JPH039913B2

JPH039913B2 -

Info

Publication number: JPH039913B2
Application number: JP57169890A
Authority: JP
Inventors: Atsuhiko Shinozaki; Mitsuo Mazaki
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1982-09-30
Publication date: 1991-02-12
Also published as: JPS5962579A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアニリン誘導体およびその酸付
加塩、その製造法ならびにそれを有効成分として
含有する中枢性筋弛緩剤に関する。本発明者らはアニリン誘導体を多数合成し、そ
の薬理作用を検討してきたところ次の一般式
（）（式中、R¹はメチル基またはエチル基を、R²
は水素原子またはベンジル基を表わす）で表わされる新規なアニリン誘導体およびその酸
付加塩が優れた中枢性抑制作用、特に中枢性筋弛
緩作用を有し、医薬として有用であることを見い
出し本発明を完成した。従つて本発明の目的は一般式（）で表わされ
る新規な化合物を提供することにある。本発明の他の目的は一般式（）で表わされる
新規な化合物の製造方法を提供することにある。さらにまた、一般式（）で表わされる新規な
化合物を有効成分とする中枢性筋弛緩剤を提供す
ることも本発明の目的である。本発明化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、蓚酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸、および酒石酸などの
塩があげられる。本発明の一般式（）で表わされる新規なアニ
リン誘導体またはその酸付加塩は次に示す方法に
よつて製造される。（式中、Ｘはハロゲン原子、アシルオキシ、ト
シルオキシまたはトシルオキシ基を、R¹および
R²は前記と同じ意味を表わす）すなわち、一般式（）で表わされる化合物に
一般式（）で表わされる化合物を反応させるこ
とにより新規なアニリン誘導体（）が製造され
る。反応は無溶媒あるいは塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、
キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒中、好ましくはトリエチルアミン、ピリジ
ン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどの有機
あるいは無機の塩基の存在下に０℃から溶媒の沸
点の範囲でおこなわれる。また一般式（）においてR²がベンジル基の
場合は前記反応条件下次に示す方法によつても製
造される。（式中、ＸおよびR¹は前記と同じ意味を表わ
す）すなわち一般式（′）で表わされるアニリン
誘導体と一般式（）で表わされるベンジル誘導
体とを無溶媒あるいは溶媒中、好ましくは有機あ
るいは無機の塩基の存在下反応させて本発明化合
物（″）を得ることが出来る。以上の如くして得られた本発明の新規なアニリ
ン誘導体について中枢性筋弛緩作用、すなわち貧
血性除脳固縮に対する作用および急性毒性につい
て検討した。貧血性除脳固縮に対する作用体重270〜350ｇのウイスター系雄性ラツトをエ
ーテル麻酔し、頚部を切開して気管、食道および
両側総頚動脈を露出した。気管に気管カニユーレ
を挿入し、食道および両側総頚動脈を二重結紮し
切断した。その後、後頭骨に円孔をあけて基底動
脈を露出し、この動脈を針付縫合糸で二重結紮し
切断した。ラツトが麻酔から回復するにつれて前
肢に強い固縮が生じた。この前肢の固縮を指標に
試験化合物の効果を検討した。すなわち前肢上腕
部の上腕三頭筋に同心型針電極を刺入して筋放電
を導出した。筋放電は増幅したのち、オシロスコ
ープで観察し、さらに頻度積分計に導入し、その
出力をレクチコーダーで記録した。試験化合物は
静脈内投与した。既知化合物および対照薬として
用いた塩酸トリペリゾンの効果と本発明化合物の
それとの比較をおこない表１に結果を示した。効
果は作用持続時間を指標として次の如く記号化し
た。 ±：〜３分＋：３〜５分：５〜10分：10分以上

