JPS63501152A

JPS63501152A - シス−ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド鎮痙剤

Info

Publication number: JPS63501152A
Application number: JP61505819A
Authority: JP
Inventors: スムスコビックツ，ジャコブ; ボン・ボイトランダー，フィリップ・エフ
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニ−
Priority date: 1985-10-25
Filing date: 1986-10-21
Publication date: 1988-04-28
Also published as: EP0248824A1; EP0222533A1; WO1987002584A1; DE3668268D1; EP0248824B1; ES2036181T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】シス−Ｎ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド鎮痙剤序本発明は、ヒトを含む高等温血動物における１例えば鎮痙剤のような中枢神経系抗発作薬としてのある種のＮ−（２−アミドシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物の使用に関する。

スムスコビツクツ（Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ　）　の米国特許第４０９８９０４号は幾つかの鎮痛（痛みを弱める）薬剤としてのＮ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンズアミド化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−３，４−ジクロロベンズアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕−４−ブロモベンズアミド並びにその塩および水和物を開示している。スムスコビツクツの米国特許第４１４５４３５は幾つかの鎮痛剤としての２−アミノシクロ脂肪族アルカノイルアミド化合物１例えばＮ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドおよびトランス−２−（３，４−ジクロロフェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド並びにその医薬上許容される塩を開示している。

スムスコビクツの特許第４０９８９０４号および第４１４５４３５号における開示と異なって１本化合物はほとんど、或いは全く有意ｒｘ４痛活性を有しない（ＥＤ５０＞５０　）が、標準的な試験室での動物実験においとが判明した。

ニューロサイエンス拳アブストラクッ（ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＡｂｓｔｒａｃｔｓ　）　、１．０　、ページ４０８（１０月、１９８４）において、エフ・シー・トルテラ（Ｆ、Ｃ，Ｔｏｒｔｅｌｌａ　）らは電気ショック試験法によりアップジョン社の化合物、トランス−（±）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドの発作特異性、投与量および時間依存性鎮痙性プロフィールについて報告している。この化合物は前記のスムスコビクツの特許第４１４５４３５号に記載されかつ特許請求されているが、＠記のごとく、この化合物は鎮痛活性を有する化合物である。

背景として興味のある最近の薬理学の論文は；シー・ランダル・クラーク（Ｃ，Ｒａｎｄａｌｌ　Ｃ１ａｒｋ　）らによるジエイ・メデイスン・ケミカル（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ−）、　１９８４．２７　、７７９−７８２　、アンチコンパルサント・・・４−アミノベンズアミ７Ｆ（Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　−４−Ａｍｉｎｏｂｅｎｚａｍｉｄｅｓ　）　。

アール・ピー・サイモン（Ｒ，Ｐ、　Ｓｉｍｏｎ　）　らによるサイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、　２２６．１１月１６日１９８４　。

ｐｐ、　８５０−８５２　、プロフィール・・・アゲインスト・イシエミツク・ダメージ・イン・ザ・プレイン（Ｂｌｏｃｋａｄｅ　−Ａｇａｉｎｓｔ　Ｉｓｃｈｅｍｉｃ　Ｄａｍａｇｅ　ｉｎ　ｔｈｅｂｒａｉｎ　）。

およびイー・エフ・ベルマン（Ｅ、　Ｆ、　Ｂｅｒｍａｎ　）　らによる、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ　）　、　２３％＆３、ｐｐ、　３６７−３７１　（１９８４）。

ジアンチコンパルサント・・・エレクトロショック・シーザーズ・イン・ラツツ（Ｔｈｅ　Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ　５ｅｉｚｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ　Ｓがあるが、これらの文献はここで記載しかつ特許請求する本発明に対する先行技術として認められるものではない。

発　明　の　目　的本発明の目的は、幾つかのＮ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトンアミドおよびベンズアミド化合物の新たな使用を提供するものであり、該化合物の幾つかは新規でありかつ有意なＣＮＳ発作予防、遮断活性を有し、あっても僅かな鎮痛活性しか有しないことが判明している。

本発明のもう１つの目的は、ある種のＮ−（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミドを用い、ヒトを含む高等温血動物患者におけるＣＮＳ発作の予防または遮断方法を提供するものである。

本発明の他の目的は、ヒトを含む高等温血動物患者におけるＣＮＳ発作を予防または遮断するために有効な投与単位形の該患者に投与するための医薬組成物を提供するものである。

本発明の他の目的、特徴および利点は以下の明細書詔よび特許請求の範囲を読むことにより明らかとなる。

発明の概要要約すると１本発明は一般式１で示される一群のシス−Ｎ−（（２−アミノシクロ脂肪族）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物並びにその医薬上許容される塩の新たな使用を提供するものであり、該化合物は有効なＣＮＳ発作予防活性を有する一方、標準的な実験動物テストにおいて、はんのわずかな或いは有意でない鎮痛活性しか示さないことが判明した。

本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物並びに、これらの組成物を用いて種々のタイプのＣＮＳ発作を予防または遮断するヒトを含む温血動物患者を治療する方法をも包含する。

