JPH039902B2

JPH039902B2 -

Info

Publication number: JPH039902B2
Application number: JP8785083A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Okada; Mitsunori Hashimoto; Hisayoshi Yoshihara; Toyonori Takebayashi; Yutaka Eda; Yasutomo Osanai
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1983-05-19
Filing date: 1983-05-19
Publication date: 1991-02-12
Also published as: JPS59212460A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（式中、R¹は水素原子、ハロゲンを置換分と
して有していてもよい低級アルキル基、低級アル
キル、ハロゲン、ニトロを置換分として有してい
てもよいフエニル基または窒素原子を環内に１乃
至３個含有する５乃至６員環の複素環基を示す。
R²はアラルキルオキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、ハロゲンを置換分として有し
ていてもよい低級アルコキシカルボニル基または
２乃至３個のフエニルを置換分として有するアラ
ルキル基を示す。）を有する新規なＮ−置換アミ
ジン誘導体に関する。本発明の前記一般式（）を有する化合物は、
優れた抗菌力を有するペネムあるいはカルバペネ
ム誘導体の合成中間体として有用である。従来、
例えばチエナマイシンのアミジン類を製造するに
際してはイミドエステル類が使用されている（特
開昭52−85188号またはテトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），23巻、47号，4930〜
4906頁，1982年等参照）。また、例えば（5R，
6S，6R）−２−（１−アセトイミドイルピロリジ
ン−３−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸の製造
においても、（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−２−（ピロリジン−３−イルチオ）
−２−カルバペネム−３−カルボン酸にエチルア
セトイミデート塩酸塩を反応させて得ている（特
開昭58−32879号参照）。しかしながら、イミドエ
ステル類はそれ自体不安定な化合物であり、ま
た、イミドエステル類を反応させた目的化合物は
単離・精製が困難であり目的化合物が収率よく得
られないという欠点を有する。一方、本発明の化
合物は、極めて安定な化合物であり、一級および
び二級アミンと速やかに反応して、目的化合物を
収率よく得ることができる。また、その単離・精
製も容易である。更に、本発明の化合物はアミノ
基と特異的に反応するので、他の官能基が共存す
る場合でも、選択的にアミジン誘導体を得ること
がきる。本発明の前記一般式（）において、R¹がハ
ロゲンを置換分として有していてもよい低級アル
キル基としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、クロロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−
クロロエチル、２−クロロエチル、３−クロロプ
ロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチ
ル、ブロモメチル、２−ブロモエチル、フルオロ
メチル、ヨードメチル、トリフルオロメチルのよ
うな塩素、臭素、沸素、沃素を置換分として有し
ていてもよい低級アルキル基をあげることができ
る。 R¹が低級アルキル、ハロゲン、ニトロを置換
分として有していてもよいフエニル基としては、
例えば低級アルキルとしてメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなど；ハロ
ゲンとして塩素、臭素、弗素、沃素；ニトロを置
換分として２，３または４位に有していてもよい
フエニル基をあげることができる。 R¹が窒素原子を環内に１乃至３個含有する５
乃至６員環の複素環基としては例えば３−ピロリ
ル、2H−ピロール−３−イル、２−ピロリン−
３−イル、２−ピロリジニル、２−イミダゾリ
ル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリジニル、２
−イミダゾリン−４−イル、３−ピラゾリン−２
−イル、２−ビラゾリジニル、1H−１，２，３
−トリアゾール−４−イル、1H−１，２，４−
トリアゾール−３−イル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピリダジニル、２−ピペリジン、１
−ピペラジニル、１，３，５−トリアジン−４−
イルのような基をあげることができる。 R²がアラルキルオキシカルボニル基である場
合、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ニトロ
フエニル）エチルオキシカルボニルなどをあげる
ことができる。 R²がハロゲンを置換分として有していてもよ
い低級アルコキシカルボニル基である場合、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、
イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニルなどをあげることができる。 R²が２乃至３個のフエニルを置換分として有
するアラルキル基である場合、例えばジフエニル
メチル、トリフエニルメチルなどをあげることが
できる。次に、前記一般式（）を有する化合物を例示
する。

【表】

【表】前記一般式（）を有する化合物において、好
ましくは、R¹は水素原子、メチル基、エチル基、
クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロ
メチル基、１−クロロエチル基、フエニル基、４
−ニトロフエニル基、３−ニトロフエニル基、２
−ピリジル基、３−ピリジル基である。 R²はベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、１−（ｐ−ニト
ロフエニル）エチルオキシカルボニル基、アリル
基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチル
オキシカルボニル基である。本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
（）を有する化合物は、式（式中、R¹は前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物またはその塩を、式 R²−X¹ （）（式中、R²は前述したものと同意義を示す。
X¹はアジド基を示す。）を有する化合物と反応さ
せるか、または塩基の存在下で式 R²−X² （）（式中、R²は前述したものと同意義を示す。
X²はハロゲ原子を示す。）を有する化合物と反応
させることによつて得られる。即ち、前記一般式
（）を有する化合物を用いる場合は塩基の存在
は必要ではないが、前記一般式（）を有する化
合物を用いる場合は塩基の存在下で行なわれる。
ここに、X²は塩素、臭素のようなハロゲン原子
を示す。前記一般式（）を有する化合物の塩と
しては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸との塩、または酢酸、クエン
酸、シユウ酸などの有機酸との塩をあげることが
できる。また、前記一般式（）を有する化合物は、前
記一般式（）を有する化合物に対しては等モル
量程度、前記一般式（）を有する化合物に対し
ては等モル量以上、好ましくは約1.5倍モル量が
使用される。反応は好ましくは溶剤の存在下で行
なわれる。使用される溶剤としては本反応に関与
しないものであれば特に限定はなく、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのよ
うなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロアミドのようなアミド類；エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類；メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノールのようなアルコール類；酢酸メチ
ル、酢酸エチル、ギ酸エチルのようなエステル
類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類；ジメチルスルホキサイドのようなスルホキ
サイド類；ニトロメタン、ニトロエタンのような
ニトロアルカン類；またはこれらの有機溶剤の混
合溶剤あるいはこれらの有機溶剤と水との混合溶
剤があげられる。また前記一般式（）を有する
化合物と前記一般式（）を有する化合物との反
応は塩基の存在下で行なわれる。使用される塩基
としては反応に影響を与えないものであれば特に
限定はなく、例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ジメチルアニリン、２，４−ルチ
ジン、ジアザビシクロノネンのような有機塩基；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリ
ウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；ナトリウム
ハイドライド、リチウムハイドランドのようなア
ルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、リチウムメトキサイ
ド、リチウムエトキサイドのようなアルカリ金属
アルコキサイド類が好適に使用される。反応温度
には特に限定はないが、副反応を抑えるためには
比較的低温で行うのが望ましく、通常は室温乃至
−70℃位、好適には室温乃至−15℃である。反応
時間は主に反応温度、原料化合物の種類等によつ
て異なるが数十分乃至数十時間である。反応終了後、目的化合物は常法に従つて反応混
合物から採取される。例えば反応終了後、反応混
合物より析出する目的化合物をそのまま採取する
か、または反応混合物に水と混和しない有機溶剤
を加えて抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶剤を
留去することによつて得られる。得られた目的化
合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿ま
たはクロマトグラフイーなどによつて更に精製す
ることができる。以上の製法で得られた本発明の目的化合物
（）は前述したように優れた抗菌力を有するペ
ネムあるいはカルバペネム誘導体の合成中間体と
して重要である。例えば下記式に示す方法によつて、極めて抗菌
活性の優れたペネムおよびカルバペネム誘導体が
得られる。上記式中、R¹およびR²は前述したものと同意
義を示す。R³は水素原子または置換分を示す。
Ｙはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、トリ
ハロゲノアルキルスルホニルオキシ、アリールス
ルホニルオキシ等の求核性脱離基を示す。R⁴は
アシル基またはアミジノ基を示す。R⁵は水素原
子またはアルカリ金属原子を示す。R⁶はカルボ
キシル基の保護基を示す。R⁷は水酸基の保護基
を示す。次に実施例および参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお、実施例の核磁気
共鳴スペクトルは60MHz、赤外線吸収スペクトル
はNujolで測定した。実施例１Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ホルムアミジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）を
水100mlおよびテトラヒドロフラン20mlの混合溶
剤に溶解した後、−５℃に冷却した。該溶解液に、
激しく撹拌しながら、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロライド21.5ｇ（0.1モル）をテト
ラヒドロフラン50mlに溶解した溶液およびび20％
水酸化ナトリウム水溶液50mlを、内温−５〜−10
℃に保持しつつ同時に適加した。30分〜１時間で
滴加を終了した。滴加終了後、更に同温度で１時
間撹拌し、析出する結晶をろ取した。ろ取した結
晶を水洗後、乾燥すると表記化合物20.5ｇが得ら
れた。融点 147〜149℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 5.25（2H，ｓ） 7.50，8.30（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz） 8.48（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル ν_naxcm^-1： 3410，1708，1660，1580，1503，1332，
1270，1160 実施例２Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホルムアミ
ジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、実施例１と同様に実施する
と表記化合物13.0ｇが得られた。融点 120〜122.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 5.05（2H，ｓ） 7.25（5H，ｓ） 8.04（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3280，1660，1580，1320，1250，1140 実施例３Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ホルムアミジ
