JPH03870B2 - - Google Patents
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- JPH03870B2 JPH03870B2 JP59095477A JP9547784A JPH03870B2 JP H03870 B2 JPH03870 B2 JP H03870B2 JP 59095477 A JP59095477 A JP 59095477A JP 9547784 A JP9547784 A JP 9547784A JP H03870 B2 JPH03870 B2 JP H03870B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗真菌活性を有し、ヒトおよび動物
における真菌感染の治療に有用である、新規なト
リアゾール誘導体に関する。 数多くの１，３−ビス−複素環−プロパノール
誘導体が抗真菌剤として既に報告されてきた。例
えば英国特許出願第2078719A号およびヨーロツ
パ特許出願第0044605号には、植物用および医薬
用殺菌剤および植物生長調節剤としてある種の１
−トリアゾール−２−アリール−３−複素環−プ
ロパン−２−オール誘導体が示されている。本発
明に従えば、イミダゾール環が５−位において
CF3で置換されている１−トリアゾール−２−ア
リール−３−イミダゾール−プロパン−２−オー
ル誘導体が与えられる。このような置換誘導体は
置換されていない化合物よりも予期に反するほど
向上した抗真菌活性を有している。 こうして、本発明に従えば、式： 〔式中、Arは、場合により、各々別個にＦ、
Cl、Br、Ｉ、トリフルオルメチル基、C1−C4ア
ルキル基およびC1−C4アルコキシ基から選択さ
れる置換基１ないし３個によつて置換されている
フエニル基であるか、またはArは５−クロルピ
リド−２−イル基である〕の化合物およびそのＯ
−エステルおよびＯ−エーテル、およびそれらの
薬学的に受容できる塩が得られる。 本発明によればまた、式（）の化合物または
そのＯ−エステル、Ｏ−エーテルまたは薬学的に
受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈
剤またはキヤリヤーより成る薬剤組成物も得られ
る。 本発明によればさらに、ヒトを含む動物におけ
る真菌感染を治療するのに用いるための、式
（）の化合物またはそのＯ−エステル、Ｏ−エ
ーテルまたは薬学的に受容できる塩が得られる。 Arが場合により置換されたフエニル基である
とき、このものは好ましくは、各々別個にＦ、
Cl、Br、ＩおよびCF3から選択される置換基１か
ら３個、さらに好ましくは１または２個、で置換
されたフエニル基である。この観点において特
に、Arは４−フルオルフエニル基、４−クロル
フエニル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨード
フエニル基、４−トリフルオルメチルフエニル
基、２−クロルフエニル基、２，４−ジクロルフ
エニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２，
４，６−トリフルオルフエニル基または４−ブロ
ム−２，５−ジフルオルフエニル基である。 式（）の化合物のＯ−エーテルとしては、例
えばC1−C6アルキル、（C2−C4アルケニル）メチ
ル、（C2−C4アルキニル）メチル、アリール（例
えばフエニル）およびアラルキル（例えばハロゲ
ン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ基
によつて場合により環置換されているベンジル）
エーテルがある。 式（）の化合物のＯ−エステルとしては、例
えばC2−C4アルカノイルおよびアロイル（例え
ば、場合によりハロゲン、C1−C4アルキルまた
はC1−C4アルコキシ基によつて置換されている
ベンゾイル）エステルがある。 好ましいＯ−エステルは酢酸エステルである。 本発明の化合物は、式： （式中、Arは先に定義した通りである）のオ
キシランを、式： のイミダゾールと反応させることによつて製造す
ることができる。 この反応は好ましくは、塩基、例えばK2CO3
の存在下で行なわれる。典型的にはこの反応は両
反応体を一緒に、適当な有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド中で、約24時間まで、120℃まで
の温度に加熱することにより実施される。その
後、生成物を通常法で単離し、精製することがで
きる。 オキシラン（）は、一般的な方法により、典
型的には相当するケトン（）： から、ジメチルオキソスルホニウムメチリド（沃
化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスル
ホキシド中の水素化ナトリウムまたは水とトルエ
ンとの混合物中のセトリミドおよび水酸化ナトリ
ウムとから製造される）との反応によつて得るこ
とができる。 水素化ナトリウムを用いる反応は、典型的に
は、乾燥した粉末の沃化トリメチルスルホキソニ
ウムを、ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリ
ウムの懸濁液に加えることによつて行なわれる。
室温で30分間かくはんした後、ケトン（）をジ
メチルスルホキシド中でほぼ等モル量添加する。
反応混合物をあたためて反応を促進し、50゜−80
℃で数時間後に、生成物を通常の方法によつて単
離することができる。 セトリミドを利用する反応は、典型的には、ケ
トン（）、沃化トリメチルスルホキソニウムお
よびセトリミドをトルエンと水酸化ナトリウム水
溶液との混合物中で約100℃までの温度で約１時
間、一緒に激しくかくはんすることによつて行な
う。次にオキシラン生成物を通常法によつて単離
することができる。 ケトン（）は公知化合物であるかまたは先行
技術の方法に類似した方法によつて製造すること
ができる。２−ブロム2′，4′−ジクロルアセトフ
エノン、１，２，４−トリアゾールおよび炭酸カ
リウムからの２−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノ
ンの製法は、例えば英国特許明細書第1512918号
の実施例１に記載されており、この方法では溶媒
としてアセトニトリルを使用して20時間還流す
る。我々は、この型の反応は一般に、アセトン中
で０−20℃で最もうまく実施され、このときは一
般に比較的短時間で、例えば４時間かそれ以下で
反応が完了することを見出した。 式（）のイミダゾール誘導体は、文献の先例
に従つて製造することができる公知化合物であ
る。 Ｏ−エーテルは一般法で例えば式（）の化合
物のアルカリ金属塩（例えばリチウムまたはナト
リウム塩）を適当なハロゲン化物（例えばハロゲ
ン化アルキル、アルケニルメチル、アルキニルメ
チルまたはアラルキル）で処理することによつて
製造することができる。Ｏ−エステルは化合物
（）のアルカリ金属塩を適当な酸の塩化物、臭
化物または無水物で処理することによつて製造す
ることができる。 本発明の化合物は、光学活性中心を含有し、本
発明には分割された形と未分割形の両者が包含さ
れる。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタ
ンスルホン酸のように、無毒性酸付加塩を形成す
る強酸から形成される塩である。 これらの塩は常法により、例えば等モル量の遊
離塩基と所望の酸とを含有する溶液を混合し、必
要な塩をもし不溶性であれば過によりあるいは
溶媒の蒸発により集めることによつて得ることが
できる。常法により製造し得るアルカリ金属塩も
含まれる。 式（）の化合物およびそのＯ−エステル、Ｏ
−エーテルおよび薬学的に受容できる塩は、ヒト
を含む動物の真菌感染を防除するために有用な抗
真菌剤である。例えばこれらは、特にカンジダ属
（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）の菌種によつてひきおこさ
れるヒトの局所真菌感染の治療、あるいはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida、albicans）によつ
てひきおこされる粘膜感染（例えば鵞口瘡および
腟カンジダ症）に有用である。これらはまた、例
えばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル
ス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、コ
クシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシ
ジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラ
ズマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）によつてひきおこされる全身的
な真菌感染の治療にも用いることができる。 これらの化合物の抗真菌活性の試験管内評価
は、適当な培地における特定の微生物の生育を阻
止する被験化合物の最低濃度（m.i.c.）を測定す
ることによつて実施される。実際には、各々特定
の濃度の被験化合物を含有している一連の寒天平
板に例えばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準培養物を接種し、次いで各平板
を37℃で48時間培養する。次にこれらの平板を菌
類の成育の有無について試験して、適当なm.i.c.
