JPH0327377A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野Ｊ 不発明は、薬理活性を有する化合物、それらの製造方法
、および医薬としてのそれらの使用に関する。 こ従来の技術ｊ 欧州特許公開第０２６１７６３号および同第０２８７３
５６号は、３位において、５員芳香族複素環で置換され
た非芳香族ｌ−アザニ環式化合物を開示している。 ：発明の構成］ 中枢神経系に存在するムスカリン性受容体での《工》 ［式甲、ＸおよびＹのうち一方は水素を、他方は２を表
し、ここでＺは次弐： （Ｑは５員芳香環を完或する３員の二価残基を表５、２
または３個の窒素原子を含み、アミノ窒素はどれもＣ，
−，アルキル、シクロプロビルまたはプロパルギル基で
Ｒ換されている）の基であり、ｒは２または３の整数を
表し、Ｓはｌまたは２の整数を表し、そしてｔは０また
はｌを表す、ただしＹが水素であるときＳはｌである］ で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩が提
供される。 ある種の式（Ｔ）の化合物は多くの立体異性体＜ｍ像体
を含む）として存在することができる。 本発明はこれらの立体異性体の各々および混合物（ラセ
ミ体を含む）に及ぶものである。個々の異性体は慣用法
により互いに分離できるし、立体特異的合成または不斉
合威によっても所定の異性体を得ることができる。 ２個の不斉中心をもつ式（Ｉ）の化合物（この場合Ｙは
水素以外である）において、基Ｙおよび（ＣＨ！）Ｓｑ
ａが両方の橋頭原子と基Ｙに結合した環炭素原子を含む
分子平面の同じ側にある立体配置はここではエキソ配置
と呼ぶことにする。同様に、基Ｙおよび（　Ｃ　Ｈ　ｚ
）　ｓ橋が上記の分子平面の相反する側にある化合物の
立体配置はここではエンド配置と呼ぶことにする。好ま
しくは、式（Ｉ）の化合物はエキソ配置をもつ。 式（Ｈの化合物は通常の薬学的に許容しうる酸、例えば
塩酸、臭化不素酸、リン酸、酢酸、７マル酸、サリチル
酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、シュウ酸、
およびメタンスルホン酸と酸付加塩を形或することがで
きる。 好適な（ｒ．ｓ，ｔ）の組合わせには（２，１．０）、
（３．ｉ．０）、（２．２．０）、（２．１，ｉ）およ
び（３．ｌ．ｌ）が含まれる。（ｒ，ｓ，ｔ）の組合わ
せの例は（２．ｌ．Ｏ）、（３．ｌ，０）および（２，
２．０）である。 ２の定義に含まれる５員芳香族複素環にはＩ−アルキル
ー！．２．３−トリアゾール−４−イル、２−アルキル
ー１．２．３−トリアゾール−４−イル、３−アルキル
ー１．２．３−トリアゾール４−イル、１−アルキル−
１．２．４−トリアゾール−３−イル、１−アルキルテ
トラゾールー５−イル、および２−アルキルテトラゾー
ル−５−イルが含まれ、ここで“アルキル“はＣ　＋−
Ｚアルキル、シクロプロビルまたはプロパルギル基を表
す。 Ｚのアルキル置換基は好ましくはｌ．２．３トリアゾー
ルー４−イルおよびテトラゾール−５−イルの２位、！
．２．４−トリアゾール−３−イルの工位に存在する。 基２のアミノ窒素上の好適な置換基はメチルである。 ２の例にはｌ−メチル−Ｓ．２．３−トリアゾール−４
−イル、２−メチル−１．２．３−トリアゾール−４−
イル、３−メチル−１．２．３トリアゾールー４−イル
、２−エチル一二．２．３−１・リアゾール−４−イル
、ｌ−メチルーｌ．２．４−！−リアゾールー３−イル
、２−メチルテトラゾール−５−イル、および２−エチ
ルテトラゾール−５−イルが含まれる。 また、本発明は式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩の製造方法を提供し、その方法は （ａ）式（■）： （ｉ）．弐口、Ａは２またはそれに転換しうる基（ｉ）
［式中、Ａはー（ＣＨｚ），Ｌ＋を表し、ここでＬは離
脱基であるか、またはＡとＬ１が一緒になってーＣＯＯ
−を表す；Ｊｘｋおよびｌのうちｉつはｌであり、他の
２つは独立に２または３の整数を表す；そしてＲ，は不
素またはＮ一保護基を表す〕の化合物を環化して、式（
ｌａ）：二式甲、Ａ′はＺまたはそれに転換しうる基を
表し、Ｘ一は陰イオンであり、残りの記号は先に定義し
た通りである１の化合物を得る；か、または（ｉｊ）Ｃ
式中、Ａは電子吸引基（ｉ）［式中、Ａは不素を表し、
Ｒ，は−（ＣＨｚ）ｒＬｚを表し、ここでＬ，は離脱基
である；ｋおよび１のうち一方はＩであり、他方および
ｊは独立に２または３の整数を表す］の化合物を環化し
て、式（Ｔｕｂ）：（ＩＩｂ） ゛式口、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、残りの記号
は先に定義した通りである〕の化合物を得る；その後、
場合によりまたは必要に応じて、適当な順序で、Ｒ，Ｎ
一保護基を除去し、ＫをＡ′に転換し、Ａ′を２に転換
し、．＊意にＺを相互転換し、モして／または薬学的に
許容しうる塩を形戊する：か、または （ｂ）式（■）： 、式甲、Ｒ，は水素またはＮ一保護基であり、Ｃはー（
ｃ　Ｈｔ）　ｒ（ｃ　Ｈ！）　Ｓ一および＝（ＣＨ，）
ｔ−Ｃ頁Ａ’−ＣＨｔ−のうちのｊつまＩ二はそれに転
換しうる基であり、Ｄは別の１つまたはそれに転換しう
る基であり、モしてＥは残りの二つまたはそれに転換し
うる基であり、Ａ′はＺまたはそれに転換しうる基であ
り、そしてＬ，は離脱基である；あるいはＣはー（ＣＨ
２）ｒ−および（ＣＨ．）ｓ一のうちの一方またはそれ
に転換しうる基であり、Ｅは他方またはそれに転換しう
る基であり、そしてＤは−（ＣＨ！）Ｌ　　ＣＨＡ’　
　ＣＨ，一を表し、Ａ′とＬ３は一緒になってーＣＯＯ
−を表す：の化合物を環化する；その後、場合によりま
ｔ；は必要に応じて、適当な順序で、Ｃ，　ＤおよびＥ
を−（Ｃ　Ｈｚ）　ｒ　　　　（Ｃ　Ｈｚ）　ｓ一およ
び−ＣＣＨｘ）Ｌ　　ＣＨＡ’　　ＣＨ！一に転換し、
ＲｇｅＬｌｔ基を徐去し、Ａ′をＺに転換し、随意に２
を相互転換し、モして／または薬学釣に許容しうる塩を
形或する；か、まｔ；は （ｃ）式（■）： （工Ｖ） ″式甲、Ｆはー（　Ｃ　Ｈ　ｘ）　ｒ一および−（ＣＩ
｛！）Ｓのうちの一方またはそれに転換しうる基であり
、Ｇは他方またはそれに転換しうる基であり、Ｙ３８よ
びＹ４の一方は−（ＣＨ，）ｕ−Ｋであり、他方はー（
ｃＨｔ）ｖＷまたは−（ＣＨ！）ｖＬ．であり、ここで
ＫおよびＷは電子吸引基であり、Ｌ４ｖＬ，でない１の
化合物を環化する；その後、場合によりよた１工必要に
応じて、適当な順序で、環化生成物を加不分解および脱
炭酸し、カルボニル基をＣＨＡ’　　（Ａ’はＺまたは
それに転換しうる裁）に転換し、Ｋを定義通りのＡ′に
転換し、Ａ′を２に転換し、ＦおよびＧを適宜にー（　
Ｃ　Ｈ　２）　ｒ−および−（　Ｃ　Ｈ　＊）　ｓ−に
転換し、Ｚを相１転換し、モして／または薬学的に許容
しうる塩を形戒する、ＵおよびＶは当的の式（ｒ）の化
合物が得られるようなものである； ことから成っている・。 方法（ａ）の生戊物はＹが水素である式（Ｉ）の化合物
であり、そして方法（ｂ）または（ｃ）の生戊物はＸが
水素である式（Ｉ）の化合物であることが理解されるで
あろう。 方法（ａ）において、離脱基Ｌ１およびＬ，の例には、
クロロやブロそのようなハロゲン、トシルオキシおよび
メシルオキシが含まれる。 ｙ一保護基としてのＲ．の例にはベンジルおよび置換ベ
ンジルが含まれる。 八およびＡ′の例にはアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニルおよびシアノが含まれる。 環化反応は求核置換であり、基ＡおよびＢに適した慣用
条件下で行われる。こうして、Ｂが（Ｃ｝｛．），Ｂｒ
であり、ＡがＣ，−，アルコキシカルボニルである場合
、環化はトルエンやエーテルのような不活性溶媒中で昇
温にて行われる。Ｂが（ＣＨ！）ｊＯＴｏｓまたは（Ｃ
　Ｈｚ）　ｊＯ−Ｍｅｓである場合、それは好ましくは
塩基（例．ビリジン）の存在下に（ＣＨｚ）ｊＯＨを塩
化トシルまたは塩化メシルのような適当な試薬で処理す
ることにより得られ、この場合の環化はトルエンのよう
な不活性溶媒中！．温で、あるいは周囲温度で進行する
。ＡとＬ，が一緒になってーＣＯＯ−を形或する場合、
環化は酸（例，臭化不素）の存在下に低級アルカノール
（例．エタノール）中で実施され、続いて炭酸カリウム
不溶液のような塩基で処理される。生或する式（Ｕ　ａ
）の化合物において、Ａ′は環化のために使用した低級
アルカノールに対応するアルコキシカルボニル基である
だろう。 Ｒ．がベンジルのようなＮ一保護基である場合、これは
慣用の水素添加により、好ましくはＰｄ／Ｃのような適
当な触媒を使って接触的に除去される。Ａ′またはＫが
ペンジルオキシカルボニルである場合、脱エステル化と
脱保護は慣用の水素添加により同時に行うことができる
。 電子吸引基としてのＡの例にはＣ，−．アルコキシ力ル
ボニルＢよびシアノが含まれる。 ＡがＣＩ−４アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であり、Ｂが水素であり、モしてＲ，が（ＣＨ！）ｊＬ
＊　（Ｌ！は例えばクロロ）である場合、環化はエーテ
ルのような適当な溶媒中で式（Ｉ１）の化合物をリチウ
ムジイソブロピルアミドで処理することにより実施され
る。 方法（ｂ）において、離脱基Ｌ，の例にはハロゲン（例
．クロロ）およびヒドロキシが含まれる。 方法（Ｃ）において、Ｌ４の例にはＬ，で挙げたものの
ほかに０１−，アルコキシ（例．エトキシ）が含まれる
。電子吸引基ＫおよびＷの例にはＣ１−４アルコキシ力
ルボニルおよびシアノが含まれる。 基一（　Ｃ　Ｈ　ｘ）　Ｌ　−　Ｃ　Ｈ　Ａ　’　　Ｃ
　Ｈ　ｔ−において、Ａ′の例にはヒドロキシ、シアノ
およびホルミルが含まれる。 方法（ｂ）において、Ｌ３がヒドロキシで、Ｄがー（Ｃ
Ｈｚ）ｔ　　ＣＨＯＨ　　ＣＨ＊一である場合、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の環化は熱分解により、Ｄ．Ｏ．Ｓｐｒ
ｙ　ａｎｄ　Ｈ．Ｓ．Ａａｒｏｎ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．，　１９６９，　３４．　３６７４に記載の方法
を用いて行われ、Ａ’がヒドロキシである化合物が得ら
れる。 Ｅが−（Ｃ　Ｈｚ）　Ｌ　　Ｃ　Ｏ　　Ｃ　Ｈａ一で、
Ｒｓがベンジルである場合、環化は塩基性条件下で行わ
れる（Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌ，　Ａ．Ｍ．Ｆａｒｇｕｓ
ｏｎ．　ａｎｄ　Ｊ．Ｂ．Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，３１．　２９５７．　１９６６）　＠生成す
るケトンはトシルメチルイソシアニドと反応させてＡ′
がシアノである化合物を製造するか、またはジメチルホ
ルムアミド中でメトキシメチルトリフェニルホスホニウ
ムクロリドおよびカリウムｔ−ブトキシドと反応させ、
続いてエノールエーテルを水性酸で加水分解して％Ａ’
がホルミルである化合物を製造することができる。 Ｌ，とＡ′が一緒になって−ＣＯＯ−を形戒する場合、
環化は転位反応であり、これは極性溶媒中酸性条件下（
好ましくは、エタノール中の臭化水素）に周囲温度で行
われ、その後炭酸カリウム水溶液のような塩基で処理し
て、Ａ′がカルボキシエステル基である化合物を得る。 窒素原子はベンジルのようなＲ．Ｎ一保護基で保護する
ことが好ましく、ベンジル保護基はその後Ｐｄ／Ｃのよ
うな適当な触媒を用いて水素添加により除去される。 方法（Ｃ）において、Ｙ３およびＹ４が共にカルボキシ
エステル基を含む場合、式（ＩＴ）の化合物の環化は、
トルエンのような溶媒中昇温でカリウムｔ−ブトキシド
のような塩基により触媒されるディークマン反応である
。 生戊するＩ−ケトエステルは慣用条件下で、例えば希塩
酸中で還流加熱することにより、加水分解および脱炭酸
される。 カルボニル基は適当な還元剤によりＡ′ヒドロキシ基に
還元され、この還元は例えばエタノール中水素化ホウ素
ナトリウムを用いて周囲温度で、あるいは窒素のような
不活性雰囲気下にエタノール中のナトリウムを用いて昇
温（例えば、溶媒の沸点）で、必要とされる立体化学に
応じて実施される。 Ａ′ヒドロキシ基は、初めにそれをメシルオキシやトシ
ルオキシのような良好な離脱基に転換し、その後それを
シアン化物イオンで置換することにより、シアノに転換
される。 別法として、カルボニル基は方法（ｂ）のところで述べ
たようにＡ′シアノ基またはホルミル基に直接転換され
る。 方法（ｃ）において、Ｙ３およびＹ４が共にシアノ基を
含む場合、環化はトルエンのような溶媒中昇温で塩基（
例．カリウムｔ−プトキシド）により触媒されるソープ
反応である。 生戊するＩ−ケトニトリルは慣用条件下で、例えば希塩
酸中で還流加熱することにより、加水分解および脱炭酸
される。 Ｙ１が−（　Ｃ　Ｈ　！）　ＶＬ−である場合、環化は
欧州特許第００９４７４２号に記載されるように、不活
性極性溶媒（例．ジメチルホルムアミド）中で塩基性条
件（例．水素化ナトリウム、カリウムｔ一ブトキシド）
に実施される。 基Ａ′およびＫの転換、並びに２の相互転換は慣例的に
行われ、例えば“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅＬｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　．　Ａ．Ｒ．
ＫａＬｒｉｔｚｋｙ　ａｎｄ　Ｃ．１１１．Ｒｅｅｓ，
　Ｐｅｒｇａｍｏｎ，　１９８４のような複素環化学に
関する標準的な書物を参照されたい。 基Ａ′またはＫは、必要に応じて、希望する基Ｚを与え
る所定の転換反応に適する出発基Ｚ′に初めに転換され
る。 Ｚ′ホルミル基はＡ′アルコキシカルボニル基を水素化
ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で還元するか
、またはより好ましくは、酸で加水分解し、次に昇温で
塩化チオニルにより処理して酸塩化物に転換してＺ′ク
ロロ力ルボニル基となし、その後適当な溶媒（例．ジク
ロロメタン）中ビリジンの存在下にＯ−Ｎ−メチル化ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させてＯ−Ｎジ
メチルヒドロキサム酸を生成することにより得られる。 水素化ジイソプチルアルミニウムでの還元は希望するホ
ルミル基をもたらす。 ２′アセチル基は上記の０−Ｎ−ジメチルヒドロキサム
酸をメチルリチウムで処理すると得られる。 Ａ′ヒドロキシ基はクロム酸で処理するか、またはジメ
チルスルホキシドおよびジシクロへキシル力ルポジイミ
ドを用いてカルボニル基に酸化され、カルボニル基は方
法（ｂ）のところで述べたようにシアノまたはホルミル
に転換できる。 ２′アミノカルボニル基はＺ′クロロカルボニル基をア
ンモニアで処理すると得られ、Ｚ′シアノ基は２′アミ
ノカルボニル基をトルエン中の五酸化リンまたはテトラ
ヒド口フラン中の無水トリフルオロ酢酸のような脱水剤
で処理すると得られる。 Ｚが１．２．３−トリアゾール−４−イル基を表す場合
、２′ホルミル基は周囲温度で不活性溶媒（例．ジクロ
口メタン）中トリフェニルホスフイ冫、四臭化炭素およ
び亜鉛で処理して２．２−ジブロモエテニル基となし、
次にヘキサン中ｎ−ブチルリチウムで脱離してエチニル
基を生戊させる。 後者を不活性溶媒（例．テトラヒド０７ラン）中昇温に
てアジドトリメチルシランで処理し、次に周囲温度にお
いて低級アルコールで処理すると、未置換の１．２．３
−トリアゾール−４−イル基が得られ、これは必要に応
じてアルキル化される。 ２−アルキル基は周囲温度にてエーテル中の対応するジ
アゾアルカンで処理することにより導入できる。 また　Ｚ　Ｉアセチル基を順次塩化水素、塩素およびト
リ７エニルホス７インで処理してトリフェニルホス７イ
ンーメチレン力ルボニノレ基となし、これを昇温にてア
セトニトリル中ｍ−ニトロベンゾイルアジドで処理して
、１位がｍ−ニトロベンゾイルで保護されたｌ．２．３
−トリアゾール−４−イル基を生或させることがでさる
。保護基は低級アルコール中で長期間加熱するか、アン
モニアで処理するか、または低級アルコール中塩基性ア
ルミナでクロマトグラ７イーにかけて除去する。 得られた木置換１．２．３−トリアゾール−４−イル基
はその後上記のようにアルキル化できる。 Ｚが１−アルキルまたは３−アルキルーｌ．２．３−ト
リアゾール−４−イル基を表す式（１）の化合物は対応
する２−アルキルー１．２．３−トリアゾール−４−イ
ル化合物の製造において副生物として少量得られ、これ
らはクロマトグラ７イーにより分離できる。 ２が２−アルキルテトラゾール−５−イル基を表す場合
、ｚ′シアノ基はテトラヒドロ７ランまたはジオキサン
のような不活性溶媒中昇温にてアジドトリメチルシラン