ンホルムアミジン・塩酸塩25ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ（0.2モル）を用いて、
実施例１と同様に実施した。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。水層
は更に酢酸エチル250mlを加えて抽出した。抽出
液を10％食塩水200mlで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。抽出液より硫酸マグネシウムをろ
去し、次いで減圧下で濃縮すると、表記化合物
22.5ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.43〜4.62（2H，ｍ） 5.10〜5.39（3H，ｍ） 5.60〜6.25（1H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3260，1700，1642，1245 実施例４Ｎ−（イソブチルオキシカルボニル）ホルムア
ミジンホルムアミジン・塩酸塩12.1ｇ（0.15モル）お
よびイソブチルオキシカルボニルクロライド13.7
ｇ（0.1モル）を用いて、実施例３と同様に実施
すると表記化合物9.5ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 0.93（6H，ｄ，Ｊ＝7.0Hz） 1.96（1H，ｍ） 3.88（2H，ｄ） 8.42（1H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1695，1660，1415，1320，1250，1160 実施例５Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
アセトアミジンアセトアミジン・塩酸塩142ｇ（1.5モル）およ
びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライ
ド215.5ｇ（１モル）を用いて、実施例１と同様
に実施すると表記化合物225ｇが得られた。融点 143〜145℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm 2.05（3H，ｓ） 5.20（2H，ｓ） 7.49，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3360，1665，1600，1520，1345，1260，1140 実施例６Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アセトアミ
ジンアセトアミジン・塩酸塩71ｇ（0.75モル）およ
びベンジルオキシカルボニルクロライド85ｇ
（0.5モル）を用いて、実施例１と同様に実施する
と表記化合物86.4ｇが白色結晶として得られた。融点 91℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.95（3H，ｓ） 5.05（2H，ｓ） 7.21（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3330，1660，1520，1260，1140 実施例７Ｎ−（アリルオキシカルボニル）アセトアミジ
ンアセトアミジン・塩酸塩30ｇ（0.3モル）およ
びクロロギ酸アリル25ｇ（0.2モル）を用いて、
実施例３と同様に実施すると表記化合物24.4ｇが
得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 2.10（3H，ｓ） 4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.10〜5.45（2H，ｍ） 5.70〜6.30（1H，ｍ） 8.48（2H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3320，1660，1630，1540，1255，1142 実施例８Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アセトア
ミジンアセトアミジン・塩酸塩1.9ｇ（0.02モル）お
よびｔ−ブチルオキシカルボニルアジド2.7ｇ
（0.02モル）を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混
合溶剤に溶解した後、室温で１時間撹拌した。反
応終了後、反応混合物より酢酸エチル層を分取
し、乾燥後、濃縮すると表記化合物2.5ｇが得ら
れた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.47（9H，ｓ） 2.35（3H，ｓ） 5.05（1H，ｓ） 8.42（1H，ｓ）実施例９Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
プロピオアミジンプロピオアミジン・塩酸塩10.9ｇ（0.1モル）
およびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロ
ライド14.4ｇ（0.067モル）を用いて、実施例１
と同様に実施すると表記化合物16.4ｇが得られ
た。融点 84〜85℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.03（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 3.77〜5.66（2H，broad） 5.18（2H，ｓ） 7.13（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3420，3300，1650，1605，1530，1350，1270 実施例 10 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロピオア
ミジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびベンジルオキシカルボニルクロライド22.8
ｇ（0.13モル）を用いて、実施例１と同様に実施
すると表記化合物26.5ｇが得られた。融点 82〜83℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.17（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.28（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 5.08（2H，ｓ） 7.28（5H，ｓ） 7.83〜9.53（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1660，1608，1565，1380，1270 実施例 11 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）プロピオアミ
ジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびクロロギ酸アリル16.1ｇ（0.13モル）を用
いて、実施例３と同様に実施すると表記化合物
20.4ｇが得られた。融点 49.5〜51℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.01（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝２，６Hz） 5.00〜5.50（2H，ｍ） 5.63〜6.30（1H，ｍ） 6.27〜7.63（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3360，3080，1670，1630，1550，1530，
1465，1150 実施例 12 Ｎ−（エトキシカルボニル）プロピオアミジンプロピオアミジン・塩酸塩21.1ｇ（0.19モル）
およびエトキシカルボニルクロライド14.5ｇ
（0.13モル）を用いて、実施例３と同様に実施す
ると表記化合物16.3ｇが得られた。融点 62〜64℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.22（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz） 2.00（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 3.78（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz） 5.18〜7.67（2H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3300，1660，1370，1270，1045 実施例 13 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
α−クロロアセトアミジン α−クロロアセトアミジン・塩酸塩19.4ｇ
（0.15モル）およびｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルクロライド21.6ｇ（0.1モル）を用いて、
実施例１と同様に実施すると表記化合物25.5ｇが
得られた。融点 97〜99℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.21（2H，ｓ） 5.10（2H，ｓ） 7.49，8.16（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3380，3275，1650，1615，1520，1345 実施例 14 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−クロロ
アセトアミジン α−クロロアセトアミジン・塩酸塩9.6ｇ
（0.074モル）およびベンジルオキシカルボニルク
ロライド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、実施例１
と同様に実施すると表記化合物10.2ｇが白色結晶
として得られた。融点 93℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.15（2H，ｓ） 5.16（2H，ｓ） 7.28（5H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3415，3285，1675，1605，1275，1245 実施例 15 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−α−クロロア
セトアミジン α−クロロアセトアミジン・塩酸塩20ｇ
（0.155モル）およびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1
モル）を用いて、実施例３と同様に実施すると表
記化合物15.1ｇが得られた。融点 45〜47℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.15（2H，ｓ） 4.57（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.10〜5.47（2H，ｍ） 5.70〜6.25（1H，ｍ） 8.35（2H，ｓ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3310，1675，1620，1255，1115 実施例 16 Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ベンズアミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロラ
イド21.5ｇ（0.1モル）を用いて、実施例１と同
様に実施すると表記化合物28.6ｇが得られた。融点 140〜140.5℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.25（2H，ｓ） 7.25〜8.27（11H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3440，3295，1655，1596，1520，1355，1260 実施例 17 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ベンズアミ
ジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびベンジルオキシカルボニルクロライド17.1ｇ
（0.1モル）を用いて、実施例１と同様に実施する
と表記化合物23.0ｇが得られた。融点 108.5〜109℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.17（2H，ｓ） 7.17〜8.15（12H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3435，3290，1655，1600，1575，1265 実施例 18 Ｎ−（アリルオキシカルボニル）ベンズアミジ
ンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびクロロギ酸アリル12.1ｇ（0.1モル）を用い
て、実施例３と同様に実施すると表記化合物20.1
ｇが得られた。融点 58〜62℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 4.55（2H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.5，6.0Hz） 5.05〜5.45（2H，ｍ） 5.65〜6.30（1H，ｍ） 7.25〜7.80（5H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3320，3200，1655，1605，1505，1260 実施例 19 Ｎ−（エトキシカルボニル）ベンズアミジンベンズアミジン・塩酸塩21.7ｇ（0.14モル）お