値を記録する。このような試験に用いられる他の
微生物としては、クリプトコツカス・ネオフオル
マンス（Cryptococcus neoformans）、アスペル
ギルス・フミガータス（Aspergillus
fumigatus）、トリコフイトン属
（Trichophyton）の菌種；ミクロスポラム属
（Microsporum）の菌種；エピデルモフイトン・
フロツコサム（Epidermophyton floccosum）、
コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides
immitis）およびトルロプシス・グラブラタ
（Torulopsis glabrata）がある。 本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）の一菌株を接
種したマウスに対し、腹腔内または静脈内注射に
よりまたは経口投与によつて一連の投与水準で実
施することができる。活性は、48時間観察して未
処理群のマウスが死んだ後の処理群のマウスの生
存に基づいている。化合物がその感染の致死作用
に対し50％の保護を与える用量水準を記録する。 ヒトに使用するときは、式（）の抗真菌化合
物は単独で投与することができるが、一般には意
図する投与経路および標準的な製剤方法に関連し
て選択される製剤用キヤリヤーとの混合物として
投与されるであろう。例えば、これらは、でんぶ
んまたは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、または単独あるいは賦形剤との混合物のどち
らかのカプセル剤または小卵状態で、または香料
または着色料を含有するエリキシルまたは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。これら
は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に注射することができる。非経口投与用には、
これら無菌水溶液の形で最も都合よく使用され、
この無菌水溶液は他の物質、例えばこの溶液を血
液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを
含有していてもよい。 人間の患者に経口および非経口的に投与するに
は、経口または非経口経路のどちらで投与すると
きも、式（）の抗真菌化合物の一日の用量水準
は0.1ないし10mg／Kg（分割用量で）であろう。
したがつて、これらの化合物の錠剤またはカプセ
ル剤は適宜１回に１個または２個以上投与するた
めに活性化合物を５mgから0.5ｇ含有するであろ
う。どちらにしても医師が個々の患者に最適と思
われる実際の用量を決定するであろう。そしてこ
の量はその特定の患者の年令、体重および反応に
よつて変わるであろう。上記の用量は平均的な場
合の一例であり；もちろんこれより高いかまたは
低い用量範囲が有益な個々の場合もあり、これら
もまた本発明の範囲内にある。 別法として、式（）の抗真菌化合物の坐薬ま
たは膣坐薬の形で投与することができ、あるいは
これらはローシヨン、水薬、クリーム、軟膏また
は撒布剤の形で局所的に使用してもよい。例えば
これらは、ポリエチレングリコールまたは流動パ
ラフインの水性エマルジヨンより成るクリームに
含有させることができ；あるいはこれらは１ない
し10％の濃度で白ろうまたは白色液性パラフイン
基剤ならびに必要があれば安定剤および防腐剤よ
り成る軟膏に含有させることができる。 式（）の化合物およびそれらの塩はまた、例
えば種々の銹菌、うどん粉病およびカビを含む
種々の植物病原菌に対しても活性を有し、したが
つてこれらの化合物は、植物および種子を処理し
てそのような病気を根絶または予防するための農
業用殺菌剤として有用である。 下記の実施例で本発明を具体的に説明する： 実施例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
トリフルオルメチルイミダゾール−１−イル）
−プロパン−２−オール 乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20
ml）中の４−トリフルオルメチルイミダゾール
（0.7ｇ、５ミリモル）、２−（２，４−ジクロルフ
エニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−オキシランメタンスルホン酸塩
（1.88ｇ、５ミリモル）および無水炭酸カリウム
（2.0ｇ、14ミリモル）の混合物を、18時間、75−
80℃に加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留
物を水（20ml）と塩化メチレン（50ml）との間に
分配させた。水性層を分離して、塩化メチレン