発明の詳説ここに記載した一群の化合物は、標準的な動物実験において効果的な鎮座剤であることが判明した。これらの化合物はマウスにおける電気ショック発作の効果的な拮抗薬であることが示された。これらはヒトならびに商業的に重要な、また愛玩動物においても大発作や他の発作性疾患の治療に有効である。

これらの化合物はＣＮＳ電気ショック動物実験において活性であるが、これらの化合物は実験動物において化学的に誘発した（ペンチレンチトラゾールまたはビククリン）発作を同様の投与量範囲で遮断せず、公知の薬物であるフェニトイン（ザ・メルク・インゲン９　Ｘ　（Ｔ′ＨＥ　ＭＥＲＣＫ　ＩＮＤＥＸ　）　、第１０版、１０５４ヘージ、アイテム７２０４）と同様のＣＮＳ抗発作の効用を有することを示唆している。フェニトインは大発作。

焦点および精神運動発作の治療に有効である（グツドマンおよびジルマン、ザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄＧｉｌｍａｎｓ　Ｔｈｅ　’Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　）参照）。しかしながら、フェニトインおよび構造的に関連する鎮痙剤が歯肉の肥厚、小脳の変性、胃の窮迫および皮膚発疹等の数多くの副作用を引き起すことが知られている。

これに対し、本発明の化合物は適宜の投与量で抗発作薬、例えば鎮痙剤であると同時に、はとんど或いは有意でない鎮痛活性しか有ざず、これらのシス化合物も同様に前記の他の副作用のいくつかを示さないことが期待される。標準的な実験動物テストにおけるかかるシス−アミノ−アミド化合物の鎮痙効力は、ヒトと同様にネコ、イヌおよびウマのような温血動物において１発作のおそれまたは発作が静まるまで約０．１〜１００η／Ｋｇ体重／１日の経口または非経口の投与量でＣＮＳ発作性疾患の予防または治療にこれらの化合物が有効であることを示している。

後記一般式における式１で示される本発明の化合物は、その環中の２つの大きいつぶした丸の位置が、相互にかつ環に関して２つの窒素基のシス配向であることを示し。

ｎは１または２でシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を示し。

ｍは０または１で化合物がベンゼンアセトアミド（−ＣＨ２−を有する）またはベンズアミド（−ＣＨ２−を有しない）であることを示し。

Ｒは水素または炭素原子数１〜３のアルキル、例えばメチル、エチル、インプロピルまたはｎ−プロピルで％Ｒが炭素原子数１〜３のアルキルの場合、好ましくはメチルであり。

ＲおよびＲ２は別々の場合、独立して、前記のような炭素原子数１〜３のアルキル、或いはＲおよびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジン環を形成し。

ＸおよびＹは各々、水素および９〜３５の原子番号のハロゲン、即ちフッ素、塩素または臭素、トリフルオロメチル、好ましくは３位または４位の塩素或いは４位の臭素或いは４位のトリーフルオロメチルであり。

またＸおよびＹが各々水素である場合、Ｒは好ましくは水素１ｍはＯ，ｎは１または２、またＲ□およびＲ２は、各々、炭素原子数１〜３のアルキル、好ましくはメチル。

であるシス−Ｎ−（（２−アミノシフロアリファティック）ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物或いはその医薬上許容される塩である。

これらのアミノ−アミド（Ｉ）の酸付加塩は式１の遊離塩基を、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸。

リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸。

サルチル酸、ハーモ酸、シクロヘキサンスルホン酸。

メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエ°ンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸すどのような酸の化学量論的量と反応させることにより調製できる。該反応は、水性溶媒或いはジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機非水性溶媒中で実施できる。非水性溶媒が好ましい。

場合により化合物（Ｉ）またはその結晶状態での酸付加塩は１例えば水、メタノールなどの分離した量の溶媒が物理的に会合し、化学的な構成自体に影響を及ぼすことのないンルベートとして単離される。

本発明は、また医薬担体中、活性処方成分として式１の化合物を含有する組成物にも関する。該組成物は。

けいれん、大発作、小発作および他の発作性疾患のよう／ＣＣＮ　Ｓ発作にかかりやすいと思われる温血動物患者２例えば、ネコ、イヌ、ウマおよび他の商業的価値のある動物並びにヒトの治療、或いはそれらの抑制のための全身投与（経口、直腸および非経口（静脈内。

筋肉内および動脈内投与形態を含む））用の式１からなる化合物の投与単位形の医薬として有効である。本明細書および特許請求の範囲の中において用いる「投与単位形」という用語は、＠乳類のための単位投与量として適当な物理的分離単位を言い、各単位は、処方成分を局部または全身投与に適用するのに必要な薬剤学的手段と組み合せて所望の効果を生じるように算定した本発明の必須活性成分化合物の所定量を含有する。

本発明の新規な投与単位形に関する仕様はヒトや動物における有益な効果のために必須活性物質を処方する性および達成すべき個々の効果により示され、直接依存する。本発明による適当な投与単位形の例としては。