で処理してトリメチルシリル置換テトラゾール−５−イ
ル基となす。これをメタノールのような低級アルコール
で処理してアミノ窒素の脱保護を行い、その後上記のよ
うにアルキル化を行う。 ２がｌ−アルキルテトラゾール−５−イル基を表す式（
Ｉ）の化合物は対応する２−アルキルテトラゾールー５
−イル化合物の製造において副生物として少量得られ、
これはクロマトグラ７イーにより分離できる。 Ｚが１．２．４−トリアゾール−３−イル基を表す場合
、２′シアノ基は塩化水素ガスで飽和させた乾燥エタノ
ールで処理してイミデートとなす。 これをアルキルヒドラジンで処理して対応するアミドラ
ゾンを形或する。これを無水ギ酸またはオルトギ酸トリ
エチルで処理すると、必要なｌ−アルキルー１，２．４
−トリアゾール−３−イル基が得られるだろう。 適宜に、エンド異性体は対応するエキソ異性体のエビマ
ー化により得られ、その逆も可能である。 エビマー化反応はこの方法の適当な段階で、好ましくは
基Ｙの導入以前に、標準方法を用いて実施される（Ｓａ
ｕｎｄｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．　ｉ９８８　ｐ．１６１８）。 本発明は、別の面において、式（ＩＶａ）：１式中、ｒ
％　Ｓおよびｔは式（ｉ）で定義した通りであり、Ｘ′
およびＹ′の一方は水素を、他方は２′を表し、ここで
２′は式（１）で定義した通りのＺに転換しうる基であ
る］の化合物を反応させて２′をＺに転換し、その後纏
意に薬学的に許容しうる塩を形戊することから戊る、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造
方法を提供する。 式（Ｉｆ）の化合物は慣例的に製造される。 ＡがＣ＋−ｔアルコキシ力ルボニルであり、Ｂが（ＣＨ
＊）ｊＬ＋であり、そしてＲ．が水素まＩ；はＮ一保護
基である場合、式（ｆｆ）の化合物は、式（Ｖ）： ［式中、Ｒ．はＣ　．−，アルキルであり、残りの記号
は先に定義した通りである１の化合物をリチウムジイソ
プロピルアミド（ジイソプ口ビルアミンとｎ−ブチルリ
チウムからその場で製造したもの）で処理し、その後エ
ーテルのような不活性溶媒中低温ないし昇温で化合物Ｌ
ｍ（ＣＨ！）ｊＬ＋　（Ｌｓは離脱基）と反応させるこ
とにより得られる。適当には、Ｌ１およびＬ．は両方と
もブロモである。 ＡおよびＬ，が一緒になってーＣｏｏ一を表し、ｊが２
である場合、式（Ｕ）の化合物は、先のようにリチウム
ジイソプ口ビルアミドで処理した式（Ｖ）の化合物を、
エーテルのような不活性溶媒中低温ないし昇温でエチレ
ンオキシドと反応させることにより製造される。 これとは別に、Ａ８よびＬ，が一緒になって一Ｃ００−
を表し、ｋが２であり、そして１がｌである式（ＩＩ）
の化合物は、式（■）：（ＶＩ　）

【式中、ｎは０またはｌである１の化合物と、式（■）
： （Ｖ工工》 ε式中、Ｒ７はＮ一保護基である］の化合物とを触媒愈
のトリフルオ口酢酸の存在下番こ反応させることを含む
、１．３一双極シクロ付加反応により製造できる。 ＡがＣ＋−＊アルコキシカルボニルのような電子吸引基
であり、Ｂが水素であり、モしてＲ．が（ＣＨｇ）ｊＬ
ｔである場合、式ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物（
ただしＲ，は水素）と化合物Ｌ．（　Ｃ　Ｈ　ｚ　）　
Ｊ　Ｌ　１　（　Ｌ　ｓは先に定義した通り）とを塩基
（例．炭酸カリウム）の存在下にアセトンのような溶媒
中で反応させることにより製造できる。 離脱基Ｌｓは好ましくはブロモであり、Ｌ，は好ましく
はクロロである。 式（Ｖ）の化合物は既知化合物であるか、既知化合物の
製法と類似した方法により製造しうる。 ｋが２で、Ｉが１で、Ｒ，がペンジルである式（■）の
化合物は、適当なアルカノール中のイタコン酸ジＣ１−
４アルキルを昇温においてペンジルアミンにより環化し
、次に生成したビロリジン環の２位のオキソ基を周囲温
度ないし昇温においてテトラヒド口７ラン中のＢＨ，で
還元することにより得られる。 別法として、触媒量のトリフル才口酢酸の存在下でアク
リルＭ　Ｃ　ｔ　−　４アルキルと式（■）の化合物と
の双極シクロ付加反応を行うと、直接式（Ｖ）の化合物
が得られる。 式（■）および（■）の中間体は（例えば、欧州特許公
開第００９４７４２号に記載されるように）！ｉＥ知化
合物であるか、類似方法により製造できる。 Ａ′およびＬ３が一緒になってーＣＯＯ−を表し、ｔ−
０．Ｃが−（ＣＨｔ）ｚ−であり、モしてＥが一Ｇ　Ｈ
　ｚ−である式１）の中間体は、例えばスｕｔｈａｎ　
ａｔ　ａｌ．，　Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９７７．　４２．　２８３に記
載されており、またそれらから５％Ｐｔ／Ｃによるビリ
ジン環の不素添加、および乾燥アセｈン口臭化ベンジル
と炭酸カリウムで処理することによる窒素原子のベンジ
ル化により製造できる。 Ａ′およびＬ，が一緒になって一ＣＯＯ−を表し、ｔ−
０、Ｃが一ＣＨ，一であり、モしてＥが＝（ＣＨオ），
−である式（ｍ）の化合物は、触媒量のトリフルオロ酢
酸の存在下で式（■）の化合物と５．６−ジヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オンとの：．３一双罹シクロ付加反応
を行うことにより製造できる。 Ｌ，が離脱基である式（Ｉ［ｒ）の中間体は、例えばＳ
ｐｒｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．．　
１９６９．　３４．　３６７４およびＨａｓｓａ　ｅｔ
　ａｌ．．　Ｃｈａｍ．Ｂｅｒ．．　１９６０．　９３
＋　１６８６に記載されている。 式（ＴＶ）の甲閲体は、例えば！ＪａｒＬａｌｌ　ｅｔ
　ａｌ．．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．．　　１９６３．
　５２（４），３３１；　Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ　ｅｔａ
ｌ．，　Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．．　　１９５２．　７４．　
２２１５；　Ｔｈｉｌｌ　ｅＬ　ａｉ．，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，　１９６８．　３３．　４３７６；および
欧州特許第００９４７４２号６こ記載されているか、ま
たはこれらの文献に記載されるように式（Ｖ）の中間体
から製造できる。 式（Ｖｌ）および（■）の化合物は慣例的に製造しうる
。こうして、式（ＶＴ）の化合物は、不素化ナトリウム
のような塩基の存在下に１−プチロラクトンとギ酸エチ
ルを反応させ、次に生戊したホルミル誘導体（エノール
塩）をホルムアルデヒドと反応させることにより得られ
る。式（■）の化合物は、第一アミンＲ，ＮＨ．を順次
クロロメチルトリメチルシランおよびホルムアルデヒド
と反応させ、次にメタノールおよび無木炭酸カリウムと
反応させることにより得られる。 式ＣＩ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｔ）
のところで述べたような適当な酸との反応により慣例的
に形戊される。 本発明はさらに、式（■）： ｛Ｖエエエ》 式口　ｒＳ　ｓおよびｔは式（ｒ）で定義した通りであ
り、ＸＩおよびＹ１の一方は不素を、他方はＺ＃を表し
、ここでＺ“は次式二 （Ｑ’は５員芳香環を完戊する３員の二価残基を表し、
２または３個の窒素原子を含み、アミノ窒素はどれも置
換されていない）の基である〕で表される新規中間体お
よびその塩を提供する。 本発明の化合物は中枢神経系に存在するムスカリン性受
容体での作用を介してアセチルコリン機能を増強し、従
って痴呆症の治療および／または予防に利用しうる。 本発明はまた、式（１）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩および製剤学的に許容しうる担体を含有する
薬剤組或物を提供する。 本組戒物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、座剤、用時ｗＩ４！！粉剤、または経口もしくは非
経口無菌の溶液剤または懸濁剤のような液体製剤の形を
とることができる。 投与の一貫性を得るために、本発明組戊物は単位投薬形
態であることが好ましい。 経口投与用の凰位投薬形態は錠剤およびカプセル剤であ
り得、慣用の賦形剤、例えば結合剤（例．シロップ、ア
ラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
ポリビニルピロリドン）；充填剤（例．ラクトース、シ
ＥＩ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン）二錠剤用滑沢剤（例．ステアリ
ン酸マグネシウム）；崩壊剤（例．デンプン、ポリビニ
ルビロリドン、ナトリウムデンプングリコレート、微結
晶質セルロース）；または製剤学的に許容しうる湿潤剤
（例．ラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。 経口斯体組戊物は混合、充填、打錠などの慣用方法によ
り製剤化される。大景の充填剤を用いるこれらの組成物
に活性薬剤を均一に分布させるために、反復混合操作が
使用される。この種の操作はもちろん当分野で通常行わ
れている。錠剤は製剖技術分野でよく知られた方法に従
って、特に腸溶皮で、被覆されてもよい。 経口液体製刑は、例えば乳剤、シロップ剤、エリキシル
剤などの形であり得、使用前に水や他の適当なビヒクル
で再調製される乾燥製剤として提供されてもよい。この
種の液体製剤は慣用の添加剤、例えば懸濁化剤（例．ソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルポキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂）
；乳化剤（例．レシチン、ンルビタンモノオレエート、
アラビアゴム）；非本性ビヒクル（食用油を含む）（例
．アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエステルの
ような油性エステル、プロピレングリコール、エチルア
ルコール）ｕｉｇ剤（例ｐ−ヒｇロキシ安息香酸メチル
またはプロビル、ソルビン１１）：および所望により慣
用の香味剤または着色剤を含むことができる。 非経口投与用の液体単位投薬形態は不化合物と無菌ビヒ
クルを用いて調製され、使用する濃度に応じてビヒクル
に懸濁されるか、もしくは溶解される。溶液剤を調製す
る場合は、化合物を注射用水に溶かし、濾過滅菌後、適
肖なバイアルまたはアンプルに充填・密封する。有利に
は、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助剤も
ビヒクルに溶解される。安定性を高めるために、本組戊
物はバイアルに充填後凍結し、真空下で木を除去するこ
とができる。非経口懸濁剤は実質的に同じ方法で調製さ
れるが、化合物はビヒクルに溶解される代わりに懸濁さ
れ、そして滅菌は濾過によっーて達戊できない。化合物
は無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドにさら
して滅菌する。有利には、化合物の均一分布を促進させ
るために、組戊物に界面活性剤や湿潤剤を加える。 組戊物は、投与方法に応じて、Ｏ．１〜９９重量％、好
ましくは１０〜６０重量％、の活性物質を含むだろう。 本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を患者に投与することから或る、
ヒトを含む嘘乳類における痴呆症の治療および／または
予防方法を提供する。 このような疾患の治療に用いる化合物の用量は通常その
疾患の重症度、患者の体重、および化合物の相対効力に
より変化するであろう。しかしながら、一般的指針とし
て、適当な単位用量は０．０５〜ｌ００ｍｇ，例えば０
．２〜５０ｍｇである；前記単位用量は１日に１回以上
、例えば１日に２または３回投与され、１日の全用量が
約０．Ｏｌ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲となるようにする；こ
の種の治療は長期間続けられる。 上記の用量範囲で、本発明化合物には毒性作用が全く現
れない。 別の面において、本発明は活性治療物質として使用する
ための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を提供する。 本発明はさらに、痴呆症の治療および／または予防に使
用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩を提供する。 さらに、別の面において、本発明は痴呆症の治療および
／または予防用の医薬を製造するための、式（１）の化
合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する
。 以下の実施例は本発明を例示するものであり、以下の製
造例は中間体の製法を例示するものである。 製造例ｌ ルカルボン酸エチル（ＤＩ） （Ｄ１） アセトン８００ｍｌ中の３−ピペリジルヵルボン酸エチ
ル１００ｇ　（０．６４モル）の溶液をｌ一ブロモ−２
−クロロエタン１０６．５ｍｌ　（１．２８モル）およ
び無水炭酸カリウム１３８ｇ　（１．００モル）で処理
し、この混合物を室温で２４時間撹拌した。その後真空
濃縮し、残留物を水３００ｍｌで処理し、エーテル２Ｘ
２００ｍｌで抽出した。合わせたエーテル抽出物は乾燥
し（Ｎａ，ＳＯ４）、真空濃縮して黄色の油を得、これ
をシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、５０％エー
テル／６０−８０ガソリンで溶離して表題化合物（ＤＩ
）７８．２ｇ　（５６％）を淡黄色油として得た。 ＩＨ　Ｎｍｌ”　（ＣＤＣ１３）　６：製造例２ （±）ｌ−アザビシクロ［３．２．１　　オクトー５−
イルカルボン酸エチ′ル（Ｄ２） （Ｄ２） 窒素下に−６５℃で、乾燥エーテル１５００ｍｌ中のジ
イソプ口ピルアミン３３．６ｍｌ　（０．２４モル）の
溶液をヘキサン中の１．５Ｍｎ−７’チルリチウム１５
０ｍｌ　（０．２２５モル）で処理し、この溶液をＩ５
分間撹拌し、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ’　，Ｎ’−テトラメチ
ルエチレンジアミン６８ｍｌ　（０．４５モル）を加え
た。さらに１５分間撹拌後、この溶液を乾燥エーテルｌ
ｏｏｍｌ中の（±）１−（２−クロロエチル）−３−ビ
ペリジルカルボン酸工ｆル（ＤＩ）４４．７ｇ　（０．
２０４モル）の溶液で処理し、２時間かけて室温へ温め
た。この反応混合物は炭酸カリウム溶液３ｏＯｍｌで処
理し、エーテル層を分離し、乾燥し（Ｎａ　＠Ｓ　Ｏａ
）　、真空濃縮して橙色の油を得た。これをシリカゲル
のクロマトグラ７イーにかけ、ｌｏ％メタノール／クロ
ロホルムで溶離して表題化合物（Ｄ２）３　１．９ｇ　
（８４％）を黄色の油として得た。沸点１　２０−１３
０℃／Ｏ−　４ｍｍＨｇ（Ｋｕｇｅｌｒａｈｒ装置）。 ”Ｈ　Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３）　６： 製造例３ ミ　ド　（Ｄ３） 《Ｄ３》 ５Ｎ塩酸１５０ｍｌ中の（±）ｌ−アザビシクロ［３．
２．１］オクトー５−イルヵルボン酸エチル（Ｄ２）５
ｇ　（０．０２７モル）を還流下に１．５時間加熱した
。その後、真空濃縮して吸湿性固体を得、これを塩化チ
オニル１００ｍｌに溶解し、還流下に０．５時間加熱し
た。この混合物を真空濃縮し、得られたガムからトルエ
ンとの共蒸発により過剰の塩化チオニルを除いた。残留
物を無水クロロホルム１　０　０　ｍ　ｌに溶カｔ，、
Ｎ，　０一ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．９２
ｇ（０．０３０モル）で処理した。０つに冷却後、ピリ
ジン１０．９ｍｌ　（０．１３５モル）を滴下した。こ
の反応混合物を室温へ温め、１時間撹拌した。その後、
飽和炭酸カリウム水溶液１００ｍｌに注ぎ、クロロホル
ム４　Ｘ　ｌ　０　０　ｍ　ｌで抽出した。合わせた有
機抽出物は乾燥し（Ｎ　ａ　，５　０４）、蒸発させて
油を得、これを減圧蒸留して表題化合物（Ｄ３）３．７
７ｇ　（６９％）を得た。沸点１６０℃／０．５ｍｍＨ
ｇ， ＩＨ−Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３）　６： 製造例４ （±　１−アザビシクロ［３．２．１　　オクトー５−
イルカルポキサアルデヒド（Ｄ４）製造例５ 《Ｄ４》 乾燥ＴＨＦ　２　５　０ｍ　ｌ中の（±）■−アザビシ
クロ［３．２．１］オクトー５−イルーＮ−メトキシー
Ｎ−メチルカルボキサミド（Ｄ３）ｌＯｇ（０．０５モ
ル）を−６０℃において水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（トルエン中の１．５Ｍ溶液４３ｍｌ，０．０６５モ
ル）で処理した。この７反応混合物を１．５時間かけて
−２０”Ｏに温めた。 混合物を−６０℃に冷却して、−２０’Ｏの５Ｎ塩酸に
注いだ。真空濃縮して過剰のテトラヒドロ７ランを．除
いた後、飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムとに分
配した。有機相を分離し、真空濃縮してガムを得た。Ｋ
ｕｇｅｌｒ６ｈｒ蒸留を行って表題化合物（Ｄ４）５．
５ｇ　（０．０３９５モル、８０％）を得た。沸点１　
４０−１　５０’Ｏ／０．５ｍｍＨ　ｇ， ”Ｈ　ＮＭＲ　６： ｌ．ｓ−２．２　（６Ｈ，　ｍ），　２．７−３．２　
（６Ｈ，　ｍ），　９．５５　（ＩＨ，　ｓ）アザビシ
ク口［３．２．１　　オクタン（Ｄ５）（Ｄ５） ジクロ口メタン１５０ｍｌ中のトリフェニルホスフィン
１８．８ｇ　（０．０７２モル）、四臭化炭素２３．６
ｇ　（０．０７２モル）および亜鉛末４．６８ｇ　（０
．０７２モル）を室温で２４時間撹拌することにより調
製した反応混合物に、室温でジクロロメタン２５ｍＩ中
の（±）１−アザビシクロ［３．２．１１オクトー５−
イルカルボキサアルデヒド（Ｄ４）５ｇ　（０．０３６
モル）の溶液を加えた。その後、この溶液をさらに２時
間撹拌し、飽和炭素カリウム水溶液５０ｍｌを加えた。 セライトを通して濾過し、有機相を分離した。 水相はジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機抽出物
を乾燥し（Ｎ　ａ　＊Ｓ　０４）　、真空濃縮してガム
を得た。ガムをエーテルで抽出し、少量のトリ７エニル
ホスフィンオキシドの混入した表題化合物１０ｇ（９５
％）を得た。その一部をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、クロロホルム中の２０−４０％メタノールの
勾配で溶離した。純粋な表題化合物（Ｄ５）は３０％メ
タノール／クａ口ホノレムで溶離され、エーテノレ／ガ
ソリンから針状晶として結晶化された。融点３５−３６
℃。 ＩＨ　ＮＭＲ　（■Ｃｌ３）δ： 製造例６ ｌ　オクタン（Ｄ６ 《Ｄ６》 乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ中の粗製（±）５−　（２．２−
ジブロモエテニル）−１−アザビシクロ［３．２．ｌ１
オクタン（Ｄ５）ｌ　Ｑｇ　（３４ｍＭ）の溶液を窒素
下で−７８゜Ｃに冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍ溶液４９ｍｌ，０．０７８モル）で処理
した。この温度で１時間撹拌し、その後１時間かけて室
温へ温めた。この反応混合物を−７０℃に冷却し、酢酸
１０ｍｌの添加により反応を止めた。溶液を真空濃縮し
てガムを得、この残留物をクロロホルムと飽和炭酸カリ
ウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎ
ａｚＳＯ４）、真空濃縮してガムを得、これを減圧蒸留
して表題化合物（Ｄ６）２．５ｇ　（５　１％）を無色
の油として得た。沸点１１０−１２０’Ｏ／Ｏ−　５ｍ
ｍ｝｛ｇ，この油は放置すると結晶化した。融点４１−
４２℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　５： １．３５−１．５　（ＩＨ，　ｍ），　１．６−２．１
　（５Ｈ，　ｍ），　２＋１５　（ＩＨ，ＣＭ），２．
７−２．９５　　（５Ｈ，ｍ），　　３．０−３．１５
　　（ＩＨ，　　ｍｌ．１３（　ＮＭＲ　（α）Ｃｌ３
）　５：１９．４　　（Ｃ−４）， Ｃ−６），５２．５， （　ＣＨ），８９．２ ３６．９　　（Ｃ−５），　　３７．１，　　３Ｌ３　
　（Ｃ−３　　九′よひ・゛５４．５　Ｃｃ−２＄・ｒ
〆Ｃ−７），　６６．１　（Ｃ−８），　６８．９（Ｃ
　）・ 製造例７ 点４７−６２゜Ｏ／２ｍｍＨｇ）．表題化合物（Ｄ７）
３８０ｇ　（７４％）は無色の油として得られた。沸点
７５−８０℃／　２ｒｎ　ｍ　Ｈ　ｇ　ｏ”Ｈ　ＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ３）　５： ル］アミン（Ｄ７） 製造例８ （トリメチルシリル）メチル］アミン（Ｄ８）Ｏｍｉ，
　２．５５モル）およびペンジルアミン８３５ｇ　（７
．７８モル）の混合物を１２０℃（油浴温度）で２時間
加熱した。反応の１０分後に白色固体が析出し始め、最
後に粘着性の混合物が得られた。この混合物を冷却し、
炭酸カリウム溶液で塩基性となし、エーテルで２回抽出
した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ＊ｓｏｎ）、真空
濃縮して黄色の油を得、蒸留により精製した。過剰のペ
ンジルアミンが最初の画分として分離された（沸（Ｄ８
） 撹拌した３７％ホルムアルデヒド水溶液２３０ｇ　（２
１５ｍｔ，２．８モル）を−５゜Ｃに冷却し、温度を−
５〜０℃に保ちながらＮ−ベンジル−Ｎ一【（トリメチ
ルシリル）メチル】アミン（Ｄ７）３８０ｇ　（１．９
６モル）を２０分かけて滴下した。滴下完了後、混合物
をメタノール２　３　０　ｍ　ｌで処理し、炭酸カリウ
ムで飽和させ、室温で２時間撹拌した。この混合物をエ
ーテル５００ｍｌで処理し、有機相を分離し、乾燥し（
　Ｋ　ｘ　Ｃ　Ｏ　ｓ）、真空濃縮して無色の油４８０
ｇを得、これは約７５％の表題化合物（Ｄ８）であった
。この物質はこれ以上精製せずに次の工程で使用した。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： 製造例９ −−ホルミルー！−プチロラクトンナトリウム塩（Ｄ１
Σ Ｏｍｌ　（１０モル）の混合物で約１．２５時間にわた
り処理した。試薬類の添加速度は一定の還流および水素
の発生（約２　２　０　Ｌ）を与えるように調節した。 添加完了後、混合物をさらに０．５時間撹拌し、固体を
濾過し、エーテルで洗い、減圧下で乾燥して表題化合物
（Ｄ９）１．３２ｋｇ　（９７％）を白色固体として得
た。 製造例ｌＯ Ｃ−メチレン−７−プチロラクトン（ＤＩＯ）（Ｄ９》 乾燥エーテル８Ｌ中の水素化ナトリウム（８０％油中分
散体）３００ｇ　（１　０モル）の撹拌懸濁液を窒素下
に無水エタノール６０ｍｌ　（１．１モル）で徐々に処
理し、その後直ちにギ酸エチル８０８ｍｌ（１０モル）
と７−プチロラクトン７７２０Ｌフラスコ内で窒素下に
ＴＨＦ３．５Ｌ中のパラホルムアルデヒド２７０ｇ　（
９．０モル）の撹拌懸濁液を、１−ホルミル−７−プチ
ロラクトンナトリウム塩（Ｄ９）２７０ｇ　（２．０モ
ル）で処理した。この混合物は直ちに還流温度で１時間
加熱した。少量の気体の発生が観察された。混合物を約
ｌＯ℃に冷却し、飽和炭酸カリウム溶液５００ｍｌおよ
びエーテル１．５Ｌで処理し、有機相を分離し、乾燥し
（Ｎ　ａ　ｘｓ　０４）　、真空濃縮して黄色の油を得
た。この物質を蒸留して表題化合物（ＤＩＯ）１２５ｇ
　（６４％）を無色の油として得た。沸点７６−８０℃
／　８　ｍ　ｍ　Ｈ　ｇ　，ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ
３）　６： 製造例ｌ１ ロ［４．４］　ノナンー１−オン（Ｄｌｌ拌溶液を窒素
下でＯ℃に冷却し、温度を５℃以下に保ちながら、ジク
ロ口メタン中のトリ７ルオロ酢酸のＩＭ溶液５０ｍｌ（
０．０５モル）で処理した。この反応混合物を２時間か
けて室温へ温め、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗った。水性洗液をジクロ口メタンで抽出し、有機溶液
を合わせ、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎ　ａ　！Ｓ　０
　４）、真空濃縮して淡黄色の油を得た。これを減圧蒸
留して表題化合物（ＤＩ　ｌ）９６ｇ　（８　１％）を
無色の油として得た。沸点１６０−１７０℃／　ｌ　ｍ
ｍＨｇ． ｌＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： ジクロ口メタンＩＬ中のＮ−ベンジルーＮ−（メトキシ
メチル）−Ｎ−［（１−リメチルシリル）メチル］アミ
ン（Ｄ８）１６０ｇ　（純度７５％、推定０．５１モル
）およびｌ−メチレンー１−プチロラクトン（ＤＩＯ）
５０ｇ　（０．５１モル）の撹製造例ｌ２ （ＤＩ２） エタノール１５０ｍｌ中の７−ベンジル−７−アザー２
−オキサスビロ［４．４］　ノナンーｌ一オン（ＤＩ　
１）９６ｇ　（０．４２モル）の撹拌溶液に臭化水素ガ
スを飽和させ、その後１８時間放置した。この溶液を真
空濃縮し、残留物を飽和炭酸カリウム溶液で塩基性とな
し、クロロホルムで抽出した。有機抽出物を乾燥し（　
Ｎ　ａ　！　Ｓ　Ｏ　４　）、真空濃縮して薄褐色の油
を得た。これをエーテルで処理し、生虞した固体を濾過
し、エーテルで洗い、乾燥Ｌテｌｉ’Ｍ化合物（Ｄ　１
　２）　１　３　０　ｇ　（９１％）を白色固体として
得た。 製造例ｌ３ ｌ−アザビシクロ［２．２．１　　ヘプトー４−イルカ
ルボン酸エチル臭化水素酸塩（ＤＩ３）（Ｄｌ３） エタノール５００ｍｌ中の１−ペンジルーｌーアゾニア
ビシク口［２．２．１］ヘプトー４−イルカルボン酸エ
チルブロミド（Ｄｌ２）１３０ｇ（０．３８モル）の懸
濁液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒８ｇを用いて大気温度およ
び大気圧で１８時間水素化した。触媒はセライトを通し
て濾過し、熱エタノールで数回洗った。濾液を真空濃縮
して表題化合物（Ｄｌ３）８０．１ｇ　（８４％）を結
晶質の白色固体として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　６： １．３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　２．０−２
．１８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３−２．５（２Ｈ，　
ｍ），　　３．３５−３．５　（２Ｈ，　ｍｌ，　　３
．４５　（２Ｈ，　ｓ），　　３．５−３．７（２Ｈ，
ｍ），４．２５　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ−７Ｈｚ）製造例ｌ
４ ｌ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプトー４−イルカル
ボン酸エチル臭化水素酸塩（Ｄｌ３）７．４ｇ（０．０
３モル）を濃塩酸５５ｍｌおよび水２０ｍｌに溶かし、
還流下で１７時間加熱した。 反応混合物を真空濃縮し、残留物を乾燥トルエンと共沸
させて酸塩酸塩を無色の固体として得た。 塩化チオニル１　０　０　ｍ　ｌを加え、還流下で４．
２５時間加熱した。この時点で均質な溶液が形虞された
。その後、溶液を真空濃縮してガムを得、乾燥トルエン
と３回共沸させて最後の痕跡量の塩化チオニルを除き、
酸塩化物塩酸塩を白色固体として得た。酸塩化物は乾燥
ジクロロメタンｌｏｏｍｌに懸濁させ、−４０℃に冷却
した。これにアンモニアを飽和させたジクロ口メタンの
溶液４００ｍｌを加え、この溶液を撹拌しながら一晩室
温へ温めた。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液２０
ｍｌで分配し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮して表題化合物（Ｄｌ４）２．６３ｇ　（
０．０２モル）を無色の固体として得　Ｉこ。 １Ｈ　Ｎ）４Ｒ　（ＣＤ３０Ｄ）　５：１．５−１．６
７　（２Ｈ，　ｍ，　　３−ＣＨ，　５−ＣＨ），　１
．９−２．０８　　（２Ｈ，　ｍ，３−Ｇｌ，　５−ｃ
Ｈ），　２．６２−２．７８　（２Ｈ，　ｍ，　２−Ｃ
Ｍ，　６−ＣＨ），　２．６５（２８，　！！，　７−
ＣＨ２），　２．９５−３．１　（２Ｈ，　ｍ，　２−
ＣＭ，　６−ＣＨ），５．０　（Ｎ｝１２）． 製造例ｌ５ ｌ−アザビシクロ［２．２．１１ヘプトー４−イルカル
ボキサミド（Ｄｌ４）２．６３ｇ　（０．０２モル）を
乾燥テトラヒドロ７ランｌｏＯｍｌに懸濁させ、ビリジ
ン３．２ｍｌ　　（（Ｌ　０４モル）を加えた。この混
合物を撹拌しながら、温度が３０℃を越えないような速
度で、無水トリ７ルオロ酢酸３．５ｍｌ　　（０．０２
４モル）で処理した。 １５分後、水５ｍｌを加えて反応を止め、真空濃縮して
ガムを得た。ガムはクロロホルムと飽和炭酸カリウム水
溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空濃縮してガムを得た。ｌ（Ｉｇ６１ｒ６ｈ
ｒ蒸留を行って表題化合物（Ｄｌ５）２．０ｇ　（０．
０１６モル、８２％）を得た。沸点１２５℃／１．５ｍ
ｍＨｇ，これは放置すルト徐々に結晶化した。融点３０
−３３℃。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： （２Ｈ，　Ｂ，　７−ＣＨ２），　２．９５−３．１０
　（２Ｈ，　ｍ，　２−Ｇ｛，　６−ＣＭ）製造例ｌ６ ロリジン（Ｄｌ６） （Ｄｌ６） ジクロ口メタン２Ｌ中のアクリル酸エチル８６ｇ（１．
０モル）を０゜０に冷却し、温度を−５〜０℃に保ちな
がら、撹拌下にＮ−ぺ冫ジルーＮ（メトキシメチル）−
Ｎ−　［（｝リメチルシリル）メチル］アミン（Ｄ８）
３００ｇ　（’Ｈ　ＮＭＲにより純度８０％、１モル）
でＩＯ分間にわたり処理した。ジクロロメタン中のトリ
フルオ口酢酸の溶液１００ｍｌ　（１モル）を温度が５
゜Ｃ以上に上がらない速度で加え、その後一晩室温へ温
めた。 この溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮してガムを得た。 このガムを減圧蒸留して表題化合物（Ｄｌ６）２３２ｇ
（１００％）を単一の主画分として得た。 沸点１５０−１６０°Ｏ　／　８　ｍ　ｍ　Ｈ　ｇ　ａ
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： ２．０５−２．１５　　（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．
７５　　（３Ｈ，（ＬＨ，　　ｔ，　　Ｊ−１１Ｈｚｌ
，　　３．０−３．１０　　（ＬＨ，　　ｑ，（２Ｈ，
　！ｌ，　ＣＨ２Ａｒ），　３．１　（３Ｈ，　！ｉ，
　ＣＨ３），ｍ，Ｐｈ） 製造例ｌ７ ｍ），　　２．７５−２．８５ Ｊ−１１Ｈｚ），　　３，６０ ７．２−７．３５　　（５Ｈ， （Ｄ１７） ｌ−ぺ冫ジノレー３−メトキシカノレボニノレビ口リジ
ン（Ｄ１６）２３２ｇ　（１．０５モル）をエタノール
ｌＬに溶かし、ブロモ酢酸エチルｌ．８４ｇ（１．１モ
ル）および炭酸カリウム２７ｇ（０．２モル）で還流下
に６時間処理した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾
液を真空濃縮して油を得、未反応のブロモ酢酸エチルを
除くためにエーテルで処理した。油をエーテルから分離
し、エタノール５００ｍｌに再溶解し、酢酸３０ｍｌで
処理した。これにｌＯ％Ｐｄ／Ｃ２０ｇを加え、この混
合物を水素の雰囲気下で取込みが完了するまで撹拌した
。その後、反応混合物はセライトを通して濾過し、濃縮
してガムを得た。このガムはジクロ口メタンと飽和炭酸
カリウム水溶液とに分配した。 有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してガ
ムを得た。減圧蒸留を行って表題化合物（Ｄ１７）１３
２．５ｇ　（０．６２モル）を主画分として得た。沸点
１１０−１２０°Ｏ／０．５ｍｍＨｇｏ Ｊ−１６Ｈｚ），　３．７　（ＬＨ，　ｓ），　４．２
　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ−８Ｈｚｌ譬！ｆｉｌ旦 （Ｄ１８） 乾燥トルエン２Ｌ中のカリウム七−ブトキシド１６５ｇ
　（１．３５モル）を窒素雰囲気下で還流加熱した。■
−エトキシカルボニルメチル−３一メトキシカルボニル
ビ口リジン（Ｄｌ７）１３２ｇ（０−６２モル）を１時
間かけて滴下し、混合物をさらに２時間還流した。一ｌ
Ｏ℃に冷却後、酢酸８０ｍｌを連続撹拌下に加えた。そ
の後、トルエン溶液を５Ｎ塩酸４Ｘ５００ｍｌで繰り返
し抽出し、合わせた水性抽出物を還流しながら１０時間
加熱した。この溶液はＩＬに濃縮し、飽和炭酸カリウム
水溶液の添加により中和した。ジクロロメタン５Ｘ８０
０ｍｌで抽出して黄色の油を得、これを減圧蒸留して表
題化合物（Ｄｌ８）２４．９ｇ　（０．２２６モル、３
６％）を得た。沸点８０−８２℃／０．４ｍｍＨｇ０こ
