JPH0386883A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬上の活性を有する化合物、その製法及び
医薬品としてのそれらの用途に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第０２８７３５６号明細書は、中枢
神経系内のムスカリン受容体での作用を経てアセチルコ
リン機能を増大する成る置換１−アザニ環化合物を開示
している。

（発明の概要） 新規な群の化合物が見い出され、それらは又中枢神経系
内のムスカリン受容体での作用を経てアセチルコリン機
能を増大させ、それ故哺乳動物の痴呆の治療及び／又は
予防に用いられる可能性がある。

本発明によれば、式（１） （１）式（【） 〔式中２は複素環式基 （式中Ｑは５員芳香族環を完結する３Ｒ二価８ｉ基であ
りそして酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個の
へテロ原子又は３個の窒素原子を含み、任、ｔのアミノ
窒素はＣＩ−Ｚアルキル、シクロプロピル又はプロパル
ギル基により置換されさらに任意の環炭素原子は任意に
基Ｒ，により置換されていてもよい）；又は基 八Ｆ （式中Ａ、、Ａ、及びＡ、は５員芳香族環を完結しモし
てＡ１は酸素又は硫黄であり、Ａ８及びＡ３の１個はＣ
Ｒ，であって他は窒素又はＣＲ３であり、又はＡ８は酸
素又は硫黄であり、Ａ、及びＡ、の１個はＣＲＩであっ
て他はＣＲ，であり；そしてＲ１＋Ｒ１及びＲ８は独立
して水素、ハロゲン、ＣＮ。

ＯＲｎ、５Ｒ４ＩＮ（Ｒ４）＊、ＮｌＩＣ０Ｒｎ、ＮＨ
ＣＯＯＣＩｈ、　ＮＨＣＯＯＣＩＨｓ。

ＮＨＯＲ４＋　ＮＨＮＨｓ　ｒ　ＮＯｔ、ＣＯＲａ　＋
　ＣＯＲｓ　＋　’／クロプロピル、Ｃ８−５直鎖アル
ケニル、ＣＩ−Ｓ直鎖アルキニル又はＣＩ−％直鎖アル
キルであって任意に末端でＯＲ，。

Ｎ（Ｒｉ）ｘ、ＳＲｓ、Ｃ０ｍＲ４，Ｃ０Ｗ（Ｒｎ）ｚ
又は１．２又は３個のハロゲン原子により置換されてい
てもよく、ここで各Ｒ４は独立して水素又はＣＩ−Ｓア
ルキルでありそしてＲ１はＯＲ４，ＮＨｔ又はＮＯＲ４
である）であるか； 又はＺは基−Ｃ（Ｊ）・ＮＨ４（ココｉ’　Ｒｈ　は基
ＯＲ，（コこでＲ１はＣ１−４アルキル、ｃ！−４アル
ケニル、Ｃ２３４アルキニルである）、基０ＣＯＲ＊（
ここでＲ１は水素又はＲ１である）又は基ＮＨＲＩ＠又
はＮＲｔ＋Ｒ＋ｔ（ここでＲ１＠ＩＲＩＩ　及びＲｔ　
ｔ（Ｓは独立してＣＩ−ｔアルキルである）でありモし
てＲ１は水素又はＣｌ−４アルキルであり、ただしＲ４
が１５０　ＣＯＲ＊又はＮＯＲ、。のときＲｉ　はＣｌ
−４アルキルである）である）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩が提供される。

用語ハロゲンは、臭素、塩素及び弗素を含む。

２が−Ｃ（Ｒｔ＞−ＮＲｈ　テある式（１）（７）化合
物は、幾何学的異性体として存在できる０本発明は、こ
れらの立体異性体の形のそれぞれ及びその混合物を包含
する。異る立体異性体の形は、通常の方法により互に分
離できるか、又は任意の成る異性体は立体特異性合成に
より得ることができる。

式（ｆ）の化合物は、酸例えば従来の製薬上許容しうる
酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマール酸、
サリチル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、し
ゅう酸及びメタンスルホン酸との酸付加塩を形成できる
。

可変基Ｚの定義内の５１芳香族複素環式基は、オキサジ
アゾール例えば１．２．４−オキサジアゾール−５−イ
ル、１．２．４−オキサジアゾール−２３イル及び１．
３．４−オキサジアゾール−２−イル、オキサゾール例
えば１．２３オキサゾール−２−イル、１．２３オキサ
ゾール−４−イル、１．２３オキサゾール−５−イル、
１．２−オキサゾール−２３イル及び１．２−オキサゾ
ール−５−イル、チアジアゾール例えば１．２．４−チ
アジアゾール−５−イル及び１．３．４−チアジアゾー
ル−２−イル、チアゾール例えば１．２３チアゾール−
２−イル、１．２３チアゾール−５−イル及び１．２−
チアゾール−５−イル、フラン例えばフラン−２−イル
及びフラン−２３イル、トリアゾール例えば１−アルキ
ル−２−アルキル−又は２３アルキル−１，２，２３ト
リアゾール−４−イル及びｌ−アルキル−１，２，４−
）リアゾール−２３イルを含む１，２．４トリアゾール
−２３イル、ｌ−アルキル−テトラゾール−５−イル及
び２−アルキル−テトラゾール−５−イルを含み、「ア
ルキル」はＣ８−３アルキル、シクロプロピル又はプロ
パルギル基を表す。

好ましいＢ様において、可変基Ｒ，，Ｒ，及びＲ１は、
独立して水素、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４’）２（ここで各Ｒ
４Ｉ　は独立して水素又はメチルである）、直！［Ｃｔ
　−ｓアルケニル、直鎖Ｃ８−、アルキニル、シクロプ
ロピル又は直Ｍ　Ｃ＋　−ｓアルキル〔任意に末端を０
Ｒ１（ただしＲ１はメチルである）又は１．２又は３個
の弗素原子により置換されていてもよい〕から選ばれる
。

ＲｌＲｔ及びＲ３の基は、水素、メチル、メトキシメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル
、シクロプロピル、ブドー２−エニル、ＮＨ，及びＣＩ
ｌ、Ｆ、好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ブチル及びｎ−ペンチルを含む。

Ｒ１，Ｒ１及びＲ１の基の範囲は、装填上の制限及び／
又は基Ｚの安定性により制限されることは理解されよう
０例えば、オキサゾール環は、２−アミノ置換基を許容
するが、２−アミノ−フランは不安定である。逆に、２
−ハローフランは安定であるが、２−ハローオキサゾー
ルは非常に変化しやすい化合物である。Ｚがトリー又は
テトラゾール基のとき、アミノ窒素は、好ましくはアザ
ニ環部分の位置に対してγで置換されなければならない
。

複素環式基Ｚの例は、２３ア【ノー１．２．４−オキサ
ジアゾール−５−イル、２３メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル、１．２３オキサゾール−５−
イル、１．２３オキサゾール−２−イル、２３エチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２３プロピ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２３シ
クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、２３ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル、２３メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル、２３ペンチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル、２３ブドー２−エニル−１．２．
４−オキサジアゾール−５−イル、フル−２−イル及び
２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル
を含む。

Ｒ６中の基Ｒ１及びＲ９は好ましくはメチル、エチル、
アリル及びプロパルギルから選ばれる。

ＲＩＩＩ＋　Ｒｊｊ及びＲ１は好ましくはメチルである
。

Ｒ６の適当な例は、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ
、プロパルギルオキシ、アセトキシ及びジメチルアミノ
を含む。

Ｒ，が基ＯＲ，又はＮＲＩＩＲｌｌのとき、Ｒ１は好ま
しくは水素又はメチルである。

Ｒ６が基０ＣＯＲ＊又はＮＨＲ＋ｏ　のとき、Ｒ１は好
ましくはメチルである。

本発明は又式（’Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供し、その方法は式（ＩＩ） （式中Ａは２又はそれに転換可能な電子求引性基を表し
、Ｌは脱ｌｉ１基でありモしてＲ１３は水素又はＮ保護
基を表す） の化合物を環化し０次に任意に又は必要に応じ。

任意の化合物を除去し、ＡをＺに転換し、２を分子内変
換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成することより
なる。

Ｎ保護基Ｒ１の例は、ベンジル及び置換ベンジルを含む
、しかし、Ｒ１３が水素であることが非常に好ましい。

脱離基りの例はハロゲン例えば塩素を含む。

Ａの例はＣｌ−４アルコキシカルボニル及びシアノ、最
も好ましくはＣｌ−ａアルコキシカルボニルを含む。

環化は好ましくは高温度で塩基性条件下で適当な溶媒例
えばイソプロパツール中で行われる。

式（１）で規定されたような基２へのＡの転換は、例え
ば複素環化学の標準の教科書例えば’Ｃｏｍｐｒｅｈｅ
ｎａｌｖｅ　　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃ　　Ｃｈｅｍ
ｌｓｔｒｙ　　、Ａ＋Ｒ。

Ｋａｔｒｌｔｚｋｙ　ａｎｄ　Ｃ，１１，Ｒｅｅｓ、Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎ、１９８４．に記載されたような方法を
用いて行うことができる。

Ａ基は、必要に応じて、′先ず所望の基２を得る選択し
た転換反応のために適当な出発基Ｚ′に転換される。

Ｚ′カルボキシ基は、Ａアルコキシカルボニル基の従来
の脱エステル化により得ることができる。

２′クロロカルボニル基は、適切な条件下の従来の経路
によるＺ′カルボキシ基の処理によって得ることができ
る。

Ｚ′アミノカルボニル基は、アンモニアによる２′クロ
ロカルボニル又はさらに好ましくはアルコキシカルボニ
ル基の処理により得ることができる。

Ｚ′シアノ基は、脱水剤例えばトルエン中の五酸化燐又
はテトラヒドロフラン及びピリジン中の無水トリフルオ
ロ酢酸による２′アミノカルボニル基の処理によって得
ることができる。

Ｚ′デアルルカルボニル基は、低温度のエーテル中の適
切なアルキルアルミニウムによる処理により、又は適切
なアルキルリチウムによるＬ１００Ｃ基の処理によりＡ
シアノ基から得ることができ、ｔｉｏｏｃ基は水中の水
酸化リチウムによるＡアルコキシカルボニル基の加水分
解により得られる。−方そしてより好ましくないが、２
′アルキルカルボニル基は、Ｚ′クロロカルボニル基と
Ｎ、０−ジメチルヒドロキシルアミンとの反応そしてア
ルキルリチウム又はグリナール試薬による処理により得
ることができる。

Ｚ′ジブロモチルカルボニル 例えばメタノール中の臭素により（アザニ環の窒素は塩
酸塩又は臭化水素酸塩として保護される）、又は低温で
のリチウムジイソプロピルアミド及びトリメチルシリル
クロリド次に低温でのテトラヒドロフラン中のＮ−プロ
モサクシンイξドにより、Ｚ　’　ＣＯＣＨ２基の処理
によって得ることができる。