（30ml）で２回抽出した。有機層を合わせて、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて４−お
よび５−トリフルオルメチルイミダゾリル両異性
体を含有する粗生成物を得た。残留物をシリカ上
のクロマトグラフにかけて、ヘキサン、イソプロ
ピルアルコールおよび濃水酸化アンモニウム
（80：20：1.5）の混合物で溶離し、少量成分を含
有する分画を蒸発させ、生成物をアセトンと水と
の混合物から再結晶させて、所望の表題化合物
（0.02ｇ、１％）、融点190−192℃、を得た。実測
値：Ｃ，44.5；Ｈ，3.1；Ｎ，17.3，
C14H12Cl2F3N5Oの必要値：Ｃ，44.3；Ｈ，3.0；
Ｎ，17.2％ 実施例 ２ 下記のものは真菌感染の治療用の薬剤組成物を
説明するものである：− (1) カプセル剤：71重量部の実施例１の化合物
を、３部のとうもろこしでんぷんおよび22部の
乳糖とともに粒状化した後さらに３部のとうも
ろこしでんぷんと１部のステアリン酸マグネシ
ウムを加える。混合物を再び粒状化して硬質ゼ
ラチンカプセル内に詰める。 (2) クリーム：２重量部の実施例１の化合物を10
部のプロピレングリコールに溶解させて、88部
のバニシングケリーム基剤に混ぜる。 (3) 膣坐薬：２重量部の実施例１の化合物を98部
の温かい液化坐薬基剤中に懸濁させ、このもの
を型の中に注入して固化させる。 製造例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−オキシランの製造 水素化ナトリウム（油中の50％分散液として
3.78ｇ、0.079モル）をかくはんしながら、20ml
の乾燥ジエチルエーテルに懸濁させた。次にエー
テルをデカントによつて除去し、水素化ナトリウ
ムを乾燥窒素流中で乾燥させた。乾燥ジメチルス
ルホキシド（100ml）を加え、続いて乾燥沃化ト
リメチルスルホキソニウム粉末17.34ｇ（0.079モ
ル）を数回に分けて、15分かけて加えた。生ずる
混合物を室温（20℃）で30分間かくはんした。そ
の後乾燥ジメチルスルホキシド50ml中の溶液とし
て２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノン（18.33ｇ、
0.072モル）を加えた。この混合物を３時間、60
℃に加熱し、そして室温で一夜放置した。反応混
合物を氷中で冷却して反応を停止させた。次に生
成物を酢酸エチル（600ml）中に抽出した。酢酸
エチル層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮して赤色のガム状物を得た。このガム
をシリカ上のカラムクロマトグラフにかけてエー
テルで溶離すると、6.62ｇ（34.4％）の表題化合
物がガム状物として得られた。 薬理試験結果 実施例１の化合物をこの中に記載した方法に従
つて、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）を接種されて致死感染したマウスに経
口投与することによつて生体内で試験した。これ
を、相当するイミダゾール環が置換されていない
化合物、すなわち化合物２−（２，４−ジクロル
フエニル）−１−（イミダゾール−１−イル）−３
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
パン−２−オール、と比較した。50％の保護を与
える用量水準（PD50）は下記の通りである。 【表】
における真菌感染の治療に有用である、新規なト
リアゾール誘導体に関する。 数多くの１，３−ビス−複素環−プロパノール
誘導体が抗真菌剤として既に報告されてきた。例
えば英国特許出願第2078719A号およびヨーロツ
パ特許出願第0044605号には、植物用および医薬
用殺菌剤および植物生長調節剤としてある種の１
−トリアゾール−２−アリール−３−複素環−プ
ロパン−２−オール誘導体が示されている。本発
明に従えば、イミダゾール環が５−位において
CF3で置換されている１−トリアゾール−２−ア
リール−３−イミダゾール−プロパン−２−オー
ル誘導体が与えられる。このような置換誘導体は
置換されていない化合物よりも予期に反するほど
向上した抗真菌活性を有している。 こうして、本発明に従えば、式： 〔式中、Arは、場合により、各々別個にＦ、
Cl、Br、Ｉ、トリフルオルメチル基、C1−C4ア
ルキル基およびC1−C4アルコキシ基から選択さ
れる置換基１ないし３個によつて置換されている
フエニル基であるか、またはArは５−クロルピ
リド−２−イル基である〕の化合物およびそのＯ
−エステルおよびＯ−エーテル、およびそれらの
薬学的に受容できる塩が得られる。 本発明によればまた、式（）の化合物または
そのＯ−エステル、Ｏ−エーテルまたは薬学的に