れを冷却すると固化して非常に吸湿性の固体を与えた。 融点４０５０℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１．３）　６：１．７３−１．
８５　（ＩＨ，　ｍ），　２．０−２．２　（ＬＨ，　
ｍ），（４Ｈ，　ｍ），　　３．３−３．１５　（３Ｈ
，　ｍ）２．６５−２．８５ ２．１］へブタン（Ｄ２０） （０１９） （Ｄ２０） ３−オキソーｌ−アザビシクロ［２．２．１］へブタン
（Ｄｌ８）５．０ｇ　（０．０４５モノレ）をナトリウ
ム乾燥したジメトキシエタン２００ｍ１に溶かし、トシ
ルメチルインシアニド９．６７ｇ（１．１当量）を窒素
下に０℃で加えた。乾燥ＥｔＯＨ２．６４ｍｌ　（１．
１当量）を加え、この溶液を窒素下で−４０℃に冷却し
た。温度を一２０℃以下に保ちながら窒素下でカリウム
ｔ−ブトキシド１２．２８ｇ　（２．４３当量）を少し
ずつ加えｔ；。その後−８℃で２時間撹拌し、室温へ温
めて１時間撹拌した。この懸濁液に沈澱物を溶解するの
に十分な量の氷酢酸を加え、その後減圧下で蒸発させて
ＤＭＥを除いた。溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基
性となし、クロロホルム３Ｘ５００ｍｌで抽出した。有
機抽出物を乾燥し（Ｎａｔｓｏａ）、濾過し、減圧下で
蒸発乾固させて深紅色の油を得、Ｋｕｇａｌｒ５ｈｒ蒸
留（沸点１６０℃、１０ｍｍＨｇ）で精製して表題化合
物２．７９ｇ（５６％）を無色の油として得た。”Ｃ　
　ＮＭＲから概算したエキソおよびエンド異性体の比率
は１：ｌ．２５であった。これらは中性アルミナを使用
するカラムクロマトグラ７イーにかけ、工一テル／酢酸
エチルで溶離して表題化合物を別々の異性体として分離
した。（Ｄ１９）はより速く、（Ｄ２０）はより遅く溶
出されｌ；。それぞれの立体化学はＮＭＲ分析により確
認した。 （Ｄ１９） ＩＨ　ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３，　２７０　ＭＨＺ）（Ｃ
Ｈ２　）　， ５９．５９ （ＣＨ２）， ６０．３７ （ＣＨ２）， １２２．２３ （Ｃ　Ｎ） （０２０） ”Ｈ　ｒＬｍｒ　（ＣＤＣｌ３， ２７０　ＭＨｚ） （ＣＨ２）， ５９．１６ （　ＣＨ２　）　， ６０．４８ （ＣＨ２）， １２１．６１ （ＣＮ）． 製造例２ｌ ２１） 濃塩酸２００ｍｌおよび水５０ｍｌ中のｌ−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプトー４−イルカルボン酸エチル臭
化水素酸塩（ＤＩ３）３４ｇ　（０．１３６モル）を還
流下で１７時間加熱した。この溶液を真空濃縮して白色
固体を得た。塩化チオニル２５０ｍｌを加えて還流下で
３時間加熱した。 この時点で均質な溶液が得られた。過剰の塩化チオニル
を真空除去し、残留物を乾燥トルエンと共沸させて最後
の痕跡量の塩化チオニルを除いた。 残留物は乾燥アセトニトリル２５０ｒｎｌに溶かし、Ｎ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１６ｇ　（０
．　　１　６　５モル）　テ処理シ、−３０”０４ｍ冷
却した。その後、温度が−２０℃以上に上がらないよう
な速度で撹拌反応混合物にビリジン５３ｇ（０．６７モ
ル）を加えた。混合物はｌ６時間かけて室温へ温め、真
空濃縮してガムを得、この残留物をクロロホルムと飽和
炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してガムを得た。この
ガムをジクロ口メタンに溶解し、脱色炭で処理し、再濃
縮してガムを得た。エーテルから再結晶してｌ−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプトー４−イルーＮ−メトキシ
ーＮ−メチル力ルポキサミド（Ｄ２１）２１．２ｇ　（
０．１１５モル、８４％）を針状晶として得た。融点１
０８−１１０℃。 ＩＨ　ＮＭＲ，　２７０　ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ３）　５
：７−ＣＨ２），　２．９５−３．１　（２Ｈ，　ｍ，
　２，６−Ｈ），　３．２５　（３Ｈ，　ｓ，５５．６
　（Ｃ−７），　６１．４　（Ｎ−Ｍｅ），　６３．１
　（ＯＭｅ），　１７５　（Ｃ−０）製造例２２ ｃＨ３＼〆 ２ （Ｄ２２） ｌ−アザビシクロ［２．２．１］ヘプトー４ーイルーＮ
−メトキシーＮ−メチル力ルポキサミド（Ｄ２　１）ｌ
　Ｏｇ　（０．０５４モル）を窒素下で乾燥ＴＨＦ２５
０ｍｌに溶解し、−４０℃に冷却し、エーテル中のメチ
ルリチウム５５ｍｌ（ＩＭ，０．０５５モル）で処理し
た。この溶液を１時間かけて室温へ温めた。酢酸３．３
ｍｌ　（１当量）を加え、真空濃縮してガムを得た。こ
の残留物をクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに
分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮してガムを得、このガムを減圧蒸留して４−ア
セチルーｌ−アザビシクロ［２．２．１］へブタン（Ｄ
２２）５．１５ｇ　（０．０３７モル、６８％）を得た
。沸点ｔｏｏ−１１０゜Ｏ／０．５ｍ　ｎｌ　Ｈ　ｇ　
６ ｌＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： １．４−１＋５２　（２Ｈ，　ｍ，　３，５−Ｈ），　
１．９２−２．０５　（２Ｈ，　ｍ，３，５−Ｈ），　
２．４　（３｝１，　！ｉ，　ＣＨ３），　２．５８−
２．７２　（４Ｈ，　ｍｌ，２．９８−３．１　　（２
Ｈ，　ｍ，　２，６−Ｈ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ
１３），　２７０ＭＨｚ，　６：２８．３　（ＣＨ３）
，　３４．５　（Ｃ−３，　Ｃ−５），　５５．５　（
Ｃ−２，　Ｃ−６），６２．５　（Ｃ−４），　６３．
４　（Ｃ−７），　２１０．０５　（Ｃ−０）．製造例
２３ （Ｄ２：ｌ） 工−テルｌｏｏｍ＋中の４−アセチルーｌ−アザビシク
ロ［２．２．Ｎヘブタン（Ｄ２２）５．１５ｇ（０．０
３７モル）を、塩酸塩の沈澱が完了するまで塩化水素ガ
スで処理した。その後、工−テルを真空除去し、残留物
をメタノール１００ｍｌに溶かし、０℃においてメタノ
ール中の塩素の溶液（２．９ｇ，０．０４１モル、５０
ｍＩ中）で処理し、４時間かけて２０℃に温めた。溶液
を真空濃縮してガムを得、このガムをメタノール／エー
テルから結晶化して表題化合物（Ｄ２３）５．５ｇ　（
０．０２６モル、７１％）を針状晶として得た。融点２
１０−２２０゜Ｃ（分解）。 ＩＨ　ＮＭＲ　（（ＣＤ３）２８０）　２５０ＭＨｚ　
６：２９．９，４８．１；　５１．７，５６．５，５８
．５，１９９．製造例２４ （Ｄ２４） （Ｄ２４） 乾燥アセトニトリル１　０　０ｍ　ｌ中の４−クロロア
セチルーｌ−アザビシクロ［２．２．１］へブタン塩酸
塩（Ｄ２３）４ｇ　（０．０１９１モル）の溶液を、窒
素下に還流しながらトリ７エニルホス７インｌＯｇ　（
０．０３７モル）で４８時間処理した。その後、溶液を
真空濃縮してガムを得、このガムをクロロホルムと飽和
炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してガムを得た。これ
を酢酸エチルで処理すると、表題化合物（Ｄ２４）が針
状晶として晶出した（融点２０３−２０５℃）。 母液を濃縮し、アルミナのクロマトグラ７イーにかけ、
酢酸エチル中の２−２０％メタノールの勾配で溶離した
。追加の表題化合物（Ｄ２４）が１５％メタノール／酢
酸エチルで最も遅い溶出画分として溶離され、表題化合
物の総収量は６．４ｇ（１６ミリモル、８３％）であっ
た。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ： １．４−１．５５　（２Ｈ，　ｍ，　　３，５−Ｈ），
　１．９−２．１　　（２Ｈ，　ｍ，　　３，５−Ｈ）
，２．５３−２．７　（４Ｈ，　ｍ），　２．９−３．
１　（２Ｈ，　ｍ），　３．７　（ＬＨ，　ｄ，３５．
３　（ｃ−３，５），　５０．５　　１６，　Ｊ−１０
８１４ｚ，　Ｃｌトｐ），　ｓｓ．ｓ（Ｃ−２，６），
　　５８．７　　（ｄ，　　Ｊ−１３Ｈｚ，　　Ｃ−４
），　　６３．４　　（Ｃ−７》，１２７．２　（ｄ，
　Ｊ−９１），　１２８．８　（ｄ，　Ｊ−１２Ｈｚ）
，　１３２．０　（ｄ，Ｊ−３Ｈｚ），　　１３３．０
　　（ｄ，　　Ｊ−１０Ｈｚ），　　１９２．８　　（
Ｃ−０）．製造例２５ 乾燥アセトニトリル８０ｍｌ中の４−（トリフエニルホ
ス７インメチレンカノレポニノレ）−１−アザビシクロ
［２．２，１］ヘプタンＣＤ２４）４ｇ（０．０１モル
）の溶液を、窒素下にｍ−ニトロペンゾイルアジド＊３
．８ｇ　（０．０２０モル）で処理し、この溶液を２時
間還流加熱した。その後真空濃縮してガムを得、酢酸エ
チル３０ｍ１に溶解し、０℃で一晩放置させて表題化合
物（Ｄ２５）１．３５ｇ　（０．００４３モル、４３％
）を晶出させた。融点１６０−１６２゜Ｃ０＊Ｏｒｇ．
Ｓｙｎ．Ｖｏｌ　ｆｆ　ｐ．７１５　．．２，１］ヘプ
タン（Ｄ２５） ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＪＯ）　６： １．８２−２．０　　（２Ｈ，　ｍ，　　３，５−Ｈ）
，　２．１−２．２５　（２Ｈ，　ｍ，３，５−Ｈ），
　　３．０６−３．２２　　（４Ｈ，　ｍ），　　３．
３−３．４５　　（２Ｈ，　ｍ，２，６−Ｈ），　７．
５　（ＬＨ，　ｍ，　Ａｒ），　７．９　（ＩＨ，　ｓ
，　５’Ｈ），８．２５−８．３５　（２Ｈ，　ｍ，　
Ａｒ），　８．６−８．６５　（ＩＨ，　ｍ，　Ａｒ）
．１３ＣＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）　６： ３３．８　　　（Ｃ−３，５），　　４４．７　　　（
Ｃ−４），　　５２．６　　　（Ｃ−２，６），　　　
６１．６（Ｃ−７），１２３．４，１２４．８，１２８
．８，１２９．５，１３５．２（Ｃ−５），　１３９．
０，　１４３．８５，　１４７．６　（Ａｒ−Ｃ），　
　１６７．２　（Ｃ−０）製造例２６ （Ｄ２６） ンモニアガスで飽和させた。この溶液を室温で３日間放
置し、その後真空濃縮してガムを得た。このガムをアル
ミナのクロマトグラフィーにかけ、１０−２０％メタノ
ール／クロロホルムの勾配で溶離した。１５％メタノー
ル／クロロホルムでのＫｌ　ｌｍ　ハ表Ｍ　化合物（Ｄ
２６）４５０ｍｇ　（０．００２７モル、８５％）をも
たらし、酢酸エチルから結晶化された。融点１６４−１
６６℃。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭ３０）　６： 製造例２７ メタノール５０ｍｌ中の４−（１−ｍ−＝トロペンゾイ
ル−１．２．３−トリアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．１］へブタン（Ｄ２　５）　１　ｇ
　（０．　０　０　３　２ｔ−ル）　ｆ）溶液をアミ　
ド　（Ｄ２７） （Ｄ２フ》 ５Ｎ塩酸ＩＬ中のキヌクリジン−３−カルボン酸メチル
４９ｇ　（０．２６８モル）を還流下で８時間加熱し、
真空濃縮してガムを得た。これを過剰の塩化チオニル２
５０ｍｌで処理し、還流下に０．５時間加熱した（この
時均質な溶液が得られ、二酸化イオウの発生が止んだ）
。その後溶液を真空濃縮してガムを得、これをトルエン
と繰り返し共沸させて痕跡量の塩化チオニルを除いた。 結晶質の酸塩化物塩酸塩は乾燥アセトニトリル２５０ｍ
ｌ中に懸濁させ、−１０゜Ｃに冷却した。これに乾燥Ｎ
−メチル一〇−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２８．
５ｇ　（０．２９５モル）を加え、温度が−５゜Ｃ以上
に上がらないような速度でビリジン１０６ｇ　（１．３
４モル）を滴下し７；。この溶液を１時間かけて２５゜
Ｃに温めた。クロロホルム５　０　０ｍ　ｌを加え、飽
和炭酸カリウム水溶液を加えて分配した。有機相を分離
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してガムを得た
。減圧蒸留して表題化合物（Ｄ２７）１７．７ｇ　（０
．０８９モル、３３％）を得た。沸点１００−１１０℃
／０．５ｍｍＨｇ．放置すると固化した。 １Ｈ　ＮＭＲ　ＣＤＣｌ３　５： １．３−１．４５　　（ＬＨ，ｍｌ，１．５−１．７　
　（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９　　（ＬＨ，ｍｌ，
２．０−２．１　　（ＬＨ，ｍ），２．６２−３．０８
　　（６Ｈ，ｍｌ，３．２　　（３Ｈ，ｓ），１２３−
３．３３　　（ＬＨ，ｍｌ，３．７　　（３Ｈ，ｓ）製
造例２８ ２】オクタン（Ｄ２８） 窒素雰囲気下に−５０゜Ｃで乾燥テトシヒドロ７ラ７２
５０ｍｌ中の（±）ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オ
クトー３−イルーＮ−メトキシーＮメチノレカノレボキ
サミド（Ｄ２７）１６．３ｇ（０．０８２モル）を、２
５分間かけてエーテル中のメチルリチウム（１．５モル
溶液６０．４ｍｌ）で処理した。その後−２０’Ｏに温
め、この温度にｌ５分間保ち、再び−５０゜Ｃに冷却し
た。氷酢酸５．４ｍｌを添加して反応を止め、飽和炭酸
カリウム水溶液１５０ｍｌとクロロホルム５００ｍｌに
注いだ。有機相を分離し、水相をクロロホルム２×２　
５　０　ｍ　ｌで再抽出した。合わせた有機抽出物は真
空濃縮してガムを得、９０−９４℃／ｌｍｍＨｇで蒸留
して表題化合物（Ｄ２８）ｌ　ｌ．６６ｇ（０．０７６
モル、９２％）を得た。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）　５： 製造例２９ 工一テルｌ００ｍｌ中の（±）３−アセチルーｌ−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄ２８）５、４４ｇ
　（０．０３５モル）の溶液を、塩酸塩の沈澱が完了す
るまで塩化水素ガスで処理した。この溶液を真空濃縮し
てガムを得、メタノール５０ｍｌに再溶解した。０℃に
冷却後、メタノールｌｏｏｍｌ中の塩素２．９４ｇ　（
０．０４２モル）の溶液で処理し、この溶液を４時間か
けて室温へ温めた。溶液を真空濃縮してガムを得、乾燥
アセトニトリル１００ｍｌに溶かし、トリノエニルホス
フィン２０ｇ　（０．０７７モル）で処理し、還流下に
２４時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮してガム
を得、これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液と
に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空濃縮してガムを得た。塩基性アルミナのクロマト
グラ７イーにかけ、酢酸エチル中の４−２０％メタノー
ルの勾配で溶離した。１５−２０％メタノール／酢酸エ
チルで溶出する両分を回収し、酢酸エチル／エーテルか
ら結晶化させて表題化合物（Ｄ２９）２．１５ｇ　（０
．００５６モル、１６％）を得た。 融点２１０−２１５°Ｃ０ ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）　６： 製造例３０ アセトニトリル１５０ｍｌ中の３−（トリノエニノレホ
スフインメチレンカノレボニノレ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン（Ｄ２９）８ｇ（０．００１９
３モル）の溶液を、窒素下に還流温度でｍ−ニトロベン
ゾイルアジド＊７．４４ｇ（０．０３８６モル）で２時
間処理した。その後、この溶液を真空濃縮してガムを得
、アルミナのクロマトグラ７イーにかけ、クロロホルム
中の５−２０％メタノールの勾配で溶離した。１５％メ
タノール／クロロホルムで溶出する両分を回収し、酢酸
エチルから結晶化させて表題化合物（Ｄ３０）１．９５
ｇ　（０．０１０９モル、５２％）を針状晶として得た
。融点１７２−１７４．５℃。 ＊Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．　Ｖｏｌ　Ｗ　ｐ．７１５ＩＨ　　
ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ）　　２フＯＭＨｚ　　６：１．
２８−１．４４　　（ＩＨ，　ｍｌ，　１．４４−１．
６　（ＩＨ，　ｍ），　１．６５−１．８（２Ｈ，　ｍ
），　１．９３−２．０　（ＬＨ，　ｍ），　２．７−
２．９４　（４Ｈ，　ｍ），３．０−３．１５　（２Ｈ
，　ｍ），　３．１７−３．３３　（ＬＨ，　ｍ），　
　３．８　（ＬＭ，２１．０，２７．０ ４７．０，５２．７ （Ｃ−４　’　）． （Ｃ−５，８），　２６．６，　３２．４　（Ｃ−３．
