JPH0395172A - 抗てんかん剤としての５―フェニル―２―フランケトンの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗てんかん剤として有用な或る新規の５−フ
ェニル−２−フランケトンに関する。

抗てんかん剤は、発作障害を治療するために使用されて
いる。すべての米国人の約２５０万人は、てんかんを有
している。てんかんは、しばしば幼児に始まり、患者の
３７４は１８歳前に第一発作を有している。２０万人の
米国人は、月に１同よりも多いてんかん発作を有する。

大抵のてんかん患者１よ、発作を制御するための薬物に
依存するが、治療は、しばしば不適当である。或る種の
発作の場合には、入手できる特定の薬物がない。

米国で市販されている抗てんかん薬の現代の歴史は、１
９１２年に始まり、フェノバルビクール、発作頻度を減
少することが示された合成鎮静ｆ庄眠薬が紹介されてい
る。バルビッール酸分子が容易に変性するので、フエノ
バルビタールの多くの類似体は、抗てんかん活性のため
に合成され且つ市販された。次いで、抗てんかん薬開発
は、１９６１年から１９７３年の１２年間続く発達休止
期間に入り、この際に興味のある唯一の新しい薬物は、
ジアゼバム、てんかん重積持続状態で主として使用され
ている付属的薬物であった。

１９６８年に、ザ◆エピレプシー・ブランチ◆オブ●ザ
・ナショナル・インスティテユート・オブ●ニューロロ
ジカル●エンド●コミュニヵティブ・ディスオーダーズ
（ｔｈｅ　Ｅｌｌ目ｅｐｓｙ　Ｂｒａｎｃｈ　ｏｆ’ｔ
ｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ’
　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｌｃａｌ　ａｎｄＣｏＩＩｍｕｎｉ
ｃａｔｉｖｅ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、効能の証拠を
必要とする数種の薬物の制御された臨床試験を丈施する
ことによって抗てんかん薬開発の退歩を逆転しようと試
みた。得られたデータは、枯局、１９７４年のカルバマ
ゼビン、１９７５年のクロナゼバム、１９７８年のバル
プロン酸の新しい薬物応用を支持した。

普通の種類の発作を有する多くの患者およびまれな種類
を有するものの多くは、入手可能な薬物に応答し損ない
且つ／または副作用をこうむる。

現住入手可能な抗てんかん薬は、多くの副作用を有する
。それらとしては、心臓血管虚脱、中枢神経系低下、無
形成貧血、うっ血性心不全、幻視、肝ＩＩｉａ損傷、う
っ血性欠陥、運動失調、人格変化、精神病、攻撃的行動
、悪心、めまい感および鎮静効果が挙げられる。発作を
現在入手可能な療法で制御する患者の場合には、新しい
薬物は、副作用の減少を可能にすることがある。或る５
−フェニル−２−フランケトンは、抗てんかん活性を有
し、これらの化合物は潜在的に余り毒性ではなく且つ／
または抗てんかん剤として臨床上使用されている現在の
薬剤よりも大きい効能を有することが発見された。

多数の５−フエニル−２−フランエステルおよびアミド
は、文献に記載されている。しかしながら、これらの化
合物は、抗てんがん活性を有することは示唆されていな
い。例えば、米国特許第３，８５６．８２５号明細書は
、薬理学的性質を有し、特に鎮痙薬として有用である一
連の５−（置換フ工二ル）２−フラン酸３−ジェチルア
ミノー２．２−ジメチルプロビルを開示している。米国
特許￥４４．１．６２，２５７号明細書は、抗炎症剤と
して有用であると言われているＮ，Ｎ−ジメチル−５−
フェニルー２−フラミドを開示している。Ａ．Ｆ．オレ
イニック等の「５−アリールビ口粘液酸誘導体の合成お
よび抗結核活性」、ファルマセウティカル●ケミカル●
ジャーナル （Ｐｈａｒ＋ｇａｃｅｕｔ１ｃａｌ　Ｃｈｅｎｌｃａｌ
　Ｊｏｕｒｎａｌ），　　Ｖｏ　ｌ．１０，弘４　（１
０７６年４月），第４６３頁〜第４６５頁は、静菌活性
を有すると言われている或る５−フェニル−２−フラン
を開示している。