受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈
剤またはキヤリヤーより成る薬剤組成物も得られ
る。 本発明によればさらに、ヒトを含む動物におけ
る真菌感染を治療するのに用いるための、式
（）の化合物またはそのＯ−エステル、Ｏ−エ
ーテルまたは薬学的に受容できる塩が得られる。 Arが場合により置換されたフエニル基である
とき、このものは好ましくは、各々別個にＦ、
Cl、Br、ＩおよびCF3から選択される置換基１か
ら３個、さらに好ましくは１または２個、で置換
されたフエニル基である。この観点において特
に、Arは４−フルオルフエニル基、４−クロル
フエニル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨード
フエニル基、４−トリフルオルメチルフエニル
基、２−クロルフエニル基、２，４−ジクロルフ
エニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２，
４，６−トリフルオルフエニル基または４−ブロ
ム−２，５−ジフルオルフエニル基である。 式（）の化合物のＯ−エーテルとしては、例
えばC1−C6アルキル、（C2−C4アルケニル）メチ
ル、（C2−C4アルキニル）メチル、アリール（例
えばフエニル）およびアラルキル（例えばハロゲ
ン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ基
によつて場合により環置換されているベンジル）
エーテルがある。 式（）の化合物のＯ−エステルとしては、例
えばC2−C4アルカノイルおよびアロイル（例え
ば、場合によりハロゲン、C1−C4アルキルまた
はC1−C4アルコキシ基によつて置換されている
ベンゾイル）エステルがある。 好ましいＯ−エステルは酢酸エステルである。 本発明の化合物は、式： （式中、Arは先に定義した通りである）のオ
キシランを、式： のイミダゾールと反応させることによつて製造す
ることができる。 この反応は好ましくは、塩基、例えばK2CO3
の存在下で行なわれる。典型的にはこの反応は両
反応体を一緒に、適当な有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド中で、約24時間まで、120℃まで
の温度に加熱することにより実施される。その
後、生成物を通常法で単離し、精製することがで
きる。 オキシラン（）は、一般的な方法により、典
型的には相当するケトン（）： から、ジメチルオキソスルホニウムメチリド（沃
化トリメチルスルホキソニウムと、ジメチルスル
ホキシド中の水素化ナトリウムまたは水とトルエ
ンとの混合物中のセトリミドおよび水酸化ナトリ
ウムとから製造される）との反応によつて得るこ
とができる。 水素化ナトリウムを用いる反応は、典型的に
は、乾燥した粉末の沃化トリメチルスルホキソニ
ウムを、ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリ
ウムの懸濁液に加えることによつて行なわれる。
室温で30分間かくはんした後、ケトン（）をジ
メチルスルホキシド中でほぼ等モル量添加する。
反応混合物をあたためて反応を促進し、50゜−80
℃で数時間後に、生成物を通常の方法によつて単
離することができる。 セトリミドを利用する反応は、典型的には、ケ
トン（）、沃化トリメチルスルホキソニウムお
よびセトリミドをトルエンと水酸化ナトリウム水
溶液との混合物中で約100℃までの温度で約１時
間、一緒に激しくかくはんすることによつて行な
う。次にオキシラン生成物を通常法によつて単離
することができる。 ケトン（）は公知化合物であるかまたは先行
技術の方法に類似した方法によつて製造すること
ができる。２−ブロム2′，4′−ジクロルアセトフ
エノン、１，２，４−トリアゾールおよび炭酸カ
リウムからの２−（1H−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノ
ンの製法は、例えば英国特許明細書第1512918号
の実施例１に記載されており、この方法では溶媒
としてアセトニトリルを使用して20時間還流す
る。我々は、この型の反応は一般に、アセトン中
で０−20℃で最もうまく実施され、このときは一
般に比較的短時間で、例えば４時間かそれ以下で
反応が完了することを見出した。 式（）のイミダゾール誘導体は、文献の先例
に従つて製造することができる公知化合物であ
る。 Ｏ−エーテルは一般法で例えば式（）の化合
物のアルカリ金属塩（例えばリチウムまたはナト
リウム塩）を適当なハロゲン化物（例えばハロゲ
ン化アルキル、アルケニルメチル、アルキニルメ
チルまたはアラルキル）で処理することによつて
製造することができる。Ｏ−エステルは化合物
（）のアルカリ金属塩を適当な酸の塩化物、臭