一方そしてより好ましくないが、Ｚ’ＣＯＣＩ基は、低
温でのエーテル中のジアゾメタン次に外界温度での酢酸
中の臭化水素による処理によって一ＣＯＣＲ。

Ｂｒ基へ転換できる。

２′ホルξル基は、低温での不活性溶媒例えばトルエン
中の還元剤例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドに
よるＡアルコキシカルボニル基の従来の還元により、又
は一方そしてより好ましくないが酸との加水分解次に酸
塩化物への転換モしてＯ−Ｎ−ジメチルア．電ドを生ず
るための適当な溶媒例えばジクロロメタン中のピリジン
の存在下０−Ｎ−メチル化ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩との反応により得ることができる．前述のような
同様な条件下のジイソブチルアルミニウムヒドリドとの
還元は、所望のホルミル基を生ずる。

Ｚ　’　ＣＩ、Ｎ”　ＥＣ−基は、ホスゲン及びトリエ
チルアミンによる処理によってホル０レアミドメチル基
から得ることができる。ホル０レアミドメチル基は、次
にぎ酸のエチル例えるエチルホルメートとの反応により
アミノメチル基から得ることができる。アミノメチル基
は、リチウムアルミニウムヒドリドによるアミノカルボ
ニル基の還元により得ることができる。

Ｚが１．２．２３　）リアゾール−４−イル基を表すと
き、Ｚ′ホルミル基は外界温度で不活性溶媒例エバジク
ロロメタン中でトリフェニルホスフィン、四臭化炭素及
び亜鉛により処理されて、エチニル基を生ずるためにヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウムにより除かれる２、２−ジ
ブロモエチニル基を提供できる。高温での不活性溶媒例
えばテトラヒドロフラン中のアジドトリメチルシランに
より後者を処理し次に外界温度で低級アルコールにより
処理して、必要に応じてアルキル化される非置換１．２
゜２３トリアゾール−４−イル基を生ずる。２−アルキ
ル基は外界温度でのエーテル中の対応するジアゾアルカ
ンによる処理によって導入できる。

一方Ｚ′アセチル基は、塩化水素、塩素及びトリフェニ
ルホスフィンにより順次処理して、ｍ　−ニトロベンゾ
イルにより１位で保護される１、２．２３トリアゾール
−４−イル基を生ずるために、高温でアセトニトリル中
のｍ−ニトロベンゾイルアジドにより処理できるトリフ
ェニルホスフィンメチレンカルボニル基を生ずることが
できる。保護基は、低級アルコール中の長期の加熱によ
り、アンモニアによる処理により、又は低級アルコール
中の塩基性アルミナのクロマトグラフィにより除去され
る。得られた非置換１．２．２３　）リアゾール−４−
イル基は、次に前述のようにアルキル化できる。

Ｚが１−アルキル又は２３アルキル−１，２，３トリア
ゾール−４−イル基を表す式（１）の化合物は、対応す
る２−アルキル−１，２，２３トリアゾール−４−イル
基を表す式（１）の化合物は、対応する２−アルキル−
１，２，２３、）リアゾール−４−イル化合物の製造に
おける少量の生成物として得られ、そしてクロマトグラ
フィにより分離できる。

Ｚが２−アルキルテトラゾール−５−イル基を表すとき
、Ｚ′シアノ基は、高温度での不活性溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン中のアジドトリメチルシランにより処理さ
れて２−トリメチルシリル−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル基を生ずる。メタノールによる後者の処理は、次に
前述のようにアルキル化できるアミノ窒素の脱保護基を
行う。

Ｚが１−アルキルテトラゾール−５−イル基を表す式（
１）の化合物が、対応する２−アルキルテトラゾール−
５−イル化合物の製造における少量の生成物として得ら
れ、そしてクロマトグラフィにより分離できる。

Ｚが１．２．４−　）リアゾール−２３イル基を表すと
き、Ｚ′シアノ基は塩化水素ガスにより飽和された乾燥
エタノールにより処理されてイ逅デートを得ることがで
きる。これはアルキルヒドラジンにより処理されて対応
するアミドラシンを形成できる。無水ぎ酸又はトリエチ
ルオルトホルメートによるこの処理は、所望の１−アル
キル−１，２，４−トリアゾール−２３イル基を与える
だろう。

Ｚが２３置換−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルを表すとき、アルコキシカルボニル基は、低級アルコ
ール例えばエタノール中のナトリウムアルコキシドの存
在下高温度で適切なアミドオキシムと反応できる。アミ
ドオキシムは市販されているか又は従来通りに製造でき
る。例えば、アルキル置換アミドオキシムは、適切なニ
トリルとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により得る
ことができる。

一方、Ｚが２３メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルを表すとき、高温度におけるＺ′ア藁ノカル
ボニル基とＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのアセタール
例えばジメチル又はジエチルアセタールとの反応は、ア
シルアミジン１−ＣＯＮ・Ｃ（ＣＨｓ）Ｎ（ＣＨ３）　
ｔを生じ、それは次に酸例えば酢酸（又は溶媒として機
能できる）の存在下ヒドロキシルアミンと反応できる０
反応は、外界温度で行われ、Ｎ−ヒドロキシアジルアミ
ジン中間体が任意に単離され次に高温度で環化されるか
、又は−方高温で単一の工程で行われる。

一方そしてより好ましくないが、Ｚ′クロロカルボニル
基が不活性極性溶媒例えばクロロホルム中で高温度で適
切なアミドオキシムと反応でき、そして得られた置換生
成物は適当な溶媒例えばトルエン又はキシレン中で高温
度で環化できる。

Ｚが２３アもノー１．２．４−オキサジアゾール−５−
イルを表すとき、Ｚ′クロロカルボニル又はさらに好ま
しくはカルボキシエステル基Ａは、塩基性条件の下でヒ
ドロキシグアニジン誘導体と反応できる。

Ｚが任意に２３置換されていてもよい１．２．４チアジ
アゾール−５−イルを表すとき、Ｚ′アミノカルボニル
基は、五硫化燐又はＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（Ｓ、５ｃ
ｈｅｉｂｙａ、Ｂ、Ｓ、Ｐｅｄａｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｊ
、０．Ｌａｗｅｓｓｏｎ＋Ｂｕ１１．Ｓｏｃ、Ｃｈｉ＋
ｗ、Ｂｅ１ｇ、、１９７８．８７　（３）、２２９）を
用いてアミノチオカルボニル基に転換できる。アミノチ
オカルボニルは、１．２．４−オキサジアゾール基につ
いて前述したようにチオアジルアミジン基に転換されそ
して環化される。

Ｚが５−置換−１，２，４−オキサジアゾール−２３イ
ルを表すとき、Ｚ′シアノ基は、極性溶媒例えばメタノ
ール中でヒドロキシルアミンと反応して対応するアミド
オキシムを生ずることができる。

アミドオキシムは、カルボン酸の適当な誘導体例えば無
水物又はトリアルキルオルトエステル例えばトリエチル
オルトアセテートを用いて環化でき、酸誘導体は高温で
溶媒として働く。

Ｚが任意に５−置換されていてもよい１，３．４オキサ
ジアゾール−２−イルを表すとき、Ｚ′カルボキシ又は
カルボキシエステル基Ａは、従来のやり方により酸ヒド
ラジドに転換できる０例えば、酸は、従来のエステル化
条件下適切なＣ１−、アルカノール例えばメタノールに
よりＣｌ−６アルキルエステル例えばメチルに転換でき
、そして得られたエステルは外界温度又は高温度でヒド
ラジンと反応して酸ヒドラジドを生ずる。酸ヒドラジド
は、次に高温度で適切なカルボン酸ＲＣＯｔＨの適当な
誘導体例えばアシルハロゲン化物又はトリアルキルオル
ト−エステル例えばトリエチルオルトエステル（酸誘導
体は溶媒として働く）との縮合により環化できる。一方
そして好ましくは、２′カルボキシエステル基Ａは、外
界又は高い温度で適切なアシルヒドラジドとの処理によ
りジアシルヒドラジド基−ＣＯＮＨＮＨＣＯＲに転換で
きる。ジアシルヒドラジドは、次に五酸化燐及びメタン
スルホン酸による処理により環化できる。

Ｚが任意に５−置換された−１．３．４−チアジアゾー
ル−２−イルを表すとき、前述のようにして得られたＺ
′ジアシルヒドラジドＭ　−Ｃ０ＮＨＮＨＣＯＲは、五
硫化燐を用いて環化できる。環化は、好ましくは塩酸塩
として保護されたアザニ環の窒素により溶媒の不存在下
で行われる。

Ｚが１．２３オキサゾール−２−イルを表すとき、転換
は、又溶媒として働くことのできる強酸例えばポリ燐酸
の存在下高温度でＺ′アミノカルボニル基とビニレンカ
ーボネートとの反応により行うことができる。

Ｚが任意に５−置換した１、２３オキサゾール−２−イ
ルを表すとき　Ｚ　ｌカルボキシ基は先ずカルボン酸塩
化物に転換し、次に式 ＮＨｌＣＨＩＣＲ（ＯＲ’　）□の化合物と反応するか
、又はさらに好ましくは　２′カルボキシ基は縮合剤例
えばジシクロへキシルカルボジイミド又はクロロホルメ
ートエステル例えばエチルクロロホルメートの存在下式
Ｎ０ｘＣＨ＊ＣＲ（ＯＲ’　）ｇの化合物と直接反応し
て基Ｃ０ＮＨＣＨＩＣ（ＯＲ’　）ＯＲを生じ、それは
適当な脱水剤例えばポリ燐酸、オキシ塩化燐、五塩化燐
、硫酸又は塩化スルフリル好ましくはポリ燐酸を用いて
環化できる。

Ｚの任意に５−置換された１、２３チアゾール−２−イ
ル基は、五硫化燐を用いる Ｚ　’　　Ｃ０ＮＨＣＨ＊Ｃ（ＯＲ’　）Ｊ基の環化に
より得ることができる０反応は好ましくは塩酸塩として
保護されたアザニ環の窒素により溶媒の不存在下行われ
る。

４−メチル置換された１、２３オキサゾール−２−イル
基は、高温度で触媒例えばＨｇ５Ｏ，を用いて脱水剤例
えばポリ燐酸の存在下プロパルギルアルコール又はその
酢酸エステルによるＺ′アξノカルボニル基の環化によ
りもたらさられる。

任意に４−置換した１、２３オキサゾール−２−イル基
への別の経路は、次のものを含む。

（ｉ）高温度における適切な化合物ＢｒＣＨよＣＯＨに
よるＺ′アミノカルボニル基の縮合；又は（ｉｉ　）塩
化アンモニウムにより環化できる基−ＣＯＯＣＨｚＣＯ
Ｒを生ずるための適切な化合物ＢｒＣ！Ｉ＊ＣＯＲと２
′カルボキシ基との塩基性条件下の反応。

Ｒが水素のときアルデヒドは好ましくはアセタールとし
て保護される。

前述の反応（１）中、アザニ環部分の窒素原子は保護を
必要とする。

Ｚが任意に４−置換された１、２３チアゾール−２−イ
ルのとき、Ｚ′アミノチオカルボニル基は対応する１、
２３オキサゾールについて指示されたような適切なα−
ハロアシル化合物例えばＢｒＣＨｔＣＯＣＨｓと反応で
きる。

任意に２−置換した１、２３オキサゾール−４−イル基
は、ブロモメチルカルボニル基と適切なアミドとの反応
により提供できる。好ましくは、アセトアミドとの反応
は、高温度で行われそしてホルムアミドとの反応は硫酸
中で行われる。

非置換１．２３オキサゾール−４−イル基は、−方強塩
基例えばｎ−ブチルリチウム又はカリウムｔ−ブトキシ
ドによる脱保護基後ホルメートエステル例えばメチルホ
ルメートによるＺ’　−ＣＨ２Ｎ”ミＣ−基の処理によ
り得ることができる。

２が任意に２３置換した１、２−オキサゾール−５−イ
ルを表すとき、Ｚ　’　Ｃｌ５ＣＯ基の反応は塩基性条
件例えば水素化ナトリウム及び触媒量のエタノールの下
適当な溶媒例えばトルエン中で適切なエチルエステルと
ともに低温度次に還流で行われて、得られたジカルボニ
ル化合物のナトリウム塩を生ずる。アザニ環のアミノ化
を最低にするための好ましくは酸例えば硫酸、ｐ−）ル
エンスルホン酸又は硫酸水素カリウムの存在下乾燥溶媒
例えばメタノール、エタノール又はジグリム中のアミノ
化剤例えばヒドロキシルアξンーＯ−スルホン酸による
外界温度の環化は、式（１）の化合物を生ずる。

一方、ジカルボニル化合物ナトリウム塩は、環化工程前
に外界温度で氷酢酸の存在下エタノール中のジメチルア
ミンにより処理されて、前述のように環化できるビニー
ル性アξドを生ずる。

Ｚが任意に５−置換した１、２−オキサゾール−２３イ
ル基を表すとき、ｚ’−ｃミＮ”−０−ニトリルオキシ
ド基は、構造Ｒ−Ｃ（Ｇ１）・ＣＩｌ　（ここでＷはハ
ロゲン例えば塩素、０ＣＯＣＬ又は０３ｉ（ＣＨｉ）ｓ
である）のオレフィンと反応できる０反応性の高いニト
リルオキシドは、好都合には溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中の塩基例えばトリエチルアミンによる
処理によって適切なＺ′ハロゲンオキシム−Ｃ（Ｂｒ）
−ＮＯｔｌからその場で発生できる。

ハロオキシムは、外界温度でＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中のＮ−プロモサクシンイミドによるＺ’−ＣＩｌ
・ＮＯＨオキシム基の処理により製造され、アザニ環は
塩酸塩の形である。　Ｚ　’　−ＣＩｌ＝ＮＯＩ＋オキ
シム基は、溶媒例えばメタノール中のヒドロキシｎ、−
ｐ＞＊Ｉ＃Ｋｈ＄ｌ＋ＭＷｒｋ＋ｗしＭ？’ｌ”ｌｌｌ
’１１ｔＪｓ−Ｉ−製造できる。

Ｚが任意に２−置換した１、２３オキサゾール−５−イ
ル基を表すとき、Ｚ　’　　Ｃ０ＣＩＩＪｒ基はアセト
ン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮａＮ　ｘに
よる処理次にエタノール性ＨＣＩ　中のＰｄ／Ｃ触媒に
よる水素化により、又はヘキサメチレンテトラミンによ
る処理次にメタノール性ＨＣＩ　中の加水分解により−
ＣＯＣＨｔＮＩＩｚへ転換できる。

Ｃ０ＣＩＩＪｒ基基は、次にぎ酸の適切な誘導体例えば
酢酸、ぎ酸無水物又は高級カルボン酸のそれ例えば無水
物又はネ龜化物によりアシル化さて、アシルアミノケト
ンを生じ、それは高温度で適当な脱水剤例えばポリ燐酸
、硫酸又は五塩化燐を用いて環化できる。

一方、Ｚ　’　−ＣＨｏ　ｉは、還流下メタノール中ト
シルメチルイソシアニド及び無水炭酸カリウムにより処
理され次にポリ燐酸とともに４−メトキシオキサゾリン
生成物を加熱することにより処理できて、ｚｌ、２３オ
キサゾール−５−イル基を生ずＺが２−フリルを表すと
き、Ｚ　’　ＣＨＯｉは、プロパナールの反応性誘導体
例えば２３トシル誘導体により処理でき、そしてカルボ
ニル基は、外界温度でジメチルホルムアミド中のす）　
ＩＪウム４−メチルフェニルスルフィネートと２−（２
−７’ロモエチル）　−１，２３ジオキソランとの反、
応により製造される環状アセタール（ＩＩ） として好ましくは保護される。最初は低温度で次に外界
温度に上げる、塩基例えばｎ−ブチルリチウムの存在下
不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中の式（１）の化
合物とｚ’−ｃｏｏ基との反応は、式（Ｉ［［ａ） （式中Ａｚはアザニ環部分を表す） の化合物を生じ、それは、又溶媒としても働く酸例えば
氷酢酸の存在下高温度で環化できる。

アルキル置換２−フリル基は、対応するケトン又はアル
デヒドから製造される式（ｔ［Ｉ）の化合物の適切に置
換された類似体を用いて同様に得られる。

２１．２３チアゾール−５−イル基は、高温度で五硫化
燐を用いて対応するアシルアミノケトンを脱水且つ環化
することにより得ることができる。

任意に２３置換した１、２−チアゾール−５−イル基は
、適当な溶媒例えばメタノール又はエタノール中で還元
剤例えばラネーニッケル及び水素による処理によって行
われる開環により対応するｌ。

２−オキサシリル基から製造されてビニール性アミドを
生じ、それは高温度で溶媒例えばトルエン中の適切な酸
化剤例えば硫黄又はクロラニルの存在下五硫化燐を用い
て環化できる。

Ｑが酸素の代りに硫黄原子を含む式（１）の化合物は、
同様に製造できる。硫黄含有基Ｚ′は、五硫化燐による
又はＬａｗｅｓ３ｏｎの試薬（Ｓ、５ｃｈｅｉｂｙｓ＋
Ｂ、Ｓ、Ｐｅｄｅｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｓ、０．Ｌａｗｅ
ｓｓｏｎ、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。

Ｂｅ１ｇ、　、　１９７８．８７（３）　、２２９）に
よるカルボニル含有基Ｚ′の処理により得られる。得ら
れた硫黄含有基Ｚ′は、つぎにカルボニル含有基の転換
と同じく必要な硫黄含有基Ｚに転換できる。チオール化
剤が五硫化燐のときこれは又環化を行う。

前述において、Ｒは適当にＨ又はアルキルを表しそして
Ｒ′はＣｌ−１にアルキル例えばメチル又はエチルを表
し、又はＲ′基は一緒になってＣト１ポリメチレン例え
ばエチレンを表す。

基Ｚ内の炭素置換基Ｒ６Ｒｘ及びＲ３の分子内転換は、
従来通り行われる。従ってアミノ基は、ジアゾニウム中
間体を経て塩素又は−Ｎ　ｔｌ　Ｎ　Ｈｚに転換できる
。

同様に、塩素置換基は、求核基例えばメトキシドとの反
応により転換でき、そしてアルコキシカルボニル基はカ
ルボキシを経てアミノ置換基に転換できる。

Ｚが−Ｃ（［？ｆｆ）−ＮＲ４基を表すとき、Ｚ　’　
ＣＯＲ，基は式（ｆＶ） Ｒ＆’　　ＭＨＩ　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（式
中Ｒ１はＲ４又はヒドロキシを表す）の化合物と反応し
、次にＲ，ＩがヒドロキシのときＲ４へ転換する。

本発明は又２が−Ｃ（Ｒｖ）＝ＮＲ＆テある式（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法を提
供し、その方法は式（Ｖ） ｒｖ） の化合物と式（ＴＶ） Ｒ＆　’　−Ｎｉｔ　　　　　　　　　（Ｔｖ）（式中
Ｒ＆　’はＲ１又はヒドロキシを表す）の化合物とを反
応させ、Ｒ＆　’がヒドロキシのときＲ６に転換し、次
に製薬上許容しうる塩を形成することよりなる。

式（Ｖ）及び（ＴＶ）の化合物間の反応は、好ましくは
外界温度又は適切ならば高温度でヒドロキシル性溶媒例
えばメタノール又はエタノール中で行われる。

式（１）の化合物のＲ６が基ＯＲａ、ＮＨＲ＋ｏ又はＮ
ＲＩＩＲＩｍのとき、式（Ｖ）の化合物は好都合にはＲ
，ｌがＲｈである式（ＴＶ）の化合物と反応する。

式（１）の化合物のＲ＆が基０ＣＯ１１９のとき、式（
Ｖ）の化合物はＲ，ｌがヒドロキシルである式（ＩＶ）
の化合物と反応し、次に得られたオキシムのアシル化は
、適当なアシル化剤例えばノ＼ロゲン化アシル例えば塩
化アセチルとの処理による。

式（ＶＩ） （式中Ｚ′はＺに転換可能な基である）の新規な中間体
及びその塩は、又本発明の一部を形成する　Ｚ　ａの好
ましい基は、電子求引基最も好ましくはアルコキシカル
ボニルである０式（ＶＩ）の化合物は、Ｒｏが水素であ
りＡが電子吸引基である式（Ｉｆ）の化合物の環化、得
られた２″電子吸引基の他のＺ“への転換及び任意の塩
の形成により製造できる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（■） （式中Ｒ１及びＡは式（ＩＩ）で規定した通りである） の化合物の化合物Ｌ’　（ＣＨｚ）　ｓＬ（式中りは式
（Ｉｆ）で規定した通りでありＬＩは脱ａｙｓである）
による処理によって製造できる。

式（■）の化合物において、ＲｏがＮ保護基でありＡが
シアノであるのが好ましい、これは、式（ｎ）の化合物
の環化前に、酸加水分解により他のＡ基例えばＣｒ−ａ
アルコキシカルボニルに転換できる。

化合物Ｌ’　（ＣＨｚ）　３Ｌにおいて、脱Ｍ基Ｌ１は
好ましくはハロゲンでありそして好ましくはＬ以外例え
ば沃素である。

Ｒ４がベンジルでありＡがシアノである式（■）の化合
物はヨーロッパ特許第０１６９６０３号明細書に記載さ
れている。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は、式（１）の
下で前述したような適切な酸との反応により従来通りに
形成できる。

