1999-01-25
KR930004844B1 (ko) 1993-06-09
PL166381B1 (pl) 1995-05-31
CN1049501A (zh) 1991-02-27
DE19875050I2 (de) 2009-05-28
ES2074131T4 (es) 1996-05-01
DD298399A5 (de) 1992-02-20
NL980033I1 (nl) 1999-02-01
DE69020262T2 (de) 1995-10-26
HK1000207A1 (en) 1998-02-06
IE66202B1 (en) 1995-12-13
JPH0386875A (ja) 1991-04-11
IE902950A1 (en) 1991-02-27
IL95331A (en) 1995-07-31
WO1991002526A1 (en) 1991-03-07
FI964520L (fi) 1996-11-11
CA2023217C (en) 1996-12-10
NL980033I2 (nl) 1999-05-03
EP0413455B1 (en) 1995-06-21
FI103879B (fi) 1999-10-15
CA2127561C (en) 1998-07-28
JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28
NO920599L (no) 1992-04-14
PL286484A1 (en) 1991-05-20
LU90310I2 (fr) 1999-01-25
CY99010I2 (en) 2010-07-28
EG19251A (en) 1994-09-29
RU2049777C1 (ru) 1995-12-10
ATE124040T1 (de) 1995-07-15
CA2023217A1 (en) 1991-02-17
DE69020262D1 (de) 1995-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07149758A (ja) アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体
US5164402A (en) Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
KR900004995B1 (ko) 항균성 카복실산류
EP0326891A2 (en) Antibacterial agents
NO170335B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazabicykloalkyl-kinolon-karboksylsyrer
OA12316A (en) 3-Aminoquinazolin-2,4-dione antibacterial agents.
SK99093A3 (en) 7-isoindolinyl-quinolone derivatives and 7-isoindolinyl- -naphthyridone derivatives
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
JPH082896B2 (ja) ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸
WO1993013101A1 (fr) Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro
JP2817907B2 (ja) 抗菌剤製造用の中間体
US5097032A (en) Antibacterial agents - II
US5391763A (en) 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexanes which are intermediates for anti-bacterial azabicyclo quinolone carboxylic acids
US5266569A (en) Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
CA1334413C (en) Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
KR100245983B1 (ko) 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
JP2888987B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体
KR940010411B1 (ko) 아자비시클로 퀴놀론 카르복실산을 함유하는 제약 조성물
HK1000207B (en) Azabicyclo quinolone carboxylic acids
JPWO1996001260A1 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090228

Year of fee payment: 13

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees