JPH039105B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中、Ｒは水素又は低級アルキルである〕 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩に関す
る。 本発明はまた式の化合物及びその塩の製造方
法、そのような化合物を含有する製薬学的組成物
及び胃分泌（gastric secretion）を抑制する方法
に関する。 「低級アルキル」とは、炭素原子数１〜７個の直
鎖状及び分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ブチルを示す。 本発明によれば、式の化合物は式 〔式中、Ｒは前記のとおりである〕 の化合物をアセチル化剤で処理することにより、
式の化合物から製造される。 この転化を行なうためには、通常の任意のアセ
チル化剤を使用することができる。通常のアセチ
ル化剤には、酢酸及びその反応性誘導体、例えば
無水酢酸、アセチルハライドなどがある。この反
応を行なうに際して、これらのアセチル化剤を用
いるのに通常の任意の条件を利用することができ
る。この反応を行なう場合、温度及び圧力は厳密
ではなく、本反応は室温及び大気圧で行なうこと
ができる。一方でそれより高温及び／又は低温を
利用することもできる。一般にこの反応は−10〜
50℃の温度で行なうことが好適である。 式の化合物は胃酸過多を防止するための抗分
泌剤（antisecretory agent）として有用である。
事実、これらの化合物は式の化合物よりも著る
しく長期間に亘つて抗分泌効果を示す。この効果
は、胃の酸濃度及び酸生産量が、式の化合物を
投与したときに比較して、式の化合物の投与に
より著るしく長期間に亘つて減ぜられるという事
実によつて知ることができる。 胃酸過多を減ずる場合の式の化合物の長期間
の抗分泌効果は、本発明の化合物（8R、11R、
12S、15R、5Z、13E）−15−アセチロキシ−11，
16，16−トリメチル−９−オキソプロスタ−５，
13−ジエン−１−オイツク酸（化合物Ａ）を投与
することによつて達成される結果を、対応する15
−ヒドロキシ化合物、即ち（8R，11R，12S，
15R，5Z，13E）−15−ヒドロキシ−11，16，16
−トリメチル−９−オキソプロスタ−５，13−ジ
エン−１−オイツク酸（化合物Ｂ）を投与するこ
とによつて達成される結果と比較することにより
知ることができる。これを示すために、次の方法
に従い、急性胃フイステル（gastric fistula）を
もつ麻酔をかけてないラツトについて化合物Ａ及
び化合物Ｂの胃分泌の抑制効果を試験した： 化合物Ａ及びＢを投与する前の日に、絶食させ
たラツト（平均体重250ｇ）に対し、下位大静脈
（生理食塩水を一定に注入し且つ化合物を投与す
るために）、総胆管（還流して胃の内容物の汚染
を引き起こしうる胆汁及び〓臓分泌物をそらすた
めに）、前胃（forestomach）（実験中に少量の水
を注入するために）、及び胃腺（glandular
stomach）（胃の内容物を集め且つPHマイクロ電
極によつてそれを連続的に監視するために）にカ
テテールを外科的に挿入した。実験の日に薬剤の
投与前の60分間に亘り、胃を通して水の注入を始
めた。この基準期間中、分泌物流のPHは各動物に
対して約1.5であつた。この基準期間中、PHを監
視するために10分間隔で各試料を集めた。基準期
間後ポリエチレングリコール−400に溶解した化
合物を胃内（I.G.）に投与し、180分まで試料を
連続的に集めた。続いて胃の内容物の試料を、容
量、全酸濃度（μEq／ml）及び10分間に亘る全酸
生産量（μEq／10分）に関して評価した。 結果を第１表に示す。但しb.w.は体重である。 【表】 これらの化合物の活性は、胃内（I.G）への投
与の他に、上述の如き急性胃フイステルの麻酔を
かけてないラツトに対して十二指腸内（I.D.）及
び静脈内（I.V.）投与することによつても試験し
た。I.D.投与に対しては、化合物をポリエチレン
グリコール−400に溶解した。一方I.V.投与に際
してはトリメチロールニトロメタン／エタノール
溶液を使用した。化合物Ａは、10μｇ／Kgb.w.の
I.G.投与後著るしい抗分泌効果を示した。この効
果は少くとも３時間持続し、化合物Ｂの場合より
かなり長かつた。化合物Ａのこの投薬量及び投与
経路の場合、PHに重大な効果が見られた。即ち、
投与後３時間に亘りPH単位で3.1の平均PH上昇が
見られた。化合物Ａの5μｇ／Kgb.w.のI.G.投薬量
の場合、PH単位で1.6の平均上昇が起こつた。こ
の効果は、化合物Ｂの10μｇ／KgI.G.のそれと本
質的に同等であつた。しかしながら、化合物Ａの
5μｇ／KgI.G.の作用期間は110分間持続した。こ
れは化合物Ａの10μｇ／KgI.G.のときに観察され
た180分と対照的であつた。5μｇ／Kg投薬量の場
合のPHにおける応答（化合物Ａの10μｇ／Kgb.w.
の投薬量で観察されるものの約50％）は明らかに
投与量応答を示す。化合物ＡのI.D.投与（10μ
ｇ／Kgb.w.）後の酸濃度及び生産量に及ぼす効果
は、同一投与量（10μｇ／Kgb.w.）における化合
物ＡのI.G.投与と差異がなかつた。このI.D.投与
の場合の胃酸の生産量及び濃度に及ぼす重要な効
果にも拘らず、この投与経路による化合物ＡのPH
の効果はI.G.経路によるよりも非常に低かつた。
I.V.投与（10μｇ／Kgb.w.）後に見られる化合物
Ａの抗分泌作用は低く、化合物ＡのI.G.投与に見
られるものの約1/4〜1/5に相当した。化合物Ａを
この投薬量（10μｇ／Kgb.w.）でI.V.投与した場
合のPHに及ぼす効果は最小であり、化合物Ａの同
一投薬量のI.G.投与後に見られる効果の1/10〜1/
２０であつた。 ３種のモデルを用いることにより、10〜50μ
ｇ／Kgの経口及び嚢内（intrapouch）投与並びに
50〜100μｇ／KgのI.V.投与で試験した化合物Ａの
活性は、短期間の酸分泌を、最良に、中程度に、
僅かないし適度に抑制した。これらのモデルはハ
イデンハイン小胃（Heidenhainpouch）、パブロ
ウ小胃（Povlow pouch）又は胃フイステルの処
置された意識ある犬からなつた。 ６匹のハイデンハイン小胃の犬に対して化合物
Ａを100μｇ／Kgp.o.で試験したとき、この化合物
は重要な活性に対して潜在的な効力を示した。６
匹のうち３匹は、投与後２時間以上に亘つて50％
又はそれ以上の低下を示し、対照値への復帰を示
さなかつた。次いで一定の及び再現性のある製薬
学的効果を誘起するであろう投薬量において化合
物Ａを試験した。選択した投薬量500μｇ／Kgは
長期間に亘つて著るしい抗分泌活性を示した。 ハイデンハイン小胃の試験は、雑種犬
（mongrel dog）の神経を除去した（ハイデンハ
イン）小胃から胃液を集めることを含んだ。この
収集は、特別に製造したチタン製カヌーレを用い
ることにより、重力での排泄により行なつた。胃
分泌は、１ml／分の速度で注入されるヒスタミン
塩酸塩の生理食塩溶液を、20μｇ／Kg／時で静脈
内注入することによつて刺激した。この準極大刺
激は、ヒスタミンの高投薬量で通常観察される頻
脈なしに、最大の約30％の酸分泌を誘起した。胃
液の試料を15分間隔で集めた。化合物Ａを1/4オ
ンスの硬質ゼラチンカプセル剤によつて経口投与
した。ヒスタミンの注入の開始から90分後に動物
に投与し、薬剤の投与から９時間に亘り試験を継
続した。犬は意識があり、実験中、パブロウ三角
布（slings）中に静かに立つていた。試料の容量
を測定し、PH酸濃度（mEq／Ｌ）、酸生産量
（mEq／15分間）、並びにペプシン濃度及びその
生産量を決定した。 薬剤の有効性を評価するために選択した指数は
酸濃度と酸生産量であつた。これらの変数は投薬
前の３回の15分間値の平均の百分率として表現さ
れる。化合物Ａの500μｇ／Kgでの経口投与は、
投薬後４及び５3/4時間の間において、酸濃度の、
対照値（平均＝136mg／Ｌ）からの低下が50％又
はそれ以上であることを示した。更にこの化合物
Ａの投薬量は、投与後45分から始めて酸生産量
（平均＝0.38mEq／15分間）の60％の抑制をもた
らし、これが９時間以上に亘つて継続した。確か
に、これらの試験期間の多くは酸生産量の90〜98
％の抑制を示した。PH値は投薬から６時間、対照
の平均値1.0から最高の2.0まで上昇した。このハ
イデンハイン小胃の犬群に対する対照データの分
析は、これらの長期の実験中、胃液容量の対照値
からの有意の減少を示さなかつた。これらの対照
動物において、PH値は全実験を通して平均0.9で
あつた。それ故に対照群の結果において、酸濃度
又は生産量における有意の減少は予期されなかつ
たであろう。化合物Ａを250μｇ／Kg経口投与し
たハイデンハイン小胃の犬群における実験データ
は、500μｇ／Kg量で見出されたものと殆んど同
程度の良好な活性を示した。 アスピリンで誘導された胃の微小出血に及ぼす
化合物Ａの効果を研究するために、Manasse−
Gdynia及びKrupp，Toxicl.Appl.Pharmacol.，
29，389〜396によつて使用されたものに基づく技
術を開発した。この技術は、胃を手に入れやすい
潅流（perfused）系で得るためのミクロ外科的調
製物、及び薬剤で誘導された胃の小病巣からの出
血を評価するための便宜的な手段としてのクロム
−51でラベルした赤血球（⁵¹Cr−RBC）の利用
を包含するものである。 ラツトに対し、大静脈（⁵¹Cr−RBCを注入す
るために）へカヌーレを、前胃（水道水の一定の
注入のために）へカヌールを、及び幽門括約筋に
おける十二指腸（全胃流出物の捕集のために）へ
カヌーレを、ミクロ外科的に埋めこんだ。水道水
で30分間洗浄した後、各動物にアスピリン（100
mg／Kg）又は化合物Ａと組合せたアスピリンのい
ずれかを投与した。各投与は、40％ポリエチレン
グリコール（分子量は400）の賦形剤１mlを用い
て胃内へ行ない、胃の中に15分間残留させた。同
時に0.9mlの⁵¹Cr−RBC（３×10⁶）を大静脈を通
して投与した。胃の流出物を、全体で２時間に亘
つて５分毎に集めた。放射能をガンマ計数管で決
定した。結果を、次の式に基づき、60分間の実験
中に失なわれた全血のマイクロリツトル数で表示
する： 投与されたRBC（cpm）／全血容量（ml）＝全体のcpm
／時／全血消失量（ml） 結果は、アスピリンによつて誘導される微小出
血の防止における化合物Ａの効果を示す。100
mg／Kgの投薬量において、アスピリン単独では１
時間で平均237μの血を流血させた。化合物Ａ
は、アスピリンと組合せて使用したとき、投薬量
に依存して出血を減じ又は防止した。1.25、2.5
又は10μｇ／Kgの投与後の対応する血値は178μ
、56μ及び0μ（完全に防止）であつた。 本発明の化合物の毒性を、前記化合物Ａ（実施
例１の化合物）を代表例にとつて述べれば、化合
物Ａの急性毒性（LD₅₀）は、経口投与で、雌マ
ウスの場合140mg／Kg、雄マウスの場合75mg／Kg、
そしてウサギ（雌、雄両方）の場合約80mg／Kgで
あつた。 前述したように、本発明は、有効量の式の化
合物又はその塩及び不活性な製薬学的に許容しう
る担体を含有する組成物を経口投与することによ
つて胃分泌を抑制し且つ微小出血を防止する方法
に関する。本発明によれば、製薬学的に許容しう
る担体はいずれかが本発明の組成物に使用するこ
とができる。更に式の化合物及びその製薬学的
に許容しうる塩は、漬瘍の状態に処置に或いは漬
瘍の状態の形成に対する予防剤として、特に胃酸
過多の患者に或いはストレスで出来た又は化学的
発作で誘発された漬瘍を有する患者に使用するこ
とができる。 本発明による式の化合物又はその塩の１日当
りの投薬量は、特に明確な潰瘍化した状態が診断
されている場合、患者の必要に応じて変化するで
あろう。一般に患者の体重１Kg当り約0.004〜約
0.5mgの１日当りの全投薬量が経口投与の場合に
利用される。更に好ましくは約0.02〜約0.1mg／
Kg／日の経口投薬量が用いられる。この投薬量
は、いずれか適当な投薬スケジユールで、好まし
くは臨床医の患者の必要量に関する認識、潰瘍化
状態の存在及び患者の年令の如き他の因子などに
応じて、１日につき４回に分けて投与することが
できる。 本発明によれば、式の化合物又はその塩は、
経腸的に投与される。経腸投与に適する製薬学的
担体は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロツプ
剤、懸濁剤、液剤などを含む。これらの調製物は
他の薬学的に活性な物質並びに不活性な結合剤、
充填剤、担体又は稀釈剤を含有することができ
る。更なる添加剤、例えば風味剤、保存剤、安定
剤、乳化剤、緩衝剤なども、製薬学的組成物に許
容されるならば添加することができる。本明細書
に記載する調製物には、そのような調製物に対し
て適すると認められている抗酸化剤、例えばアス
コルビルパルミテート、Ｎ−メチル−α−トコフ
エロールアミン、トコフエロール、ブチル化ヒド
ロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエ
ン、エトキシキン（ethoxyquin）などの１種又
は混合物を混入することが好適である。使用され
る担体及び稀釈剤は、有機又は無機物質、例えば
水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビヤゴム、ポリアル
キレングリコールなどであることができる。好適
な全身的投薬形態は、硬質又は軟質ゼラチン、メ
チルセルロース或いは消化管で容易に溶解す他の
適当な物質のカプセルから成る。 本発明の実施においては、Ｒが水素である式
の化合物の製薬学的に許容しうる塩基性塩を使用
することができる。好適な製薬学的に許容しうる
塩基性塩には、アルカリ金属塩例えばリチウム、
ナトリウム及びカリウム塩が含まれ、ナトリウム
塩が等に好適である。更に好適である他の塩はア
ルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシ
ウム塩、アミン塩例えば低級アルキルアミン塩、
例えばエチルアミン塩、及びヒドロキシ置換の低
級アルキルアミン塩及びトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩である。更に、特に好適なも
のはアンモニウム塩である。他の塩には、有機塩
基との塩及びアミン塩例えばＮ−エチル−ピペリ
ジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ジベ
ンジルエチルエチレンジアミン、アルキルアミン
又はジアルキルアミンとの塩及びアミノ酸との塩
（例えばアルギニン及びグリシンとの塩）が含ま
れる。 次の実施例は本発明を例示するものであつて、
本発明を限定するものではない。 実施例 １ （8R，11R，12S，15R，5Z，13E）−15−ヒド
ロキシ−11，16，16−トリメチル−９−オキソプ
ロスタ−５，13−ジエン−１−オイツク酸156mg、
無水酢酸100mg、４−（ジメチルアミノ）ピリジン
21mg、及びトリエチルアミン２mlの混合物を、室
温で正の窒素雰囲気下に撹拌した。16時間後、反
応混合物を酢酸エチル−水間に分配させ、有機層
を分離し、乾燥（MgSO₄）し、回転蒸発機で濃
縮した。この残存物質を、クロロホルム／ヘキサ
ン（３：２）を流出剤として用いる
SephadexLH−20でのクロマトグラフイーによ
つて（8R，1R，12S，15R，5Z，13E）−15−ア