本発明の化合物は、中枢神経系内のムスカリン受容体に
おける作用を経てアセチルコリン機能を増大させ、それ
故痴呆の治療及び／又は予防に用いられる可能性がある
。

本発明は、又製薬組成物を提供し、それは式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる
担体を含む。

本発明の＆ｌｌ戒物は、錠剤、カプセル、パック、バイ
アル、粉末、顆粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末
又は液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形
にできる。

投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；又
は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトワウ１ｈ−ｆｆ内
■ル廿ルフ、−ト庵今ｒ、・ごン州″７１さス固体経口
組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法により製
造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を用いるこ
れら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに用いるこ
とができる。

このような操作は、もちろん当業者にとり周知である０
錠剤は、通常の製薬上の実地において周知の方法により
、特にＭｉ　溶性コーティングによりコーティングでき
る。

経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アル巣ニウムゲル、水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又は
アラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコール
又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピ
ルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そして
もし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことがで
きる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造され、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造する
に当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバイ
アル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそしてシ
ールされる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、ｍ酸
物はバイアルに注入後凍結されそして水を真空下除く、
非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代わりに媒体中に懸濁され、
そして滅菌は、濾過により達成できない、化合物は、滅
菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドにさらすこと
により滅菌できる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が
組成物に含まれて、化合物の均一な分布を助ける。

組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重置％好ま
しくは１０〜６０重量％の活性物質を含むことができる
。

本発明は、又ヒトを含む補乳動物の痴呆の治療及び／又
は予防法を提供し、それは患者に有効量の式（１）の化
合物又はその製薬上許容しうる塩を投与することよれ。

このような障害の治療に用いられる化合物の投与量は、
通常のやり方で障害の程度、患者の体重、化合物の相対
的有効性により変化するだろう、しかし−殻内な目安と
して単位投与物は０．０５〜１００■例えば０．２〜５
０■であり、そしてそのような単位投与物は１日１回よ
り多く、例えば１日２〜３回投与されて、１日当りの全
投与量は約０．０１〜５ｕ／ｋｇの範囲にあり、そのよ
うな治療は多くの週又は月に延長できる。

上述の投与量の範囲内で毒性掌上の作用は本発明の化合
物について示されない。

他の態様において、本発明は活性治療物質として用いら
れる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提
供する。

本発明はさらに痴呆の治療及び／又は予防に用いられる
式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供す
る。

他のａ様において、本発明は痴呆の治療及び／又は予防
用の薬剤の製造のための式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩の用途を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を説明し、下記の製造例はそれへ
の中間体の製造を説明する。

窒素下−７０°ｃで乾燥ニー　チＪｌ／　（３００ｍｌ
　）中ノリチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサ
ン中の１．５　Ｍ溶液）２４ａｌ！、０．０３６モル）
　　及びＮ、　Ｎ、　Ｎ　　、　Ｎ　’−テトラメチル
エチレンジア旦ン（５，４ｌｌｌ１゜０．０３６モル）
の撹拌した溶液をエーテル（４０ｄ　）中の１−ベンジ
ルアゼチジン−２３カルボニトリル（ヨーロッパ特許第
０１６９６０３　Ａ　１号明細書）（５，８ｇ、　０．
０３４モル）及び１−クロロ−２３ヨードプロパン（３
，６ｄ、０．０３４モル’）　Ｉ）溶液を５分かけて滴
下処理した。得られた混合物を１５分間−６５℃で撹拌
し、次にさらに１５分間かけて一４０’Ｃに放置して加
温し、炭酸カリウム水溶液（２００ｄ）に注いだエーテ
ル層を分離しそして水性相をさらに酢酸エチル（１ｘ　
１５０ｄ）により抽出した。二つの有機溶液を合わせ、
乾燥（ＮａｔＳＯ４）　シそして真空下濃縮してオレン
ジ色の油が残った。これを最初非極性不純物を除くため
の１０％エーテル／ペンタン次に５０％エーテル／ペン
タンにより溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィにより精製して無色の油として表題化合物（ＤＩ）を
得た。　（５，３５ｇ、　６４％） ’ＩＩ　Ｎｍｒ（ＣＪｌｌｉｂｃｌ＞）δ；１．８６−
２．０２（２Ｈ，ｍ）　、２．０２３２．１６（２Ｈ，
ｗ）、３．２５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ）　、　３．５２　（２１＋、　ｄ、　Ｊ−
８＋１ｚ）３．６０　（２１＋　、　ｔ、　Ｊ−７８２
）　。

３．６５（２Ｈ，ｓ）、７．２２−７．３８（５１１，
ｍ）。

ｎ メタノール（７５ａｄ　）中の１−ベンジル−２３（２
３クロロプロピル）−アゼチジン−２３カルボニトリＢ
ｔ　（Ｄ　Ｉ　、　５．３５ｇ、　０．０２２モ／ｌ／
）　（Ｄ攪拌した溶液をｍ硅酸（１５ｉｄ　）により注
意深く処理し、次に２０時間８０℃で加熱した。溶液を
水浴中で冷却しそしてさらに濃硫酸１２ｄを加えた。溶
液をさらに９時間８０°Ｃで加熱し、次に放置して冷却
し、激しく攪拌しつつ注意深く氷／水（４００ａｆ）に
注いだ。

水性混合物を０．８８アンモニア溶液の添加により塩基
性にし、次に酢酸エチル（２Ｘ　２００ｄ）により抽出
した０合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ＊５Ｏａ）　シそし
て真空下濃縮してオレンジ色の油が残り、それをエーテ
ルにより溶離する塩基性アルミナカラムを通して濾過し
た。得られた無色の油をエーテル（１５Ｌｄ）に溶解し
そしてメタノール（１０ｍ　＞中のしゅう酸（２，０ｇ
、　０．０２２モル）の溶液により処理した０表題化合
物（Ｄ２）を白色の結晶性固体として濾去した。（７，
２５ｇ、　９１％） 遊離塩基−’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＪｆｆ）δ：１．６
４−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．１３（２Ｈ
，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｃｔ。

Ｊ−８１１ｚ）　、　３．４９　（２Ｈ，ｄ、　、ｈ８
Ｈｚ）　、　３．５２（２８，ｔ、　Ｊ−７１１ｚ）　
。

３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、７．２
０−７．３５（５Ｈ，ｓ＋）。

−カルボ　シレー　〇 （Ｄ３） メタノール（８００ｄ　）中のメチルｌ−ベンジル−の
溶液を、水素の吸収が終るまで４０℃及び大気巴で木炭
上１０％パラジウム触媒（１，４ｇ）により水素化した
６反応混合物をキーゼルグールのパッドを通して濾過し
、濾液を真空下濃縮して白色の固体を得た。この物質を
過剰の濃炭酸カリウム溶液（５０−）により処理しそし
てクロロホルム（３Ｘ７０ｍｌりにより抽出した０合わ
せた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯ４）し、真空下濃縮して
無色の油として表題化合物（Ｄ３）を得た。（３，３ｇ
、９６％） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： １．６２３１．７８（２１１，鴎）、２．０５−２．１
５（２Ｈ，ｍ）、２．２５（ＩＭ。

ｂｒ、ｓ、　Ｎ１１）　、　３．４２　（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８１１ｚ）　、　３．５３　（２Ｈ、ｔ、　Ｊ＝７
１１ｚ）　。

ＪＬｉＬ担Ｌ１ プロパン−２−オール（４００ｄ）中のメチル２３（２
３クロロプロピル）アゼチジン−２３カルボキシレート
（Ｄ３．３．３ｇ、０．０１７モル）の溶液を無水炭ｆ
ｉ力ＩＪ’７ム（７，５ｇ、　０．０５４モル）により
処理し、そして１８時間還流加熱した。混合物を真空下
濃縮しモして残渣を濃炭酸カリウム溶液（５０ｄ）によ
り処理し、そして酢酸エチル（２Ｘ　１００ｔｅ）によ
り抽出した０合わせた抽出物を乾燥（ＮａｘＳＯ４）　
Ｌそして真空下濃縮して黄色の油（２，６ｇ）が残った
。それはメチル及びイソプロピルエステルの１：１混合
物であった。これをメタノール（２００ｌ１１）　に）
容解し、メタノール（４０ｄ　）中のナトリウムメトキ
シド（０，０４５モル）の溶液により処理しそして２時
間室温で攪拌した。溶液を水中で冷却し、メタノール性
塩化水素によりｐＨ４に調節しそして真空濃縮した。残
渣を過剰の濃炭酸カリウム溶液により処理しそして酢酸
エチルにより抽出した０合わせた抽出物を乾燥（Ｎａｚ
ＳＯ４）　Ｌそして真空下：ａｌｌして黄色の油が残り
、それをにｕｇｅｌｒ′ｏｈｒ装置で蒸留（ｂｐ約１０
０℃、０．２ａｅｔＨｇ）　　Ｌ／て６００■（２３％
〉の無色の油を得た。この物質の一部をそのしゅう酸塩
に転換し、それをメタノール／エーテルにより再結晶し
て白色の固体として表題化合物（Ｄ４）を得た。５ｐ１
１４〜１１６℃。

しゅう酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ｄｉ　ＤＭＳＯ）δ：２
．０８−２．２０（２■、ｍ）、２．２０−２．３０（
２１＋、ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ）　、　
３．４７−３．５７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６５　（
３Ｈ，ｓ）　、　４．２７−４．３７（２１０＋ｍ）　
。

目ＣＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）δ： １３．１．２６．６．４４．６．４Ｂ、２．５２．６．
５７．５．１６５．０゜１？０．５゜ 分析：　ＣｓＨ＋５ＮＯｘ、ＣｔＨｔ０４計算値：　Ｃ
：　４８．９８ｊ　Ｈ：　６．１７；　Ｎ　：　５．７
１実測値：　Ｃ：　４９．２２ｉ　Ｈ：　６．１５＋　
Ｎ　：　５．８４メタノール（５０ＩＩＩｌ）中の、２
．９０ｇ、　（０，１２６モル）から製造したナトリウ
ムメトキシドの溶液をメタノール（１００ｄ）中のヒド
ロキシルアミン塩酸塩８．７ｇ、０．１２６モル）の攪
拌した溶液に加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、次
に濾過し、濾液をアセトニトリル（６，８ｄ、　０．１
３モル）により処理しそして６時間還流加熱した。さら
に６．８　ｄのアセトニトリルを加えそしてさらに１６
時間還流を続けた。

溶液を真空下濃縮して白色の固体として表題化合物（Ｄ
５）を得た。　（７，７ｇ、８３％）、■ｐ１２３〜１
２７°Ｃ０’ＨＮＭＲ（ｄ“ＤＭＳＯ）　　δ： １．６（３Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、８
．６０（ＩＨ，ｓ）ボキシアルーヒ′Ｄ６ 窒素下−６５°Ｃで乾燥トルエン（１５ｍ　）及びヘキ
サン（１５ｄ　）中のメチル１−アザビシクロ（３，１
゜１１ヘプト−５−イルカルボキシレート（８４，８０
０■。