４），　４６．６，（Ｃ−２，６，７），　１２８．６
　（Ｃ−５’），　１４７．９製造例３ｌ ｌ］オクタン（Ｄ３１ 温度をーｌＯ゜Ｃ以下に保ちながら、過剰の氷酢酸を加
えて反応を止めた。エーテル溶液を飽和炭酸カリウム溶
液で洗い、水相をクロロホルム３×２００ｍｌで抽出し
、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃
縮した。蒸留により表題化合物（Ｄ３１）１５．０ｇ　
（８８％）を得た。 沸点１５０℃／０．４ｍｍＨｇ， ”Ｈ　Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ３）　６： １．４５−１．５５　　（ＬＨ，ｍ），１．６５−１．
９０　　（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（ＬＨ，ｍ
），２．１５　　（３Ｈ，ｓ），２．６５−３．００　
　（５Ｈ，ｍｌ，乾燥エーテル５００ｍｌ中の（±）ｌ
−アザビシクロ［３．２．１］オクトー５−イルーＮ−
メチルーＮ−メトキシ力ルポキサミド（Ｄ３）２２．０
ｇ（０．１１モル）の溶液を窒素下で−３０℃に冷却し
、メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．４Ｍ溶液
８０．０ｍｌ，０．１１モル）で滴下処理した。滴下速
度は反応温度をＯ℃以下に保つように調節した。−ｌＯ
℃で１時間撹拌後、製造例３２ エーテル５０ｍｌ中の（±）５−アセチルーｌーアザビ
シク口［３．２．１］オクタン（Ｄ３１）５ｇ（０．０
３モル）の溶液を、塩酸塩の沈澱が完了するまで塩化水
素ガスで処理した。この溶液を真空濃縮してガムを得、
これをメタノール５０ｍｌに溶解した。メタノールｌｏ
ｏｍｌ中の塩素２．１３ｇ　（０．０３モル）の溶液を
０℃で加え、１時間かけて２０℃に温めた（この時溶液
は脱色された）。その後メタノールを真空除去して無色
のガム６．６ｇを得、これを乾燥アセトニトリル１００
ｍｌに溶かし、トリノエニルホスフィン１５．７ｇ　（
０．０６モル）で窒素下に還流しながら１６時間処理し
た。この溶液を真空濃縮してガムを得、これをクロロホ
ルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機相を
分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してガムを
得た。アルミナのクロマトグラ７イーにかけ、酢酸エチ
ル中の５−２０％メタノールの勾配で溶離した。１５％
メタノール／酢酸エチルで溶出する画分を回収し、エー
テルから結晶化させて表題化合物（Ｄ３２）３． ７ｇ　（０．００９モル、 融点２０６−２０８゜Ｃ０ ＩＨ　ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６： 製造例３３ ３０％） を得た。 乾燥アセトニトリル８０ｍｌ中の（±）　５−　（＋−
り７エニノレホスフインメチレンカノレボニノレ）−ｌ
一アザビシクロ［３．２．１１オクタン（Ｄ３２）３ｇ
　（０．００７２モル）の溶液を、窒素下に還流温度で
ｍ−ニトロペンゾイルアジド１７．４４ｇ　（０．０３
８６モル）で２時間処理した。その後、この溶液を真空
濃縮してガムを得、塩基性アルミナのクロマトグラ７イ
ーにかけ、クロロホルム中の５−２０％メタノールの勾
配で溶離してガムを得た。これをメタノール／エーテル
から結晶化させて表題化合物（Ｄ３３）０．６８ｇ　（
０．００３８モル、５４％）を針状晶として得た。融点
７０−７５゜Ｃ０ ＊Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．　Ｖｏｌ　Ｗ　ｐ．７１５１Ｈ　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　２７０ＭＨｚδ：５４．８，６
５．０３　　（Ｃ−２，７，８），１２７．４　　（Ｃ
５’），１５０．７（Ｃ−４“》 製造例３４ ３４） ジクロ口メタン２Ｌ中の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン＊１３６ｇ　（１．３９モル）の撹拌溶液
に、−２０℃でＮ−ベンジルーＮ−（メトキシメチル）
−Ｎ−’（（トリメチル゜シリル）メチル）アミン（Ｄ
８、純度８０％）４５０ｇ　（１．５モル）を加えた。 この溶液に−２０゜Ｃでジクロ口メタン中のトリ７ルオ
ロ酢酸（ＩＭ溶液）１４０ｍｌを加えた。その後この反
応混合物は−２０゜Ｃで窒素の低正圧下に両頭針を介し
て３０℃の水浴上の第二フラスコに移した。冷混合物が
温められるにつれて発熱反応が起こり、穏やかな還流を
維持するように添加速度を調節した。添加が完了し、反
応が止んだとき、溶液を室温で２時間放置した。その後
溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃縮してガムを得た。減圧蒸留により単
一の主画分を得た。沸点１８０−１９０゜Ｏ／０．５ｍ
ｍＨｇ．（Ｄ３４）１８０．９ｇ　（０．７３モル、５
６％）。 ＊　Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．　Ｖｏｌ　５６．　ｐ−４９１Ｈ
　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： 製造例３５ （±）エンド１−アザビシクロ［２．２．１］ヘグトー
３−イルカノレボン酸エチノレ（Ｄ３５）（Ｄ３５） エタノール４００ｍｌ中の（±）シスー２−ベンジル−
（３Ｈ）一へキサヒドロピラノ　［３．４０１ビロール
−４−オン（Ｄ３４）１８０ｇ　（０．７８モル）を０
°Ｃに冷却し、撹拌下に臭化水素ガスを温度が２０℃以
上に上がらないような速度で溶液が飽和されるまで導入
した。この反応を室温で６時間放置した。固体二酸化炭
素の添加により冷却したクロロホルム２Ｌと飽和炭酸カ
リウム水溶液１．５Ｌの撹拌混合物に反応混合物を注入
した。有機相を分離し、水相をクロロホルム４×ＩＬで
再抽出した。合わせた有機抽出物は硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮してガムを得た。このガムをエーテル３
Ｘ７５０ｍｌと共に撹拌して未反応の出発物質を除き、
エーテル不溶性ガムをエタノールＩＬに溶解した。その
後ｌＯ％Ｐｄ・／Ｃ２０ｇを加え、この混合物を水素の
雰囲気下に５０゜Ｃで水素の取込みが完了するまで（６
時間）撹拌した。ケイソウ土を通して濾過し、真空濃縮
してガムを得た。これをクロロホルムと飽和炭酸カリウ
ム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮して表題化合物（Ｄ３５）７５ｇ
　（０。４４モル、５６％）を油として得た。沸点９０
−９５°Ｏ／０．５ｍｍＨｇｏ １Ｈ　｝ＪＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　５：１，２］３　（
３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−６Ｈｚ），　１．３−１．４５　（
ＬＨ，　ｍ），　１．５−１．６５（ＬＨ，　ｍ），　
２．５−２．７　（３Ｈ，　ｍ），　２．８５−３．０
５　（５Ｈ，　ｍ），４．１５　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ−８
Ｈｚ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　ＣＤＣ１３　６＝ １４．２　　（ＣＨ３），　　２５．３　　（Ｃ−５）
，　　４０．９　　水Ｆ１ｐ”４６．３　　（Ｃ−３’
Ｊ＋１１ＩＣ−４），　５３．２，　５５．７，　６０
．５，　６１．２，　　（Ｃ−２，　Ｃ−６，　Ｃ−７
，ＣＨ２０　）　ｅ　’１７　３　．２　（　Ｃ−０　
）　−製造例３６ ボキサミド（Ｄ３６） （±）工冫ド１−アザビシクロ［２．２．１１ヘブトー
３−イルカノレボン酸エチノレ（Ｄ３５）１０ｇ　（０
．０５９モル）を５Ｎ塩酸１００ｍｌに溶解し、還流下
で４時間加熱し、その後反応混合物を真空濃縮してガム
を得た。これを塩化チオニル５０ｍｌに溶かし、還流下
で気体の発生が止むまで（１５分）加熱した。その後真
空濃縮してガムを得、これを乾燥トルエンと共沸させて
痕跡量の塩化チオニルを除いた。乾燥アセトニトリル１
００ｍｌ中の残留物はＮ，０−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩５．７２ｇ　（０．０６５モル）で−２０℃
にて処理し、ピリジン２３ｇ　（０．３モル）を撹拌し
ながら徐々に加えた。この溶液を２０℃に温め、この温
度で３時間撹拌した。その後真空濃縮してガムを得、こ
れをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液とに分配し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃
縮してガムを得た。［１ｇ６１ｒ５ｈｒ蒸留により表題
化合物（Ｄ３６）３．６ｇ　（０．０２モル、３５％）
を得た。 沸点１５０゜Ｏ／０．５ｍｍＨｇ， １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　２ＳＯＭＨｚ　５：１
．３５−１．４５　（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５　　
（ＬＨ，ｍ），２．５５−１１５（７Ｈ，ｍ），３．２
　（３Ｈ，ｓ），３．７３　　（３Ｈ，ｓ）．１３Ｃ　
ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３１　６７ＭＨｚ　６：２５．２　
（Ｃ−５），　３２．３　（Ｃ７４）；　４０．９　（
ＮｃＨ３），　４４．１（ＯＣＨ３），　５３．７，　
５６．３　ｋｌｉ　６２．３　　（Ｃ−２，６，７），
　６１．２（Ｃ−３），１２８．３　　（Ｃ■Ｏ）．製
造例３７ ザビシクロ［２．２．１１ヘブトー３−イルーＮメチル
ーＮ−メトキシ力ルポキサミド（Ｄ３６）３．６ｇ　（
０．０　１９５モル）を窒素下で−５０℃に冷却し、エ
ーテル中のメチルリチウム（ＩＭ溶液２０ｍｌ．０．０
２モル）で滴下処理し、この反応混合物を０．５時間か
けて−２０゜Ｃに温めた。その後−５０℃に冷却し、酢
酸１ｍｌを加えて反応を止めた。溶液を真空濃縮してガ
ムを得、これをクロロホルムと飽和炭酸カリウム水溶液
とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮してガムを得た。［１ｇ６１ｒｏｈｒ蒸留
により表題化合物（Ｄ３７）２．８ｇ　（０．０２モル
、１００％）を得た。沸点１４０℃／ｌ．ＯｍｍＨｇｏ １Ｈ　Ｎ｝４Ｒ　（ＣＤＣｌ３）　２５０ＭＨｚ　＆：
（Ｄ３７） あ・エν’６２．２　（Ｃ−２，６，７），　５５．０
　（Ｃ−３），　２０８．４（Ｃ−Ｏ）． 乾燥ＴＨＦＩＯＯｍｌ中の（±）エンドｌ−ア製造例３
８および３９ エーテル５０ｍｌ中の（±）エンド−３−アセチルーｌ
−アザビシクロ［２．２．１］へブタ・ン（Ｄ３７）２
．８ｇ　（０．００２モル）を室温にて過剰の塩化水素
で処理し、その後真空濃縮してガムを得た。このガムを
メタノール５０ｍｌに溶かし、０℃にてメタノール中の
塩素（　５　０　ｍ　Ｉ中１．５ｇ，０．０２１モル）
で処理した。この溶液を４時間かけて室温へ温め、この
時点で塩素の色が消失した。溶液を真空濃縮してガムを
得、これを窒素雰囲気下に還流しながら乾燥アセトニト
リル中ノトリノエニルホス７インｌＯｇ　（０．０３８
モル）で１６時間処理した。その後真空濃縮してガムを
得、これをクロロホルムと飽．和炭酸カリウム水溶液と
に分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空濃縮してガムを得た。 塩基性アルミナのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル中の５−２０％メタノールの勾配で溶離した。５％メ
タノール／酢酸エチルでの溶離はトリフエニルホス７イ
ンヲ与えた。８％メタノール／酢酸エチルでの溶離はエ
キソ：エンド−３−アセチルーｌ−アザビシクロ［２．
２．１］へブタンの２：ｌ混合物１’．１　５ｇ　（０
．００８２モル）を与えた。ｌ５％メタノール／酢酸エ
チルでの溶離は表題化合物（Ｄ３８）１．９ｇ　（０．
００４７モル、２３％）を与えた。融点２２８−２３０
℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３），　２７０ＭＨｚ，　６
：１．１−１．２　　（ＩＨ，ｍ，５−Ｈ），１．５−
１．６４　　（ＬＨ，ｍ，５−Ｈ），２．２−２．３１
　　（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６５　　（ＩＨ，ｍ）
，２．６５−２．８６（４Ｈ，　ｍ），　　３．０３−
３．１４　　（ＬＨ，　ｍｌ，　　３．６７　　（ＬＨ
，　ｄ，　Ｊ−２６Ｈｚ，ＣＨ−Ｐ），７．３６−７．
７　　（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃｌ３）　６７Ｍ｝Ｉｚ　＆：３０．６　　（Ｃ−５）
，　４２．１　　（Ｃ−４），　５０．１５　（ｄ，　
Ｊ−１０８Ｈｚ，ＣＨ−Ｐ），５２．４　　（ｄ，Ｊ−
１３ＨＺ，Ｃ−３），５４．０，５８．９，６０．０（
Ｃ−２．６，７），　　１２７ｊ　　（ｄ，　　Ｊ−９
０Ｈｚｌ，　　１２８　　（ｄ，　　Ｊ−１２Ｈｚ），
１３１　　（ｄ，　Ｊ−３Ｈｚ），　　１３３．０　　
（ｄ，　Ｊ−０．４Ｈｚ），　　１９４　　（ｄ，Ｊ鯵
２Ｈｚ）． ２０％メタノール／酢酸エチルでの溶離は表題化合物（
Ｄ３９）０．９ｇ　（０．００２２モル、１１％）を与
えた。融点２１５−２１７℃。 ”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３），　２７０ＭＨｚ，　６
：６２．０　（Ｃ−２，６，７），　１２７．４　（ｄ
，　Ｊ−９０Ｈｚ），Ｊ−１２．５Ｈｚ），　１３１．
９　（ｄ，　Ｊ−２．６Ｈｚ），　０３Ｊ−１０．４Ｈ
ｚ），　１９２．２　（ｄ，　Ｊ−２Ｈｚ，　Ｃ−０）
１２８．８　　（ｄ， （ｄ， 製造例４０ アザビシク口［２．２．１］へブタン（Ｄ４０）アセト
ニトリル５０ｍｌ中の（±）エキソ−３−（１−り７エ
ニノレホスフインメチレンカノレボニノレ）＝１−アザ
ビシクロ［２．２．１］へプタン（Ｄ３９）０．９ｇ　
（０．００２６モル）の溶液をｍニトロペンゾイルアジ
｝’Ｉｇ　（０．００５２モル）で処理し、還流下に１
時間加熱した。その後溶液を真空濃縮してガムを得、こ
れをクロロホルム／酢酸エチル１：ｌＯ混合溶媒１０ｍ
ｌに溶解し、０゜Ｃで３日間保持し、このとき表題化合
物（Ｄ４０）３２０ｍｇ　（０−　００１モル、３７％
）が晶出した。融点１　６８−１　７２℃（分解）。 ｌＨ　ＮＭＲ，　（ＤＭＳＯ）　２５０ＭＨｚ　６：１
．６−１．７５　（ＬＨ，　ｍ，　５−Ｈ），　１．８
５−２．０　（ＩＨ，　ｍ，　５−Ｈ），２．７−３．
０５　（８Ｈ，　ｍｌ，　７．６５　（ＬＨ，　ｔ，　
Ｊ−７Ｈｚ），　７．８５　（ＬＨ，ｓ，　Ｑ｛−Ｃ）
，　８．３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　８．６
５　（ＬＨ，　ｓ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）　
６７Ｍ｝Ｉｚ　６：２７．９　　（Ｃ−５），　　３７
．３　　（Ｃ−４），　４２．４　（Ｃ−３），　５１
．７，　　５６．９，５８ｊ　　（Ｃ−２，６，７），
１２３．フ，１２５．０，１２９．７あ・ｊ？ｌｒ・−
１３５．６（ＣＨ−Ａｒ），　　１２５　　（ｑＨ−ト
リ７１゛一−レ），　　１２９．６　　（Ｃ−ト’ｌ”
？ンｊ−１１／　），１４７．４　ｈ′ｚｙ　１４７．
８　　（Ｃ−Ａｒ），１６７．８　　（Ｃ一〇）製造例
４ｌ ｍ−ニトロペンゾイル−１．２．３−１−リアゾールー
４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］　ヘブ９
ン（Ｄ４０）４５０ｍｇ　（０．００　１４３モル）の
溶液を還流下で２４時間加熱し、濃縮してガムを得た。 塩基性アルミナのクロマトグラ７イーにかけ、クロロホ
ルム中の５−４０％メタノールの勾配で溶離して表題化
合物（Ｄ４１）１３０ｍｇを得た。これは酢酸エチルか
ら針状晶として結晶化された。融点１５５−１６０℃。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　＆： １］ヘブタン（Ｄ４１） 製造例４２ Ｉ１ヘブタン（Ｄ４２） メタノール５０ｍｌ中の（±）エキソ−３−（ｌ（Ｄ４
２） アセトニトリル３０ｍｌ中の（±）エンド−３＝（トリ
７エニルホス７インメチレン力ルボニル）一ｌ−アザビ