錠剤、カプセル剤、適当な液体賦形剤中の経口投与液体製剤、筋肉内および静脈内投与用の適当な液体賦形剤中の無菌製剤、半開、および適当な液体賦形剤中の無菌注射剤の即時調製物用の無菌乾燥製剤がある。固体経口の薬剤学的投与単位形用の適当な固体賦形剤または担体は脂質、炭水化物、蛋白質および鉱物固体。

例えばデンプン、シヨ糖、乳糖、カオリン、リン酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアガム、コーンシロップ、トウモロコシデンプン、タルクなどからなる群より選ばれる。硬カプセル剤および軟カプセル剤は両方とも、適当な賦形剤および添加剤、例えば食用油、タルク、炭酸カルシウムなどおよびステアリン酸カルシウムとこれらのアミノアミド処方成分を組合せた組成物を充填する。経口投与用の液体製剤は有利には沈澱防止剤、例えばメチルセルロース、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを含有スる水または液体賦形剤中で調製する。

注射形の場合、注射剤は無菌でなければならず、かつ注射が容易である程度の流動性がなければならない。

このような製剤は製造および貯蔵下で安定でなければならず、通常、基本の溶媒ま゛たは懸濁液に加えて静菌および静真菌性剤の性質を有する保存剤、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、チメロサールナトヲ含有する。多くの場合、浸透圧的活性剤、例えば等張濃度のショ糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。

担体および賦形剤には植物油、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどが包含される。無菌注射製剤の即時調製用のいずれの固形製剤も好ましくは滅菌ガス、例えばエチレンオキシドにさらすことにより滅菌する。前記の担体、賦形剤、希釈液、添加剤。

保存剤、等張剤などは、全身投与用製剤に適用する薬剤学的手段を構成する。

医薬投与単位形は、投与単位形あたり約１．０〜７００〜の必須の活性成分を前記のごとく固形、半固形１局所、経口または直腸製剤、液体経口製剤、注射製剤。

或いは液体注射製剤に即時再構成する液体製剤および固形乾燥製剤を含む剤形で提供するように前記のごとく調製する。医薬投与単位形で提供される必須の活性成分の量は、ＣＮＳ発作を静める効果を得、かつより正常／Ｌ’ＣＮＳ安定に復帰するか或いはかかる発作を起こしやすいと思われる患者にＣＮＳ発作が起こるのを予防するのに充分な量である。必須の活性成分の量を別の方法で表現すると、患者の体重ＩＫｇあたり約０．１〜１００Ｉｎ９の範囲で該患者に提供することである。多くの投与の好適量は体重（〜）あたり１．０〜１０．０■である。

医薬処方のこれらの化合物の有用な医薬投与単位形は、好ましくは鎮痙効果を得る全身投与に用いられ。

式１の化合物またはその医薬上許容される塩の有効かつ非毒性量からなる。ざらに本発明は、鎮痙効果に有効かつ非毒性量の前記医薬投与単位形を哺乳動物に全身投与することにより、＠乳動物１例えばヒト並びにイヌ、ネコおよび他の商業的価値を有する動物のような高等温血動物においてかかるＣＮＳ抗発作効果を得る方法に関する。

これら特定のシス−アミノ−アミド化合物は、多かれ少なかれ有意／ＩＣＮ５発作特性を有する個々の化合物に依存する利点を有し、一方、はとんど或いは有意でない鎮痛活性しか有しない（塩酸痛覚試験における鎮痛ＥＤ５０　＞　５０　）。この特性の組み合わせは、医者が何ら有意な鎮痛副作用を心配する必要なしに単純なＣＮＳ発作性疾患の患者を治療を優先して治療する上で好都合でありかつ有利であることを証明する。

本発明に含まれるシス−アミノ−アミド化合物はスムスコビツクッ（Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚ　）の前記米国特許第４０９８９０４号および第４１４５４３５号に記載された方法により、これら２つの特許において引用したシス−１，２−ジアミンおよびその中で概説されているごトく選択したベンゼン酢酸、ベンゼンアセチルハロゲン化物または選択した安息香酸、ベンゾイルハロゲン化物の適当なアシル化形を用いて製造できる。以下の記載は、ここに記載しかつ例示した化合物を調製するために使用する方法である。添付の反応式１および■は本発明に包含される化合物を調製する典型的な方法である。

反応式１はシス−ジアミン出発物質を調製するための工程の概要を一般的な化学記号形で示しており、該出発物質はここに記載した本発明に使用するシス−２− アミノ−シクロ脂肪族−ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物を製造するために使用できる。

一般に、アルキルシクロアルカノンカルボン酸エステル出発物質（ＩＩ）は１例えば純粋なメチル、エチルまたはプロピルエステル或いは市販の入手可能な混合エステル、および選択したＨＮＲＩＲ２アミン、例えばピロリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロビルアミンまたはジ−インプロピルアミン或いはＮ−メチル−Ｎ−エチルアミンのような混合アミンをベンゼン、トルエン、ヘプタンなどの選択した溶媒中で還流加熱下に混合、反応させ、反応混合物から副生成物である水を除去し、各々アルキル２−アミノ−アミノシクロアルク− １−エニルカルボン酸エステル（■）ヲ得る。別法として、該アルキル２−アミノ−シクロアルク−１−エニルカルボン酸エステルＣｍ）　ハ１−シクロアルケニルアミン（ＩＶ）およびカルボキシル化剤から調製できる。

得うれた２−アミノシクロアルク−１−エニルヵルポン酸エステル（Ｉ［［）は、ついで１例えば酸化白金のような水素添加触媒の存在下で該エステルを含有する反応混合物に水素添加することにより還元して飽和シス２−アミノシクロ脂肪族エステル（Ｖ）を得る。

該シス飽和環アミノエステル（Ｖ）を、ついで還流状外下、炭素原子数１〜４のアルカノールのような適当な溶媒の存在下でヒドラジンで処理してシス−アミノ −ヒドラジド（ＶＩ）を得ることができる。該ヒドラジドは、ニトロソ化−クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位反応を受け、構造式１（式中、Ｒは水素である）で示される目的生成物化合物を形成するのに直接使用できるシス−２−アミノシクロアルキル第一級アミンを得る。

Ｒが炭素原子数１〜３のアルキルである化合物については、シス−２−アミノシクロアルキルアミン■をさらにギ酸アルキルを用いてアシル化してＲがメチルである化合物を得、或いは第三級アミン水素ハロゲン化物スカベンジャーの存在下、アセチルハロゲン化物またはプロピオニルハロゲン化物１例えば塩化アセチルまたは塩化プロピオニルを用いてアシル化し、シス−Ｎ−（２−アミノシクロアルキル）Ｃ１−０３−アルカノイルアミド（■）（Ｒ３は水素または炭素原子数１〜２のアルキルである）を得る。得られたアミノ−アミド（■）は、ついで１例えば水素化アルミニウムリチウムでカルボニル基還元に付し、シクロアルキル環の１位にある窒素のＲ３−Ｃ（０）−基をＲが炭素原子数１〜３のアルキル基に変換してシス−ジアミン（ＩＸ）を得る。

反応式■は、シスＮ−（２−（アミノシクロ脂肪族）−Ｎ−ベンゼンアセトアミド（ｍ　＝　１　）およびベンズアミド（ｍ＝０　）化合物を形成させるのに使用できるアミン窒素アシル化工程を化学記号形で記載するものであり、これらの化合物は、ついで反応混合物から回収して本発明に使用するか、或いは該反応混合物から回収用の適当な酸付加塩形に変換し、所望により或いは必要に応じて、その後、適当な商品および投与単位形に処方するための適当な医薬上許容される酸付加塩に再形成する。

ここで、反応式■におけるシス−シクロ脂肪族ジアミン（工Ｘ）はトリエチルアミンまたはＮ−Ｎ−ジメチルアニリンのような第三級アミン水素ハロゲン化物スカベンジャーの存在下、公知の方法２例えばベンゼンアセチルハロゲン化物またはベンゾイルハロゲン化物（Ｘ）を用いた反応によりアシル化でき、Ｎ−（２− （アミノシクロアルキル））−Ｎ−（Ｈまたはアルキル）ベンゼンアセトアミンまたはベンズアミドを得る。

後者の化合物は、ついで、ここで示したように加工して、該化合物を医薬上許容される有用な形の化合物とすることができる。

シス−２−ピロリジニルシクロヘキシルアミンノ調製例本調製例は、ここに記載しかつ特許請求した本発明に含まれるシス−アミノ−アミド化合物の調製に使用するための、シス−１，２−シクロヘキサンジアミンをいかにして調製するかを例示している。

Ａ、エチルシス−２−ピロリジニルシクロヘキサンカルボン酸塩対応するメチルエステルを約４０％含有するエチル２−シクロヘキサノンカルボン酸塩〔エチル２−オキシシクロヘキサン塩ともいう３１６４．４ｇ（１，０モＩし〕およびピロリジン７１．１　ｇ　（１，０モル）のベンゼン７００　ｍｌ！中溶液溶液夜還流してそれから水を共沸蒸留させ（Ｈ２Ｏ収量１８ｍＱ）、２ −（１−ピロリジニｌし）−１−シクロヘキセン−１−エニルカルポン酸エチルおよびメチル混合エステルを得た。ついで、この反応混合物に酸化白金１０ｇを加え、該混合物を、水素の吸収が終わるまで３０　ｐｓｉｇ、で水素添加した。

約０゜９５モルの水素が消費された。得られた水素添加反応混合物はシス−２− （１−ピロリジニＩし）−シクロヘキサンカルボン酸エチルおよびメチＩし混合エステｌしを含有する。この反応混合物は白金触媒残渣を除去するために濾過助剤（登録商標名：セライト）を通して濾過した。ついで、該を液を６Ｎ塩酸２００ｍＱで抽出した。得られた水層をエーテルで洗浄し、１５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、エーテルで再洗浄した。

