JPH0662635B2 - セフアロスポリン類の新規製造法 - Google Patents
セフアロスポリン類の新規製造法Info
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- JPH0662635B2 JPH0662635B2 JP59084964A JP8496484A JPH0662635B2 JP H0662635 B2 JPH0662635 B2 JP H0662635B2 JP 59084964 A JP59084964 A JP 59084964A JP 8496484 A JP8496484 A JP 8496484A JP H0662635 B2 JPH0662635 B2 JP H0662635B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セフアロスポリン類の新規製造法、すなわ
ち、抗菌剤として有用な一般式 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法に関するものである。
ち、抗菌剤として有用な一般式 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法に関するものである。
さらに詳しくは、本発明は、一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩をシア
ナミドと、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の
存在下に反応させることを特徴とする、一般式〔II〕で
表わされるセフアロスポリン（シン異性体）またはその
塩の製造法に関するものである。
ナミドと、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の
存在下に反応させることを特徴とする、一般式〔II〕で
表わされるセフアロスポリン（シン異性体）またはその
塩の製造法に関するものである。
本発明の目的は、一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）
またはその塩とシアナミドを有機溶媒中、ルイス酸また
はその錯化合物の存在下に反応させ、有用な一般式〔I
I〕のセフアロスポリン（シン異性体）またはその塩を
製造する新規な製造法を提供することにある。
またはその塩とシアナミドを有機溶媒中、ルイス酸また
はその錯化合物の存在下に反応させ、有用な一般式〔I
I〕のセフアロスポリン（シン異性体）またはその塩を
製造する新規な製造法を提供することにある。
本発明者らは、先に一般式〔II〕のセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩が抗菌剤として極めて有用
な化合物であることを見出し、特許出願した（特開昭57
−99592号、同59−93085号、同59−193893号、同60−41
91号および同60−6694号）。
（シン異性体）またはその塩が抗菌剤として極めて有用
な化合物であることを見出し、特許出願した（特開昭57
−99592号、同59−93085号、同59−193893号、同60−41
91号および同60−6694号）。
その後、本発明者らは、上記の一般式〔II〕の化合物
（シン異性体）またはその塩の新規な製造法について、
鋭意研究を重ねた結果、一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異
性体）またはその塩から、有用な一般式〔II〕の化合物
（シン異性体）またはその塩が容易に得られることを知
得し、本発明を完成した。
（シン異性体）またはその塩の新規な製造法について、
鋭意研究を重ねた結果、一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異
性体）またはその塩から、有用な一般式〔II〕の化合物
（シン異性体）またはその塩が容易に得られることを知
得し、本発明を完成した。
本発明における一般〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）また
はその塩は、新規化合物であり、その構造上の特徴は、
７位のアミノ基に、つぎの一般式 〔式中、Ｒ１は前記した意味を有する。〕 で表わされる基が結合しているところにある。また、一
般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩は、セ
フアロスポリン化合物合成の中間体として有用である。
はその塩は、新規化合物であり、その構造上の特徴は、
７位のアミノ基に、つぎの一般式 〔式中、Ｒ１は前記した意味を有する。〕 で表わされる基が結合しているところにある。また、一
般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩は、セ
フアロスポリン化合物合成の中間体として有用である。
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書において特にことわらない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜１４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘブチル、オクチル、ドデシ
ルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど；アルアルキルとは、たとえ
ば、ベンジル、フエネチル、４−メチルベンジル、ナフ
チルメチルなど；アシルとは、Ｃ１〜１２アシル、たと
えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などをそれぞれ意味するものである。また低級と
は炭素原子数１〜５を意味する。
ルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜１４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘブチル、オクチル、ドデシ
ルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、トリル、
ナフチル、インダニルなど；アルアルキルとは、たとえ
ば、ベンジル、フエネチル、４−メチルベンジル、ナフ
チルメチルなど；アシルとは、Ｃ１〜１２アシル、たと
えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノイルなど；ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子などをそれぞれ意味するものである。また低級と
は炭素原子数１〜５を意味する。
さらに、本発明で使用されている種々の用語中、たとえ
ば、アルキル、アリール、アルアルキル、アシルなどの
用語がある場合も、特にことわらない限り上述した意味
を示すものである。
ば、アルキル、アリール、アルアルキル、アシルなどの
用語がある場合も、特にことわらない限り上述した意味
を示すものである。
各式中、Ｒ２は３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
する置換されていてもよい複素環式基を示すが、その複
素環式基としては、たとえば、テトラゾリル、トリアゾ
リル、ピラジニル、ピリダニル、ピリミジニル基および
式 （式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と一
緒になつて、５員環または６員環を形成する二価の基を
示す。）で表わされる基、たとえば、1,2,6−チアジア
ジン−1,1−ジオキシド−２−イル、イソチアゾリジン
−1,1−ジオキシド−２−イル基などの含窒素５員また
は６員複素環式基が挙げられる。さらに具体的には、１
−（1,2,3,4−テトラゾリル）、２−（1,2,3,4−テトラ
ゾリル）、１−（1,2,3−トリアゾリル）、２−（1,2,3
−トリアゾリル）、１−（1,2,4−トリアゾリル）、４
−（1,2,4−トリアゾリル）、2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジニル、3,6−ジオキソ−1,2,3,6−
テトラヒドロピリダジニル、６−オキソ−1,6−ジヒド
ロピリダジニル、２−オキソ−1,2−ジヒドロピラジニ
ル、６−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジニル、２−オ
キソ−1,2−ジヒドロピリミジニル、1,2,6−チアジアジ
ン−1,1−ジオキシド−２−イル、イソチアゾリン−1,1
−ジオキシド−２−イル基などが挙げられる。
する置換されていてもよい複素環式基を示すが、その複
素環式基としては、たとえば、テトラゾリル、トリアゾ
リル、ピラジニル、ピリダニル、ピリミジニル基および
式 （式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と一
緒になつて、５員環または６員環を形成する二価の基を
示す。）で表わされる基、たとえば、1,2,6−チアジア
ジン−1,1−ジオキシド−２−イル、イソチアゾリジン
−1,1−ジオキシド−２−イル基などの含窒素５員また
は６員複素環式基が挙げられる。さらに具体的には、１
−（1,2,3,4−テトラゾリル）、２−（1,2,3,4−テトラ
ゾリル）、１−（1,2,3−トリアゾリル）、２−（1,2,3
−トリアゾリル）、１−（1,2,4−トリアゾリル）、４
−（1,2,4−トリアゾリル）、2,3−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロピラジニル、3,6−ジオキソ−1,2,3,6−