０．００５２モル）の攪拌した溶液をトルエン（３，８
ｄ。

０．００５６モル）中のジイソブチルアルミニウムヒド
リドの１．５　Ｍ溶液により処理した０反応混合物を０
．７５時間−６５°Ｃで攪拌し、次に激しく攪拌しつつ
過剰の１Ｍ塩酸に注いだ、混合物を１０％水酸化ナトリ
ウム溶液により塩基性にし、酢酸エチル（ｌＸ６０ｄ）
により洗い、そして水溶液を次に炭酸カリウムにより飽
和しそしてクロロホルム（３Ｘ６０ｄ）により抽出した
０合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ□ｓｏ、）　Ｉ、そして
真空！縮して、表題化合物（Ｄ６〉を含む無色の油（６
２０■）を生じた。これをさらに精製することなく用い
た。

星五胤１ ロピオン　ミ　オキシムＤ７ メタノール（１００ｊｌｆｆｉ）中のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（６，９０ｇ、　０．１０モル）の溶液をメタ
ノール（４０Ｉｄ）中のナトリウム２．３０ｇ（０，１
０モル）から製造したナトリウムメトキシドの攪拌した
溶液に加えた。。

゛混合物を１時間室温で攪拌し、次に濾過しモして濾液
をプロピオンニトリル＜１．５ｄ、　０．１１モル）に
より処理しそして１２時間還流加熱した。溶液を真空濃
縮し、残渣をクロロホルム（２００ｄ）　とともに振り
、次にけいそう土を通して濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ
ｇＳＯｉ）　Ｌ真空ｆｉｌｉして無色の油として表題化
合物（Ｄ７）を得た−　（５，５ｇ＋６２％）’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩδ： １．１２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，
ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ。

ｂｒ、ｓ）、８．６０（１８，ｂｒ、ｓ）。

Ｉｌｌ　（フィルム）　　ＤＣ−Ｎ　１６５５Ｃ１１−
’表題化合物（０８）を無色の油（３１％）として製造
例７に示された方法を用いてブチロニトリルから製造し
た。

’ＩＩ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　　＋ｄ’口ＭＳＯ）　
　　δ　：０、９５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７１１ｚ）　
、　１．６０　（２Ｈ，セックステッド。

Ｊ−７Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、４
．７５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、７．２５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ
）。

表題化合物（Ｄ９〉を、淡緑色のワックス状固体（５５
％）として製造例７に示された方法を用いてシクロプロ
ピルカルボニトリルから製造した。

Ｉｌｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ｄ’ＤＭＳＯ）　　δ二
０．６５−０．８０（４Ｈ，ｍ）、１．４０−１．５３
（ＩＨ，ｍ）＋４．６５（２Ｈ。

ｂｒ、ｓ）、８．２０（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）。

表題化合物（０１０）を、淡ピンク色の固体（１００％
）として製造例７に示された方法を用い、てメトキシア
セトニトリルから製造した。ｍｐ　４６〜４９°Ｃ０’
ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ３．３５　（３Ｈ，ｓ）　、　３．９４　（２Ｌ　ｓ）
　、　４．４０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）　、　５．００　（
１８゜ｂｒ、ｓ）。

表題化合物（Ｄｌｌ）を淡緑色の油（５３％）として製
造例７に示された方法を用いてバレロニトリルから製造
した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋　＋　ｄ”ＤＭｓＯ）　　δ：
０．９２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、１．３０−１．４
５（２Ｈ，ｓ）、１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ）　、
　２．２０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　５．４０
（２１１，ｂｒ、　ｓ）、　７．１５（ＩＨ，ｂｒ、ｓ
）。

メチル１−アザビシクロ（３，１，１１ヘプト−５イル
カルボキシレート（Ｄ４．１．３５ｇ、０．００８７モ
ル）　を２０Ｍアンモニア水溶液（２５ｊｌｌｌ　）に
より処理しそして混合物を２日間室温で攪拌した。溶液
を炭酸カリウムにより飽和し、クロロホルム（４０ｄ　
）とともに振盪した。混合物を３層に分離した。クロロ
ホルム溶液は若干の生成物を含んだが、主なものは中層
にあった。これらの二つを合わせ、そして真空下濃縮し
さらに残渣を次にトルエン（６０ｄ）により処理しそし
て再び真空下：ａ８１して水を共沸して除いた０表題化
合物（Ｄ１２）は白色の固体として残った。　（１，０
７ｇ、　８８％）１１＠Ｉρ１８８〜１９２℃。

’ＨＮ）ＩＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）　　δ：１．８０−１．
９３（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２０（２１１，鵬）
、２．６０−２．６８（２１１，ｍ）、２．９５　（２
８，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、）３．３５−３．４５（２ｉｌ、
ｍ）、６．８０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、７．０５（１１１
，ｂｒ、ｓ）。

表題化合物（０１３）をベージュ色の固体（７３％）と
して製造例７に記載した方法を用いてヘキサンニトリル
から製造した。ｍｐ　４０〜４２℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ０．９０　（３１１，ｔ、　Ｊ−７１１ｚ）　、　１．
２５−１．４０　（４１１，ｍ）　、　１．５０−１．
６５（２Ｈ，ｉＩ）　、　２．１４　（２１１，ｔ、　
Ｊ＝７１１２）　、　４．５５（２１１，ｂｒ、　ｓ）
　、　８．００（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

表題化合物（０１４）を黄色の油（５５％）として製造
例７に示した方法を用いてＥ−ベント−２３エンニトリ
ルから製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ｄ’口ＭＳＯ）　　　δ　：
１．６０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　２．７７
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　４．８０　（２Ｈ
。

ｂｒ、ｓ）、５．３０−５．４５（１）１．ｓ）、５．
４８−５．６５（ＩＬｍ）、７．８０（ＩＩＩ、ｂｒ、
ｓ）。

水（１，２ｄ） 中のメチル１−アザビシクロ［３，１゜１１ヘプト−５
−イルーカルボキシレ−）　（Ｃ４，７７Ｇ ■、　ｏ、ｏｏｓｏモル）及びアセトヒドラジド（４１
０ｔａｇ。

０．００５５モル）の混合物を３０時間室温で攪拌し、
次にさらに８時間５０″Ｃに加温した。溶液をトルエン
を用いて真空下濃縮して残った痕跡量の水を共沸で除い
た０表題化合物（０１５）　はベージュ色の固体として
残った。　（９８０ｍｇ、１００％）’Ｈ、ＮＭＲ（Ｃ
ＤｓＯＤ）δ　； １．９５（ｓ、３Ｈ）　、２．２５−２．４５（４８，
ｍ）　、　３．４５−３．６０（４Ｈ，ｍ）　。

４．２８−４．３７（２８，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｂ
ｒ、ｓ）。

メタノール（５ｄ）中のメチルニーアザビシクロ［３，
１，１］　　ヘプト−５−イルカルホキシレー）（Ｃ４
，１，１２ｇ、０．００７２−ｒ−Ｊｌ／）　ｃ７）溶
液を水（２０ｄ　）中の水酸化リチウム−水和物（３０
８■、　０．００７３モル）の溶液により処理しそして
得られた溶液を２０時間室温で攪拌し、次に真空下ｆｉ
ｌｌして、十分に乾燥したル中ＩＭメチルリチウム（８
，０ｄ、　０．００８０モル）により処理し、次に３．
５時間還流加熱した。混合物を放置して冷却し、次に過
剰の十分に攪拌した冷ＩＭ塩酸中に注いだ、得られた溶
液を炭酸カリウムにより飽和点に塩基性にし、そして酢
酸エチル（Ｉ　Ｘ１００　ｙｄ＞　次にクロロホルム（
２Ｘ６０ａｅ）により抽出した０合わせた抽出物を乾燥
（ＮａｔＳＯ４）しそして真空下濃縮して黄色の油とし
て表題化合物（０１６）を得た。　（３６０■、３６％
）　　この物質をさらに精製することなく用いた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ； １、９５−２．０８　（２Ｈ，ｓ）　、　２．０４　（
３Ｈ，ｓ）　、　２．１６−２．３０　（２Ｈ，ｍ）　
。

２．７９−２．８７（２Ｈ，ｉＩ）、３．１７（２Ｈ，
ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ）。

１１Ｌ別」− ５−２３アξ　−４−オ　サジア゛−ルール− アビ シロ ン 窒素下室部のエタノール（　４０ａｄ　）中のナトリウ
ムエトキシド（０．０１９モル）の攪拌した溶液を、粉
末状３Ａ分子ふるい（４ｇ）及びメチルニーアザビシク
ロ［３．１．１］　　ヘプト−５−イルカルボキシレー
ト（０４．３７０　ｌＩｇ．　０．００２４モル）　　
ヒドロキシグアニジン半サルフェート半水和物（９６０
ｇ，０．００７２モル）により処理した．混合物を１．
２５時間還流加熱し、次に水浴中で冷却しそして氷酢酸
の添加によりｐＨを５に調節し、真空下濃縮した．残渣
を製炭酸カリウム溶液（　５０１ｄ　）及び酢酸エチル
（　５０ｄ　）とともに振り次にけいそう土のプラグを
通して濾過し、有機層を分離した．水性層をクロロホル
ム（２Ｘ５０ｄ）により抽出し、そしてすべての３種の
有機溶液を合わせ、乾燥（Ｎａ＊５Ｏａ）　シそして真
空下濃縮して黄色のガムが残った。これを２０％メタノ
ール／酢酸エチルにより溶離する塩基性アル泉すのクロ
マトグラフィにかけて所望の物質が得られ、それをエー
テルにより処理して白色の固体として表題化合物（Ｅｌ
）を得た。（３２■、７％）　、　ｍｐ　１６７〜１７
０　°Ｃ０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ： ２．００−２．２０　（２Ｈ、ｍ）、２．４８　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．９８　（２８，ｄｄ。

Ｊ−７Ｈｚ　及び２Ｈｚ）、３．２３（２１１，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、４．０１（２１１，ｄｄ。