化物または無水物で処理することによつて製造す
ることができる。 本発明の化合物は、光学活性中心を含有し、本
発明には分割された形と未分割形の両者が包含さ
れる。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付加
塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蓚酸およびメタ
ンスルホン酸のように、無毒性酸付加塩を形成す
る強酸から形成される塩である。 これらの塩は常法により、例えば等モル量の遊
離塩基と所望の酸とを含有する溶液を混合し、必
要な塩をもし不溶性であれば過によりあるいは
溶媒の蒸発により集めることによつて得ることが
できる。常法により製造し得るアルカリ金属塩も
含まれる。 式（）の化合物およびそのＯ−エステル、Ｏ
−エーテルおよび薬学的に受容できる塩は、ヒト
を含む動物の真菌感染を防除するために有用な抗
真菌剤である。例えばこれらは、特にカンジダ属
（Candida）、トリコフイトン属
（Trichophyton）、ミクロスポラム属
（Microsporum）またはエピデルモフイトン属
（Epidermophyton）の菌種によつてひきおこさ
れるヒトの局所真菌感染の治療、あるいはカンジ
ダ・アルビカンス（Candida、albicans）によつ
てひきおこされる粘膜感染（例えば鵞口瘡および
腟カンジダ症）に有用である。これらはまた、例
えばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）、クリプトコツカス・ネオフオルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギル
ス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、コ
クシジオイデス属（Coccidioides）、パラコクシ
ジオイデス属（Paracoccidioides）、ヒストプラ
ズマ属（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）によつてひきおこされる全身的
な真菌感染の治療にも用いることができる。 これらの化合物の抗真菌活性の試験管内評価
は、適当な培地における特定の微生物の生育を阻
止する被験化合物の最低濃度（m.i.c.）を測定す
ることによつて実施される。実際には、各々特定
の濃度の被験化合物を含有している一連の寒天平
板に例えばカンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）の標準培養物を接種し、次いで各平板
を37℃で48時間培養する。次にこれらの平板を菌
類の成育の有無について試験して、適当なm.i.c.
値を記録する。このような試験に用いられる他の
微生物としては、クリプトコツカス・ネオフオル
マンス（Cryptococcus neoformans）、アスペル
ギルス・フミガータス（Aspergillus
fumigatus）、トリコフイトン属
（Trichophyton）の菌種；ミクロスポラム属
（Microsporum）の菌種；エピデルモフイトン・
フロツコサム（Epidermophyton floccosum）、
コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides
immitis）およびトルロプシス・グラブラタ
（Torulopsis glabrata）がある。 本発明の化合物の生体内評価は、カンジダ・ア
ルビカンス（Candida albicans）の一菌株を接
種したマウスに対し、腹腔内または静脈内注射に
よりまたは経口投与によつて一連の投与水準で実
施することができる。活性は、48時間観察して未
処理群のマウスが死んだ後の処理群のマウスの生
存に基づいている。化合物がその感染の致死作用
に対し50％の保護を与える用量水準を記録する。 ヒトに使用するときは、式（）の抗真菌化合
物は単独で投与することができるが、一般には意
図する投与経路および標準的な製剤方法に関連し
て選択される製剤用キヤリヤーとの混合物として
投与されるであろう。例えば、これらは、でんぶ
んまたは乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形
で、または単独あるいは賦形剤との混合物のどち
らかのカプセル剤または小卵状態で、または香料
または着色料を含有するエリキシルまたは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。これら
は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に注射することができる。非経口投与用には、
これら無菌水溶液の形で最も都合よく使用され、