発明の概要 本発明は、或る５−フェニル−２−フランヶトンおよび
それらの組或物を包含する。また、本発明は、これらの
化合物を使用して、てんかん発作を受けやすいヒトまた
は下等動物被検者におけるてんかん発作を予防する方法
を包含する。詳細には、本発明の化合物は、式 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり；お
よび （２）ＲはＲ”Ｃ　（０）ＯＨ、 １　　　　　２ ＲＮ（Ｒ）２（式中、Ｒ１は非置換であるかＣ１〜Ｃ２
アルキルで置換されている０１〜Ｃ３アルキルであり； 各Ｒ２は独立に水素または低級アルキルであり；または
両方のＲ′−基は連結して酸素および窒素から選ばれる
ヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員複
素環を形威し且つ上記複索環は非置換であるか低級アル
キルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されてい
る）である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩で
ある。

発明の具体的な説明 本発明は、或る５−フェニル−２−フランケトンおよび
組成物（以下「５−フエニルフラン」と称する）を包含
する。また、本発明は、これらの化合物を使用して、て
んかん発作を受けやすいヒトまたは他の動物におけるて
んかん発作を予防する方法を包含する。本発明で使用す
べき特定の化合物および組成物は、従って、製薬上許容
可能でなければならない。ここで使用するこのような「
製薬上許容可能な」成分は、合理的な利益／リスク比と
釣り合って不当な副作用（例えば、毒性、刺激、および
アレルギ一応答）なしにヒトおよび／または動物の場合
に使用するのに好適であるものである。

化合物 本発明は、化学横逍 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存７［せず；Ｙは非置
換またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、
およびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり；
および （２）ＲはＲＩＣ　（０）ＯＨ、 ＲＮ（Ｒ２）（式中、Ｒ１は非置換であるか１ ２ Ｃ　−Ｃ　アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ３１２ アルキルであり； 各Ｒ２は独立に水素または低級アルキルであり；または
両方のＲ″′基は連結して酸素および窒素から選ばれる
ヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員複
素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級アル
キルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されてい
る）である〕の新規５−フエニルフランまたはそれらの
製蘂上許容可能な塩を提供する。「低級アルキル」は、
１〜６炭索鎖であり、好ましくは１〜３炭素錆である。

好ましい５−フエニルフランとしては、Ｘがｍまたはｐ
置換基であり且つフルオロ、クロロおよびブロモからな
る群から選ばれる化合物が半げられる。また、好ましい
う−フエニルフランとしては、Ｙがハロゲン置換メチル
、フルオロ、クロロ、ブロモおよびメトキシからなる群
から選ばれるものが挙げられる。特に好ましい５−フエ
ニルフランは、Ｙがトリフルオロメチルであるものであ
る。

本発明の方法で有用な好ましい化合物としては、塩酸３
−ジメチルアミノー１−　（５−　（４−フルオロフエ
ニル）−２−フラニル〕−１−ブロノくノン：塩酸３−
ジメチルアミノー１−（５−　（４−プロモフェニル）
−２−フラニル〕−１−プロパノン；塩酸３−ジメチル
アミノー１−　（５−　（’！−プロモフエニル）−２
−フラニル〕−１−ブロバノン：塩酸３−ジメチルアミ
ノー１−［５−（４−トリフルオロメチルフエニル）−
２−フラニル〕−１−プロパノン：塩酸３−ジメチルア
ミノー１−　（５−　（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−フラニル〕−１−ブロパノン；塩酸３−ジメ
チルアミノー１−　Ｃ５−　（３．５−ジクロロフェニ
ル）−２−フラニル〕−１−プロバノン：塩酸３−ジメ
チルアミノー１−　（５−　（３．５−ジフルオロフエ
ニル）−２−フラニル〕−１−ブロバノン；塩酸３−ジ
メチルアミノー１＝（５−フエニル−２−フラニル〕−
１−ブロバノン四半水和物；塩酸３−ジメチルアミノー
１−（５−（４−クロロフエニル）−２−フラニル〕−
１一ブロパノン：塩酸３−ジメチルアミノー１−〔５−
（４−メトキシフエニル）一２−フラニル〕−１−ブロ
パノン：二塩１＊１−　Ｃ’５−　（４−クロロフェニ
ル）−２−フラニル）−３−　（１　−　（４−メチル
ピペラジニル）〕−１−プロバノン半水和物；塩酸１−
　（５−　（２−二トロフェニル）−２−フラニル）　
−３−　（１−ビベリジニル）−１−ブロバノン；３−
　（５−　（４−クロロフエニル）一２−フラニル〕−
３−オキソブ口パンアミド；１−　［５−　（４−プロ
モフェニル）−２−フラニル）−３−　（１−ビロリジ
ニル）−１−プロバノン；１−（５−（４−クロロフエ
ニル）−２−フラニル）−３−（１−ビベラジニル）−
１−ブロパノン；４−Ｃ５−（４−クロロフエニル）−
２一フラニル〕−４−オキソブタン酸；塩酸１一（５−
（４−クロロフェニル）−２−フラニル〕−３−（１−
ビロリジニル）−１−プロバノン；塩酸１−　（５−　
（４−クロロフエニル）−２−フラニル）−３−　（１
−ビベリジニル）−１−ブロバノン；塩酸１−　Ｃ５−
　（３，４−ジクロロフェニル）−２−フラニル）−３
−　（１−ビベリジニル）一１−ブロバノン；塩酸１−
　［５−　（４−フルオロフエニル）−２−フラニル）
−３−　（１−ピベリジニル）−１−プロパノン：塩酸
１−〔５一（３−クワロフエニル）−２−フラニル］−
３−（１−ビペリジニル）−１−ブロバノン；塩酸１−
（’）−（４−プロモフエニル）−２−フラニル）−３
−　（１−ビペリジニル）−１−プロバノン：塩酸１−
　［５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル）−
３−　［１−　（３−メチルビベリジニル）］−１−プ
ロパノン；塩酸１−　（５−　（４一クロロフェニル）
−２−フラニル）　−３−　（１一（３−ヒドロキシメ
チルビベリジニル）〕−１−’ロバノン；塩ＭＩ−　１
：５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル）−２
−　（ジエチルアミノ）エタノン；塩酸３−ジエチルア
ミノー１−（５−（ｐ−クロロフェニル）−２−フリル
〕−１−ブロパノンが挙げられる。

より好ましいう−フェニルフランとしては、塩酸３−ジ
メチルアミノ−１−（５−　（４−フルオロフェニル）
−２−フラニル〕−１−ブロバノン；塩酸３−ジメチル
アミノー１−　（５−　（４−プロモフエニル）−２−
フラニル）−１−ブロパノン；塩酸３−ジメチルアミノ
ー１−　Ｃ５−　（３−プロモフエニル）一２−フラニ
ル〕−１−プロバノン：塩酸３−ジメチルアミノー１−
　（５−　（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
フラニル〕−１−ブロバノン：塩酸３−ジメチルアミノ
ー１一（５−（３−１リフルオロメチルフエニル）−２
−フラニル〕−１−ブロパノン；塩ＦＩＱ３−ジメチル
アミノー１−　（５−　（３．５−ジフルオ口フエニル
）−２−フラニル〕−１−ブロバノン；塩酸３−ジメチ
ルアミノー１−（５−フエニルー２ーフラニル〕−１−
ブロバノン四十水和物；塩酸３−ジメチルアミノー１−
　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル〕−
１−ブロバノン：塩酸３−ジメチルアミノー１−　［５
−　（４−メトキシフェニル）−２−フラニル〕−１−
プロパノン；二塩酸１−（５−（４−クロロフエニル）
−２一フラニル］　＝３−　（１−　（４−メチルピペ
ラジニル）〕−１−プロパノン手水和物；塩酸１−〔５
−（２−ニトロフエニル）−２−フラニル〕−３−（１
−ビペリジニル）−１−ブロパノン；３一（’５−　（
４−クロロフエニル）−２−フラニル〕−３−オキソブ
ロバンアミド；塩酸１−［’５−（４−クロロフエニル
）−２−フラニル〕−３−（１−ビロリジニル）−１−
ブロバノン；塩酸１−　（５−　（４−クロロフェニル
）−２−フラニル〕−３−　（１−ピペリジニル）−１
−ブロバノン；塩酸１−　［５＝　（３．４−ジクロロ
フエニル）−２−フラニル］−３−　（１−ピベリジニ
ル）−１一ブロバノン；塩酸１　−　（５−　（４−フ
ルオロフ工二ル）−２−フラニル）−３−　（１−ビベ
リジニル）−１−プロパノン；塩酸１−　（５−　（３
−クロロフエニル）−２−フラニル）−３−　（１−ピ
ベリジニル）−１−ブロバノン；塩酸１−〔５一（４−
プロモフエニル）−２−フラニル〕−３−（１−ピペリ
ジニル）−１−ブロバノン；塩酸１−　Ｃ５−　（４−
クロロフエニル）−２−フラニル）−３−　〔１−　（
３−メチルピペリジニル）〕一１−ブロパノン：塩酸１
−　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル）
−３−　［１−　（３−ヒドロキシメチルピベリジニル
）］−１−ブロパノン；塩酸１−　（５−（４−クロロ
フエニル）一２−フラニル）　−２−　（ジエチルアミ
ノ）エタノン：塩酸３−ジエチルアミノー１−　（５−
　（１）−クロロフェニル）−２−フリル〕−１−ブロ
バノンが挙げられる。