Ｊ−７Ｈｚ　及び２　Ｈｚ　）　＋　４．５５　（２Ｈ
＊　ｂ　ｒ　、ｓ　＋　Ｎ　Ｈｔ　）”ＣＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩり　　δ： １４．５．２９．３．４３．４．５２．７．５９．０．
１６７．９．１７８．９゜上」ヒＬ酸１ムム比 、（ＣＯＯＨ）２　　　　（Ｅ２） 窒素下エタノール（３（ｌｄ　”）中のナトリウム３９
０メチルｌ−アザビシクロ［３，１，１１ヘプト−５−
イルカルボキシレート（Ｄ４．４３０■、　０．００２
８モル）及びアセドアミドオキシム（Ｄ５．１．０３ｇ
、　０．０１４モル）を加えた。混合物を１時間還流加
熱し、次に水浴中で冷却しそして氷酢酸の添加によりｐ
Ｈ５に調節した。混合物を真空下濃縮しモして残渣を濃
炭酸カリウム溶液により塩基性にし、次に酢酸エチル（
１００ｄ）により十分に振盪し、濾過した。有機層を分
離し、乾燥ｃＮ１１！Ｓ０４〉シそして真空下濃縮して
オレンジ色の油が残り、それを最初エーテル次にｌ：２
エーテル／酢酸エチルにより溶離する塩基性アルミナの
クロマトグラフィにかけて淡黄色の油（２９０１１Ｐ）
を得た。これをそのしゆう酸塩に転換しそしてエーテル
／メタノールから再結晶して白色の固体として表題化合
物（Ｅ２）を得た。　（２７０ｇ。

３６％）　、　閣ｐ　１５３〜１５６　　°Ｃ０しゅう
酸塩；　−’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）　　δ：２．１
８−２．３２　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．３５　　（３
Ｈ，ｓ）、　　２．５０　　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　３．５１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）
、　３．７５　（２Ｂ、ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈ２）
、　４．５２　（２１１，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ及び２Ｈｚ
）　。

目ＣＮＭＲ（ｄ”ＤＭｓＯ）δ： １１．０４．１１．０６．１３．１８．２６．６０．４
７．９２．５Ｂ、３６゜１６４．６８．１６７．０２．
１７６．４３分析：Ｃｄｌ。Ｎａ０．ＣＪｔＯｎ 計算値Ｃ：　４９．０７；　Ｈ：　５．６２；　Ｎ：　
１５．６１％実測値Ｃ：　４Ｂ、９７ｉ　Ｉｔ：　５．
６２；　Ｎ：　１５．５５％ビシ　　ロ　　　　　　　
ヘ　　　　ン　　　　　　　　　　Ｅメタノール（１５
ｄ）中の粗１−アザビシクロ［３，１，１］　ヘプト−
５−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ６．６２０ｍｇ、０
．００５０モル）の攪拌溶液を、無水炭酸カリウム（８
３０■、　０．００６０モル）及びトシルメチルイソシ
アニド（１，０７ｇ、　０．００５５モル）により処理
した。混合物を１．５時間還流加熱し、次に真空下濃縮
しモして残渣を濃炭酸カリウム溶液（１０ａｊ）により
処理しそしてクロロホルム（３Ｘ３０ｄ）により抽出し
た０合わせた抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ４）　Ｌそして
真空下ｆｉｌｌｌして黄色の油が残り、それをポリ燐酸
（２０ｇ）により処理しそして０．２５時間１４０℃で
加熱した。熱溶液を、良く撹拌しつつ、注意深く過剰の
冷炭酸カリウム溶液に注いだ、混合物を酢酸エチル（２
Ｘ５０ｄ）により抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ
ｔＳＯ＜）　シそして真空下！縮してオレンジ色の油が
残った。これを酢酸エチルにより溶離する塩基性アルξ
すのクロマトグラフィにかけた。得られた無色の油をそ
のしゅう酸塩に転換し、メタノール／アセトンにより結
晶化して淡黄色の固体として表題化合物（Ｈ３）を得た
。（１２ｕ）ｍｐ　１３９〜１４３℃。

しゅう酸塩：　　’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ：２．３
２−２．４７　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．４７−２．６
０　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．６３　　（２Ｈ。

ｔ、、Ｌ−７Ｈｚ）、　３．７６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−
７Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　４．５８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７
Ｈｚ及び２１１２）、　７．１５　（ＩＨ，ｓ）、　８
．２４　（１８゜Ｓ）。

ＭＳニー　Ｃ＊Ｈ＋ｔＮｘＯとしてＰ・１６４．０９４
９実測値Ｍ”　−１６４，０９５１ ザビシ　ロ　　　　ヘプ　ン　　　　　　Ｅ、　（Ｃ０
０Ｔ（）　２ （Ｅｔｆｉノ ポリ燐酸（２５ｇ）中の１−アザビシクロ　［３，１，
１１ヘプト−５−イルカルボキシアミド（０１２，６４
０■。

０．００４６モル）及びビニレンカーボネ−１−（６０
０■。

０．００６９モル）の十分に攪拌した混合物を１時間１
２０℃で加熱した。熱溶液を次に良く攪拌しつつ過剰の
炭酸カリウム溶液に注意深く注いだ、水性混合物を炭酸
カリウムにより飽和し、酢酸エチル（Ｉ　Ｘ１００　ｄ
）次にクロロホルム（ｔ　ｘｌｏｏ　ｄ）により抽出し
た０合わせた抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯｎ）しそして室
温で真空下！縮した。残渣を最初酢酸エチル次に１５％
メタノール／酢酸エチルに増大してｔｌｌする塩基性ア
ルミナのクロマトグラフィに直ちにかけて、無色の油（
６０Ｍ　’）を得た。これをそのしゅう酸塩に転換し、
メタノール／エーテルにより再結晶して白色の固体とし
て表題化合物（Ｆｉ４〉を得た。（６５■、６％）　、
　ｍｐ　１６５〜１６６°Ｃ０轟ＩＩ　　ＮＭＲ（ｄ−
ロＭＳＯ）　　　δ　：２．２０−２．３３　　（２Ｈ
，鋤）、　　２．４５−２．５５　　（２Ｈ，輪）、　
　３．５２　　（２８゜ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７５
　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　４．４７
　（２Ｈ。

ｄｄ、ＪｍＩＨｚ及び２Ｈ２）、　７．２７　（ｌ）ｌ
、ｓ）、　８．１８　（ＩＨ，ｓ）。

分析：　ＣＪ＋ｔＮｔＯ，ＣよＨ８０４計算値Ｃ：　５
１．９７；　Ｉｆ　５．５５＋　Ｎ：　１１．０２％実
測値Ｃ：　５１．７４ｉ　Ｈ：　５．５５：　ｌｌ？　
１０．７３％表題化合物（Ｈ５）を、白色の固体（３９
％）として実施例２に示した方法を用いてメチルｌ−ア
ザビシクロ　［３，１，１］ヘプト−５−イルカルボキ
シレ−）（Ｄ４）及びプロピオンアミドオキシム（Ｄ７
）から製造した。　ｍｐ　１４８〜１５Ｑ’Ｃ。

１、　ＡＩＥ／Ｉ　Ｉｖ　、　　　　ＩＩＩ　　ＩＩＭ
Ｄ　　／ｒｌ”ｎＭ＜０）　　＆　　Ｈ１，２４ （３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．１７−２．３２（２Ｈ
，ｍ）、２．４５−２．５２ 分析 ：　　Ｃ＋Ｊ＋５ＮｓＯ，Ｃ冨ＨｘＯａ計算値 Ｃ： ５０．８８； Ｈ： ６．０４゜ Ｎ： １４．８３％ 実測値 Ｃ： ５０．６６； Ｈ： ６．００゜ Ｎ： １４．８０％ （Ｈ６） 表題化合物 （Ｈ６） を、 白色の固体 （３３％） とし て実施例２に示した方法を用いてメチル１−アザビ・ソ
カロ ］９ １１ヘプし−６−イルーｈＩｌｚゼ上、１ノし−ト　（
Ｄ４）及びブチルアミドオキシム（Ｄ８）から製造した
。■ｐ１３５〜１３７℃。

しゅう酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ｄ”ＤＭｓＯ）　　δ：
０．９３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　１．６９　（
２Ｈ，セックステッドＪ−７１１ｚ）、　２．１７−２
．３２　（２Ｈ，ｍ）、　２．４５−２．５５　（２Ｈ
，ｍ）。

２．６８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．５０　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．７６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　４．５０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）　。

分析：　Ｃ＋＋Ｈ＋ＪｓＯ，ＣｔＨｔ０４計算値Ｃ：　
５２．５２ｉ　Ｈ＋　６．４４；　Ｎ：　１４．１３％
実測値Ｃ：　５２：３５；　Ｈ：　６．４４：　Ｎ：　
１４．２２％表題化合物（Ｅ７）を、白色の固体（３６
％）として実施例２で示された方法を用いメチルｌ−ア
ザビシクロ　［３，１，１］ヘプト−５−イルカルホキ
シレ−）　　（Ｄ４）　及びシクロプロピルカルボキシ
アミドオキシム（Ｄ９）から製造した。　ｍｐ　１４９
〜１５０°Ｃ０しゅう酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ｄｈＤＭ
ｓＯ）　０．８５−０．９３　（２Ｈ。

ｍ）、　　１．０２−１．１４　　（２８１）、　　２
．０７−２．３０　　（３Ｈ，鵬）、　　２．４０−２
．５３　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．４７　　（２Ｈ，ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ）、　　３．７２　　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ　・７　ＩＩ　ｚ　及び２Ｈｚ）、　４．４５　（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７１１ｚ　及び２８り分析’　Ｃ＋＋Ｈ
＋５ＮｓＯ，Ｃｔｌｈ０４計算値１：　５２．８８ｉ　
Ｈ：　５．８０＋　Ｎ：　１４．２３％実測値Ｃ：　５
２．７５：　Ｈ：　５．８０；　Ｎ：　１４．０６％表
題化合物（Ｅ８）を、白色の固体（３７％）として実施
例２に示された方法を用いてメチルｌ−アザビシクロ　
［３，１，１１ヘプト−５−イルカルホキシレー）　　
（Ｄ４）及びバレルアミドオキシム（Ｄｌｌ）から製造
した。　ｓｐ　１２８〜１３０　°Ｃ０しゅう酸塩：　
−’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）　　δ：０．８８　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　１．２５−１．４０（２＋１
．ｍ）、１．５５−１．７０（２Ｈ５鴎）、　　２．１
５−２．３０　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．４５−２．５
５　　（２Ｈ，ｓ＋）。

２．６８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−Ｈｚ）、　３．４８　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、３．７４　（２Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　４．５０　（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈ２）　。

分析：　　Ｃ＋Ｊ＋Ｊ３０．ＣｚｔｌｘＯｎ計算値Ｃ：
　５４．０１；旧６．８０ｉ　Ｎ：　ｔａ、ｓｏ％実測
値Ｃｉ　５３．８８ｉ　Ｈ：　６．８７；　Ｎ：　１３
．２８％［」４斑」− シ チル− キ ジア 、　ｒｃＯＯＨ）ｚ　　　　（Ｅ９） 窒素下メタノール（２０ｄ　）中のナトリウム２９０ｍ
ｇ　（０，０１２モル）から製造したナトリウムメトキ
シドの攪拌溶液を、メチル１−アサビシクロ［３，１，
１１ヘプト−５−イルカルホキシレー）　（Ｄ４゜３０
０■、　０．００１９モル）　　メトキシアセドアミド
オキシム（口１０．１．０ｇ、　０．００９７モル〉及
び粉末状３Ａ分子ふるい（２，５ｇ）により処理した。