セトキシ−11，16，16−トリメチル−９−オキソ
プロスター５，13−ジエン−１−オイツク酸112
mg（65％）を得た。 〔α〕²⁵ _D−78.52（CHCl₃，c1.02）。 実施例 ２ 実施例１の方法により、（8R，11R，12S，
15R，5Z，13E）−15−ヒドロキシ−11，16，16
−トリメチル−９−オキソプロスター５，13−ジ
エン−１−オイツク酸のメチルエステルを、
（8R，11R，12S，15R，5Z，13E）−15−アセト
キシ−11，16，16−トリメチル−９−オキソプロ
スタ−５，13−ジエン−１−オイツク酸のメチル
エステルに転化した。 〔α〕²⁵ _D−95.54（CHCl₃，c1.48）。 実施例 ３ カプセルの処方： 各々のカプセルが次の処方物を含むようにカプ
セル剤を製造した： 【表】 カプセル剤は次の工程から製造した： １ 項目１をアルコールに溶解した。 ２ 項目２及び３を混合し、この混合物上に工程
１の溶液を散布し、夜通し乾燥した。 ３ 薬剤混合物をふるいにかけ、タルクと混合し
た。 ４ カプセル中に充填した。 同一の方法に従い、（8R，11R，12S，15R，
5Z，13E）−15−アセトキシ−11，16，16−トリ
メチル−９−オキソプロスタ−５，13−ジエン−
１−オイツク酸のメチルエステルを含有するカプ
セル剤も製造することができた。 【表】 PEG6000及びポリソルベート60の混合物を温
めた。これにBHA及びアスコルビルパルミテー
トを添加した。プロスタジエン酸
（prostadienoic acid）を添加し、窒素雰囲気下
に混合物に溶解した。これを秤量充填機により硬
穀ゼラチンカプセル中に充填した。 【表】 PEG400及びPEG4000の混合物を温めた。
BHT及びアスコルビスパルミテートを添加して
溶解した。プロスタジエン酸を添加し、窒素流下
に混合物中に溶解した。これを秤量充填機により
硬穀ゼラチンカプセル中に充填した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは水素又は低級アルキルである］ の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。 ２ 該化合物が（8R，11R，12S，15R，5Z，
   13E）−15−アセトキシ−11，16，16−トリメチ
   ル−９−オキソプロスタ−５，13−ジエン−１−
   オイツク酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ 該化合物が（8R，11R，12S，15R，5Z，
   13E）−15−アセトキシ−11，16，16−トリメチ
   ル−９−オキソプロスタ−５，13−ジエン−１−
   オイツク酸メチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ 式 ［式中、Ｒは水素又は低級アルキルである］ の化合物をアセチル化剤で処理することを特徴と
   する式 の化合物の製造方法。 ５ 式 ［式中、Ｒは水素又は低級アルキルである］ の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
   成分として含有することを特徴とする抗分泌剤又
   は抗潰瘍剤。 ６ 式の化合物又はその塩が単位投薬形態当り
   0.02〜10mgの量で存在する特許請求の範囲第５項
   記載の抗分泌剤又は抗潰瘍剤。 ７ 該投薬形態がカプセル剤である特許請求の範
   囲第６項記載の抗分泌剤又は抗潰瘍剤。