シクロ［２．２，１］ヘプタン（Ｄ３ｇ）０．４ｇ　（
０．００１モル）の溶液をｍーニトロペンゾイルアジド
０．３９ｇ　（０．００２モル）で処理し、窒素下に還
流しながら１時間加熱した。その後溶液を真空濃縮して
ガムを得、これを塩基性アルミナのクロマトグラ７イー
にかけ、クロロホルム中の４−１５％メタノールの勾配
で溶離した。カラムで脱保護された表題化合物（Ｄ４２
）Ｏ．ｌ　Ｉｇ　（６７％）はメタノール／エーテルか
ら針状晶として結晶化された。融点１４５−１４７℃。 ｌＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： １．１８−２．４Ｊ＋’｝？’　２．４−２．５８　４
ＪＬＭ’ｉ／Ｌ（ＬＨ，　ｍ，　５−Ｈ），２．６−２
．７５　　（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０５　　（４
Ｈ，ｍｌ，３．３−３．５２（２Ｈ，ｍｌ，７．４８　
　（ＩＨ，ｓ），８．７３　　（ＬＨ，ｍ）．１３Ｃ　
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６：２４．０　　（Ｃ−５）
，３７．８　ｋｌひ４２．４　　（Ｃ−３，４），５４
．０，５８．３ｈｊｌ／”６１．１　　（Ｃ−２，６，
７），１３１．１　　（Ｃ−５’）ｊ，ｊ？／−１４６
．８（Ｃ−４　’　．） 製造例４３ ン（Ｄ４３） （Ｄ４３） オートクレープ中１１０℃において、乾燥テトラヒド口
７ランｌｏｍｌ中の（±）エキソ−３シアノー１−アザ
ビシクロ［２．２．１］へブタン（Ｄｉ　９）１．６３
ｇ　（０．０　１３モル）をアジドトリメチルシラン５
．３ｍｌ　（０．０４モル）で１６時間処理した。この
反応混合物をメタノールに溶解し、メタノール／酢酸エ
チルから結晶化させて表題化合物（Ｄ４３）１．６５ｇ
　（０．Ｏｌモル、７６％）を得た。融点〉２５０℃Ｉ
Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）　６： １＋５−１．６５　（１１｛，　ｍ，　５−Ｈ），　１
＋７５−１．９３　（ｌＨ，　ｍ，　５−Ｈ），２．６
５−３．４５　（８Ｈ，　ｍ），　４．５　（ＬＨ，　
Ｂｒ　ｓ，　ＮＨ）１３ｃ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）δ： ２８．８　　（Ｃ−５），　　３Ｂ．６訂Ｖ”　　４２
．８　　（Ｃ−３，　　Ｃ−４），　　５２．９，　　
５７．６ＬＰｖ’６０．０　（Ｃ−２，　Ｃ−６，　Ｃ
−７），　１６２．８　（Ｃ−５●》実施例１ ＰＴＦＥライニングを施したオートクレープ中１４０゜
Ｃにおいて、テトラヒドロ７ラン５ｍｌ中の５−エチニ
ル−１−アザビシクロ［３．２．１１オクタン（Ｄａ）
ｌｇ（０．００７４モル）の溶液をアジドトリメチルシ
ランｌ．２７ｇ　（０．０１１モル）で処理した。冷却
後、メタノール３０ｍ１で処理した。この溶液を真空濃
縮して褐色のガムを得た。このガムをメタノール３０ｍ
ｌに溶かし、エーテル中のジアゾメタン（過剰）で処理
し、２０℃で１５分間放置した。その後真空濃縮してガ
ムを得、これを中性アルミナのクロマトグラ７イーにか
け、酢酸エチル中のＩ　Ｏ−４　０％メタノールの勾配
で溶離した。１５％メタノール／酢酸エチルでの溶離に
より目的生戊物をガムとして回収し、これは放置すると
徐々に結晶化した。 ガソリンから再結晶して表題化合物（Ｅｌ）９９ｍｇ　
（７％）を針状晶として得た。融点６５−７０℃。 ”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： １．４−１．５５　　（ＩＨ，ｍ），１．７−２．０５
　　（５Ｈ，ｍ），２．７−３．２ｍ），　　４．１　
（３Ｈ，　Ｓ，Ｎｃ１｛３），　７．３　　（ＬＨ，　
Ｓ，　ＣＨ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６：
１９．８　　（Ｃ−４），　　３６．５島・ｊＬｓ’　
３７．０　　（０３名ル゛６），　　４１．５（ＣＨ３
），　　５２．２，　５４＋４あｒ？”６５．５　（Ｃ
，　２，　７　ｊ，・ｙｙ８），１３０．９　　（Ｃ４
’）＃リν“’１５３．４　　（Ｃ５’）．（６Ｈ， 鳳迭 実施例ｌ 酸エチル中の４−２０％メタノールの勾配で溶離した。 １２％メタノール／酢酸エチルで溶出する第二画分は、
ＮＭＲ，ＴＬＣＳｍｐ　ｔＴ測定シテ、前記化合物と同
一の表題化合物（Ｅｌ）１２０ｍｇを与えた。 ｌ１オクタン（Ｅ１） 実施例２ ウ酸塩（Ｅ２） メタノーノレ２０ｍｌ中の（士）５−　（２Ｈ−１．２
．３−トリアゾール−４−イル）−１−アザビシクｃｙ
　［３．２．１］　オク９ン（Ｄ３３）０．５ｇ　（０
．００２８モル）の溶液を、ｏ℃において工一テル中の
ジアゾメタン（過剰）で２時間処理した。その後この溶
液を真空濃縮してガムを得、これをアルミナのクロマト
グラ７イーにかけ、酢（Ｅ２） （±）３−シアノー１−アザビシクロ［２．２，２］オ
クタン（欧州特許公開第０２６１７６３号、製造例１）
０．５６ｇ　（４．１ミリモル）を乾燥テトラヒド口フ
ランｌｍｌに溶かし、この溶液をＰＴＦＥライニングを
施したオートクレープに入れた。アジドトリメチルシラ
ン１．６６ｍｌ　（６．６ミリモル）を加え、この混合
物を１３０’ｏで５時間加熱した。得られた混合物はメ
タノールを使ってフラスコに移し、過剰の溶媒を減圧下
で除き、ジアゾメタンのエーテル溶液（１０ミリモル）
を０℃で加えた。２時間撹拌後、減圧下で蒸発乾固させ
た。得られた油は中性アルミナのカラムクロマトグラ７
イーにかけ、ｌｏ％メタノール／酢酸エチルで溶離して
精製した。’Ｈ　ＮＭＲは、この混合物が２−メチル異
性体と１−メチル異性体を４＝１の比で含むことを示し
、この混合物１００ｍｇ（１３％）をシュウ酸塩として
結晶化させ、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶
した。 シュウ酸塩も２０％のＮｌ−メチル異性体を含んでいた
。 ＩＨ　ＮＭＲ　（　”ｙ＞ウ峰坤）　（ｄ６−ＤＭＳＯ
）　５：１．８７　（２Ｈ，　ｍ），　２．ｌＱ　（２
Ｈ，　ｍ），　２．４２，　２．５９　　−＞４＋ｚ（
ＬＨ，　ｍｌ，　３．３４　（４Ｈ，　ｍ），　３．７
６　（３Ｈ，　　；ｆｉ８主異性体 元素分析：　理論ｍ　（　　Ｃ９Ｈｌ５Ｎ５・Ｃ２Ｈ２
０４　　）Ｃ，　４６．６４；　Ｈ，　６．０５；　Ｎ
，　　；＜．７２．実測値 Ｃ，　４６．５３；　Ｈ，　６．１４；　Ｎ，　２４．
２８ＭＳ　：　Ｍ”＝　１　９　３　　（ＣｓＨ＋ｓＮ
ｓ）実施例３ ウ酸塩（Ｅ３） （Ｅ３） ジオキサン３ｍｌ中の１−アザビシクロ［３、２．１１
オクトー５−イルカルボニトリル（欧州特許公開第０２
８７３５６号、製造例２１）Ｉｇ（０．００７モル）に
アジドトリメチルシラン２．４ｍｌ　　（０．０１８モ
ル、２．６当量）を加えた。 この混合物をＰＴＦＥライニングを施したオートクレー
プ中１３０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を
メタノールに溶かし、蒸発乾固させてアジ化水素酸を除
いた。残留物はメタノールに再溶解し、エーテル中のジ
アゾメタンの過剰量で、すなわち黄色が持続するまで、
処理した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、真
空濃縮して褐色の油を得た。エーテル可溶性戒分をアル
ミナのクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／酢
酸エチルで溶離した。第一両分は未反応の出発物質を含
んでいた。第二画分は表題化合物遊離塩基９６ｍｇ　（
０．４９７ミリモル、収率７％）を無色の油として含ん
でいた。この化合物はシュウ酸塩（Ｅ３）として結晶化
した。融点１　２６−１２８℃。 １Ｈ　ｌ０４Ｒ　　（ＣＤ３０Ｄ）　　ン＞？）１’ｊ
ｊシ　　　δ：１．９８−２．３　　（６Ｈ，　　ｍ）
，　　３．３７−３．５　　（２Ｈ，　　ｍｌ，　　３
．５３−３．６８（２１｛，　ｍ），　　３．７−３．
８５　　（２Ｈ，　ｍｌ，　　４．３５　　（３Ｈ，　
　Ｓ，　ＣＨ３）．１３Ｃ　ＮＭＲ　　（ＣＤ３０Ｄ）
　　ン＞シ峠ｙ＆　　　６：１Ｂ，　　３３．７，　　
３４．９　　ノ　［．Ｚ　　　　　（Ｃ−３，　　Ｃ−
４　ｌ　Ｃ−８），　　４０．２（ＣＨ３），　４３．
２　（Ｃ−５），　５２，　５３．９Ｌ−ｙＶ’６１．
９一旙Ｉ？（Ｃ−２，　　Ｃ−６，　　Ｃ−７），　　
１６６．７　　（ン功晶覧　），１６″Ｂ．８　　（Ｃ
５’）．第三両分５４ｍｇはＮ−１およびＮ−２メチル
テトラゾールの混合物として溶離した。この混合物（７
）ＮＭＲは、Ｎ−１メチル異性体がテトラゾールの全収
率の９％であることを示した。 プタンシュウ酸塩（Ｅ５） （Ｅ４） （Ｅ５〉 （±）エキソ−３−シアノーｌ−アザビシクロ［２．２
．１］へブタン（Ｄｌ９）５　１５ｍｇ　（４２２ミリ
モル）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍ１に溶解し、アジ
ドトリメチルシラン２．Ｏｍｌ（１．７４ｇ，１５．１
ミリモル）を加え、この混合物をＰＴＦＥライニングを
施したオートクレープに入れた。この溶液を１１０℃で
２０時間加熱し、得られた混合物はメタノールを使って
フラスコに移した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、ジア
ゾメタンのエーテル溶液（１０ミリモル）を０゜Ｃで加
えた。この混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発乾
固させ、残留物を飽和炭酸カリウム水溶液に溶かした。 水溶液を酢酸エチル２×２５０ｍｌで抽出し、有機抽出
物を乾燥し（Ｎ　ａ　，ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸
発乾固させた。残留物は中性アルミナのカラムクロマト
グラ７イーにかけ、Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／Ｍｅ　ＯＨ　２
％で溶離して精製した．最初に溶出する画分はジエチル
エーテルから塩酸塩として結晶化し、メタノール、アセ
トンおよびジエチルエーテルから再結晶して表題化合物
（Ｅ４）１４３ｍｇを白色結晶質固体として得た。融点
１８５−１８７℃。 ＩＨ　ｎｍｒ　（６６　ＤＭＳ０，　２７０　ＭＨｚ）
ｌＪ６　（ＬＨ，　ｍ），　２．０６　（ＬＨ，　ｍｌ
，　３．０５　（ＬＨ，　ｄ），　３．２０（２Ｈ，　
ｍ），　３．３３　（２１｛，　ｍ），　３．５８　（
２Ｈ，　ｍｌ，　３．７６　（ＩＭ，２６．５１，３６
．３６，４１．１３，５１．２３，５６．４２，５６．
７９，（ｑｕａｒｔ−Ｃ） Ｍ　Ｓ　：　Ｃ　ａ　Ｈ　．Ｎ　ｓ理論値　１７９．１
１６１実測値　１７９．１１７３ 元素分析：　Ｃ，Ｈ，，Ｎｓ　Ｏ　．　７　ＨＣ　Ｉ　
．　Ｈ＊０％理論値　Ｃ，　４３．１４；　Ｈ，　７．
０５，　Ｎ，　３１．４５％実１ｔｐｌｇＩ　　Ｃ，　
４３．２０；　Ｈ，　７．１９，’　Ｎ，　３１．６０
より遅く溶出する異性体（Ｅ５）３２ｍｇはメタ１６６
．１２ ノール／ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化
および再結晶した。融点１２４−１２７℃。 ”Ｈ　ｎｍｒ　（ｄ６　ＤＭ９０，　２７０　ＭＨｚ）
１．８６　（１．Ｈ，　ｍ），　２．０３　（ＬＨ，　
ｍ），　３．０６　（ＬＨ，　ｄ），　３．２５（４Ｈ
，　　Ｊ’＠／？ｒｍ），　３．６２　（３Ｈ，　ｍ）
，　４．０３　（３Ｈ，　！！，りトラゾ一》レ一Ｍｅ
）・ １３Ｃ　ｎｒＭ　（ｄ６　ＤＭＳ０，　６７　ＭＨｚ）
，　２６．７５．　３３−３５，　３４．０６，　４０
．４２，Ｍ　Ｓ　：　Ｃ　ｓＨ　ＩｊＮｓ理論値　１７
９．１１６１実測値 ｌ　７９． ■ １７３ プタンシュウ酸塩（Ｅ７） （Ｅ６） （Ｅ７） 実施例４および５に記載した方法と同じ方法において（
±）エンド−３−シアノー■−アザビシクロ［２．２．
１］へブタン（Ｄ２０）６２２ｍｇ（５．１ミリモル）
を使用した。精製も同様に行い、最初に溶出する異性体
はジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化し、アセト
ンおよびジエチルエーテルから再結晶して表題化合物（
Ｅ６）７６ｍｇを白色結晶質固体として得た。融点１９
７−２００℃。 ｌＨ　ｎｍｒ　（ｄ６　ＤＭ８０，　２７０　ＭＨｚｌ
１．４２　（ＩＨ，　ｍ），　１．８４　（ＬＨ，　ｍ
ｌ，　３．１９　（２Ｈ，　ｍ），　３．４０（４Ｈ，
　＞１８　　ｍ），　３．８１　（ＬＨ，　ｄｔ），　
４．０１　（ＬＨ，　ｍ），１６３．９２． ＭＳ　：　Ｃ．Ｈ．．Ｎ．理論値　１７９．１１６１実
測値１７９．１１７３ 元素分析：　ｃ．Ｈ．．Ｎｓ．ＨＣ　１％理論値　Ｃ，
　ａ４．．ｓｓ；　Ｈ，　６．５０；　Ｎ，　３２．４
８％実測値　Ｃ−４４・５２；Ｈ・６・４１；　Ｎ・３
２・８６より遅く溶出する異性体（最初に溶出する異性
体が５％混入）はメタノール、ジエチルエーテルからシ
ュウ酸塩として結晶化および再結晶して表題化合物（Ｅ
７）１５ｍｇを白色結晶質固体として得た。融点１８ｆ
−１８５℃。 ｍ），　３．５４　（ＩＨ，　ｍ），　３．７３　（Ｌ
Ｈ，　ｄｔ），　４．００　（ＬＨ，　ｍ），，ａ．０
５　　（２．８５Ｈ，　　ｓ，Ｄラゾ゜−＋Ｖ−１−Ｈ
ａ），　　４．３５　　（０．ｌ５Ｈ，ゴＶラゾ−リレ
ー２−Ｍｅ）． １３Ｃ　ｎｍｒ（ｄ６　ＤＭＳ０，　６７　ＭＨｚ）２
２．３２，　３３．３４，、３３．４５，　５２．２２
，　５５．３ｇ，　５９．７５，　１５３．８９《シ，
マ，Ｉｔ　）　　，　　１６４．１５　　（ｑｕａｒｔ
−Ｃ　　プトラゾ−ＩＬ／　　）Ｍ　Ｓ　；　Ｃ　ａＨ
　＋ｓＮ　ｓ理論値　１７９．１１６１実測値　１７９
．１１７３ 実施例８ 塩（Ｅ８） 乾燥テトラヒド口７ラン２ｍｌ中の１−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプトー４−イルカノレボニトリル（Ｄｌ
５）Ｉｇ　（０．００８モル）をアジドトリメチルシラ
ン３．．１８ｍｌ　（０．０２４モル）で処理し、オー
トクレープ中１１０°Ｃで１７時間加熱した。反応混合
物をメタノール５０ｍｌに溶かし、蒸発乾固させてアジ
化水素酸を除いた。 残留物はメタノール２０ｍｌに再溶解し、０℃に冷却し
、エーテル中のジアゾメタンの過剰量でジアゾメタンの
黄色が持続するまで処理した。０°０で３０分後、この
溶液を真空濃縮してガムを得、これをアル゜ミナのクロ
マトグラ７イーにかけ、酢酸エチルから１０％メタノー
ル／酢酸エチルまでの勾配で溶離した。酢酸エチルでの
溶離は未変化ニトリルを与えた。２％メタノール／酢酸
エチルでの溶離はＮ−２メチル化異性体２８０ｍｇを淡
黄色油として与えた。表題化合物（Ｅ８）０−　３６ｍ
ｇ　（０．００　１４モル、１７％）はシュウ酸塩とし
てメタノール／エーテルから結晶化した。 融点１３９−１４４°Ｃ０ １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　６： ！Ｉ，　ＣＨ３）・ （Ｅ９） この化合物は実施例２の化合物と同じ方法で、Ｎ−ニト
ロンーＮ−エチル尿素＋８から製造したジアゾエタンの
エーテル溶液を用いて、（±）３シアノー１−アザビシ
クロ［２．２，２］　オクタン（欧州特許第０２６　１
７６３号、製造例ｌ）から製造した。得られた油は中性
アルミナのカラムクロマトグラ７イーにかけ、２％Ｍ　
ｅ　Ｏ　Ｈ　／　ＥｔＯＡｃで溶離して精製した。’Ｈ
　ＮＭＲは、この混合物が２−エチル異性体とｌ一エチ
ル異性体をｌ２：１の比で含むことを示し、この混合物
１００ｍｇ（１７％）を結晶化し、表題化合物（Ｅ９）
はメタノール／ジエチルエーテルからシュウ酸塩（ｌ一
エチル異性体を８％含む）として再結晶した。 ｌＨ　ＮＭＲ　（ｄ６　ＤＭＳ０，　２７０ＭＨＺ）：
１．４３　　（０．２４Ｈ，　　ｔ，　　ＣＨ３　　ｏ
ｆ　　ｌ−Ｌ’（＋ＶＩＪｉｉｉ　　），　　１．５０
（２．７６Ｈ，ｔ，ＣＨ３　ｏｆ　２＝ＬｌｆＩレ＄ｌ
’ｌｊｉ　゜），１．６８　　（２Ｈ，ｂｍ），　１．
９８　（２Ｈ，　ｂｍ），　２．３４　（ＬＨ，　ｍ）
，　３．２８　（４Ｈ，　ｍ），３．６６　（３Ｈ，　
　＋ｌ’７７　　ｍ），　４．３９　（０．ｌ６Ｈ，　
ｑ，　Ｑ｛３Ｃ！ｉ２　ｏｆ１−　エｔｒ＋レｌｊ４Ｊ
ｊｉｉ），　　４．６７　　（１．８４Ｈ，　ｑ，　Ｃ
Ｈ３Ｃｉｌ２　ｏｆ２−イ，ケ．レ事４ＩＩ体１． １３Ｃ　ＮＭＲ　（ｄ６　ＤＭＳ０，　６７　ＭＨｚ）
１４．１１３　（ＣＨ３），　１８．３６　（ＣＨ２）
，　２２．８１　（ＣＨ２），　２４．７７（ＣＨ），
　３０．６１　（ＣＭ），　４５．１９　（ＣＨ２），
　４５．５４　（０１４２），４８．０９　　（ＣＨ２
），　４８．７９　　（ＣＨ２），　１６４．６６　　
（ｑｕａｒｔ−ｃ），１６５．９１３　（りδｒｔ−Ｃ