混合物を３．５時間還流加熱し、次に水浴中で冷却しモ
して氷酢酸の添加によりｐＨ６に調節した。混合物を真
空？ａ縮しモして残渣を製炭酸カリウム溶液により塩基
性にし、次に酢酸エチル（１００ｄ）とともに振盪した
。混合物を濾過しそして有機層を分離し、乾燥（Ｎａｉ
ＳＯ４）　　シそして真空下：ａ縮して黄色の油が残っ
た。この物質を塩基性アルξすのクロマトグラフィに２
回にかけ、それぞれ最初エーテル次に２０％酢酸エチル
／エーテルにより溶離して最終的に無色の油（８０ｍｇ
）を得た。これをそのしゅう酸塩に転換しそしてアセト
ンにより結晶化して白色の固体（１２％）として表題化
合物（Ｂ９）を得た。

ｍｐ　　１０２〜１０４　　℃。

しゅう酸塩＋　−’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓＯ）　　δ：
２．１５−２．３０　　（２Ｈ，ｓ）、　　２．４７−
２．５５　　（２Ｈ，鋤）＋　　３．３３　　（３Ｈ。

ｓ）、　３，５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．
７７　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７）１ｘ及び２Ｈｚ）、　４
．５３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２ＦＩｚ）、　４
．５５（２Ｆ１．ｓ）。

ン　　　　　　　　　　　　　Ｅ 、（ＣＯＯＨ）２ 表題化合物（ＥＩＯ）を、白色の固体（３２％）として
実施例２に示された方法を用いてメチル１−アザビシク
ロ　［３，１，１１ヘプト−５−イル−カルボキシレー
ト（０４）及びヘキサノアミドオキシム（０１３）から
製造した。　ｍｐ　１２７〜１２９°Ｃ０しゅう酸塩？
　−’ＨＮＭＲ（ｄ″ＤＭＳＯ）　　６　：０．８７　
　（３１１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　１．２５−１．
４０　　（４１０＋ｌＩ）＋　　　１．５７−１．７３
　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．１５−２．３０　　（２ｔ
ｌ、ｍ）、　　２．４５−２．５５　　（２Ｈ。

ｓ＋）、　２．６８　（２１１，ｔ、Ｊ−７ｆｌｚ）、
　３．５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

３．７５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７）１ｘ及び２Ｈｚ）、
　４．５０　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ　・７１ｆ　ｚ及び２Ｈｚ）　。

分析：　Ｃ＋ｓＨ＊＋ＮｚＯ，ＣｔＨｔＯ４計算値Ｃ：
　５５．３７；　Ｈ：　７．１３；　Ｎ：　１２．９２
％実測値Ｃ＋　５５．５３ｉ　Ｈ：　７．１６：　Ｎ：
　１２．９１％ｌ」虹１ｕユ メチル１−アサビシクロ　［３，１，ＩＪヘプト−５−
イルカルボキシレート　（Ｄ４）を実施例２について記
載された方法を用いてＥ−ベント−２３エンアミドオキ
シム（Ｏｌｏにより処理した。粗生成物を最初１：ｌエ
ーテル７８７５７次に純粋なエーテルにより溶離する塩
基性アルξすのクロマトグラフィにより精製して無色の
油を得た。これをそのしゅう酸塩に転換しそしてメタノ
ール／エーテルにより再結晶して表題化合物（［！１１
）を９０％そして対応するｌ−ブテン異性体を１０％含
む白色の固体（２５％）を得た。　ｍｐ　１３２〜１３
５　℃。

しゅう酸塩：　−’ＨＮ？ＩＲ（ｄ”ＤＭｓｏ）　　δ
：　　（主なｔ他律）　１．６４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７
Ｈｚ）、２．１６−２．３２　（２Ｈ，ｍ）、　２．４
２３２．５７　　（２Ｈｔｍ）、　３．４０−３．５７
　　（４Ｈ，ａ＋）、　　３．７５　　（２Ｈ，ｄｄ。

Ｊ　−７ＩＩ　ｚ及び２１１ｚ）、　４．４８　（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ　及び２Ｈｚ）　。

５．４８−５．７４　　（２Ｈ，ｍ）。

目ＣＮＭＲ（ｄ’　ＤＭＳＯ）　　δ：　（主な異性体
）　１３．２２゜１？、６６、２６．６６、　２８．６
４．　３８．９６．　４７．９６．　５Ｂ、４１゜１２
４．３０．　１２８．７６、　１６４．７Ｂ、　　（ｃ
ｏｏｎ）、、１６９．１６゜１７６．６５゜ 窒素下の一６５℃の乾燥テトラヒドロフラン（１００−
）中のリチウムジイソブロピルマ≧ｌ″ｒｌ（Ｍ？）ク
ロヘキサン溶液の４．０ｄ　、　０．００６０モル）の
攪拌溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５Ｉｉ）中の２−
［２−（４−メチルフェニルスルホニル）エチル１−１
，２３ジオキソラン（ヨーロッパ特許第０３２２１８２
号明細書の化合物Ｄ５＋１．５４ｇ、０−００６０モル
）　（７）溶液により処理した。得られた溶液を一６５
℃で１ｏ分間攪拌後、乾燥ＴＨＦ（８ｙｄ　）中のｔｎ
ｉ−アザビシクロ［３，１，１１ヘプト−５−イルカル
ボキシアルデヒド（口６．５５０■、　０．００４４モ
ル）の溶液を加えた０反応混合物を３０分かけて放置し
て一２０’Ｃに加温し、次に氷酢酸（５ａｆ）により処
理しそして真空下１縮した。残、渣を氷酢酸（１００ｄ
）中に溶解し、４−トルエンスルホン酸（２０ｇ）によ
り処理しそして２４時間還流加熱した。溶液を真空下濃
縮し、モして残渣を濃炭酸カリウム溶液により塩基性に
しそしてクロロホルム（２Ｘ８０ｄ）により抽出した０
合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯａ＞　シ、真空下濃
縮して褐色の油が残り、それをにｕｇｅｌｒ３ｈｒ装置
で蒸留した。

０．１ｓｍＨｇで１３０〜１５０℃で沸騰する物質を集
めそして次に最初不純物を除くためエーテル次に表題化
合物（Ｅ１２）を取り出す１０％メタノール／酢酸エチ
ルにより溶離する塩基性アル多すのクロマトグラフィに
かけて（２１２）を無色の油として得た。

（４■） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６　； １．９２３２．０８　（２Ｈ，ｍ）、　２．２５−２．
３５（２■、ｍ）、　２．８４−２．９４（２Ｈ，ｉ＋
）、　　３．１７　　（２１１，ｔ、Ｊ−７１０ｚ）、
　　３．８６−３．９５　　（２Ｈ，ｍ）。

５．９２−５．９５　（ＩＨ＋ｍ）、６．２０−６．２
５（ＩＨ，ｍ）、　７．２５−７．２８（ＩＨ，ａ＋）
。

五酸化燐（２，８ｇ＋０．０２５モル）及びメタンスル
ホン酸（２８ｇ、０．２５モル）の混合物を１時間室温
で攪拌し次にＮ′−アセチル−１−アザビシクロ［３，
１，１１ヘプト−５−イルヒドラジド（０１５，９８０
■、　０．００５０モル）に加えそして混合物を２時間
７０°Ｃに加熱した。溶液を放置して冷却し、次に良く
攪拌しつつ過剰の冷製炭酸カリウム溶液に注意深く加え
た。混合物をクロロホルム（２Ｘ７０ｍ）により抽出し
、合わせた抽出物を乾燥（ＮａｔＳＯ４）　　シそして
真空下濃縮して黄色の油が残った。これを１０％メタノ
ール／酢酸エチルにより溶離する塩基性アルξすのクロ
マトグラフィにかけ、得られた無色の油をそのしゅう酸
塩に転換した。これをメタノール／エーテルにより再結
晶して白色の固体として表題化合物（Ｅ１３）を得た。

　（１９０■、１４％〉■ｐ　１４９〜１５０℃。

しゅう酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ｄ”ＤＭｓＯ）　　δ：
２．１８−２．３２　（２８，ｍ）、　２．４２３２．
５７　（２Ｈ，ｍ）、　２．４８　（３Ｈ。

ｓ）、　３．５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．
７６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）、　４．
４７　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７Ｈｚ及び２Ｈｚ）　。

分析：　　ＣＪ＋５Ｎ３０．ＣｔＨｔ０４計算値Ｃ：　
４９．０７ｉ　Ｈ：　５．６２；　Ｎ：　Ｌ５．６１％
実測値Ｃ；　４Ｂ、９３；　Ｈ：　５．６３；　Ｎ：　
１５．８３％遣」虻ｔｕ Ｍｅ ／ ｒｃＯＯＨ）ｚ メタノール（１５ｄ）中の粗１−アザビシクロ［３，１
，１１ヘプト−５−イルカルボキシアルデヒド（Ｄ６．
０．００２６モル）の溶液を０−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（２２０ｍ＋７．０．００２６モル）により
処理し、得られた溶液を室温で２日間放置した。溶液を
真空下濃縮し、残渣を濃炭酸カリウム溶液により塩基性
にしそしてクロロホルム（２Ｘ５００　ｄ）により抽出
した６合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ、３０４）しそして
真空下濃縮して淡黄色の油が残り、それを１０％メタノ
ール／酢酸エチルにより溶離する塩基性アルミナのクロ
マトグラフィにかけた。得られた無色の油をそのしゅう
酸塩に転換しそしてメタノール／エーテルにより再結晶
して白色の固体として表題化合物（８１４）を得た。（
８０■８１３％）ｍｐ　１２６〜１２９℃。

しゅう酸塩：　−’ＨＮＭＲ（ｄ’ＤＭｓｏ）　　δ：
２．０５−２．２０　　（４Ｈ，鳳）、　　３．３８−
３．５３　　（４Ｈ，ｓ）、　　３．７５　　（３Ｈ。

ｓ）、　４．１５−４．２５　（２Ｈ，ｍ）、　’１．
４７　（１８，ｓ）。

分析：　ＣＪ＋ＪｇＯ，ＣｘＨ富０４ 計算値Ｃ：　４９．１８．　Ｈｊ　６．６０ｉ　Ｎ：　
１１．４７％実測値Ｃｊ　４９．０８；旧６．６５ｉ　
Ｎ：　１１．３６％塩酸塩は、エーテル中の塩化水素を
用い遊離塩基から同様にして得られる。

実施例１５ Ｅ及びＺ−５−アセチル−１−アザビシクロ［３，１，
１］ヘプタンＯ−メチルオキシムし゛ゆう酸塩（［！１
５） ｒＥ１５） メタノール（２０ｄ）中の５−アセチル−１−アザビシ
クロ　［３，１，１］ヘプタン（ＤＩ６．３６０＋ａｇ
、０．００２６モル）の攪拌溶液をＯ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（２５０■、　０．００３０モル）に
より処理しそして２０時間室温に放置した。溶液を真空
下ｔｌＩ４縮しモして残渣を濃炭酸カリウム溶液により
塩基性にしそしてクロロホルム（２Ｘ６０ｄ）により抽
出した。