この無菌水溶液は他の物質、例えばこの溶液を血
液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを
含有していてもよい。 人間の患者に経口および非経口的に投与するに
は、経口または非経口経路のどちらで投与すると
きも、式（）の抗真菌化合物の一日の用量水準
は0.1ないし10mg／Kg（分割用量で）であろう。
したがつて、これらの化合物の錠剤またはカプセ
ル剤は適宜１回に１個または２個以上投与するた
めに活性化合物を５mgから0.5ｇ含有するであろ
う。どちらにしても医師が個々の患者に最適と思
われる実際の用量を決定するであろう。そしてこ
の量はその特定の患者の年令、体重および反応に
よつて変わるであろう。上記の用量は平均的な場
合の一例であり；もちろんこれより高いかまたは
低い用量範囲が有益な個々の場合もあり、これら
もまた本発明の範囲内にある。 別法として、式（）の抗真菌化合物の坐薬ま
たは膣坐薬の形で投与することができ、あるいは
これらはローシヨン、水薬、クリーム、軟膏また
は撒布剤の形で局所的に使用してもよい。例えば
これらは、ポリエチレングリコールまたは流動パ
ラフインの水性エマルジヨンより成るクリームに
含有させることができ；あるいはこれらは１ない
し10％の濃度で白ろうまたは白色液性パラフイン
基剤ならびに必要があれば安定剤および防腐剤よ
り成る軟膏に含有させることができる。 式（）の化合物およびそれらの塩はまた、例
えば種々の銹菌、うどん粉病およびカビを含む
種々の植物病原菌に対しても活性を有し、したが
つてこれらの化合物は、植物および種子を処理し
てそのような病気を根絶または予防するための農
業用殺菌剤として有用である。 下記の実施例で本発明を具体的に説明する： 実施例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（５−
トリフルオルメチルイミダゾール−１−イル）
−プロパン−２−オール 乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20
ml）中の４−トリフルオルメチルイミダゾール
（0.7ｇ、５ミリモル）、２−（２，４−ジクロルフ
エニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−オキシランメタンスルホン酸塩
（1.88ｇ、５ミリモル）および無水炭酸カリウム
（2.0ｇ、14ミリモル）の混合物を、18時間、75−
80℃に加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留
物を水（20ml）と塩化メチレン（50ml）との間に
分配させた。水性層を分離して、塩化メチレン
（30ml）で２回抽出した。有機層を合わせて、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて４−お
よび５−トリフルオルメチルイミダゾリル両異性
体を含有する粗生成物を得た。残留物をシリカ上
のクロマトグラフにかけて、ヘキサン、イソプロ
ピルアルコールおよび濃水酸化アンモニウム
（80：20：1.5）の混合物で溶離し、少量成分を含
有する分画を蒸発させ、生成物をアセトンと水と
の混合物から再結晶させて、所望の表題化合物
（0.02ｇ、１％）、融点190−192℃、を得た。実測
値：Ｃ，44.5；Ｈ，3.1；Ｎ，17.3，
C14H12Cl2F3N5Oの必要値：Ｃ，44.3；Ｈ，3.0；
Ｎ，17.2％ 実施例 ２ 下記のものは真菌感染の治療用の薬剤組成物を
説明するものである：− (1) カプセル剤：71重量部の実施例１の化合物
を、３部のとうもろこしでんぷんおよび22部の
乳糖とともに粒状化した後さらに３部のとうも
ろこしでんぷんと１部のステアリン酸マグネシ
ウムを加える。混合物を再び粒状化して硬質ゼ
ラチンカプセル内に詰める。 (2) クリーム：２重量部の実施例１の化合物を10
部のプロピレングリコールに溶解させて、88部
のバニシングケリーム基剤に混ぜる。 (3) 膣坐薬：２重量部の実施例１の化合物を98部
の温かい液化坐薬基剤中に懸濁させ、このもの
を型の中に注入して固化させる。 製造例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−オキシランの製造 水素化ナトリウム（油中の50％分散液として
3.78ｇ、0.079モル）をかくはんしながら、20ml
の乾燥ジエチルエーテルに懸濁させた。次にエー
テルをデカントによつて除去し、水素化ナトリウ
ムを乾燥窒素流中で乾燥させた。乾燥ジメチルス
ルホキシド（100ml）を加え、続いて乾燥沃化ト
リメチルスルホキソニウム粉末17.34ｇ（0.079モ
ル）を数回に分けて、15分かけて加えた。生ずる
混合物を室温（20℃）で30分間かくはんした。そ