）　．？Ｓ：Ｃ，。Ｈ　ｌ　？　Ｎ　Ｓ理論値２０７Ｍ
＋実測値２０７ 元素分析：　Ｃ　＋ａＨ　＋ｔＮ　＊−　Ｃ　！Ｈ　ｓ
ｏ　４−　’ＡＨ　ｚＯ％理論値　Ｃ，　４７．０６；
　Ｌ　６．５４；　Ｎ，　２■．８８％実測値　Ｃ，　
４７．３６；　Ｈ，　６．２０；　Ｎ，　２２．６８１
．　　　　Ｆ．　Ａｒｎｄｔ，　　’Ｏｒｇａｎｉｃ　
ｓｙｎｔｈｅｓａｓ’，　Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．エエ，　
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙ
ｏｒｋ，　１９４３，　ｐ４６１．２．Ｊ．％ｌＪｅｒ
ｎｅｒ，　Ｊ．　Ｃｈａｍ．　Ｓａｃ．，　１０９３　
（１９１９）．実施例１０ プタンシュウ酸塩（Ｅ　Ｉ　Ｏ） ４−　（２Ｈ−１．２．３−トリアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ［２．２．１］へブタン（Ｄ２６）
４００ｍｇ　（０．００２４モル）をメタノール２０ｍ
１に溶解し、０℃にてエーテル中の過剰のジアゾメタン
で２時間処理した。この時点でトリアゾールは完全にメ
チル化された。その後この溶液を真空濃縮してガムを得
、これをアルミナのクロマトグラ７イーにかけ、酢酸エ
チル中の４−１５％メタノールの勾配で溶離した。１２
％メタノール／酢酸エチルでの溶離は表題化合物（ＥＩ
　Ｏ）１５０ｍｇ　（０．０００８４モル、３５％）を
与えた。シュウ酸塩はメタノール／エーテルから針状晶
として結晶化された。融点ｌ３０−１３５℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　２７０　ＭＨＺ　６：
（±）３−　（２−エチル−１，２．３−１−リアゾ２
］オクタンシュウ酸塩（Ｅ　ｌ　３）（Ｅｌｆ） メタノーノレ中の（±）３−　（２Ｈ−１．２．３−ト
リアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．
２］　才’ｙ９ン（Ｄ３０）ｌ　ｇ　（０．００５６モ
ル）の溶液を、かすかな黄色が持続するまで０℃におい
てエーテル中のジアゾメタンで処理した。この溶液を室
温へ温め、真空濃縮してガムを得た。このガムをアルミ
ナのクロマトグラ７イーにかけ、酢酸エチル中の３−１
５％メタノールの勾配で溶離した。１０％メタノール／
酢酸エチルでの溶離は２種類のＮ−メチル異性体０．３
１ｇを含む両分を与えた。エーテル／ガソリンから結晶
化して表題化合物（Ｅｌ３）２５ｍｇを針状晶として得
た。融点１２６−１２９℃。 ”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： １．３−１．４ｓ　　（ＩＨ，　ｍ），　１．５１−１
．６３（２Ｈ，　ｍ），　１．７８−１．８５　（ＩＨ
，　ｍ），（ＩＨ，ｍ），１．６３−１．７５ ２．７５−３．０　（６Ｈ，　ｍｌ， ２１，　２５．５，　２７．３，　３２．０，　３４．
．５，　４７，　４７．９，　５３．５，１３１．１，
１４０． 母液は沈澱物が生じなくなるまでメタノール中でシュウ
酸により処理した。アセトン／メタノールから結晶化し
て表題化合物（Ｅ　ｌ　ｌ）７　９ｍｇを針状晶として
得た。融点１２７−１３２゜Ｃ０１Ｈ　ＩＪＭＲ　（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）（冫ｚ＋１１１Ｉｌ　ｓレ　）６：１．７３
−１．９７　　（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２　　（
２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（ＩＨ，ｍ），３．３
３−３．７８　　（７Ｈ，ｒｎ），４．１５　　（３Ｈ
，ｓ），７＋６（ＬＨ，ｓ）． １３Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）（シ＞’）＄”ｉＬ叡
　）６：１９−３　ａｎｄ　２４．３　（Ｃ−５，８）
，　２７．２，　３２．２　７ｙ）ｙ４１．９　（ＣＨ
３，Ｃ−３，Ｃ−４），４７．３，４７．８　１１％５
１．６　　（Ｃ−２，６，７），１３３．６（Ａｒ−Ｇ
｛），　１４９．０　（Ａｒ−ｃ），　１６５．４　（
ＣＯ２Ｈ）２１５％メタノール／酢酸エチルでの溶離は
第二画分を与えた。メタノール中で過剰のシュウ酸によ
り処理して表題化合物（Ｅ　ｌ　２）３　０ｍｇを得、
これをアセトンから針状晶として結晶化した。融点９７
−ＩＯ２℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）　＞乃峠４　Ｍ　？１．
７８−２．０　（２Ｈ，　ｍ），　２．０８−２．２２
　（２Ｈ，　ｍｌ，　２．２６−２．３５（ＬＨ，　ｒ
ｎ），　　３．３５−３．８４　　（７Ｈ，　ｍ），　
４．１３　　（３Ｈ，　Ｓ，　ＣＨ３），７．９５　　
（ＬＨ，ｓ）． １３Ｃ　　ＮＭＲ　　（ＣＤ３０Ｄ）　　シ》？）噌覧
号１６：１９．４Ｔｈ・ＩＶ゛２４．４　　（Ｃ−５，
８），２７．４，３２．３１ｙｓＶ　　３７．１（Ｃ−
３，４　　ｊ＋・ＪＶＣＨ３），４７．３，４７．フｉ
ｔｖ”５１．６　　（Ｃ−２，６，７），１２４Ｊ，　
　（Ｃ−５’），　１４Ｌ５　（Ｃ−４’）　７ｉＪ１
＜ｔ６７．７（ＣＯ２Ｈ）２失ｍｆｌｌ４ 体から戊っていた。主異性体のシュウ酸塩（Ｅｌ４）６
０ｍｇはアセトン／エーテルから針状晶として結晶化し
た。融点１２２−１２５°ｃ０ＩＨＮＭＲ　　冫＞シＩ
ｌｌ’ｉｊレ（ＣＤ３０Ｄ）　　５：１．８５−２．０
　（ＬＨ，　ｍ），　２．１−２．３　（ＬＨ，　ｍ）
，　３．０　（ＬＨ，　ｄ，Ｊａ−３Ｈｚ），　　３．
１５−３＋７５　　（７Ｈ，　　ｍ），　　４．１３　
　（３Ｈ，　　Ｓ，　　ＣＨ３），（　ＣＯ２別２ メタノール５０ｍｌ中の（±）エキソ−３−（２Ｈ−１
．２．３−１−リアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ［２．２，１］ヘプタン（Ｄ４１）４５０ｍｇ　（
０．００１４モル）の溶液をＯ℃においてエーテル中の
過剰のジアゾメタンで処理した。この溶液を１時間かけ
て室温へ温め、真空濃縮してガムを得た。このガムをア
ルミナのクロマトグラ７イーにかけ、酢酸エチル中の５
−４０％メタノールの勾配で溶離して２つの主要な両分
を得た。画分ｌは１５−２０％メタノール／酢酸エチル
の勾配で溶離され、２種類のＮ−メチル異性２８．２　
（Ｃ−５），　３８．３　（ＣＨ３），　４３．８　（
Ｃ−４），５１３．５　（Ｃ−２，６．７），　１３３
．４　（Ｃ−５’），　１４９，５１６６．８　（ＣＯ
２Ｈ）２ ４９．３，５３．５， （Ｃ−４’）， 実施例１５ ２． ｌ ヘプタンシュウ酸塩 （Ｅ １５） エタノーノレｌＯｍＩ中の（±）エンＦ−３（２ Ｈ−１．２．３−トリアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ［２．２．１］へブタン（Ｄ４２）３００ｍｇ
　（０．００１８モル）を、０″Ｃにおレ１てエーテル
中のジアゾメタンの溶液（１０ｍ＋中０．０１モル）で
処理した。この溶液を４時間力）けて室温へ温め、真空
濃縮してガムを得た。このガムをアルミナのクロマトグ
ラ７イーにかけ、酢酸エチル中の４−４０％メタノール
の勾配で溶離した。３０％メタノール／酢酸エチルで溶
出する主画分はシュウ酸塩に転換した。アセｉ・ン／エ
ーテルから結晶化して表題化合物（’Ｅｌ５）６１ｍｇ
（０．２３モル、１３％）を得た。融点６３６５℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　６： ７．２８　　（ＩＨ，ｓ）． ４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１　　へグタ
ンシュウ酸塩（Ｅｌ６） エタノール４０ｍｌ中の４−　（２Ｈ−１．２．３−ト
リアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２，
１］ヘプタン（Ｄ２６）０．６３ｇ（３．８ミリモル）
を、実施例９のように製造したエーテル中のジアゾエタ
ンの過剰量を用いて、かすかな黄色が撹拌しても持続す
るまで０°Ｃで処理した。その後真空濃縮して３種類の
可能なＮ−エチル化異性体を含む混合物を得た。微細な
中性アルミナのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
中の３−ｌＯ％メタノールの勾配で溶離して主画分０．
３２６ｇ　（０．００　１　１モル、３０％）を得た。 このシュウ酸塩をアセトンから結晶化して表題化合物（
Ｅ　ｌ　６）を得た。融点１　２　４−１２６℃。 １Ｈ　ＮＭＲ　　（ｄ６　　ＤＭＳＯ）　　冫》フＩＩ
Ｓｔ％　　　　６：１．５２　　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５．
２４　Ｈｚ），２．０９−２，２］　　（２Ｈ，ｍ），
２．２９−２．３２　　（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．
５０　　（４Ｈ，ｍ），３．５２−４．１８（２Ｈ，ｍ
），４．５０　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ−５．２４　Ｈｚ），
７．９３　　（］−Ｈ，ａ）”Ｃ　ＮＭＲ　（ｄ６　Ｄ
ＭＳＯ）万タめ１纂　　６；１４．９５　（ＧＩ２ｇｉ
３），　３３．００　（Ｃ−３，　Ｃ−５），　４４．
７　（Ｃ−４），４９．７０　（Ｃ−７），　．５２。 ６６　（Ｃ−２，　Ｃ−６），　６１，２］　（Ｃｌｌ
２０１３），１３２．４３　　（Ｃ−５’），　　１４
５．２０　　（Ｃ−４’），　１６４．９０　（ＣＯ２
Ｈ）２実施例ｌ７ シュウ酸塩（Ｅ　ｌ　７） エキソ−３−シアノーｌ−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン（欧州特許公開第０２６　１７６３号、製造例
５）２．３ｇ　（０．０１７モル）を乾燥テトラヒドロ
７ラン５ｍｌに溶解し、その後アジドトリメチルシラン
６．７２ｍｌ　（０．０５１モル、３当量）で処理し、
オートクレープ中ｌｌＯ℃で１２時間加熱した。室温へ
冷却後、真空濃縮してガムを得た。この粗製中間体を少
量のメタノールに溶解し、新たに製造したジアゾメタン
（３当量）で滴下処理した。滴下完了後、０゜Ｃで１時
間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。得られた粗製
残留物は酢酸エチルでこすって精製した。その後この残
留物を中性アルミナのクロマ１・グラ７イーにかけ、５
％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。得られた無色の油
をシュウ酸塩に転換した。アセトン／メタノールから再
結晶して表題化合物（Ｅｌ７）０．０８１ｇ　（５％）
を無色の結晶として得た。融点〉２５０℃。 シュウ酸塩： ”Ｈ　ＮＭＲ　（Ｄ２０）　６： ３Ｊ２−４．ＱＯ　（ＩＨ，　ｍ）　−　％　Ｉｓ　　
（Ｈ−２，　Ｈ−３，　Ｈ−７，　Ｈ−８），４．１５
　　（３Ｈ，ｓ）． １３Ｃ　ＮＭＲ　（Ｄ２０）　６： ２７．３２　（ＣＨ３），　２９．３６　１−ＩＬＩ’
　３５．７６　（Ｃ−４．６１，　３５．８８　’ｆｙ
ｌ１ｒ’３６．６１　（Ｃ−３，５），　５４．１３，
　５６．８０＆ｊｌ＋’６１．４９　（Ｃ−２，７，８
），１５７．８６　（Ｃ−５’　），　１７６．３３　
（ＣＯ２Ｈ）２ブタン塩酸塩（Ｅ　ｌ　８） ４ｇ　（０．０３７モル）から製造したエーテル中のジ
アゾエタンの溶液で処理した。この溶液を４時間かけて
室温へ温めた。その後真空濃縮してガムを得、これをア
ルミナのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の５
−４０％メタノールの勾配で溶離した。主画分は３０％
メタノール／酢酸エチルで溶出し、得られたガムをＫｕ
ｇｅｌｒ６ｈｒ　（沸点１４０−１５０℃／０．１ｍｍ
Ｈｇ）で蒸留した。塩酸塩をエーテルから結晶化して表
題化合物（Ｅ１８）１００ｍｇ　（０．０００４モル、
ｌ５％）を得た。融点４３−４４℃。 ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ，　２７０ＭＨｚ）　８：
エタノールｌＯｍｌ中の（±）エキソ−３−（２Ｈ−テ
１・ラゾール−５−イル）−１−アザビシクｏ　［２．
２．１１　ヘブ９ン（Ｄ４３）０．５、ｇ　（０００３
モル）を０℃に冷却し、Ａｒｎｄｔ　Ｅｉｓｔａｒｔの
方法によりＮ−ニトロンーＮ一エチル尿素４．１５．１
，　ｊ；Ｊ３；　２８．４，　Ｃ−５；　３８．９　Ｓ
１ｖ”　４３．６，　Ｃ−３，４；ＳＯ．Ｏ，シしｌ，
　５９．１　ｈ１′Ｌｓ’　５９．２，　Ｃ−２，６，
７　′Ｉ１・ｙｓｊ’Ｃｌｉ２ＣＨ３；１６７．１３，
Ｃ−５● 実施例ｌ９ エタノールｌＱｍｌ中の（±）エキソ−３−（２Ｈ−１
．２．３−トリアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ［２．２．１］へブタン（Ｄ４１）３００ｍｇ　（０
．００　１　８モル）の溶液を、０℃においてＡｒｎｄ
ｔ　Ｅｉｓｔｅｒｔの方法によりＮ−ニトロソーＮ一エ
チル尿素１．４ｇ　（０．０１２モル）から製造したエ
ーテル中のジアゾエタン＊の溶液で処理した。この溶液
をｌ６時間かけて室温へ温めた。その後真空濃縮してガ
ムを得、これをアル＊Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．　Ｖ
ｏｌ　ｌ．　ｐ．４６１ミナのクロマトグラ７イーにか
け、酢酸エチル中の５−４０％メタノールの勾配で溶離
した。主戊分は２０−３０％メタノール／酢酸エチルで
溶出した。慣用法によりシュウ酸塩を製造して表題化合
物（Ｅｌ９）０．３４０ｇ　（０．００１２モル、６６
％）を得た。融点１２８−１３０℃。 ｌＨ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣｌ３）　　（　＞ｓフ峠Ｌ’
）　　　　５：１．２−１．３５５＋−ｊｐ”１．６−
１．７５　Ａ　ｉ　　（ＬＨ，　ｍ，　５−Ｈ），　１
．５４（３｝ｆ，　ｔ，　Ｊ−８Ｈｚ），　２．３５　
　（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ−９　Ｈｚ），　　２．４７−２
．６（ＬＨ，ｍ），２．６−３．０３　　４６Ｈ，ｍ）
，４．４　　（２Ｈ，ｑ，Ｊ−８Ｈｚ），７．３５　　
１１Ｈ，Ｂ，５’−Ｈ）．１３Ｃ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣ
ｌ３）　　（　Ｅ／ｓシ６１ｊｌｃ）　　　　６：１４
．ｆｌ　（ＣＨ３），　３０．４　（Ｃ−５），　　３
９．１’ｈ’＃ｖ”４３．４　　（Ｃ−３，４），４９
．７，　５３．９；　５８．３　＆・ｓｖ”６１．９　
（Ｃ−２，６，７　ＬＪＶ−ｉＪ２ｃＨ３），１３１．
１　　（Ｃ−５’）Ｊ−１ｙ１５１．３　　（Ｃ−４’
）Ｃｌ２Ｈ１ａＮ４０４理輸＜ｆＬＣ，　５１．０；　
Ｈ，　６．４；　Ｎ，　１９．８％！カｌｌｉ像：　Ｃ
，　５０．８；　Ｈ，　６．４，　Ｎ，　１９．６も実
施例２０ ２１オクタンニ塩酸塩（Ｅ　２　０） （±）３−シアノー１−アザビシクロ［２．２，２］オ
クタン（欧州特許公開第０２６　１７６３号、製造例１
）ｌ．Ｏｇ　（８．２ミリモル）を窒素下でエタノール
５ｍｌに溶解し、氷でＯ”Ｏに冷却し、この溶液をＭＣ
Ｉガスで飽和させた。室温へ温め、３時間撹拌し、減圧
下で蒸発乾固させてイミデート塩酸塩を白色結晶質固体
として得た。これを窒素下でエタノール２０ｍ１に溶解
し、メチルヒドラジン０．６ｍｌ　（１．３当量）を乾
燥トリエチルアミン２．８６ｍｌ　　（２．５当量）と
共に加えた。この懸濁液を室温で３時間撹拌し、３０℃
より低い温度で減圧下に蒸発乾固させた。得られた白色
固体をギ酸２０ｍｌに溶かし、黄色の溶液を３０分間撹
拌し、１．５時間還流した。その後冷却した溶液を飽和
炭酸カリウム水溶液５９ｍｌに注キ、クロロホルム４Ｘ
２５０ｍｌで抽出した。 有機抽出物は乾燥し（Ｎａ，Ｓｏ４）、濾過し、減圧下
で蒸発乾固させて黄色の油を得た。これを塩基性アルミ
ナのクロマトグラ７イーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
１　　５％で溶離して精製した。 より速く溶出する異性体は表題化合物（Ｅ　２　０）の
遊離塩基と同定され、これはエーテルから二塩酸塩２４
０ｍｇ　（ｌ　ｌ％）として結晶化した。融点２２０−
２２２℃。 ’Ｈ　ＮＭＲ　（ｄ６　ＤＭ５０，　２７０ＭＨｚ）１
．７４　（２Ｈ，　ｍ），　２．０４　（２Ｈ，　ｍ）
，　２．４１　（ＬＨ，　ｐｅｎｔｅｔ），３６．２　
（ＣＨ），　ａｓ．ｏ　（ＣＨ２），　４５．４　（Ｃ