テトラヒドロピリダジニル、６−オキソ−1,6−ジヒド
ロピリダジニル、２−オキソ−1,2−ジヒドロピラジニ
ル、６−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジニル、２−オ
キソ−1,2−ジヒドロピリミジニル、1,2,6−チアジアジ
ン−1,1−ジオキシド−２−イル、イソチアゾリン−1,1
−ジオキシド−２−イル基などが挙げられる。
その複素環式基における置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシ
ルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル
基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル
基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシア
ルキル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキル基、
スルホ基、スルフアモイルアルキル基、スルフアモイル
基、カルバモイルアルキル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イルアルキル基などが挙げられ、前記した複素環式基は
これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。これ
らの置換基のうち、カルボキシル基はカルボキシル保護
基で保護されていてもよく、カルボキシル基の保護基と
しては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合
物の分野で通常使用されているものが挙げられ、具体的
には、特開昭57−99592号、同58−77886号、同59−9308
5号、同59−193893号、同60−4191号および同60−6694
号などに記載されたカルボキシル基の保護基が挙げられ
る。
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、シアノ
基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシ
ルアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルバモイル
基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル
基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシア
ルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシア
ルキル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキル基、
スルホ基、スルフアモイルアルキル基、スルフアモイル
基、カルバモイルアルキル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イルアルキル基などが挙げられ、前記した複素環式基は
これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。これ
らの置換基のうち、カルボキシル基はカルボキシル保護
基で保護されていてもよく、カルボキシル基の保護基と
しては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合
物の分野で通常使用されているものが挙げられ、具体的
には、特開昭57−99592号、同58−77886号、同59−9308
5号、同59−193893号、同60−4191号および同60−6694
号などに記載されたカルボキシル基の保護基が挙げられ
る。
各式中のＲ３のカルボキシル保護基としては、Ｒ２のと
ころで説明したのと同様のカルボキシル基の保護基を使
用でき、とりわけ、アシルオキシアルキル基が好まし
い。
ころで説明したのと同様のカルボキシル基の保護基を使
用でき、とりわけ、アシルオキシアルキル基が好まし
い。
一般式〔Ｉ〕または〔II〕の化合物（シン異性体）の塩
としては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩素性基または酸性基における塩が
挙げられる。塩素性基における塩としては、たとえば、
塩素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（2,4,6−トリメチルベン
ゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、
また酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、アニリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキ
シルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
としては、従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化
合物の分野で周知の塩素性基または酸性基における塩が
挙げられる。塩素性基における塩としては、たとえば、
塩素、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱
酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエン−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸（2,4,6−トリメチルベン
ゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、
また酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニ
ウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、アニリ
ン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキ
シルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
また、本発明は、一般式〔Ｉ〕および〔II〕の化合物
（シン異性体）ならびにそれらの塩のすべての光学異性
体、結晶形および水和物に及ぶものである。
（シン異性体）ならびにそれらの塩のすべての光学異性
体、結晶形および水和物に及ぶものである。
つぎに、本発明の実施態様について説明する。一般式
〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩とシアナミ
ドとを、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の存
在下に反応させることによつて、一般式〔II〕のセフア
ロスポリン（シン異性体）またはその塩を得ることがで
きる。本反応で使用されるルイス酸またはその錯化合物
のルイス酸としては、たとえば、塩化亜鉛、三弗化硼
素、四塩化スズなどが挙げられ、また、ルイス酸の錯化
合物としては、たとえば、上記したルイス酸と酢酸エチ
ルなどのカルボン酸エステルとの錯化合物、スルホラン
との錯化合物などが挙げられる。ルイス酸またはその錯
化合物の使用量は、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩
に対して１〜数倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであ
る。また、シアナミドの使用量は、一般式〔Ｉ〕の化合
物またはその塩に対して１〜数倍モル、好ましくは、1.
5〜３倍モルである。使用される有機溶媒としては、本
反応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、た
とえば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、
ニトロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、スル
ホランなどが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合し
て使用してもよい。
〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩とシアナミ
ドとを、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の存
在下に反応させることによつて、一般式〔II〕のセフア
ロスポリン（シン異性体）またはその塩を得ることがで
きる。本反応で使用されるルイス酸またはその錯化合物
のルイス酸としては、たとえば、塩化亜鉛、三弗化硼
素、四塩化スズなどが挙げられ、また、ルイス酸の錯化
合物としては、たとえば、上記したルイス酸と酢酸エチ
ルなどのカルボン酸エステルとの錯化合物、スルホラン
との錯化合物などが挙げられる。ルイス酸またはその錯
化合物の使用量は、一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩
に対して１〜数倍モル、好ましくは、１〜３倍モルであ
る。また、シアナミドの使用量は、一般式〔Ｉ〕の化合
物またはその塩に対して１〜数倍モル、好ましくは、1.