最初の有機層およびエーテル洗液を１つの有機層として合し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ　、蒸発させて溶媒を除去した。残渣を蒸留してシス−２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキサンカルボン酸混合メチルおよびエチルエステル１４３゜５ｇ（７０％収率、沸点９５°〜１０５℃／　０．５　ｍｍ　（Ｈｇ−））を得た。

このシス−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸混合エステル物質は、ざらに精製することなく次の製造工程で使用した。

Ｂ、シス−２−ピロリジニルシクロヘキサンカルボキシ立ドラシトおよびその塩酸塩前記Ａからのアミノ混合エステル物質１４３．ｓｇｃｏ、６５モル）およびヒドラジン水和物１６２．５ｇ（３゜２５モル）の無水エタノール１３００ｍｊ！中溶液を、室温で２４時間攪拌した後、７２時間還流し、　２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンカルボキシヒドラジド）を得た。大量の溶媒を蒸発させた。

残渣を塩化メチレン１５０　ＯｈｍＱで希釈し、飽和水性塩化ナトリウム溶液１５０ｄずつで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ。

蒸発させて大部分の塩化メチレンを除去した。

２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンカルボキシヒドラジド塩゛酸塩はエーテル溶液中、塩化水素でこのヒドラジド残、渣を処理することにより調製され、メタノール／エーテル混合溶媒から再結晶してシス−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンカルボキシヒドラジドｔ２ｅ、ｓｇ（収率６９％）、融点２２２ °〜２２４℃を得た。紫外吸収スペクトル（ＵＶ）、マススペクトル、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は該化合物と一致した。

Ｃ□、Ｈ２□Ｎ５Ｏ−２ＨＣｌ　の元素分析値：計算値（！１＋１：　Ｃ，４６，４８：Ｈ，８，１６：Ｎ、１４．７８：Ｃ１，２４，９５実測値：　Ｃ，４５，４９：Ｈ，８，２２；Ｎ、１５．２０：Ｃ１，２５，５０Ｃ，シス−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミン前記Ｂで調製した、水１００ｄ中の２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキサンカルボキシヒドラジド塩酸塩５３．４ｇ（０，１８８モル）の溶液に、水冷下で攪拌しながら水２ＳｍＱ中の亜硝酸ナトリウム１４．３　ｇ　（０゜２０７モル）を３０分かけて加えた。３０分後、１２Ｎ多塩酸３０ｍｊ！を反応混合物に加え、溶液を水浴上で放出がほぼ終わったら、該溶液を蒸気浴上で１時間加熱した。

得られた溶液を冷却し、１５％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、エーテルで抽出した。該エーテル抽出物を乾燥しく　Ｍｇ２５ｏ４）　、蒸発させて溶媒を除去した。残渣を蒸留してジアミン、シス−２−（１−ヒロリジニＪし）シクロヘキサンアミン、沸点１２０゜〜１２３℃／１４ｍｍ（Ｈｇ）を２５．７ｇ（収率８１％）を得た。ＵＶ、ＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトルは該化合物と一致した。

Ｃ１ｏＨ２ｏＮ２　の元素分析値：計算値（％）：　Ｃ１７１，３７；Ｈ，１１，９８：Ｎ、１６．６５実測値　：　Ｃ，７１，０５：Ｈ，１１，９１：Ｎ、　１６．４９Ｄ、Ｎ−メチル−シス− ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルアミン前記Ｃからのシス−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミン２０．０　ｇ　（０，１１９モル）のキ酸エチル溶媒２５０　ｍｌ！ｌ洛中を一夜還流した。該溶液を蒸発させて溶媒を除去し、無色の油性生成物としての粗アミド中間体化合物を残存した。該粗生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｄに溶解し、エーテル１０００ｄ中の水素化アルミニウムリチウム、２：　０．　Ｏｇの懸濁液に１時間かけて滴下した。混合物を６時間還流し、ついで、室温で一夜保持した。該混合物を氷冷し、水２０ｍＱ、１５Ｘ水性水酸化ナトリウム溶液２０耐および水６０ｍＱを加えて過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解した。該混合物を濾過し、濾過した副生成物のアルミニウム塩固形物をエーテルで渋浄した。

沖液およびエーテル洗液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ　、蒸発させて溶媒を除去した。残渣を蒸留してシス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）〕シクロヘキサンアミン、沸点１２０°〜１２２℃／１４ｍｍ（Ｈｇ、）。

１６．５ｇ（収率７６％）を得る。ＵＶ、ＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトルは該化合物と一致した。

Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２の元素分析値：計算値（％）：　Ｃ，７２，４６；Ｈ，１２，１７：Ｎ、１５．３７実測値　：　Ｃ，７２，６４：Ｈ，１２，７３：Ｎ、　１５．４２実施例１　シス−Ｎ−（２−（Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドジエチルエーテル１００　ｒｎＱ中、シス−［２−（ジメチルアミノ）］シクロヘキシルアミン（米国特許第４０９８９０４号、第２１欄、６７行から始まる記載に従って調製）１．４２ｇ（０，０’１モル）およびトリエチルアミンｔ、ｏｔｇ（ｏ、ｏｘモル）の混合物に６反応容器を水冷してエーテル２ＳｍＱ中の塩化ベンゾイルｌ、４１ｇを３０分かけて加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｆｆ１を得られた反応混合物に加えた。水層を有機１執液層から分離した。ついで、有機液層を塩水（鉛相ＮａＣ１溶液）で洗浄し、該塩水から分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した錬、蒸発させて溶媒を除去し。