よびエトキシカルボニルクロライド10.9ｇ（0.1
モル）を用いて、実施例３と同様に実施すると表
記化合物17.6ｇが得られた。融点 64〜65℃ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz） 3.96（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz） 4.22（2H，AB−ｑ，Ｊ＝6.0Hz） 7.22〜7.85（5H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3320，1660，1605，1515，1260，1120 実施例 20 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロ
ベンズアミジンｐ−ニトロベンズアミジン塩酸塩12.7ｇ
（0.063モル）をジクロルメタン100mlおよび水20
mlの混合溶剤に溶解した後、−10に冷却した。該
溶液に20％水酸化ナトリウム水溶液13mlおよびベ
ンジルオキシカルボニルクロライド8.5ｇ（0.05
モル）を滴加した後、１時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物よりジクロルメタン層を分取し、
水洗・乾燥後、ジクロルメタン層を留去すると表
記化合物15.1ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.20（2H，ｓ） 7.41（9H，ｍ） 8.27（2H，ｍ） 8.63（1H，ｍ）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3460，3430，1655，1608，1530，1350，1250 実施例 21 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピリジル−
２−アミジンピリジル−２−アミジン塩酸塩10.24ｇ（0.065
モル）およびベンジルオキシカルボニルクロライ
ド8.5ｇ（0.05モル）を用いて、実施例20と同様
に実施すると表記化合物13.3ｇが得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm 5.19（2H，ｓ） 7.21〜7.50（5H，ｍ） 7.65〜7.90（1H，ｍ） 8.36〜8.60（3H，broad）赤外線吸収スペクトル νmaxcm^-1： 3440，3320，1658，1625，1258 参考例１ 3R−ハイドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン 3R−ハイドロキシピロリジン塩酸塩（12.3ｇ）
およびＮ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アセトアミジン（23.7ｇ）をエタノール（30
ml）およびメチレンクロライド（100ml）の混合
溶剤に溶解した後、40〜42℃で２時間撹拌する。
反応終了後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（50ml）および10％食塩水（50ml）で洗
浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。反応
混合物より溶剤を減圧下で留去すると目的化合物
（29.2ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δ：
ppm： 2.24（3H，ｓ） 2.7〜3.5（5H，ｍ） 3.5〜4.2（2H，ｍ） 4.7〜5.1（1H，ｍ） 5.3（2H，ｓ） 7.6，8.2（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例２ 3R−メタンスルホニルオキシ−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミド
イル）ピロリジン 3R−ハイドロキシ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン（32.2ｇ）をメチレンクロライド（500ml）
に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロライド
（9.3ml）、次いでトリエチルアミン（16.7ml）を
加える。氷冷下30分間撹拌したのち、水を加え、
メチレンクロライドで抽出、水洗、乾燥後溶剤を
減圧下留去すると、目的化合物（36ｇ）が得られ
た。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm： 2.31（3H，ｓ） 2.0〜2.6（2H，ｍ） 3.05（3H，ｓ） 3.4〜4.0（4H，ｍ） 5.17（2H，ｓ） 7.55，8.15（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例３ 3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロ
リジン無水ジメチルホルムアミド（300ml）にナトリ
ウムハイドライド（55％オイルデイスパージヨ
ン、7.35ｇ）次いでチオ酢酸12.5mlを加え、氷冷
下10分間撹拌する。3R−メタンスルホニルオキ
シ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアセトイミドイル）ピロリジン（40ｇ）を加
え65℃で３時間撹拌する。反応混合物を冷却し、
水を加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水洗乾燥後、減圧下溶剤を留去し残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画精製
すると、ベンゼン：酢酸エチル＝２：１で溶出す
る画分より目的化合物（30ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm： 1.8〜2.2（2H，ｍ） 2.30（3H，ｓ） 2.35（3H，ｓ） 3.2〜4.2（5H，ｍ） 5.16（2H，ｓ） 7.5，8.1（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例４ 3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン 3S−アセチルチオ−１−（Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアセトイミドイル）ピロリ
ジン（30ｇ）をメタノール（１）に溶解し−10
℃に冷却する。ナトリウム（1.8ｇ）より調製し
たナトリウムメトキサイドのメタノール溶液を滴