ここで使用するフエニル基上の数２および数６標識位置
は、集合的に「オルト」または「Ｏ」位と称し；数５お
よび数３漂識位置は、集合的に「メタ」またはｒｍＪ位
と称し；数４標識位置は、「バラ」または「ｐ」位と柊
する。

本発明の化合物は、化学文献で周知の方法によって容易
に生成する。塩酸およびブタノールなどの溶ｆｆの存在
下で置換５−フエニルー２−フリルメチルケトンを適当
なアミンおよびパラホルムアルデヒドと反応させること
によって５−フェニル−２−フリルケトンを牛成するこ
とが好ましい。

アミノ置換化合物は、木炭上のパラジウムおよびアルコ
ールなどの溶媒の存在下でニトロをアミノ基に還元する
ことによって生成する。

組戊物 また、本発明は、 （ａ）安全で有効な量の５−フエニルフラン；および （ｂ）製集上許容ｎＪ能な担体 を含むことを特徴とするてんかん発作の玉篤度または頻
度を減少するための組成物を提供する。

本発明の組成物は、好ましくは、中位剤形でりえる。こ
こで使用する「単畝剤形」は、良好な医学診療に従って
１同投与Ｈ　（ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ）でヒトまたは
下吟動物に投与するのに好適である所定量の５−フエニ
ルフランまたはその製薬上許容可能な塩または水和物を
含有する本発明の組或物である。

単位剤形は、典型的には、５−フエニルフラン０．１■
〜２ｇを含有するであろう。好ましくは、単位剤形は、
５−フエニルフラン０．１ｍｇ〜１０００ｍｇであろう
。より好ましくは、中位剤形は、５−フエニルフラン０
。１　ｍｇ〜５００ｍｇであろう。

本発明の組成物は、各種の形態のいずれであってもよい
。望まれる特定の段与ルートに応じて、技術上周知の各
種の製薬上計容可能なｔ口体は、使用してもよい。これ
らとしては、固体または液体充填剤、福釈剤、ヒドロト
ローブ、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられ
る。５−フエニルフランの鎮痙活性を実質上妨害しない
ＦＦ意の製薬上活性な物質は、配合してもよい。５−フ
エニルフランと併用するＩ口体の童は、５−フエニルフ
ランのｌｉｔ位投与ユ当たり投与用の実用量の物質を与
えるのに十分なものてある。本発明の方法で有用な剤形
を調製するための技術および組成物は、下記文献に記載
されている：７モダーン・ファルマセウテイツクス（Ｍ
ｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃｓ）　、第９章
および第１０意（バンカー・エンド・ローデス編、１９
７９年）；リーバーマン芳、ファルマセウティカル●ド
ーセージ・フォームズ二錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉ
ｃａｌ　Ｄｏｓａｇｃ　Ｆｏｒｍｓ　：　Ｔａｂｌｅｔ
ｓ）（１９８１年）；およびアンセル、イントロダクシ
ョン●トウー・ファルマセウティカル◆ドーセージ●フ
ォームズ（！ｎＬｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏＰｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ）第２
版（　１　９　７　６年）。

特に、全身投与用製薬上３′ト容可能な担体としては、
水、糖類、デンブン、セルロースおよびその誘導体、麦
芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成
油、ボリオール、アルギン酸、ホスフエート緩衝演、乳
化剤、等張食塩水、発熱物質を含まない水、固定油、ミ
リスチン酸イソプロビル、安息香酸ベンジル、ジオキソ
ロン、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、Ｎ−（
β−ヒドロキシエチル）一ラクトアミド、乳酸エチル、
ポリエチレングリコール、グリセリン、および１．３−
プチレンゲリコールまたは上記ｔ口体の２以上の混合物
が挙げられる。本発明のｈ゜法で６゛用な製薬上許容可
能な担体は、ジャーナル・オブ・ファルマセウティカル
・サイエンシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’ＰｈａｒＩ
ｌａｃｅｕＬｌｅａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第９１７
頁（１９６３年１０月）に記載されている。非経口投与
に好ましい担体としては、例えば、水、プロビレングリ
コール、オレイン酸エチル、ビロリドン、エタノールま
たはゴマ油を含有するかそれらからなる水性および非水
性ビヒクルが挙げられる。

好ましくは、非経一投与用組成物中の製薬上許容ｎＪ能
な担体は、全組成物の少なくとも約９０蚤量％を構戊す
る。

治療法 また、本発明は、ヒトまたは下１・動物被検者に安全で
有効な量の本発明の化合物を全身的に投与することを特
徴とするてんかん発作を受けやすいヒトまたはド等動物
被検者におけるてんかん発作の予防法を包含する。