5〜３倍モルである。使用される有機溶媒としては、本
反応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、た
とえば、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレン、
ニトロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、スル
ホランなどが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合し
て使用してもよい。
この反応は、通常１０〜５０℃で行われ、３０分〜２４
時間で完了する。また、この反応の系内に水分が存在す
るとβ−ラクタム環の開裂など好ましくない副反応を惹
起することがあるので、反応系内を無水の状態に保つこ
とが望ましい。この条件を満足させるために、反応系内
に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウム、モ
レキユラーシーブなどの脱水剤を添加してもよい。
時間で完了する。また、この反応の系内に水分が存在す
るとβ−ラクタム環の開裂など好ましくない副反応を惹
起することがあるので、反応系内を無水の状態に保つこ
とが望ましい。この条件を満足させるために、反応系内
に適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウム、モ
レキユラーシーブなどの脱水剤を添加してもよい。
このようにして得られた一般式〔II〕のセフアロスポリ
ンまたはその塩は、通常の方法で単離精製することがで
きるばかりでなく、常法によつて、Ｒ３がカルボキシル
保護基である一般式〔II〕の化合物またはその塩を、Ｒ
３が水素原子である一般式〔II〕の化合物またはその塩
に容易に変換することができる。
ンまたはその塩は、通常の方法で単離精製することがで
きるばかりでなく、常法によつて、Ｒ３がカルボキシル
保護基である一般式〔II〕の化合物またはその塩を、Ｒ
３が水素原子である一般式〔II〕の化合物またはその塩
に容易に変換することができる。
つぎに、一般式〔II〕のセフアロスポリン（シン異性
体）またはその塩の製造中間体である一般式〔Ｉ〕の化
合物（シン異性体）またはその塩の製造法について説明
する。
体）またはその塩の製造中間体である一般式〔Ｉ〕の化
合物（シン異性体）またはその塩の製造法について説明
する。
一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩は、
たとえば、つぎに示す製造法によつて製造することがで
きる。
たとえば、つぎに示す製造法によつて製造することがで
きる。
なお、一般式〔III〕、〔Ｖ〕および〔VI〕の各化合物
は新規な化合物であり、中間体として有用である。
は新規な化合物であり、中間体として有用である。
一般式〔IV〕の化合物の塩としては、一般式〔Ｉ〕また
は〔II〕の化合物の塩として例示したものが挙げられ
る。
は〔II〕の化合物の塩として例示したものが挙げられ
る。
一般式〔VII〕の化合物は、特開昭60−64986号に記載の
方法（チオールとの反応、ニトロソ化、アルキル化、ハ
ロゲン化など）または自体公知の方法で製造することが
できる。
方法（チオールとの反応、ニトロソ化、アルキル化、ハ
ロゲン化など）または自体公知の方法で製造することが
できる。
(イ)一般式〔VI〕の化合物（シン異性体）の製造法 一般式〔VI〕の化合物（シン異性体）は、一般式〔VI
I〕の化合物にN,N−ジアルキルチオホルムアミドを反応
させることによつて得ることができる。
I〕の化合物にN,N−ジアルキルチオホルムアミドを反応
させることによつて得ることができる。
この反応は、通常有機溶媒中で行われ、使用される溶媒
としては、たとえば、酢酸エチル、酢酸メチル、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用
してもよい。また、使用されるN,N−ジアルキルチオホ
ルムアミドとしては、たとえば、N,N−ジメチルチオホ
ルムアミドなどが挙げられる。
としては、たとえば、酢酸エチル、酢酸メチル、アセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用
してもよい。また、使用されるN,N−ジアルキルチオホ
ルムアミドとしては、たとえば、N,N−ジメチルチオホ
ルムアミドなどが挙げられる。
一般式〔VII〕の化合物がシン異性体である場合、N,N−
ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、そのシン異性
体に対して等モル以上であればよい。一般式〔VII〕の
化合物がシン異性体とアンチ異性体の混合物である場
合、N,N−ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、一
般式〔VII〕の化合物のシン異性体とアンチ異性体の構
成比率に応じて適宜調整される。その場合、一般式〔V
I〕の化合物のシン異性体を選択的に反応系内から結晶
として得ることができ、未反応物である一般式〔VII〕
の化合物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つ
いで、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素、乾燥
臭化水素などの酸を添加して、シン異性体へ異性化させ
た後、再び本反応を行えば、シン異性体を単離すること
ができる。このようにして、一般式〔VI〕の化合物（シ
ン異性体）を選択的に製造することができる。
ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、そのシン異性
体に対して等モル以上であればよい。一般式〔VII〕の
化合物がシン異性体とアンチ異性体の混合物である場
合、N,N−ジアルキルチオホルムアミドの使用量は、一
般式〔VII〕の化合物のシン異性体とアンチ異性体の構
成比率に応じて適宜調整される。その場合、一般式〔V
I〕の化合物のシン異性体を選択的に反応系内から結晶
として得ることができ、未反応物である一般式〔VII〕
の化合物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つ
いで、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素、乾燥
臭化水素などの酸を添加して、シン異性体へ異性化させ
た後、再び本反応を行えば、シン異性体を単離すること
ができる。このようにして、一般式〔VI〕の化合物（シ
ン異性体）を選択的に製造することができる。
本反応は通常-5〜５０℃で行われ、３０分〜１０時間で
完了する。
完了する。
(ロ)一般式〔Ｖ〕の酸ハロゲン体（シン異性体）の製造
法 一般式〔Ｖ〕の化合物（シン異性体）は、一般式〔VI〕
の化合物（シン異性体）に、通常チオロエステルを酸ハ
ロゲン化物に変換しうるハロゲン化剤、好ましくは、た
とえば、塩素または臭素などを反応させることによつて
容易に得ることができる。この反応は通常溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどが挙
げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよ
い。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔VI〕の化
合物（シン異性体）に対して１〜数当量である。反応
は、通常-30〜30℃で行われ、反応時間は通常５分〜３
時間、好ましくは１５分〜２時間である。
法 一般式〔Ｖ〕の化合物（シン異性体）は、一般式〔VI〕
の化合物（シン異性体）に、通常チオロエステルを酸ハ
ロゲン化物に変換しうるハロゲン化剤、好ましくは、た
とえば、塩素または臭素などを反応させることによつて
容易に得ることができる。この反応は通常溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどが挙
げられ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよ
い。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔VI〕の化
合物（シン異性体）に対して１〜数当量である。反応
は、通常-30〜30℃で行われ、反応時間は通常５分〜３
時間、好ましくは１５分〜２時間である。
(ハ)一般式〔III〕の化合物（シン異性体）の製造法（ア
シル化反応） 一般式〔III〕の化合物（シン異性体）は、通常適当な
溶媒中、一般式〔Ｖ〕の化合物（シン異性体）に一般式
〔IV〕の化合物またはその塩を反応させることによつて
得ることができる。使用される溶媒としては、本反応に
悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たとえ
ば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドなどが挙げられ、これらの溶媒を２
種以上混合して使用してもよい。一般式〔IV〕の化合物
またはその塩の使用量は、一般式〔Ｖ〕の化合物（シン
異性体）に対して等モル以上、好ましくは、１〜1.5倍
モルである。
シル化反応） 一般式〔III〕の化合物（シン異性体）は、通常適当な
溶媒中、一般式〔Ｖ〕の化合物（シン異性体）に一般式
〔IV〕の化合物またはその塩を反応させることによつて
得ることができる。使用される溶媒としては、本反応に
悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たとえ
ば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドなどが挙げられ、これらの溶媒を２
種以上混合して使用してもよい。一般式〔IV〕の化合物
またはその塩の使用量は、一般式〔Ｖ〕の化合物（シン
異性体）に対して等モル以上、好ましくは、１〜1.5倍
モルである。
反応は、通常-20〜30℃で行われ、５分〜３時間で完了
する。
する。
また、一般式〔IV〕の化合物またはその塩は、たとえ
ば、７−アミノセフアロスボラン酸を酸の存在下に、通
常の三位変換反応（特開昭57−99592号、同59−93085
号、同59−98089号、同59−193893号、同60−4191号お
よび同60−6694号など）を行い、必要に応じ、その後４
位のカルボキシル基に保護基を導入すれば容易に得るこ
とができる。
ば、７−アミノセフアロスボラン酸を酸の存在下に、通
常の三位変換反応（特開昭57−99592号、同59−93085
号、同59−98089号、同59−193893号、同60−4191号お
よび同60−6694号など）を行い、必要に応じ、その後４
位のカルボキシル基に保護基を導入すれば容易に得るこ
とができる。
(ニ)一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩
の製造法 一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩は、
一般式〔III〕の化合物（シン異性体）にアルコールを
反応させることによつて得ることができる。アルコール
としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールなどが使用される。反応は、通常15
〜40℃で行われ、30分〜２時間で完了する。以上説明し
た各反応によつて得られる化合物は、常法によつて単離
および分離することができるし、また単離および分離す
ることなく、つぎの反応に使用することもできる。
の製造法 一般式〔Ｉ〕の化合物（シン異性体）またはその塩は、
一般式〔III〕の化合物（シン異性体）にアルコールを
反応させることによつて得ることができる。アルコール
としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールなどが使用される。反応は、通常15
〜40℃で行われ、30分〜２時間で完了する。以上説明し
た各反応によつて得られる化合物は、常法によつて単離
および分離することができるし、また単離および分離す
ることなく、つぎの反応に使用することもできる。
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。
が、本発明は、これに限定されるものではない。
参考例１ (1)水330mlに亜硝酸ナトリウム38.0ｇおよび３−オキソ
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1ｇを加え、５〜８℃
で攪拌下に４Ｎ−硫酸210mlを３０分を要して滴下す
る。ついで、同温度で３０分間反応させた後、反応液を
酢酸エチル500ml中に導入する。有機層を分取し、水500
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリウ
ム106ｇを含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノール
150mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7ｇを15〜2
0℃で滴下した後、同温度で２時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を
分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を減圧蒸留すれば、沸点80〜86℃／2mmHgを示す２−メ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル（シンおよびアンチ体の混合物）60.4ｇ（収率68.9
％）を得る。
チオ酪酸−Ｓ−メチルエステル66.1ｇを加え、５〜８℃
で攪拌下に４Ｎ−硫酸210mlを３０分を要して滴下す
る。ついで、同温度で３０分間反応させた後、反応液を
酢酸エチル500ml中に導入する。有機層を分取し、水500
mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を炭酸ナトリウ
ム106ｇを含む水溶液650mlに溶解させた後、メタノール
150mlを加える。この溶液にジメチル硫酸75.7ｇを15〜2
0℃で滴下した後、同温度で２時間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エチル１中に導入した後、有機層を
分取し、水300mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
を減圧蒸留すれば、沸点80〜86℃／2mmHgを示す２−メ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステ
ル（シンおよびアンチ体の混合物）60.4ｇ（収率68.9
％）を得る。
この混合物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）によ
り分離精製すれば、各々油状物の２−（シン）−メトキ
シイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルお
よび２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ
酪酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。
ルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）によ
り分離精製すれば、各々油状物の２−（シン）−メトキ
シイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルお
よび２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ
酪酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。
２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1720,1690,1670 NMR(CDCl3)δ値； 2.42(3H,s), 2.48(3H,s), 4.18(3H,s) ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1750,1680 NMR(CDCl3)δ値； 2.41(3H,s), 2.42(3H,s), 4.16(3H,s) (2)(1)で得られた２−メトキシイミノ−３−オキソチオ
酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合
物）10.0ｇを1,4−ジオキサン150mlに溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロミド・パーブロミド20.1ｇを加え
て、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100
mlを加える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンお
よびアンチ体の混合物）11.6ｇ（収率80.0％）を得る。
−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1720,1690,1670 NMR(CDCl3)δ値； 2.42(3H,s), 2.48(3H,s), 4.18(3H,s) ２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1750,1680 NMR(CDCl3)δ値； 2.41(3H,s), 2.42(3H,s), 4.16(3H,s) (2)(1)で得られた２−メトキシイミノ−３−オキソチオ
酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合
物）10.0ｇを1,4−ジオキサン150mlに溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロミド・パーブロミド20.1ｇを加え
て、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物に酢酸エチル100mlおよび水100
mlを加える。有機層を分取し、５％亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液100ml、水100mlおよび飽和食塩水100mlで順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去すれば、４−ブロモ−２−メトキシイミ
ノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンお
よびアンチ体の混合物）11.6ｇ（収率80.0％）を得る。
この混合物をカラムクロマトグラフイー（和光シリカゲ
ルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）によ
り分離精製すれば、各々油状物の４−ブロモ−２−（シ
ン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチ
ルエステルおよび４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキ
シイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルが
得られる。
ルＣ−200，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）によ
り分離精製すれば、各々油状物の４−ブロモ−２−（シ
ン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチ
ルエステルおよび４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキ
シイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルが
得られる。
４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1705,1665 NMR(CDCl3)δ値； 2.52(3H,s,-SCH3), 4.21(3H,s,-OCH3), 4.42(2H,s,BrCH2-) ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1720,1655 NMR(CDCl3)δ値； 2.41(3H,s,-SCH3), 4.21(3H,s,-OCH3), 4.23(2H,s,-BrCH2-) (3)(i)４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）25.4ｇを酢酸エチル254mlに溶解させ、N,N−ジメ
チルチオホルムアミド5.4ｇを20〜25℃を保ちながら、1
0分を要して滴下する。この溶液を同温度で１時間反応
させた後、析出晶を濾取し、酢酸エチル50mlで洗浄すれ
ば、融点108〜110℃を示す４−（N,N−ジメチル）イミ
ニウムメチルチオー２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル・ブロミド17.8
ｇ（収率51.9％）を得る。
キソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1705,1665 NMR(CDCl3)δ値； 2.52(3H,s,-SCH3), 4.21(3H,s,-OCH3), 4.42(2H,s,BrCH2-) ４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル IR(ニ-ト)cm-1；νｃ＝ｏ 1720,1655 NMR(CDCl3)δ値； 2.41(3H,s,-SCH3), 4.21(3H,s,-OCH3), 4.23(2H,s,-BrCH2-) (3)(i)４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−Ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）25.4ｇを酢酸エチル254mlに溶解させ、N,N−ジメ
チルチオホルムアミド5.4ｇを20〜25℃を保ちながら、1
0分を要して滴下する。この溶液を同温度で１時間反応
させた後、析出晶を濾取し、酢酸エチル50mlで洗浄すれ
ば、融点108〜110℃を示す４−（N,N−ジメチル）イミ
ニウムメチルチオー２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル・ブロミド17.8
ｇ（収率51.9％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1690,1670 NMR(CDCl3)δ値； 2.42(3H,s,-SCH3), 3.51(3H,s, 3.86(3H,s, 4.15(3H,s,-OCH3), 5.18(2H,s,-SCH2CO-), 11.00(1H,s,＝CHS-) (ii)(i)で得られた濾液を水200mlずつで２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥塩化水素2.
5ｇを氷冷下に導入した後、室温で５時間放置させる。
ついで、水200mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、N,N−ジメチルチオホルムアミド2.7ｇを加
えて(i)と同様に反応を行えば、融点108〜110℃を示す
４−（N,N−ジメチル）イミニウムメチルチオ−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
メチルエステル・ブロミド8.2ｇ（収率23.9％）を得
る。
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥塩化水素2.