の後乾燥ジメチルスルホキシド50ml中の溶液とし
て２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−2′，4′−ジクロルアセトフエノン（18.33ｇ、
0.072モル）を加えた。この混合物を３時間、60
℃に加熱し、そして室温で一夜放置した。反応混
合物を氷中で冷却して反応を停止させた。次に生
成物を酢酸エチル（600ml）中に抽出した。酢酸
エチル層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濃縮して赤色のガム状物を得た。このガム
をシリカ上のカラムクロマトグラフにかけてエー
テルで溶離すると、6.62ｇ（34.4％）の表題化合
物がガム状物として得られた。 薬理試験結果 実施例１の化合物をこの中に記載した方法に従
つて、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）を接種されて致死感染したマウスに経
口投与することによつて生体内で試験した。これ
を、相当するイミダゾール環が置換されていない
化合物、すなわち化合物２−（２，４−ジクロル
フエニル）−１−（イミダゾール−１−イル）−３
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
パン−２−オール、と比較した。50％の保護を与
える用量水準（PD50）は下記の通りである。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、Arは、未置換フエニル基または各々
別個にＦ、Cl、Br、Ｉ、トリフルオルメチル基、
C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基か
ら選択される置換基１ないし３個によつて置換さ
れているフエニル基であるか、またはArは５−
クロルピリド−２−イル基である）の化合物およ
びそのＯ−エステルおよびＯ−エーテル、および
それらの薬学的に受容できる塩。 ２ Arが４−フルオルフエニル基、４−クロル
フエニル基、４−ブロムフエニル基、４−ヨード
フエニル基、４−トリフルオルメチルフエニル
基、２−クロルフエニル基、２，４−ジクロルフ
エニル基、２，４−ジフルオルフエニル基、２，
４，６−トリフルオルフエニル基または４−ブロ
ム−２，５−ジフルオルフエニル基である、特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−１−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−３−（５−ト
リフルオルメチル−イミダゾール−１−イル）−
プロパン−２−オールである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ４ 式： （式中、Arは先に定義した通りである）のオ
キシランを、式 のイミダゾールと反応させ、そして場合により反
応生成物をそのＯ−エステル、Ｏ−エーテルまた
は薬学的に受容できる塩に変換することより成
る、式： （式中、Arは、未置換フエニル基または各々
別個にＦ、Cl、Br、Ｉ、トリフルオルメチル基、
C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基か
ら選択される置換基１ないし３個によつて置換さ
れているフエニル基であるか、またはArは５−
クロルピリド−２−イル基である）の化合物、お
よびそのＯ−エステルおよびＯ−エーテル、およ
びそれらの薬学的に受容できる塩の製造方法。 ５ 式： （式中、Arは、未置換フエニル基または各々
別個にＦ、Cl、Br、Ｉ、トリフルオロメチル基、
C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基か
ら選択される置換基１ないし３個によつて置換さ
れているフエニル基であるか、またはArは５−
クロルピリド−２−イル基である）の化合物また
はそのＯ−エステルまたはＯ−エーテルまたはそ
れらの薬学的に受容できる塩ならびに薬学的に受
容できる希釈剤またはキヤリアーより成るヒトお
よび動物における真菌感染の治療に用いるための
抗真菌組成物。 ６ 式： （式中、Arは、未置換フエニル基または各々
別個にＦ、Cl、Br、Ｉ、トリフルオロメチル基、
C1−C4アルキル基およびC1−C4アルコキシ基か
ら選択される置換基１ないし３個によつて置換さ
れているフエニル基であるか、またはArは５−
クロルピリド−２−イル基である）の化合物また
はその農業上受容できる塩ならびに農業上受容で
きる希釈剤またはキヤリアー、より成る植物また
は種子用抗真菌組成物。
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