典型的には、用法は、５−フエニルフランを１日当たり
１〜４ｌ！！Ｉ投与することからなる。好ましくは、５
−フエニノレフランは、１日当たり２〜４回投与するで
あろう。より好ましくは、５−フェニルフランは、１日
１同投与するであろう。治療法は、被検者が受けやすい
てんかん発作の種類に応じて被検者の寿命を延長できる
。

本発明の５−フエニルフランおよび組成物は、好ましく
は、全身的に投与する（即ち、５−フエニルフランを体
の組織に導入するｈ゜法、例えば、鞘内投与、硬膜外投
与、筋肉内投与、経皮的投与、静脈内投与、腹腔内投与
、皮下投与、舌下投与、および経口投与によって）。

非経口投与の好ましい方法は、静脈内注９１または筋肉
内注射による。既知であり且つ技術上実施されているよ
うに、非軽目投写用のすべての処方物は、無菌でなけれ
ばならない。補乳動物、特にヒトの場合には（大体の体
重７０ｋｇと仮定〉、５７フエニルフランの個々の投与
量約（’），ｌｍｇ〜約２ｇが許容できる。個々の投与
量約０．１ｍｇ〜約１ｇが、女了ましい。

５−フェニルフランの全身適用の好ましいｈｄは、経口
投与法である。補乳動物、特にヒトの場合には（人体の
体重７０ｋｇと仮定）、５−フエニルフランの個々の投
与量約０．　　１■〜約２ｇ力弓乍容できる。個々の投
与量約０．　　１■〜約１ｇが、好ましい。

「安全で有効な量」の５−フエニルフランは、本発明の
方法で使用する時に合理的な利益／リスク比と釣り合っ
て不当な副作用（例えば、毒性、刺激、またはアレルギ
一応答）なしに、てんかん発作を受けやすいヒトまたは
ド等動物におけるてんかん発作を抑制するのにＨ効であ
る量である。

この特定の「安全で勺゛効な量」は、明らかに、冶療す
べきてんかんの特定の種類、患者の肉体状態、治療期間
、同時療法の特性（もしあったら）、使用すべき特定の
剤形、使用する担体、組成物に望まれる用法などの因Ｔ
に応じて嚢化するであろう。

最も好ましい用法は、１日当たり１［！！ｌまたは２回
であり且つ最も好ましい単位剤形はＯ、１ｆｆｌｇ〜５
００■である。

ここで使用する「てんかん発作」は、脳細胞中の過度の
族電によって生ずる行動または活動の変化を意味する。

脳細胞ψの過度の放電の感受性は、遺伝形質、化学４ｉ
５素への露出、疾患または事故のためであることがある
。脳のいかなる餉域も異常な放電によって影響されるこ
とがあるので、発作の多様性は、ほとんど無限である。

てんかんは、それ自体およびそれだけでは疾，轡ではな
いが、むしろ発作と呼ばれる突然および一時的なエピソ
ードの生起によって特徴づけられる一群の慢性中枢神経
系障害の集合的呼称である。

てんかんを有する個体は、再発する発作を有する。

中枢神経系に影響を及ほすいかなる突患、毒素または事
故も、発作を生ずることがある。てんかんに関する情報
は、アレン・エイッチ・、ミドルトン等によるエビレブ
シー（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）　　Ｃ　Ｉ　９　８　１年）
に見出すことができる。

てんかん発作の国際分類は、発作を脳の１領域における
部分または黒点発病を有するものと、仝汎発病を有する
ものとに分類する。２つの主要なＮ類の部分発作がある
：要素的徴候を有するものおよび複合的徴候を有するも
の。要素的徴候を有する部分発作は、脳の１つの或る領
域で開始する異常な放電によって生ずる。この放電によ
ってもたらされた臨床的発現は、包含される脳の特定の
領域に依存する。例えば、発作が運動皮質を包含するな
らば、臨床的変化は、腕または脚のｌｌｉ一痙動または
多蚤痙動であってもよい。要素的徴候を有する部分発作
は、一般に、意識をもって包含される脳の領域には広が
らない。

焦点発病発作の別のサブカテゴリーは、複合的徴候をｈ
゛する部分発作である（しばしば「部分複合」と呼ばれ
る）。部分複合的発作は、異常な放電が通常両方の側頭
葉で生ずるものである。側頭葉が記憶および警戚を支配
するので、個体は、意識の障害を経験する。