5ｇを氷冷下に導入した後、室温で５時間放置させる。
ついで、水200mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、N,N−ジメチルチオホルムアミド2.7ｇを加
えて(i)と同様に反応を行えば、融点108〜110℃を示す
４−（N,N−ジメチル）イミニウムメチルチオ−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
メチルエステル・ブロミド8.2ｇ（収率23.9％）を得
る。
この化合物の物性（IR、NMR）は、(i)で得られたものと
一致した。
一致した。
(iii)４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル25.4ｇとN,N−
ジメチルチオホルムアミド9.79ｇを(i)と同様に反応さ
せれば、融点108〜110℃を示す４−（N,N−ジメチル）
イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル・ブロミド
31.9ｇ（収率93.0％）を得た。
−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル25.4ｇとN,N−
ジメチルチオホルムアミド9.79ｇを(i)と同様に反応さ
せれば、融点108〜110℃を示す４−（N,N−ジメチル）
イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステル・ブロミド
31.9ｇ（収率93.0％）を得た。
この化合物の物性（IR、NMR）は(i)で得られたものと一
致した。
致した。
参考例２ ４−（N,N−ジメチル）イミニウムメチルチオ−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
メチルエステル・ブロミド3.43ｇを塩化メチレン34.3ml
に溶解させ、氷冷下に塩素1.4ｇを導入する。結晶が析
出した後、さらに同温度で３０分反応させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル15mlを加え、結晶を濾取すれば、融点70〜71℃を
示す淡黄色の４−（N,N−ジメチル）イミニウムメチル
チオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸
クロリド・ブロミド3.10ｇ（収率93.5％）を得る。
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ−
メチルエステル・ブロミド3.43ｇを塩化メチレン34.3ml
に溶解させ、氷冷下に塩素1.4ｇを導入する。結晶が析
出した後、さらに同温度で３０分反応させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル15mlを加え、結晶を濾取すれば、融点70〜71℃を
示す淡黄色の４−（N,N−ジメチル）イミニウムメチル
チオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸
クロリド・ブロミド3.10ｇ（収率93.5％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1780,1703 νc=N1625 NMR(CDCl3)δ値； 3.45(3H,s, 3.81(3H,s, 4.19(3H,s,-OCH3), 4.44(2H,s,-SCH2CO-), 8.85(1H,s,＝CHS-) 参考例３ ジフエニルメチル＝７−アミノ−３−（５−メチル−1,
2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
エム−４−カルボキシレート4.62ｇを、無水塩化メチレ
ン50mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド15mlの混合溶
媒に溶解させ、０〜５℃で４−（N,N−ジメチル）イミ
ニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸クロリド・ブロミド3.3ｇを加える。同温
度で３０分間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物にジエチルエーテル30mlを加えて結晶を
濾取し、酢酸エチル30mlおよびジエチルエーテル30mlで
順次洗浄すれば、融点126〜128℃（分解）を示すジフエ
ニルメチル＝７−〔４−（N,N−ジメチル）イミニウム
メチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−
カルボキシレート・ブロミド6.5ｇ（収率85.9％）を得
る。
2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
エム−４−カルボキシレート4.62ｇを、無水塩化メチレ
ン50mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド15mlの混合溶
媒に溶解させ、０〜５℃で４−（N,N−ジメチル）イミ
ニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸クロリド・ブロミド3.3ｇを加える。同温
度で３０分間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物にジエチルエーテル30mlを加えて結晶を
濾取し、酢酸エチル30mlおよびジエチルエーテル30mlで
順次洗浄すれば、融点126〜128℃（分解）を示すジフエ
ニルメチル＝７−〔４−（N,N−ジメチル）イミニウム
メチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−
カルボキシレート・ブロミド6.5ｇ（収率85.9％）を得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1780,1730,1710,1680 NMR(CDCl3)δ値； 2.46(3H,s, 3.24(3H,s, 3.40(2H,bs,C2-H), 3.58(3H,s, 4.08(3H,s,-OCH3), 4.95(2H,s,-SCH2CO-), 5.00(1H,d,J＝5Hz,C6-H), 5.60(2H,bs, 5.82(1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C7-H), 6.90(1H,s,-CH), 7.28(10H,bs, 9.22(1H,d,J＝8Hz,-CONH-), 10.50(1H,s,＝CHS-) 参考例４ ジフエニルメチル＝７−〔４−（N,N−ジメチル）イミ
ニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,
4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム
−４−カルボキシレート・ブロミド7.57ｇをメタノール
40mlに溶解させ、20〜25℃で１時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル50mlおよび水50mlを加えて、有機層を分取する。この
有機層を水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
ジイソプロピルエーテル20mlを加えて結晶を濾取すれ
ば、融点99〜100℃を示すジフエニルメチル＝７−〔４
−メルカプト−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−
テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４
−カルボキシレート4.63ｇ（収率74.1％）を得る。
ニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,
4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム
−４−カルボキシレート・ブロミド7.57ｇをメタノール
40mlに溶解させ、20〜25℃で１時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル50mlおよび水50mlを加えて、有機層を分取する。この
有機層を水50mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
ジイソプロピルエーテル20mlを加えて結晶を濾取すれ
ば、融点99〜100℃を示すジフエニルメチル＝７−〔４
−メルカプト−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソブチリルアミノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−
テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４
−カルボキシレート4.63ｇ（収率74.1％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1780,1720,1700,1680 NMR(CDCl3)δ値； 2.42(3H,s, 3.22(2H,s,C2-H), 3.69(2H,d,J＝8Hz,HSCH2 CO-), 4.04(3H,s,-OCH3), 4.97(1H,d,J＝5Hz,C6-H), 5.46(2H,ABq,J＝16Hz, 5.86(1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C7-H), 6.93(1H,s,-CH), 7.30(10H,bs, 7.84(1H,d,J＝8Hz,-CONH-) 参考例５ ピバロイルオキシメチル＝７−アミン−３−（５−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフエム−４−カルボキシレート4.10ｇを無水塩化メ
チレン46mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド８mlの混
合溶媒に溶解させ、０〜５℃で４−（N,N−ジメチル）
イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソ酪酸クロリド・プロミド3.4ｇを加えた
後、同温度で３０分反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にメタノール25mlを加えて20〜25℃
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加えて
有機層を分取する。この有機層を水50mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物にジイソプロピルエーテル20mlを
加えて結晶を濾取すれば、融点98℃（分解）を示すピバ
ロイルオキシメチル＝７−〔４−メチルカブト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２
−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレー
ト3.41ｇ（収率６０％）を得る。
ル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフエム−４−カルボキシレート4.10ｇを無水塩化メ
チレン46mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド８mlの混
合溶媒に溶解させ、０〜５℃で４−（N,N−ジメチル）
イミニウムメチルチオ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソ酪酸クロリド・プロミド3.4ｇを加えた
後、同温度で３０分反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にメタノール25mlを加えて20〜25℃
で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加えて
有機層を分取する。この有機層を水50mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物にジイソプロピルエーテル20mlを
加えて結晶を濾取すれば、融点98℃（分解）を示すピバ
ロイルオキシメチル＝７−〔４−メチルカブト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２
−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレー
ト3.41ｇ（収率６０％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1783,1745,1700,1680 NMR(CDCl3)δ値； 1.21(9H,s,-C(CH3)3), 2.50(3H,s, 3.30(2H,bs,C2-H), 3.92(2H,d,J＝8Hz,HSCH2 CO-), 4.10(3H,s,-OCH3), 5.03(1H,d,J＝5Hz,C6-H), 5.62(2H,ABq,J＝16Hz, 5.88(1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C7-H), 5.88(2H,s,-OCH2O-), 7.78(1H,d,J＝8Hz,-CONH-) 同様にして、つぎの化合物を得た。
ピバロイルオキシメチル＝７−〔４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート 融点；106℃（分解） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1785,1750,1700,1680 NMR(CDCl3)δ値； 1.26(9H,s,-C(CH3)3), 3.32(2H,bs,C2-H), 3.99(2H,d,J＝8Hz,HSCH2 CO-), 4.14(3H,s,-OCH3), 5.04(1H,d,J＝5Hz,C6-H), 5.32(2H,ABq,J＝16Hz, 5.89(1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C7-H), 5.92(2H,s,-OCH2O-), 7.66(1H,d,J＝8Hz,-CONH-), 7.84(1H,s, 実施例１ (1)ジフエニルメチル＝７−〔４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチルアミノ〕
−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イ
ル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート6.
21ｇを無水塩化メチレン80mlに溶解させ、シアナミド0.
84ｇおよび塩化亜鉛1.36ｇを加えて20〜25℃で５時間反
応させる。ついで、水70mlを加えて不溶物を濾去し、2N
−塩酸でpH1.5に調整する。有機層を分取し、水70mlを
加え、炭酸水素ナトリウムでpH6.5に調整した後、さら
に有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ル65mlに溶解させる。ついで、水冷下に攪拌しながら、
乾燥塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えて析出晶を
濾取する。この結晶を酢酸エチル70mlおよび水50mlの混
合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH6.5に調整
した後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテル20mlを加えて結晶を濾取すれば、融点102
〜105℃（分解）を示すジフエニルメチル＝７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチル−1,
2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
エム−４−カルボキシレート4.3ｇ（収率66.7％）を得
る。
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート 融点；106℃（分解） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1785,1750,1700,1680 NMR(CDCl3)δ値； 1.26(9H,s,-C(CH3)3), 3.32(2H,bs,C2-H), 3.99(2H,d,J＝8Hz,HSCH2 CO-), 4.14(3H,s,-OCH3), 5.04(1H,d,J＝5Hz,C6-H), 5.32(2H,ABq,J＝16Hz, 5.89(1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz,C7-H), 5.92(2H,s,-OCH2O-), 7.66(1H,d,J＝8Hz,-CONH-), 7.84(1H,s, 実施例１ (1)ジフエニルメチル＝７−〔４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチルアミノ〕
−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イ
ル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート6.
21ｇを無水塩化メチレン80mlに溶解させ、シアナミド0.