黄色油残渣を残存させ、該残渣は放置により、２．４３ｇ（収率的９９％）の固形のシス−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−ベンズアミド。

融点７３°〜７６℃となった。

このシス−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ〕シクロヘキシル〕ベンズアミドの塩酸塩は、エーテル溶液中の過剰の塩化水素中で該アミノ・アミド化合物の溶解を行った後、溶媒を蒸発させてその塩酸塩を結晶化させることにより調製した。このアミノ−アミド塩酸塩をメタノール１０ｄおよびエーテル約４０ｒｎＱの混合物から再結晶してシス−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）シ２４８℃２．１３ｇ（収率７５％）を得た。

このアミノ−アミド塩の元素分析は：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２０・ＨＣＩ　（２８２，８１）の分析値計算値ｆＸ）　：　Ｃ，６３，７０：Ｈ，８，２０：Ｎ、　９．９１　：ＣＩ。

１２、５４実測値　：　Ｃ，６３，９０：Ｈ，８，５３：Ｎ、９．９２：Ｃ１゜１２、６９であった。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（Ｄ２ｏ）は該生成物と一致した。赤外吸収（ＩＲ）スペクトルも一致した。

ｇ外ｒｌｋ収（ｔｒｖ）スペクトル（エチルアルコール°）ハ端吸収２２７　（１１，６５０）　：２２６ｓｈ　（８４６）　、　２６９（７６９）を示した。

マススペクトルは主イオンＭ”２４６　を示した。

公知または前記した方法に従い、さらに、これらのシス−アミノ−アミド化合物の以下の実施例を調製した。

実施例２　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンズアミドおヨヒその一水和物としての４−メチルベンゼンスルフォン酸塩融点　Ｃ１６ＨＣ１６Ｈ２０ＣＩ２Ｎ２０−Ｃ７Ｈ・Ｉ２０　ノ元素分析値２１５°〜２１６℃　計算値ｋｌ：　Ｃ，５５，０８：Ｈ，６，０３：（メタノ−ｔＪＨ−−ｆル）　Ｎ、５．５９　：　Ｃ１，１４，１４：Ｓ、６．４０実測値　：　Ｃ，５５，０８：Ｈ，５，６９：Ｎ、５．６３　：Ｃ１，１４，３４；（２−（１−ｔ’ロリシニル）シクロペンチル〕−ベンズアミドおよびその一塩酸塩２４５°〜２４７℃　計算値（９１Ｆｌ：　Ｃ，５４，０５：Ｈ，６，１４：（メタノ−１Ｖう一チル）　Ｎ、７．４２　：Ｃ１，２８，１６実測値（ロ）：Ｃ，５４，２０：Ｈ，６，０８；Ｎ、７．４１　：Ｃ１，２８，３１実施例４　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンゼンアセトアミド１０６℃　計算値（闇：　Ｃ，５９，８２：Ｈ，６，５０：（エーテル）　Ｎ、８．２１：　Ｃ１，２０，７８実測値（Ｘ）：　ｃ、５９．９４　：Ｈ，６，５１：Ｎ、８．２１　：　Ｃ１，２０，６６実施例５　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド融点なしく油）　Ｃ□９Ｈ２４，ＣＩ２　Ｎ２０の元素分析値計算値（財）：　Ｃ，６１，７８：Ｈ，７，１０：Ｎ、７．５９　：Ｃ１，１９，２０実測値（匍：　Ｃ，６１，３９：Ｈ，７，１５：Ｎ、７．５５　：Ｃ１，１８，５１実施例６　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロへキシル〕ベンズアミドおよびその塩酸塩２６５°〜２６７°　ＭＣＩ（メタノールロ洲チル）　計算値（９４：　ｃ、５４．０５　：Ｈ，６，１４：Ｎ、７．４２　：Ｃ１，２８，１６実測値（匍：　Ｃ，５４，３６：Ｉ１６．３０　：Ｎ、７．４１　：ＣＩ、２８．１６（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびその一塩酸塩融点　０□８Ｈ２４ＣＩ２Ｎ２０・ＭＣＩ　の元素分析値２２９℃　計算値（９６’）：　Ｃ，５５，１８：Ｈ，６，４３：（／７．／−１ｖ／ｘ−Ｔｔｖ）　Ｎ、　７．１８　：　Ｃｌ、　２７．１５実測値（３）：　Ｃ，５５，４３：Ｈ，６，５０：Ｎ、　７．１８　：Ｃ１，２７，４９チルアミノ）シクロへキシル〕ベンゼンアセトアミド１１１°〜１１２℃　計算値（％ｌ：　ｃ、５８．３６　：Ｉ１６．７４　：（エーテ／Ｉ／）　Ｎ、８．５１　：Ｃ１，２１，５４実測値（Ｘｉ：　ｃ、　５８．７０　：Ｈ，６，７５：Ｎ、　８．５１　：Ｃ１，２１，３９チルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびその一塩酸塩２３１〜２３２℃　計算値（闇：　Ｃ，５１，２２：　Ｈ，６，０２：（メタノ臂）チル−）　Ｎ、　７．９７　：　Ｃ１，３０，２４実測値ｋｌ：　ｃ、　５１．５９　：　Ｈ，６，１５：Ｎ、　７．８４　：　Ｃ１，３０，０９実施例１０　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドおよびそのｐ−トルエンスルホン酸塩１７５ °〜１７６℃　計算値（３）：　Ｃ，５５，９１：Ｈ，６，２６＋（メタノ−〃エーテルー３　Ｎ、　５．４４　：Ｃ１，１３，７６：Ｓ、６．２２実測値（闇：　Ｃ，５５，８９：Ｈ，６，４２：Ｎ、　５．６９　：Ｃ１，１３，８１：Ｓ、６．５１実施例１１　シス−４−（１−リフルオロメチル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびその−塩酸塩１８３°〜１８４℃　計算値Ｎ）　：　Ｃｌ３．７７　：　Ｈ，６，３２：い、）？、、／、−ｆｌｖ〕　Ｎ・　７・９９　；　Ｆ・　１６・２５　：Ｃ１，１０，１１実測値（匍：　Ｃ，５４，７７：Ｈ％６．４３：Ｎ、７．９４　：Ｃ１，１０，０８：Ｆ、１６．３７実施例１２　シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミ　ド融点　Ｃ□ｇＨ２４ｃｌ　Ｎ２０の元素分析値１３３°〜１３４°　計算値（９６１：　Ｃ，６０，７９：Ｈ，６，６８；Ｎ、７．８９　：Ｃ１，１９，９６実測値（Ｘｉ：　Ｃ，６０，７９：Ｈ，６，６８：Ｎ、７．８９：Ｃ１，２０，１８実施例１３　鎮痙剤用試験結果−電気ショック試験本実施例は、標準的な実験動物の電気ショック試験における本発明の典型的な化合物の鎮痙活性特性を例示するものである。