下し、30分間撹拌する。酢酸4.92mlを加え、減圧
下半量位になる迄溶剤を留去濃縮する。濃縮液に
飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水
で洗つたのち、乾燥し、減圧下溶剤を留去し残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分画
精製すると、ベンゼン：酢酸エチル＝５：１留出
画分より目的化合物（20ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ：ppm： 1.7〜2.7（3H，ｍ） 2.33（3H，ｓ） 3.2〜4.1（5H，ｍ） 5.22（2H，ｓ） 7.54，8.17（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）参考例５（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアセトイミドイルピロリジン−
３−イルチオ〕−２−カルバペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソカルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（1.5ｇ）のアセト
ニトリル水溶液（70ml）に氷冷窒素気流下、ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.82ml）とジフエニル
ホスホリルクロライド（0.96ml）を加える。同温
で30分撹拌したのち、ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.82ml）の3S−メルカプト−１−（Ｎ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアセトイミドイ
ル）ピロリジン（1.5ｇ）を加え、更に１時間撹
拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和
食塩水、５％重そう水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を留去し
た残留物に少量の酢酸エチルを加え、析出した結
晶を取して、目的化合物（1.6ｇ）を得た。母
液をシリカゲルローバーカラムで分画精製する
と、酢酸エチル溶出画分より更に目的化合物
（0.3ｇ）が得られた。核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 1.8〜2.9（3H，ｍ） 2.28（3H，ｓ） 3.1〜4.6（10H，ｍ） 5.21（2H，ｓ） 5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz） 7.64，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz） 7.76，8.21（4H，A₂B₂，Ｊ＝９Hz）参考例６（5R，6S，8R）−２−〔（3S）−１−アセトイミ
ドイルピロリジン−３−イルチオ〕−６−（１−
ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−
カルボン酸（5R，6S，8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−〔（3S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアセトイミドイルピロリジン−３−
イルチオ〕−２−カルバペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（1.9ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（200ml）に溶かし、モルホリノプ
ロパンスルホン酸緩衝液（PH＝7.0，200ml）及び
10％パラジウム−炭素触媒（1.52ｇ）を加え、２
時間水素添加を行つたのち、触媒を去し、減圧
下テトラヒドロフランを留去する。析出した不溶
物を再び去し、酢酸エチルで洗浄する。水層を
減圧濃縮し、ダイアイオンHP−20AG（三菱化成
工業製）のカラムクロマトグラフイーに付し、５
％アセトン水で溶出される画分より目的化合物
（0.73ｇ）を得た。得られた化合物を高速液体ク
ロマトグラフイー（ウオーターズマイクロボンダ
パツクC₁₈、テトラヒドロフラン：水＝１：10）
を用いて精製し、更に精製された目的化合物を得
た。紫外線吸収スペクトル λ^H2O _naxnm（ε）： 298（8960）赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1： 3400，1760，1675 核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm： 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz） 1.8〜2.7（2H，ｍ） 2.29（3H，ｓ） 3.23（2H，ｄ−like，Ｊ＝9.5Hz） 3.44（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.0，6.0Hz） 3.3〜4.4（7H，ｍ）得られた目的化合物の抗菌作用を以下の表に示
す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、R¹は水素原子、ハロゲンを置換分と
して有していてもよい低級アルキル基、低級アル
キル、ハロゲン、ニトロを置換分として有してい
てもよいフエニル基または窒素原子を環内に１乃
至３個含有する５乃至６員環の飽和または不飽和
の複素環基を示す。R²はアラルキルオキシカル
ボニル基、アリルオキシカルボニル基、ハロゲン
を置換分として有していてもよい低級アルコキシ
カルボニル基または２乃至３個のフエニルを置換
分として有するアラルキル基を示す。）を有する
Ｎ−置換アミジン誘導体。２式（式中、R¹は水素原子、ハロゲンを置換分と
して有していてもよい低級アルキル基、低級アル
キル、ハロゲン、ニトロを置換分として有してい
てもよいフエニル基または窒素原子を環内に１乃
至３個含有する５乃至６員環の飽和または不飽和
の複素環基を示す。）を有する化合物またはその
塩を、式、 R²−X¹ （式中、R²はアラルキルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、ハロゲンを置換分と
して有していてもよい低級アルコキシカルボニル
基または２乃至３個のフエニルを置換分として有
するアラルキル基を示す。X¹はアジド基を示
す。）を有するを有する化合物と反応させるか、
または塩基の存在下で式、 R²−X² （式中、R²は前述したものと同意義のものを
示す。X²はハロゲン原子を示す。）を有する化合
物と反応させることを特徴とする式（式中、R¹およびR²は前述したものと同意義
を示す。）を有するＮ−置換アミジン誘導体の製
法。