Ｈ２），　４８．５　（ＣＨ２），１４４．９　　（Ｃ
Ｈ−７１″−ルつ，　　１６１．７　　（７７”−ＩＬ
／　ｑｕａｒｔ　　ｃ）．Ｍ　Ｓ　：　Ｃ　Ｉ＊Ｈ　＋
ｓＮ　４実測値　ｌ９理論値　１９ 元素分析：　Ｃ　ｒａＨ　＋ｓＮ　４．２　Ｈ　Ｃ実測
値　Ｃ：　４４．９０；　Ｈ：　６．７３；理論値　Ｃ
：　４５．２９；　Ｈ：　６．８４；２．　　１３７７ ２．　　１３７５ １ Ｎ：　　２０．８６％＋ Ｉｓ　　２１．１３ち 生物学的活性 放射性リガンド結合 Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉｓｔｅｒラット（Ｏｌａｃ，　ＵＫ
）からの大脳皮質を２．５倍容量の水冷５０ｍＭ｝リス
緩衝液ｐＨ７．７中２５℃でホモジナイズした。２５，
０００Ｘｇ．４℃で１５分遠心後、ペレットを２．５倍
容量の緩衝液に再懸濁し、この洗浄を３回以上繰り返し
た。最終懸濁は２．５倍容量を使用し、ホモジネートは
ｌｍｌアリコートに分けて−２０℃で貯蔵した。 ３Ｈ−才キソトレモリン−Ｍ　（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ）実
験では、２ｍＭ塩化マグネシウムを添加した上記緩衝液
を用いてインキュベーション（全容量２ｍｌ）を行った
。３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（３Ｈ−ＱＮＢ）
の場合は、貯蔵メンプランｌｍｌを３０ｍｌに希釈し、
０．１ｒｎｌを試験化合物および０．２７ｎＭ（約２５
．０００ｃ　ｐ　ｍ）　３　Ｈ　−　Ｑ　Ｎ　Ｂ　（Ａ
ｍａｒｓｈａｍ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａυと混合し
た。３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍの場合は、メンプランｌｍｌを６
ｍｌに希釈し、Ｏ．ｌｍｌを試験化合物および２ｎＭ（
約２５０．０００ｃｐｍ）３　Ｈ　−　Ｏ　Ｘ　Ｏ　−
　Ｍ　（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）と
混合した。 ３Ｈ−ＱＮＢの非特異的結合はｌｕＭＲ酸アトロビン（
２μＭアトロビン）を用いて定め、３ＨＯＸＯ−Ｍの非
特異的結合はｌＯμＭ才キソトレモリンを用いて定める
。一般的に、非特異的結合値はそれぞれ全結合の５％お
よび２５％である。 インキュベーシａ冫は３７゜０で３０分行い、サンプル
はＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　７　イルターを使って濾
過した。（３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ実験では、フィルターを０
．０５％ボリエチレンイミン水溶液中に３０分間予備浸
漬して置いた）。フィルターは３×４ｍｌの水冷緩衝液
で洗浄した。放射能はＰａｃｋａｒｄ　ＢＰＬＤシンチ
レーション計数器、シンチラントとして３　ｍ　ｌ　　
Ｐｉｃｏ−Ｆｌｕｏｒ　３０　（Ｐａｃｋａｒｄ）を使
って測定した。 この実験は試験化合物のムスカリン様結合活性の指標を
与える。結果はムス・カリン様作動薬３Ｈ−ＯＸＯ−Ｍ
およびムスカリン拮抗薬３Ｈ−ＱＮＢの置換に対するＴ
Ｃａａ値（すなわち、リガンドの結合を５０％阻止する
濃度）として得られる。 比ＩＣｓａ（３Ｈ−ＱＮＢ）／ＩＣｓａ（３Ｈ−ＯＸＯ
−Ｍ）は化合物の作動薬特性の指標を与える。 作動薬は一般に大きい比を示し、拮抗薬は一般に１に近
い比を示す。 これらの結合を表１に示す： 衆土 ＋シュウ酸塩 ＋十塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸおよびＹのうち一方は水素を、他方はＺを表
   し、ここでＺは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｑは５員芳香環を完成する３員の二価残基を表し、２
   または３個の窒素原子を含み、アミノ窒素はどれもＣ＿
   １＿−＿２アルキル、シクロプロピルまたはプロパルギ
   ル基で置換されている）の基であり、ｒは２または３の
   整数を表し、ｓは１または２の整数を表し、そしてｔは
   ０または１を表す、ただしＹが水素であるときｓは１で
   ある］ で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 （２）（ｒ，ｓ，ｔ）は次の数値（２，１，０）、（３
   ，１，０）、（２，２，０）、（２，１，１）または（
   ３，１，１）をとる、請求項１記載の化合物。 （３）Ｚは２−アルキル−１，２，３−トリアゾール−
   ４−イル、２−アルキルテトラゾール−５−イル、また
   は１−アルキル−１，２，４−トリアゾール−３−イル
   であり、ここで“アルキル”はＣ＿１＿−＿２アルキル
   、シクロプロピルまたはプロパルギル基を表す、請求項
   １または２記載の化合物。 （４）Ｚは２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
   −イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−
   イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
   ル、２−メチルテトラゾール−５−イルおよび２−エチ
   ルテトラゾール−５−イルから選ばれる、請求項３記載
   の化合物。 （５）（±）５−（２−メチル−１，２，３−トリアゾ
   ール−４−イル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オ
   クタン、 （±）３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１
   −アザビシクロ［２，２，２］オクタン、（±）５−（
   ２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−アザビシク
   ロ［３，２，１］オクタン、（±）エキソ−３−（２−
   メチルテトラゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［
   ２，２，１］ヘプタン、 （±）エキソ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 （±）エンド−３−（２−メチルテトラゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 （±）エンド−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 ４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−アザ
   ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、（±）３−（２−エ
   チルテトラゾール−５−イル）−１−アザビシクロ［２
   ，２，２］オクタン、４−（２−メチル−１，２，３−
   トリアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２
   ，１］ヘプタン、 （±）３−（２−メチル−１，２，３−トリアゾール−
   ４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
   、 （±）３−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−
   ４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
   、 （±）３−（３−メチル−１，２，３−トリアゾール−
   ４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
   、 （±）エキソ−３−（２−メチル−１，２，３−トリア
   ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１］
   ヘプタン、 （±）エンド−３−（２−メチル−１，２，３−トリア
   ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１］
   ヘプタン、 ４−（２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 エキソ−３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−
   １−アザビシクロ［３，２，１］オクタン、 （±）エキソ−３−（２−エチルテトラゾール−５−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 （±）エキソ−３−（２−エチル−１，２，３−トリア
   ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１］
   ヘプタン、または （±）３−（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−
   ３−イル）−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
   、もしくは前記化合物の薬学的に許容しうる塩。 （６）請求項１記載の化合物の製造方法であって、（ａ
   ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉ）［式中、ＡはＺまたはそれに転換しうる基を表し
   、Ｂは−（ＣＨ＿２）＿ｊＬ＿１を表し、ここでＬ＿１
   は離脱基であるか、またはＡとＬ＿１が一緒になって−
   ＣＯＯ−を表す；ｊ、ｋおよびｌのうち１つは１であり
   、他の２つは独立に２または３の整数を表す；そしてＲ
   ＿５は水素またはＮ−保護基を表す］の化合物を環化し
   て、式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａ’はＺまたはそれに転換しうる基を表し、Ｘ
   ＾−は陰イオンであり、残りの記号は先に定義した通り
   である］の化合物を得る；か、または（ｉｉ）［式中、
   Ａは電子吸引基を表し、Ｂは水素を表し、Ｒ＿５は−（
   ＣＨ＿２）＿ｊＬ＿２を表し、ここでＬ＿２は離脱基で
   ある：ｋおよびｌのうち一方は１であり、他方およびｊ
   は独立に２または３の整数を表す］の化合物を環化して
   、式（IIｂ）：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｋは電子吸引基またはＡ′を表し、残りの記号
   は先に定義した通りである］の化合物を得る；その後、
   場合によりまたは必要に応じて、適当な順序で、Ｒ＿５
   Ｎ−保護基を除去し、ＫをＡ′に転換し、Ａ′をＺに転
   換し、随意にＺを相互転換し、そして／または薬学的に
   許容しうる塩を形成する；か、または （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３は水素またはＮ−保護基であり、Ｃは−
   （ＣＨ＿２）＿ｒ−、−（ＣＨ＿２）＿ｓ−および−（
   ＣＨ＿２）＿ｔ−ＣＨＡ′−ＣＨ＿２−のうちの１つま
   たはそれに転換しうる基であり、Ｄは別の１つまたはそ
   れに転換しうる基であり、そしてＥは残りの１つまたは
   それに転換しうる基であり、Ａ′はＺまたはそれに転換
   しうる基であり、そしてＬ＿３は離脱基である；あるい
   はＣは−（ＣＨ＿２）＿ｒ−および−（ＣＨ＿２）＿ｓ
   −のうちの一方またはそれに転換しうる基であり、Ｅは
   他方またはそれに転換しうる基であり、そしてＤは−（
   ＣＨ＿２）＿ｔ−ＣＨＡ′−ＣＨ＿２−を表し、Ａ′と
   Ｌ＿３は一緒になって−ＣＯＯ−を表す］の化合物を環
   化する；その後、場合によりまたは必要に応じて、適当
   な順序で、Ｃ、ＤおよびＥを−（ＣＨ＿２）＿ｒ−、−
   （ＣＨ＿２）＿ｓ−および−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＣＨＡ
   ′−ＣＨ＿２−に転換し、Ｒ＿３保護基を除去し、Ａ′
   をＺに転換し、随意にＺを相互転換し、そして／または
   薬学的に許容しうる塩を形成する；か、または （ｃ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｆは−（ＣＨ＿２）＿ｒ−および−（ＣＨ＿２
   ）＿ｓ−のうちの一方またはそれに転換しうる基であり
   、Ｇは他方またはそれに転換しうる基であり、Ｙ＾３お
   よびＹ＾４の一方は−（ＣＨ＿２）＿ｕ−Ｋであり、他
   方は−（ＣＨ＿２）＿ｖＷまたは−（ＣＨ＿２）＿ｖＬ
   ＿４であり、ここでＫおよびＷは電子吸引基であり、Ｌ
   ＿４は離脱基であり、ｕは１または２であり、ｖは０ま
   たは１である、ただし（ｉ）Ｙ＿４が−（ＣＨ＿２）＿
   ｖＷであるとき、ｖはｌであり、そして（ｉｉ）Ｙ＾４
   は−（ＣＨ＿２）＿ｖＬ＿４でない］の化合物を環化す
   る；その後、場合によりまたは必要に応じて、適当な順
   序で、環化生成物を加水分解および脱炭酸し、カルボニ
   ル基をＣＨＡ′（Ａ′はＺまたはそれに転換しうる基）
   に転換し、Ｋを定義通りのＡ′に転換し、Ａ′をＺに転
   換し、ＦおよびＧを適宜に−（ＣＨ＿２）＿ｒ−および
   −（ＣＨ＿２）＿ｓ−に転換し、Ｚを相互転換し、そし
   て／または薬学的に許容しうる塩を形成する、ｕおよび
   ｖは目的の式（ I ）の化合物が得られるようなもので
   ある： ことから成る上記製造方法。 （７）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその薬
   学的に許容しうる塩の製造方法であって、式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｒ、ｓおよびｔは式（ I ）で定義した通りで
   あり、Ｘ′およびＹ′の一方は水素を、他方はＺ′を表
   し、Ｚ′は式（ I ）で定義した通りのＺに転換しうる
   基である］の化合物を反応させてＺ′をＺに転換し、そ
   の後場合により薬学的に許容しうる塩を形成する、こと
   から成る上記製造方法。 （８）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｒ、ｓおよびｔは請求項１で定義した通りであ
   り、Ｘ＾１およびＹ＾１の一方は水素を、他方はＺ″を
   表し、ここでＺ″は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｑ′は５員芳香環を完成する３員の二価残基を表し、
   ２または３個の窒素原子を含み、アミノ窒素はどれも置
   換されていない）の基である］で表される化合物または
   その塩。 （９）４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 （±）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ［２，２，２−オクタン、 （±）５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタン、 （±）エキソ−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
   −４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
   ン、 （±）エンド−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
   −４−イル）−１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタ
   ン、または （±）エキソ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   −１−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン。 （１０）請求項１記載の化合物および製剤学的に許容し
   うる担体を含有する薬剤組成物。（１１）活性治療物質
   として使用するための、請求項１記載の化合物。 （１２）痴呆症の治療および／または予防に使用するた
   めの、請求項１記載の化合物。 （１３）痴呆症の治療および／または予防用の医薬を製
   造するための、請求項１記載の化合物の使用。