【表】急性毒性試験 ddN系雄性マウス20±２ｇを用い、up and
down法にて行つた。結果を表２に示した。

【表】（Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは前記と同じ意味を表わ
す）さらに、本発明化合物はネコを用いて脊髄反射
に対する作用を脊髄反射活動電位を指標として検
討したところ、本発明化合物である前記のＡおよ
びＢは５mg／Kg静脈内投与において著明かつ持続
的な抑制作用を示した。従つて本発明化合物は現在中枢性筋弛緩剤とし
て市販されている塩酸トルペンゾンと比較して、
その作用がはるかに強く、かつ持続的であり、有
用性の高い筋弛緩剤として使用できる。本発明の化合物（）は経口的にも非経口的に
も投与することができ、また適当な医薬担体と混
合して用いることもできる。医薬担体としては、
例えば乳糖、マンニツトなどの糖類、デンプン
類、結晶セルロース、クエン酸カルシウム、第二
リン酸カルシウム、ゼラチン、デキストリン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸およびそのマグ
ネシウム塩あるいはカルシウム塩、タルクなどが
あげられる。投与剤型としては例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、およびシロツプ剤等があげられる。投与量は、成人に対し100mg〜1000mg／日であ
るが、年令、症状等により多少増減させることが
できる。実施例１２−メチル−Ｎ−（３−ピペリジンプロピル）
アニリン２−メチルアニリン8.2ｇおよびＮ−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジン塩酸塩7.6ｇを油浴中110
℃で３時間撹拌する。冷後20％水酸化ナトリウム
水溶液20mlを加え、遊離した油状物をベンゼンに
て抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去する。得られ
た残留物を減圧蒸留に付すことにより無色油状物
として目的物（7.0ｇ、85.3％）を得る。bp4〜５
（162−164゜ NMR（CDCL₃）δ：1.30−2.08（8H，ｍ，
CH₂CＨ ₂CH₂×４） 2.28（3H，Ｓ，ＣＨ ₃） 2.36−2.64（6H，ｍ，NCＨ ₂×３） 3.20−3.48（2H，ｍ，ArNCＨ ₂） 5.00（1H，broad Ｓ，ＮＨ） 6.84−7.08（2H，ｍ，ArＨ×２） 7.30−7.50（2H，ｍ，ArＨ×２）実施例２Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（３−ピペリ
ジノプロピル）アニリン２−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン1.16ｇ、ベンジルクロリド0.63ｇ、およ
び炭酸カリウム0.69ｇの混合物を油浴中、約130
℃で16時間加熱する。冷後、水を加え10％水酸化
ナトリウムにてアルカリ性とし、遊離した油状物
をベンゼンにて抽出する。抽出液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムの流分
を濃縮することにより黄色油状物として目的物
（0.8ｇ、49.7％）を得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.20−1.80（8H，ｍ，ＣＨ ₂
×４） 2.10−2.36（6H，ｍ，NCＨ ₂×３） 2.40（3H，Ｓ，ＣＨ ₃） 2.94（2H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz，ArNCＨ ₂） 4.10（2H，Ｓ，ArCＨ ₂N） 7.00−7.60（9H，ｍ，ArＨ）実施例３２−エチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン２−エチルアニリン2.4ｇおよびＮ−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジン塩酸塩2.0ｇの混合物を
油浴中110℃で２時間半、撹拌する。冷後20％水
酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、遊離した油状
物をエーテルにて抽出する。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留
去する。得られた残留物を減圧蒸留に付し、bp3
135−153℃の留分をシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフイーに付す。クロロホルム／メタノー
ル（100／１）の流分を濃縮することにより無色
油状物として目的物（1.3ｇ、53％）を得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
CH₂CＨ ₃） 1.45−2.00（6H，ｍ，CH₂×４） 2.41−2.70（8H，ｍ，NCＨ ₂×４） 3.29（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，ＣＨ ₂CH₃） 4.95（1H，broad ｓ，NH） 6.76−6.94（2H，ｍ，ArＨ×２） 7.25−7.41（2H，ｍ，ArＨ×２）実施例４２−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン二塩酸塩２−メチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン7.0ｇをエーテル50mlに溶解し、氷冷下
にて塩化水素ガスを飽和するまで導入する。得ら
れた沈殿を取し、エーテルで洗條し、乾燥する
ことにより粗体として定量的に目的物を得る。こ
れをエタノールにより再結晶すると無色針状晶と
して目的物を得る。mp225−７。（分解）２−エチル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）
アニリン二塩酸塩も同様にして得ることができ
る。mp216−220゜（分解）（from EtOH）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹はメチル基またはエチル基を、R²
は水素原子またはベンジル基を表わす）で表わされる新規なアニリン誘導体およびその酸
付加塩。２一般式（式中、R¹はメチル基またはエチル基を、R²
は水素原子またはベンジル基を表わす）で表わされる新規なアニリン誘導体に一般式（式中Ｘはハロゲン原子、アシルオキシ基、メ
シルオキシ基またはトシルオキシ基を表わす）で表わされるピペリジン誘導体を反応させ所望に
より生成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式、（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を表わ
す）で表わされる新規なアニリン誘導体またはその酸
付加塩の製造法。３一般式（式中、R¹はメチル基またはエチル基を表わ
す）で表わされるアニリン誘導体に、一般式、（式中Ｘはハロゲン原子、アシルオキシ基、メ
シルオキシ基またはトシルオキシ基を表わす）で表わされるベンジル誘導体を反応させ所望によ
り生成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式、（式中、R¹は前記と同じ意味を表わす）で表わされる新規なアニリン誘導体またはその酸
付加塩の製造法。４一般式（式中、R¹はメチル基またはエチル基を、R²
は水素原子またはベンジル基を表わす）で表わされる新規なアニリン誘導体またはその酸
付加塩を有効成分として含有する中枢性筋弛緩
剤。