更に他のサブカテゴリーは、「続発性全汎部分発作」で
ある。発作放電は、脳の１つの焦点領域で開始すること
があり４つ脳の残りに広がるならば、個体は、続発性全
汎強直性一間代性発作（大発作）を白゜することがある
。このことは、全脳が包含されるまで、数個の脳細胞で
始まる冗常な放電が一層多くの脳細胞が叉常な放電を角
′するようにさせる連鎖反応に類似である。

第二の主要な種類の発作は、「仝汎発病発作」である。

これらは、焦点発病なしに始まり且つ体の両側に影響を
及ぼす。このカテゴリーにおいては、２つの占典的種類
のてんかんが見出される：アブサンス発作（小発作とも
称される）、および全汎強直性一間代性発作（大発作と
も称される〉。

アブサンス発作においては、患者は、鳩期間（５〜１５
秒）前を見つめる。エピソード後、その人は、多分、彼
がしていたことを再開するであろうし且つ短時間の中断
に気がつかないことがある。

仝八強直性一間代性発作を受ける患者は、ａｆｆ、３０
〜６０秒間硬直し、次いで、同様の期間痙勤するか、硬
直および痙動は不規則に交互に生ずることがある。強直
性は、体の袂直を意味し且つ間代性は体の痙動を意味す
る。「全汎強直性一間代性」なる名前は、発作の焦点発
病の欠如および発作時の袂直および痙動運動に由来する
。この種の允作を受ける患者は、意識も失い巳つ倒れる
であろう。

下記非限定例は、本発明の化合物、組成物および用途を
例証する。

例Ｉ ５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フリルメチルケトン
２２ｇ　（０．１０モル）と塩酸ジメチルアミン１６ｇ
　（０．２０モル）とバラホルムアルデヒド６ｇ　（０
．２０モル）とｎ−ブタノール１００ｍｌと濃塩酸１ｍ
ｌとの溶液を還流下に２時間加熱する。溶媒を回転蒸発
器上で除去し、黄色の残留固体をエーテルと水との間に
分配する。層を分離し、水層をエーテルで洗浄する。水
層をＩＮＮａＯＨ溶液で塩基性にさせ、エーテルで２回
抽出する。エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥腰回転蒸発
器上で濃縮して残留半固体を与える。固体をイソブロバ
ノール３５０ｍｌに溶解し、エーテル性ＨＣＩで処理す
る。析出する固体を濾過によっテ捕集し、６０°のオー
ブン中で乾燥して生或物１３ｇ（４２％）を与える。

上記化合物５０Ｉｌｌｇを続発性仝八強直性間代性発作
を受けやすいヒトまたは下等動物被検者に投与して、こ
れらの発作の頻度および重篤度を減少する。

例■ パノン Ｎ０２ 濃塩酸（１６ｍｌ）をｎ−ブタノール１００ｍｌ中のピ
ペリジン１７ｇ’（０．２０モル）の攪拌溶液例■ に加える。この溶波に５−（０−ニトロフエニル）−２
−フリルメチルケトン２３ｇ　（０．１０モル）および
パラホルムアルデヒド６．０ｇ　（０．２０モル）を加
える。溶液を還流下に３０．ｌｆ間加熱し、溶媒を四転
蒸発器上で除去する。残留半固体をエーテルと水との間
に分配し、層を分離し、エーテル層をＭｇＳＯ４上で乾
燥する。溶媒を回転蒸発器上で除去して残留油を与える
。油を無水エーテルに溶解し、エーテル性ＨＣＩで処理
する。固体を濾過によって捕集し、Ｃ　Ｈ　ｇ　Ｃ　Ｎ
　　３　０　０　ｍｌに溶肪する。溶液を濃縮し、水中
で冷却して固体を与え、この固体を濾過によって捕集す
る。

ＣＨ３ＣＮからの再粘兄、次いで、無水エタノールー無
水エーテル混合物での＋ＩＧ粘晶は、生成物６．５８　
（２８％）を与える。ｍｐ１６０〜１６２′′ 上記化合物１００ｍｇを部分庚合的発作を受けやすいヒ
トに投写して、発作の頻度および重篤度を減少する。

水浴中の炭酸ジエチル２０００ｍｌの攪拌溶液にＮａＨ
　　７８ｇ　（１．９４モル）を少しずつ加える。水浴
温度を維持しながら、５　−　（ｐ−クロロフエニル）
−２−フリルメチルケトン２１３ｇ（０．９７モル）を
少しずつ加える。浴を除去し、反応混合物を室温で１時
間攪拌し、次いで、４時間還流する。追加の１０００ｍ
ｌの炭酸ジエチルを加えて、攪拌を助長する。混合物を
冷却し、エタノール１３０ｍｌを滴下する。固体を濾過
し、ヘキサンで洗浄し、風乾して３−　Ｃ５−　（４−
クロロフエニル）−２−フラニル〕−３−オキソプロパ
ン酸エチル２２５ｇ　（７４％）を生戊する。

