JPH0395178A - 方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 産業上の利用分野 本発明はオンダンセトロン塩酸塩二水和物の結晶の大き
さを減少させる方法に関する。より詳しくは、この方法
は脱溶媒和及び再溶媒和を含むものである。

従来の技術 溶媒和及び脱溶媒和によって結晶の大きさを小さくする
ことは、従来から、例えば化合物グリセオフルビンにつ
いて説明されている（Ｋ．Ｓｅｋｉｇｕｃｈｌ等、Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ　ｌ　．、１９６８年、１６
、２４９５−２５０２）。高温及び真空下における乾燥
、高温及び大気圧における乾燥、高真空下の室温におけ
る乾燥、凍結乾燥或いは乾燥剤上の乾燥などにより脱溶
媒和を行うめたに各種技術が用いられる。しかしながら
、脱溶媒和の正確な条件は、相当に結晶の大きさを小さ
くすることに影響を及ぼす。

１．　　２．　　３−９−テトラヒド口−９−メチル−
３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダゾールー１ーイル）
メチル〕　−４Ｈ一カルバゾールー４−オンに対する承
認された名称であるオンダンセトロン（Ｏｎｄａｎｓｅ
ｔｒｏｎ　）は、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ヒ
ドロキシトリブタミン（５−ＨＴ）の高度に選択的且つ
強力な拮抗剤である。オンダンセトロンはその生理学的
に許容可能な塩及び溶媒和物と共に英国特許２１５３８
２１Ｂ号に記載され、且つ特許請求されており、癌化学
療法及び放射線療法により誘発される悪心及び嘔吐を含
む各種病態の治療に用いられる（例えばヨーロソバ特許
明細書２２６２６６Ａ号に記載）。

オンダンセトロンの薬学的配合物用の好ましい形態は、
塩酸塩二水和物である。オンダンセトロン塩酸塩二水和
物は各種配合物として提供され、その７つは嘔吐の治療
のための適当な薬物の単位投与量が５■及び１０Ｉｌ＋
ｇである場合の経口投与用錠剤である。

錠剤製造方法において、オンダンセトロン塩酸塩二水和
物は適当な賦形剤とブレンドされ、次いでブレンドは錠
剤に圧縮成形される。

例えば、１２５■圧縮或形重量中、５■のオンダンセト
ロン塩酸塩二水和物程度の錠剤当り低い薬物の投与量が
必要とされるので、正しい含量を有する個々の錠剤を得
るに当り、ブレンド中の薬物の分布が重要である。錠剤
中の均一な薬物分布は適当な粒径の薬物を用いて達威さ
れる。しかしながら、従来説明される方法により得られ
るオンダンセトロン塩酸塩二水和物即ち水性溶媒混合物
からの単純な結晶化及び引続く室温及び室圧での乾燥に
より得られるものは、錠剤ブレンド中の薬物の均質な分
布を与えるには余りにも大きい（即ち、〉２５０μｍ）
粒子を含有する。事実、そのような常法により製造され
る結晶性オンダンセトロン塩酸塩二水和物が錠剤製遣に
用いられると、そのように製造された錠剤は５ｍｇ錠剤
に対して５ＩＩｇ＋：０．　　２５ｍｇのオンダンセト
ロン塩酸塩二水和物である許容可能な薬物含量を有さな
い。

オンダンセトロン塩酸塩二水和物の結晶を製粉する試み
は成功しておらず、例えばオンダンセトロン塩酸塩二水
和物の粉砕製粉は粗い及び細かいスクリーンのスクリー
ン閉塞を引起こした。更に、く２５０μｍの粒径のオン
ダンセトロン塩酸塩二水和物はこの物質を６０メッシュ
篩（例えば英国特許２１５３８２１Ｂ号明細書に記載）
を通過させることによって得られるが、この方法は商業
的に実行可能でない。

〔発明の具体的説明〕

我々は溶媒（より詳細には水性溶媒混合物）からの単純
結晶化により得られたオンダンセトロン塩酸塩二水和物
の結晶の大きさを、錠剤ブレンド中の薬物の有効な分布
に適した大きさに減少させる方法を見出した。

即ち本発明は溶媒より、詳細には水性溶媒混合物からの
単純結晶化により得られたオンダンセトロン塩酸塩二水
和物の結晶の大きさを錠剤ブレンド中の有効な分布に適
した大きさに減少させる方法であって、該薬物を高温及
び減圧或いは大気圧で乾燥することにより脱溶媒和し、
次いでそのように形成されたオンダンセトロン塩酸塩を
再水和することを特徴とする方法を提供する。

本発明による方法を用いてオンダンセトロン塩酸塩二水
和物の結晶径を全薬物が十分に小さい径（即ち、２５０
μｍ未満で典型的にはその約８０重量％が６３μｍ未満
である）の粒子よりなり錠剤ブレンド中に薬物の均一な
分布を与える程度に減少させることが可能である。

好ましくは、結晶化により得られたオンダンセトロン塩
酸塩二水和物を、４０℃より高い温度（例、５０℃）に
おいて減圧（例、２　０　０　ｔｏｒｒ以下）で８時間
より長い時間加熱することにより脱溶媒和する。或いは
又、結晶化により得られたオンダンセトロン塩酸塩を常
圧下において５０℃以上の温度（より好ましくは１００
℃）で脱溶媒和する。

最も好ましくは、結晶化により得られたオンダンセトロ
ン塩酸塩二水和物を、５０℃にて１００ｔｏｒｒの圧力
で２時間加熱することにより脱溶媒和する。

脱溶媒方法は機械的攪拌と共にあるいはなしに行われる
。

減圧した結晶径の得られたオンダンセトロン塩酸塩を、
次いで例えば、それを例えば空気或いは窒素の加湿化雰
囲気中で、空温下におくことによって再水和する。再水
和は、通常、最早重量増加がなくなるまで継続される。

もう一つの面に従えば、本発明は、１００％の結晶が２
５０μｍ未満の大きさを有し、かつ、少なくとも８０重
量％の結晶が６３μｍ未満の結晶の大きさ（エア一一ジ
ェット篩分析により測定）を有することを特徴とする結
晶性オンダンセトロン塩酸塩二水和物を提供する。

更にもう一つの側面に従えば、本発明は、結晶性オンダ
ンセトロン塩酸塩二水和物を有効戊分として含有する錠
剤形態の薬学的組成物において、１００％のオンダンセ
トロン塩酸塩二水和物結晶が２５０μｍ未満の大きさを
有し且つ少なくとも８０重量％の結晶が６３μｍ未満の
結晶の大きさ（エア一一ジェット篩分析により測定）を
有することを特徴とする薬学的組成物を提供する。通常
、この組成物は少なくとも一種の生理学的な許容可能な
担体或いは賦形剤を含有する。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を説明する。温度は℃で表わさ
れる。桔晶の大きさはエアー−ジェット篩分析により測
定された。

例　　１ チル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ
一カルバゾールー４−オン（１４７ｇ）の溶液を、約６
０’で濾過により清澄化させ、更に水（６１ｍｌ＞及び
イソプロバノール（６５０ｍｌ）で希釈した。この溶液
を７０″で３６％Ｗ　／　Ｗの塩酸（４６ｍｌ）で処理
し、約５６に冷却した。得られたＰ４濁液を濾過し、濾
過固体をイソプロパノールで洗浄し、溶媒湿潤固体（２
　６　９　ｇ）を得た。

この固体の一部（９’ｌｇ）を約５０″及び２００ｔｏ
ｒｒで約１６時間乾燥させて固体（５　５　ｇ）を得た
。

乾燥固体の一部（２　６　ｇ）を最早重量の増加がなく
なるまで室温にて湿潤化空気流中におき、標題化合物（
２９＋ｒ）を得た。

物 イソプロバノール（６７０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）及
び氷酢酸（７６ｍｌ）の混合物中の１．　　２，　　３
．９−テトラヒド口−９−メチル−３−（（２−メ標題
化合物の粒径分布 ４５重量％）を得た。

４５ ６３ ９０ １２５ １８０ ２５０ 例２ ４３． ８３， ９７． ９８． ９９， １００， 物 濾過による採集後、固体を室温及び常圧下で乾燥した以
外は先の製造方法を繰返して１，２，３．９−テトラヒ
ド口−９−メチル−３−（（２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾールー１−イル）メチル〕−４１｛−カルバゾール−
４−オン塩酸塩二水和物の大きい結晶（２５０μｍより
大きい結晶の〉４５　　　　　　　　　　　５．８ ６３　　　　　　　　　　　９．８ ９０　　　　　　　　　２０．　８ １２５　　　　　　　　　　２６．　　７１８０　　　
　　　　　　　３７．　　８２５０　　　　　　　　　
　５０．　　６３５５　　　　　　　　　　７１．　　
５５００　　　　　　　　　　９０．　　９７１０　　
　　　　　　　　９８．４ １０００　　　　　　　　　　９８　　　６この固体の
試料（２　６．　　９　ｇ）を常圧及び１００″で約１
７時間乾燥させたところ、その間に試料の重量は２４．
３ｇまで減少した。この試料を次いでそれが元の重量を
再獲得するまで周囲温度及び湿度に曝露して標題化合物
を得た。

標題化合物の粒径分布 標題化合物の粒径分布 例３ ４５ ６３ ９０ ４７．　６ ９４．　８ １００．０ 例 ４５ ６３ ９０ １２５ １８０ ２５０ ４ ４４． ８３． ９７． ９８． ９９． １００． 物 溶媒から結晶化により得られた１．　　２，　　３．．
　９一テトラヒド口−９−メチル−３−ＣＣ２−メチル
−ＩＨ−イミダゾールー１−イル）メチル〕４Ｈ一カル
バゾール−４−オン塩酸塩二水和物を５２″及び１　０
　０　ｔｏｒｒで２４時間乾燥させ、次いで再水和させ
て標題化合物を得た。

溶媒からの結晶化により得られた１．２，３．９−テト
ラヒド口−９−メチル−３−（（２−メチル−ＩＨ−イ
ミダゾールー１−イル）メチル〕−４Ｈ一力ルバゾール
−４−オン塩酸塩二水和物を４８°及び１　０　０　ｔ
ｏｒｒで２４時間乾燥させ、次いで再水和させて標題化
合物を得た。

標題化合物の粒径分布 手 続 浦 正 δ ４５ ４９， ０ ６３ ９２， ４ １ 事件の表示 ９０ １００， ０ 平戊 ２ 年持許願第 １６９６５５ 号 ２ 発明の名称 方 冫去 ３ 補正をする者 事件との関係 特許出＠人 グラクソ、 グループ、 リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、溶媒からの結晶化により製造されたオンダンセトロ
   ン塩酸塩二水和物の結晶の大きさを減少させる方法であ
   って、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を高温及び減圧
   又は大気圧にて乾燥することにり脱溶媒和し、次いで再
   水和することを特徴とする方法。 ２、オンダンセトロン塩酸塩二水和物が水性溶媒混合物
   からの結晶化により製造されるものである、請求項１記
   載の方法。 ３、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を４０℃を越える
   温度及び減圧下において８時間より長い時間加熱するこ
   とにより脱溶媒和する、請求項１又は２記載の方法。 ４、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を約 ５０℃の温度及び約１００ｔｏｒｒの圧力において約２
   ４時間加熱することにり脱溶媒和する、請求項３記載の
   方法。 ５、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を５０℃以上の温
   度及び常圧にて加熱することにより脱溶媒和する請求項
   １又は２記載の方法。 ６、温度が約１００℃である請求項５記載の方法。 ７、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を加湿化雰囲気中
   で室温にて再水和する、請求項１〜６のいずれかに記載
   の方法。 ８、結晶の１００％が２５０μｍ未満の大きさを有し、
   且つ約８０重量％の結晶が６３μｍ未満の大きさを有す
   ることを特徴とする、結晶性オンダンセトロン塩酸塩二
   水和物。 ９、有効成分として結晶性オンダンセトロン塩酸塩二水
   和物を含有する錠剤形態の薬学的組成物であって、オン
   ダンセトロン塩酸塩二水和物の１００％が２５０μｍ未
   満の大きさを有し、且つ約８０重量％の結晶が６３μｍ
   未満の大きさを有する薬学的組成物。 １０、各錠剤が５ｍｇ或いは１０ｍｇの有効成分の各目
   含量を有する、請求項９記載の薬学的組成物。