オスのＣＦ−１マウスに試験化合物を皮下注射した後、該化合物を吸収させ、該試験用のマウスを最大を椎横突筋電気ショックに付した（　１０ｍＡ、　０．２秒）。

試験化合物による中枢神経系（ＣＮＳ　）発作からの保護は強直性伸筋けいれんの無いことで判断した。各試験薬剤または化合物を０．２５ＸＷ／Ｖの水性メチルセルロース溶液に処方し１体重１〜あたり１０ｄの容量を投与した。１群６尾のマウスを各投与レベルで処置。

試験し、９５％信頼区間内でＥＤ５ｏ投与計算が達成できるように１反答活性が充分に低くなるまでマウスの各群に順次投与量を減らして（０，３１ｏｇ間隔）投与した。これらの例示した化合物のほとんどが、何ら有意な鎮痛活性を欠いた（標準的ＨＣＩ書字鎮痛試験におけるＥＤ５ｏが５０より大きい）。

第　１　表電気ショック試験結果（ＥＤ５０．皮下経路、ｑ／Ｋｐ）（９５Ｘ、　信Ｍ表示範［）７　１３（９〜１７）８　５０　（３１〜８１）１１２５°　（１７〜３０）実施例１４必須の活性成分として、各々１７５■のシス−３，４−シクロローＮ−メチル− Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩ヲ含有スる経口用の１０００個の錠剤を下記成分から調製する。

必須の活性処方成分：１７５ｇメチルセ／Ｌ／Ｃ１−ス、米国局方（Ｕ、Ｓ、Ｐ、）（１５ｃｐｓ−）−６，５ｇタルク−２０ｇステアリン酸カルシウム−２，０ｇ該必須の活性成分およびリン酸二カルシウムを良く混合し、メチルセルロースの７．５に水溶液で顆粒化し。

＆８スクリーンを通し、注意して乾燥した。乾燥粒を＆１２スクリーンを通し、タルクおよびステアリン酸塩と混合して錠剤に圧縮成形した。これらの錠剤は、けいれん予防のために必要により１錠、１日４回までの投与で成人のヒトの治療に有効である。

実施例１５必須の活性成分として、各々のカプセルが１００■のシス−３，４−ジクロロ− Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩を含有する経口用の１０００個のツーピース硬ゼラチンカプセルを以下の成分から調製する。

必須の活性成分−１００ｇラクトース、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　−１００ｇでんぷん、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、−１０ｇタルク、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　−５ｇステアリン酸カルシウム−１ｇ微粉末状の原料をよく混合した後、適当なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填する。