３−　Ｃ５−　（４−クロロフエニル）一２−フラニル
〕−３−オキソプロパン酸エチルナトリウム塩の試料５
０ｇ　（０．１６モル）をエーテル５００ｍｌとＨ　２
０　　５　０　０　ｍｌとの混合物に懸濁する。得られ
た混合物を１農塩酸で酸性化する。次いで、エーテル層
を分離し、ＭｇＳ０４上で乾燥し、回転蒸発器上で濃縮
して残留油を生ずる。この油を還流へキサンで抽出し、
ヘキサンは、冷却時に生底物１２．５ｇ　（２７％）を
生成する。分析試料は、試料をヘキサンから再結見し、
真空ピストルψで室温で乾燥することによって生成する
。

ｍｐ４６〜４７″ ３−　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フロニル
〕−３−オキソプロバン酸エチル２ｇ（０．０（１６８
モル）および濃ＮＨ４０Ｈ　５０ｍｌが装入された圧力
容器を沸騰水浴中で６．５ｎ．’７間加熱する。得られ
た混合物を圧力容器中で室温において１８時間放置する
。固体を濾過し、次いで、活性炭で酢酸エチルから再結
晶し、真空ピストル中で室温において乾燥して０．　　
５ｇ　（２８”６）を生成する。ｍｐ２１２〜２１４° ３−　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル
〕−３−イミノプロパンアミド１．７ｇ（０．００６５
モル）と１０９６塩酸２０ｍｌとの混合物をスチーム浴
上で加温して溶解する。固体は、加熱１５分後に形或す
る。この同体を濾過し、活性炭でニトロメタンから再結
晶し、真空ピストル中で沸騰水の温度において４　１１
間乾燥して生成物１、Ｏｇ　（５９％）を生成する。ｍ
ｐ１８０〜１８１” 上記化合物５０ｆｆｌｇを要素的徴候を有する部分発作
を受けやすいヒトに投与して、発作の頻度および重篤度
を減少する。

例■ 複合的部分発作の病歴を有するヒト彼検者に塩酸３−ジ
メチルアミノー１−（５−フエニルー２一フラニル）−
１〜ブロバノン四半水和物２５ｌｌｌｇを与える。塩酸
３−ジメチルアミノー１−（５−フェニルー２−フラニ
ル）−１−プロパノン四半水和物の投与は、これらの発
作の頻度および重篤度を減少する。この療法は、慢性基
準で続Ｓ０上記例において、塩酸３−ジメチルアミノー
１（５−フエニルー２−フラニル）−１−プロバノン四
十水和物の代わりに塩酸３−ジメチルアミノ−１−［５
−　（４−メトキシフェニル）−２−フラニル〕−１−
プロバノンおよび二塩酸１−〔５一（４−クロロフエニ
ル）−２−フラニル〕−３−（１−（４−メチルピペラ
ジニル）〕−１−プロパノン半水和物を使用したところ
、実質上同様の結果が得られる。

例Ｖ 全汎強直性一間代性発作に悩むヒト肢検者に二塩酸１−
　（５−　（４−クロロフエニル）−２−フラニル〕　
−３−　（１　−　（４−メチルピペラジニルン〕−１
−ブロパノン＋水和物５０ｍｇを１１１２回与える。上
記化合物の投与は、これらの発作を完全に抑制する。こ
の療法は、慢性ＭＳで続《。