84ｇおよび塩化亜鉛1.36ｇを加えて20〜25℃で５時間反
応させる。ついで、水70mlを加えて不溶物を濾去し、2N
−塩酸でpH1.5に調整する。有機層を分取し、水70mlを
加え、炭酸水素ナトリウムでpH6.5に調整した後、さら
に有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチ
ル65mlに溶解させる。ついで、水冷下に攪拌しながら、
乾燥塩化水素のジエチルエーテル溶液を加えて析出晶を
濾取する。この結晶を酢酸エチル70mlおよび水50mlの混
合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウムでpH6.5に調整
した後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエ
チルエーテル20mlを加えて結晶を濾取すれば、融点102
〜105℃（分解）を示すジフエニルメチル＝７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチル−1,
2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフ
エム−４−カルボキシレート4.3ｇ（収率66.7％）を得
る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1778,1720,1660 ピバロイルオキシメチル＝７−〔４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート
を原料とし、また塩化亜鉛の代わりに、三弗化硼素のス
ルホラン錯化合物（前記原料化合物に対して２倍モル使
用する）を溶解させた無水塩化メチレン溶液を用いて、
上記と同様に反応を行い、つぎの化合物を得た。
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレート
を原料とし、また塩化亜鉛の代わりに、三弗化硼素のス
ルホラン錯化合物（前記原料化合物に対して２倍モル使
用する）を溶解させた無水塩化メチレン溶液を用いて、
上記と同様に反応を行い、つぎの化合物を得た。
ピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボ
キシレート 融点；118〜122℃（分解） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1780,1740,1675 (2)ジフエニルメチル＝７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキ
シレート1.45ｇをトリフルオロ酢酸７mlおよびアニソー
ル3.5mlの混合溶媒に溶解させ、室温で２時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル10mlを加えて結晶を濾取し、ジエチルエーテル
で十分洗浄すれば、融点123〜125℃（分解）を示す７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩1.17
ｇ（収率91％）を得る。
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（５−クロロ−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボ
キシレート 融点；118〜122℃（分解） IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1780,1740,1675 (2)ジフエニルメチル＝７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾー
ル−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキ
シレート1.45ｇをトリフルオロ酢酸７mlおよびアニソー
ル3.5mlの混合溶媒に溶解させ、室温で２時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテル10mlを加えて結晶を濾取し、ジエチルエーテル
で十分洗浄すれば、融点123〜125℃（分解）を示す７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−1,2,3,4−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ３
−セフエム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩1.17
ｇ（収率91％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1790,1720,1635 実施例２ ピバロイルオキシメチル＝７−〔４−メルカプト−２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２
−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレー
ト5.69ｇを無水塩化メチレン80mlに溶解させ、シアナミ
ド0.84ｇおよび塩化亜鉛1.36ｇを加えて、20〜25℃で５
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル60mlおよび水60mlを加えて不溶
物を濾去する。有機層を分取して水60mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メシチレンスルホン
酸１水和物1.2ｇを溶解させた酢酸エチル溶液12mlを加
えて、20〜25℃で２時間反応させる。析出晶を濾取し、
酢酸エチル20mlで洗浄すれば、融点218〜220℃（分解）
を示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−
カルボキシレートのメシチレンスルホン酸塩4.7ｇ（収
率59.2％）を得る。
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソブチリルアミ
ノ〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−２
−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−カルボキシレー
ト5.69ｇを無水塩化メチレン80mlに溶解させ、シアナミ
ド0.84ｇおよび塩化亜鉛1.36ｇを加えて、20〜25℃で５
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル60mlおよび水60mlを加えて不溶
物を濾去する。有機層を分取して水60mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、メシチレンスルホン
酸１水和物1.2ｇを溶解させた酢酸エチル溶液12mlを加
えて、20〜25℃で２時間反応させる。析出晶を濾取し、
酢酸エチル20mlで洗浄すれば、融点218〜220℃（分解）
を示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（５−メチル−1,2,3,4−テ
トラゾール−２−イル）メチル−Δ３−セフエム−４−
カルボキシレートのメシチレンスルホン酸塩4.7ｇ（収
率59.2％）を得る。
IR(KBr)cm-1；νｃ＝ｏ 1782,1745,1680
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−99592（ＪＰ，Ａ) ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯ ＵＮＤＳ ＴＨＩＡＺＯＬＥ ＡＮＤ Ｉ ＴＳ ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ ＰＡＲＴ ＯＮＥ Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊａｃｑ ｕｅｓ Ｖ．Ｍｅｔｚｇｅｒ Ｐ．291〜 293 ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮ Ｓ
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩をシア
ナミドと、有機溶媒中、ルイス酸またはその錯化合物の
存在下に反応させることを特徴とする、一般式 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法。 - 【請求項２】Ｒ２が３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合する置換されていてもよい1,2,3,4−テトラゾール
−２−イルまたは1,2,4−トリアゾール−１−イル基で
ある特許請求の範囲第(1)項記載のセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩の製造法。 - 【請求項３】Ｒ３が水素原子またはアシルオキシアルキ
ル基である特許請求の範囲第(1)項または第(2)項記載の
セフアロスポリン（シン異性体）またはその塩の製造
法。 - 【請求項４】ルイス酸またはその錯化合物が塩化亜鉛も
しくは三弗化硼素またはそれらの錯化合物である特許請
求の範囲第(1)項〜第(3)項いずれかの項記載のセフアロ
スポリン（シン異性体）またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59084964A JPH0662635B2 (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59084964A JPH0662635B2 (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60228486A JPS60228486A (ja) | 1985-11-13 |
| JPH0662635B2 true JPH0662635B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=13845309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59084964A Expired - Lifetime JPH0662635B2 (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662635B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| KR100392409B1 (ko) * | 2000-03-20 | 2003-07-22 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6052755B2 (ja) * | 1980-12-13 | 1985-11-21 | 富山化学工業株式会社 | 新規セファロスポリン類 |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084964A patent/JPH0662635B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣＣＯＭＰＯＵＮＤＳＴＨＩＡＺＯＬＥＡＮＤＩＴＳＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳＰＡＲＴＯＮＥＥｄｉｔｅｄｂｙＪａｃｑｕｅｓＶ．ＭｅｔｚｇｅｒＰ．２９１〜２９３ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60228486A (ja) | 1985-11-13 |
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