ＣＮＳ発作の発生を防止するために、成人したヒトの治療用には１日、１力プセル×４回が有効である。

実施例１６の必須の活性成分を各々、１ｍＱあたり５０■を含有する筋肉内注射用に適した無菌水性懸濁液を以下の成分から調製する。

必須の活性成分−５ｇポリエチレングリコール４０００．Ｕ、Ｓ、Ｐ、−３ｇ塩化ナトリウム−０，９ｇポリツルベイト８０　、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、−０，４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム−０，１ｇメチルパラベン、Ｕ、　Ｓ、Ｐ、　−０，１８ｇプロピルパラベン、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　−０，０２ｇ注射用水−１００ｍｅこの無菌注射はＩＡ〜２ｄの投与で、成人したヒトのＣＮＳけいれんの治療に有効である。

−般　式反応式工反応式Ｉ　続き反応式■ （Ｉ）国際調査報告ｋｌ＃Ｍ＠１４＋ｔｓｌ＾＊ｍｃ＠＋ｎ＊ｓｅ、ＰｃＴＡＪｓ８６１０２２２ＢＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＦ、Ｅ　ＩＮＴＥＲＮＡＴｌ［０ＮＡ１．．５ＥＡＲＣＨＲＥ：’ＯＲＴ　０ＮＵＳ−Ａ−４４６３０１３３１１０７／８４　Ｎｏｒ、ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

１．発作に苦しんでいる或いは発作を経験しそうな患者に対し、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、環と２個の窒素の間にある、点を付した線結合はシス配向を示し、ｎは１または２、ｍは０または１、Ｒは水素または炭素原子数１〜３のアルキル、Ｒ１およびＲ２は別々の場合、各々独立して炭素原子数１〜３のアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になつてピロリジン環を形成し、ＸおよびＹは各々、水素および９〜３５の原子番号のハロゲンからなる群より選ばれるか或いはＸは水素であり、Ｙはトリフルオロメチルである。〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩の、患者における中枢神経系（ＣＮＳ）発作疾患の影響を予防または減少するのに有効な量を投与することを特徴とする、温血動物におけるＣＮＳ発作を予防または治療する方法
２．該ＣＮＳ発作を予防または治療する化合物Ｉが、（ａ）シス−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｂ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンズアミド、（ｃ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル− Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド、（ｄ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｅ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｆ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド、（ｇ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｈ）シス−４−トフフルオロメチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよび（ｉ）シス−３，４−ジクロロ− Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド或いは該化合物の薬理学的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物である前記第１項の方法。
３．該患者に投与するＣＮＳ発作を予防または治療する化合物がシス−３，４− ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズァミドおよびシス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物或いはその医薬上許容される塩である前記第２項の方法。
４．該ＣＮＳ発作を予防または治療する化合物がシス−３，４−ジクロロ−Ｎ− 〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシルーピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩である前記第３項の方法。
５．該ＣＮＳ発作を予防または遮断する化合物がシス−３，４−ジクロロ−Ｎ− メチル−Ｎ−〔２−１（ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩である前記第３項の方法。
６．シス−３，４−ジ−クロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンゼンアセトアミド、シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２− （１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンズアミド、シス−３，４−ジクロロ −Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびシス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドからなる群より選ばれる化合物或いはその医薬的に許容される塩。
７．シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンゼンアセトアミド或いはその医薬上許容される塩である前記第６項の化合物。
８．シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンズアミド或いはその医薬上許容される塩である前記第６項の化合物。
９．シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド或いはその医薬上許容される塩である前記第６項の化合物。
１０．シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である前記第６項の化合物。
１１．活性成分として、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、環と２個の窒素の間にある、点を付けた線の結合はシス配向を示し、ｎは１または２；ｍは０または１；Ｒは水素または炭素原子数１〜３のアルキル、Ｒ１およびＲ２は別々の場合、各々独立して炭素原子数１〜３のアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素と一緒になつてピロリジン環を形成し、ＸおよびＹは各々、水素および９〜３５の原子番号のハロゲンからなる群より選ばれるか或いはＸは水素であり、Ｙはトリフルオロメチルである。〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなることを特徴とする温血動物における中枢神経系発作の予防または治療用組成物。
１２．該ＣＮＳ発作を予防または治療する化合物Ｉが、（ａ）シス−Ｎ−〔２− （ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｂ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロペンチル〕ベンズアミド、（ｃ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル− Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド、（ｄ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｅ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド、（ｆ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミド、（ｇ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミド（ｈ）シス−４−トリフルオロメチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよび（ｉ）シス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１− ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼンアセトアミドからなる群より選ばれる化合物、或いは該化合物の薬理学的に許容される塩である前記第１１項の組成物。
１３．該患者に対して投与する、ＣＮＳ発作を予防または治療する化合物がシス −３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドおよびシス−３，４−ジクロロ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド、或いはその医薬上許容される塩である前記第１２項の組成物。
１４．該ＣＮＳ発作を予防または治療する化合物がシス−３，４−ジクロロ−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩である前記第１３項の組成物。
１５．該ＣＮＳ発作を予防または遮断する化合物がシス−３，４−ジクロロ−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズナミド塩酸塩である前記第１３項の組成物。