例■ 制御されていない腕および脚の運動によって明示される
未知の起源の発作を有する堝院の救急室に入れられたヒ
ト被検者に静脈内注肘に好適な溶液中の塩酸３−ジメチ
ルアミノー１−　（５−　（４−クロロフェニル）２−
フラニル）−１−ブロバノン５０ｍｇを静脈内投与する
。このことは、発作を注射してから数分以内に鎮静させ
る。この療法は、起源が既知ではない発作を現在経験し
ているヒト被検者に救急手段としてのみ施す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
   またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
   よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； （ｂ）ＲはＲ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾２）＿２、または Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾２）＿２（式中、Ｒ＾１は非置換である
   かＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されているＣ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキルであり； 各Ｒ＾２は独立に水素または低級アルキルであり；また
   は両方のＲ＾２基は連結して酸素および窒素から選ばれ
   るヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員
   複素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級ア
   ルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されて
   いる）である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩
   。 ２、Ｘが、存在しない、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｘが、ハロである、請求項１に記載の化合物。 ４、Ｒが、Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾２）＿２である、請求項１に記
   載の化合物。 ５、Ｒが、Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾２）＿２（式中、両方のＲ＾
   ２基は連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子
   １個または２個を有する飽和５または６員複素環を形成
   し且つ上記複素環は非置換であるか低級アルキルまたは
   ヒドロキシ置換低級アルキルで置換されている）である
   、請求項１に記載の化合物。 ６、Ｒが、３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
   ピルである、請求項３に記載の化合物。 ７、Ｒが、３−ジエチルアミノ−プロピルである、請求
   項１に記載の化合物。 ８、Ｙが、ハロ置換メチルである、請求項１に記載の化
   合物。 ９、Ｙが、トリフルオロメチルである、請求項１に記載
   の化合物。 １０、Ｘが存在せず；Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２
   −ジメチルプロピルであり；且つＹがｐ−およびｍ−フ
   ルオロ、ｐ−およびｍ−クロロ、ｐ−およびｍ−トリフ
   ルオロメチル、ｍ−ニトロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、ｐ
   −およびｍ−メトキシ、ｐ−メチル、ｐ−アミノおよび
   ｏ−クロロからなる群から選ばれる、請求項１に記載の
   化合物。 １１、Ｙが、ｐ−およびｍ−フルオロ、ｐ−およびｍ−
   クロロ、ｐ−およびｍ−トリフルオロメチル、ｍ−ニト
   ロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、ｐ−およびｍ−メトキシ、
   およびｐ−メチルからなる群から選ばれる、請求項１０
   に記載の化合物。 １２、Ｙがトリフルオロメチルであり且つＲが３−ジエ
   チルアミノ−２，２−ジメチルプロピルである、請求項
   １に記載の化合物。 １３、Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
   ピルであり且つＸおよびＹが両方ともクロロである、請
   求項３に記載の化合物。 １４、請求項１に記載の安全で有効な量の５−フェニル
   フラン、および製薬上許容可能な担体を含むことを特徴
   とする組成物。 １５、てんかん発作を受けやすいヒトまたは下等動物被
   検者におけるてんかん発作を予防する際の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず、Ｙは非置換
   またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
   よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり；お
   よび （ｂ）ＲはＲ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾２）、または Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾２）＿２（式中、Ｒ＾１は非置換である
   かＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されているＣ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキルであり； 各Ｒ＾２は独立に水素または低級アルキルであり；また
   は両方のＲ＾２基は連結して酸素および窒素から選ばれ
   るヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員
   複素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級ア
   ルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されて
   いる）である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩
   の用途。 １６、Ｘが、存在しない、請求項１５に記載の用途。 １７、Ｘが、ハロである、請求項１５に記載の用途。 １８、Ｙが、ハロ置換メチルである、請求項１５に記載
   の用途。 １９、Ｙが、トリフルオロメチルである、請求項１８に
   記載の用途。 ２０、Ｒが、Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾２）＿２である、請求項１５に
   記載の用途。 ２１、Ｒが、Ｒ＾１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＾２）、またはＲ＾
   １Ｎ（Ｒ＾２）＿２（式中、両方のＲ＾２基は連結して
   酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１個または２個
   を有する飽和５または６員複素環を形成し且つ上記複素
   環は非置換であるか低級アルキルまたはヒドロキシ置換
   低級アルキルで置換されている）である、請求項１５に
   記載の用途。 ２２、Ｘが存在せず、Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２
   −ジメチルプロピルであり；且つＹがｐ−およびｍ−フ
   ルオロ、ｐ−およびｍ−クロロ、ｐ−およびｍ−トリフ
   ルオロメチル、ｍ−ニトロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、ｐ
   −およびｍ−メトキシ、ｐ−メチル、ｐ−アミノおよび
   ｏ−クロロからなる群から選ばれる、請求項１５に記載
   の用途。 ２３、Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
   ピルであり且つＸおよびＹがクロロおよびフルオロから
   なる群から選ばれる同じ置換基である、請求項１７に記
   載の用途。 ２４、Ｙが、ｐ−およびｍ−フルオロ、ｐ−およびｍ−
   クロロ、ｐ−およびｍ−トリフルオロメチル、ｍ−ニト
   ロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、ｐ−およびｍ−メトキシ、
   およびｐ−メチルからなる群から選ばれる、請求項１８
   に記載の用途。