合わせた抽出物を乾燥（ＮａｚＳＯｎ）　　Ｌそして真
空下ｆｉ１１して褐色の油が残り、それを５％メタノー
ル／酢酸エチルにより溶離する塩基性アルξすのクロマ
トグラフィにかけた。得られた淡黄色の油をそのしゅう
酸塩に転換しそしてメタノール／エーテルにより結晶化
して、白色の固体でＥ＋Ｚ異性体の２：３混合物として
表題化合物（Ｅ１５）を得た。

（１１０■、　１４％）　、　ｗ＋ｐ　１１０〜１１６
°Ｃ０Ｌ＊う酸塩ｉ　−’ＨＮＭＲ（Ｅ／Ｚ異性体の２
：３混合物）　１．７０及び１．７１　（以下とともに
３Ｂ、２　ｘ　ｓ）。

２．０５−２．２０　（４Ｈ，ｍ）、　３．３５−３．
４５（２Ｈ，ｍ）、　３．４７−３．６０（２Ｈ，ｍ）
、　３．６７　（Ｓ、ＣＨ３０，Ｚ−異性体）、３．７
６（３，ＣＨ３０゜Ｅ−異性体）、　４．１２３４．２
５　（２Ｈ，ｍ）Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｌｓｔｅｒ　　ラッ
ト　（Ｏｌａｃ、英国）からの大脳皮質を２．５容量の
水冷５０ｍＭ　）リスバッファーｐＨ７，７（２５℃）
中でオモゲナイズする。　２５．ＯＯＯＸｇで４０１５
分間遠心分離後、ペレットを２．５容量バツフアーに再
懸濁し、洗浄を３回以上繰返す、最終の再懸濁物は２．
５容量でありそしてホモジネートを一２０℃で１！ｌｉ
ずつ貯える。

インキユベーション（全容１２ｄ）を、上述のバッファ
ーを用い３Ｈ−オキソトレモリンーＭ（３Ｈ−ＯＸＯ−
Ｍ）実験において２ｍＭ塩化マグネシウムの添加により
製造する。　３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（３Ｈ
−ロＮＢ）については、ｌｉｄの貯えた膜を３０−に希
釈しそして０．１ｍをテスト化合物及び０．２７ｄＭ　
（Ｃ，２５，０００ｃｐｓ）の３Ｈ４ＮＢ（Ａｍｅｒｓ
ｈａａ＋’１ｎｔｅｒ−ｎａｔｉｏｎａｌ）　　と混合
する。　３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍでは、１−の膜を６Ｉ１１に
希釈しそして０．１ｄをテスト化合物及び２　ｎＭ　　
（Ｃ，２５０，０００ｃｐｍ）の３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ　　
（ＮｅＨＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）と混合する。

３Ｈ−ＱＮＢの非特異性結合は、ｌμＨのアトロピンサ
ルフェート　（２μＨアトロピン〉を用いて定義され、
そして３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍのそれは、１０μＨのオキソト
レモリンを用いる。非特異性結合値は、代表的にはそれ
ぞれ全結合の５％及び２５％である。インキユベーショ
ンは、３０分間３７℃で行われそしてサンプルを−ｈａ
ｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルターを用いて濾過する。　（
３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験においてフィルターは水中０．０
５％ポリエチレンイミン中に３０分間予め浸漬される）
、フィルターを３×４−水冷バッファーにより洗う、放
射能を、シンチラントとして２３のＰｉｃｏ−Ｆｌｕｏ
ｒ　３０　（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いるＰａｃｋａｒｄ
　ＢＰＬロシンチレーシッンカウンターを用いて評価す
る。

このテストは、テスト化合物のムスカリン結合活性の指
標を提供する。結果は、ムスカリン作用薬３Ｈ−０χ０
−Ｍ及びムスカリン拮抗薬３Ｈ−ロＮＢの置換のための
ＩＣ，ｓ。値（即ち５０％リガンドの結合を阻害する濃
度）として得られる。比ＩＣ５ａ　（３Ｈ−ＱＮＢ）／
ＩＣ５ｏ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）は、化合物の作用薬の
性質の指標を与える０作用薬は概して大きな比を示し、
拮抗薬は概して１に近い比を示す。

結果を表１に示す。

自発手続補正書 平底 ２年 月 ２ 日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｚは複素環式基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑは５員芳香族環を完結する３員二価残基であり
   そして酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１又は２個のヘ
   テロ原子又は３個の窒素原子を含み、任意のアミノ窒素
   はＣ＿１＿−＿２アルキル、シクロプロピル又はプロパ
   ルギル基により置換されさらに任意の環炭素原子は任意
   に基Ｒ＿１により置換されていてもよい）；又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ＿１、Ａ＿２及びＡ＿３は５員芳香族環を完結
   しそしてＡ＿１は酸素又は硫黄であり、Ａ＿２及びＡ＿
   ３の１個はＣＲ＿２であって他は窒素又はＣＲ＿３であ
   り、又はＡ＿２は酸素又は硫黄であり、Ａ＿１及びＡ＿
   ３の１個はＣＲ＿２であって他はＣＲ＿３であり；そし
   てＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は独立して水素、ハロゲン
   、ＣＮ、ＯＲ＿４、ＳＲ＿４、Ｎ（Ｒ＿４）＿２、ＮＨ
   ＣＯＲ＿４、ＮＨＣＯＯＣＨ＿２、ＮＨＣＯＯＣ＿２Ｈ
   ＿５、ＮＨＯＲ＿４、ＮＨＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ＣＯＲ
   ＿４、ＣＯＲ＿５、シクロプロピル、Ｃ＿２＿−＿５直
   鎖アルケニル、Ｃ＿２＿−＿５直鎖アルキニル又はＣ＿
   １−＿５直鎖アルキルであって任意に末端でＯＲ＿４、
   Ｎ（Ｒ＿４）＿２、ＳＲ＿４、ＣＯ＿２Ｒ＿４、ＣＯＮ
   （Ｒ＿４）＿２又は１、２又は３個のハロゲン原子によ
   り置換されていてもよく、ここで各Ｒ＿４は独立して水
   素又はＣ＿１＿−＿３アルキルでありそしてＲ＿５はＯ
   Ｒ＿４、ＮＨ＿２又はＮＨＲ＿４である）であるか； 又はＺは基−Ｃ（Ｒ＿７）＝ＮＲ＿６｛ここでＲ＿６は
   基ＯＲ＿８（ここでＲ＿８はＣ＿１＿−＿４アルキル、
   Ｃ＿２＿−＿４アルケニル、Ｃ＿２＿−＿４アルキニル
   である）、基ＯＣＯＲ＿９（ここでＲ＿９は水素又はＲ
   ＿８である）又は基ＮＨＲ＿１＿０又はＮＲ＿１＿１Ｒ
   ＿１＿２（ここでＲ＿１＿０、Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿
   ２は独立してＣ＿１＿−＿２アルキルである）でありそ
   してＲ＿７は水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、
   ただしＲ＿６が基ＯＣＯＲ＿９又はＮＨＲ＿１＿０のと
   きＲ＿７はＣ＿１＿−＿４、アルキルである｝である〕
   の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 （２）Ｚの５員芳香族環はオキサジアゾール、オキサゾ
   ール、チアジアゾール、チアゾール、フラン、トリアゾ
   ール又はテトラゾール環である請求項１記載の化合物。 （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が独立して水素、ハロ
   ゲン、Ｎ（Ｒ＿４＾１）＿２（ただし各Ｒ＿４＾１は独
   立して水素又はメチルである）、直鎖Ｃ＿２＿３、アル
   ケニル、直鎖Ｃ＿２＿−＿３アルキニル、シクロプロピ
   ル又は直鎖Ｃ＿１＿−＿５アルキルであって、任意に末
   端でＯＲ＿４＿２又は１、２又は３個の弗素原子（ただ
   しＲ＿４＾２はメチルである）により置換されていても
   よい請求項１又は２記載の化合物。 （４）Ｒ＿６がメトキシ、エトキシ、アルキルオキシ、
   プロパルギルオキシ、アセトキシ又はジメチルアミノで
   ある請求項１記載の化合物。 （５）Ｒ＿７が水素又はメチルである請求項４記載の化
   合物。 （６）化合物が ５−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン、
   ５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン、
   ５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−１−アザビ
   シクロ［３，１，１］ヘプタン、 ５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１−アザビ
   シクロ［３，１，１］ヘプタン、５−（３−エチル−１
   ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザビ
   シクロ［３，１，１］ヘプタン、５−（３−プロピル−
   １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−アザ
   ビシクロ［３，１，１］ヘプタン、 ５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール５−イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプ
   タン、 ５−（３−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン、
   ５−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾ
   ール５−イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプ
   タン、 ５−（３−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール５
   −イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン、
   Ｅ−５−（３−プト−２−エニル−１，２，４−オキサ
   ジアゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［３，１，
   １］ヘプタン、 ５−（フル−２−イル）−１−アザビシクロ［３，１，
   １］ヘプタン、 ５−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５
   −イル）−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン、
   Ｅ−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプト−５−イル
   カルボキシアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム又はＥ及び
   Ｚ−５アセチル−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプ
   タンＯ−メチル−オキシム 又は前記の化合物の任意のものの製薬上許容しうる塩で
   ある請求項１記載の化合物。 （７）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ＡはＺ又はそれに転換可能な電子求引性基を表し
   、Ｌは脱離基でありそしてＲ＿１＿３は水素又はＮ保護
   基を表す） の化合物を環化し、次に任意に又は必要に応じ、任意の
   Ｒ＿１＿３保護基を除去し、ＡをＺに転換し、Ｚを相互
   変換し及び／又は製薬上許容しうる塩を形成することよ
   りなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 （８）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｚ″は請求項１で規定したＺに転換可能な基であ
   る） の化合物又はその塩。 （９）化合物が メチル１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプト−５−イ
   ルカルボキシレート、 １−アザビシクロ［３，１，１］ヘプト−５−イルカル
   ボキシアルデヒド、 １−アザビシクロ［３，１，１］ヘプト−５−イルカル
   ボキシアミド、 Ｎ′−アセチル−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプ
   ト−５−イルヒドラジド、又は ５−アセチル−１−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタ
   ンである請求項８記載の化合物。（１０）請求項１記載
   の化合物及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。 （１１）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
   化合物。 （１２）痴呆の治療及び／又は予防に用いられる請求項
   １記載の化合物。 （１３）痴呆の治療および／又は予防のための薬剤の製
   造用の請求項１記載の化合物の用途。