JPH04103592A - 新規な白金錯体および該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤等の医薬品として
有用な白金錯体に関するものである。

［従来の技術および課題］ 白金錯体の中には、シスプラチンに代表されるように、
顕著な抗腫瘍効果を持つものがあり、シスプラチンは多
くの症例に対し適用されている。

しかし、シスプラチンは腎臓毒性等の毒性が極めて強く
、治療を行う上で大きな障害となっている。そこで、従
来の白金錯体よりも毒性が低く、より高い抗腫瘍効果を
持つ薬剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、上記の課題を解決すべく、種々の白金錯
体を合成し、その抗腫瘍活性およびその副作用について
鋭意検討を行った結果、従来の白金錯体よりも毒性が低
く、高い抗腫瘍活性を有する白金錯体を見いだし、本発
明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記式 て表される白金錯体および該錯体を荷動成分とする抗腫
瘍剤である。

本発明の白金錯体は、例えば次のようにして得ることが
できる。

１２−ノクロヘキサンジアミンを担体配位子として有す
るノニトラト白金錯体を原料とし、これをＯＨ−型陰イ
オン交換樹脂に接触させて該錯体のニドラド基を水酸基
に変換し、ホウ酸カリウムおよびホウ酸を作用させるこ
とにより得ることができる。

ノニトラト白金錯体の具体例としては、ノクロヘキサン
ジアミノ白金が挙げられる。

ＯＨ−型陰イオン交換樹脂の具体例としてはダイヤイオ
ン５ＡＩＯＡＯＩ（（三菱化成社製）等を用いることが
できる。

接触させる方法は、バッチ法、カラム法等、樹脂と白金
錯体が接触する方法であればいかなる方法を用いてもよ
く、効率面を考慮してカラム法によるのが好ましい。

示つ酸カリウムおよびホウ酸を作用させるには、ホウ酸
カリウムおよびホウ酸を加えて混合す！−ばよいか、混
合後７０°Ｃ程度の温水中でロータリーエバポレーター
等を用いることにより溶媒を留去することによって、本
発明の白金錯体の結晶が析出してくる。

また、さらに精製するために水等の適当な溶媒を用いて
再結晶を行ってもよい。

なお、本発明の白金錯体は、薬学的に許容できる塩また
は水和物としても利用できる。

本発明の白金錯体は、元素分析、赤外線吸収スペクトル
、単結晶Ｘ線構造解析によって構造を確認した。

次に本発明の白金錯体の抗腫瘍効果について実験例を挙
げて説明する。

実験例１ マウス線維芽細胞３Ｔ３、そのカーステン−ザルコーマ
　ウィルス　トランスフォーマント（Ｋｉｒｓｔｅｎ−
ｓａｒｃｏｍａ　ｖｉｒｕｓ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｎ
ｔ）細胞ＤＴ。

マウス白血病細胞Ｌ＋２１０、ヒト子宮頚癌細胞ＨｅＬ
ａ、ヒト膀胱癌細胞Ｔ２４およびヒト乳癌細胞ＭＣＦ７
をそれぞれ１０％牛脂仔血清を含むイーグル培地または
ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁して、コースタ−（Ｃｏｓ
ｔａｒ）３５９６プレートに、ｌ穴あたり３ＸＩＯ’個
／　ｌ　００　成／ｗｅｌｌとなるようにまき、−晩培
養後に本発明の白金錯体の種々の濃度の生理食塩水溶液
を１０ｍ添加した。

これを二酸化炭素インキュベーター中で３７℃、４８時
間培養後、細胞の増殖をＭＴＴ ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２
−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌ
ｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ］法［Ｊ、　　１１１＋＋＋＋
ｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄ　６５゜５５．１９８３）］
にて測定した。４８時間培養後の各濃度での吸光度をＡ
、４８時間培養後のコントロールの吸光度をＢ１実施例
で得た化合物添加前の吸光度をＣとして、各濃度での増
殖反応率りを以下の式により求め、実施例で得た化合物
の濃度と増殖反応率の曲線からコントロールの５０％に
なる実施例で得た化合物の濃度（ｔＣＳ。値、単位：ｍ
／ｉ）を求めた。

−Ｃ 結果を第１表に示した。

第１表より明らかなように、本発明の白金錯体は非常に
強い癌細胞増殖抑制作用を有することが認められた。な
お、これらの結果はシスプラチンのそれよりも１〜２５
倍の強い癌細胞増殖抑制作用であった。

実験例２ ６週齢のＢＤＦ　、系雌マウスの腹腔内にＬ］２１０細
胞をｌＸｌ０’個移植し、本発明の白金錯体の生理食塩
水溶液を移植の翌日から３日間連日腹腔内に投与した。

投与量は、０１．０．３．１．０．３．０および６　、
０１１９　／ｋｆ／　／ｄａｙとし、１群６匹を用いた
。なお、コントロール群は１０匹に生理食塩水を投与し
た。

本発明の白金錯体投与前および投与後に毎日−般症状お
よび生死をＬ］２１０細胞移植後２５日まて観察し、平
均生存日数、延命率等を求めた。

抗腫瘍作用の効果判定は、次式で表されるように、後記
実施例で得た化合物投与群およびコントロール投与群の
Ｌ１２１０移植後の平均生存日数から、延命率（ＩＬＳ
）を求め、これにより行った。

第２表 各投与量における平均生存日数、ＩＬＳ（％）および実
験終了時の生存マウス数／使用マウス数を第２表に示し
、確実延命効果ＩＩ　（ＩＬＳ３ｏ）、最大延命効果投
与量（ＩＬＳ、、、）および治療比（ＴＲ）を第３表に
示した。

第３表 以上の結果より、本発明の白金錯体に優れた抗腫瘍活性
が認められた。また、本実験において腎毒性等の副作用
は発現しなかった。

すなわち、本発明の白金錯体は優れた抗腫瘍作用を示し
、抗腫瘍剤として有用である。

次に、本発明の白金錯体の投与量および製剤化について
説明する。

本発明の白金錯体はそのまま、あるいは慣用の製剤担体
と共に動物および人に投与することができる。投与形態
としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使
用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の
経口剤、注射剤、半割等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、息者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の白金錯体の重量として１０〜６００　Ｒｇを１日数
回に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキンメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤コ デンプン、ヒドロキンプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキンメチルセルロー
スカルシウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤Ｌ１ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ンヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネノウム、ステアリン酸カルソウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネンウム。

また、本発明の白金錯体は、懸濁液、エマルジョン剤、
ンロツブ剤、エリキシル剤としても投与することができ
、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有し
てもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するたぬには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の白金錯体の重量として１日５〜２００　ｘｙまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレンクリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることかできる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填被冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応して適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための半割等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１ 担体配位子としてンクロヘキサンジアミンを持つ、ＩＲ
２Ｒ−ノアミノシクロヘキサンノニトラト白金（ＩＩ）
４．３９を蒸留水１００ｄに加熱して溶解し、ダイヤイ
オン５ＡＩＯＡＯＨを１６０−充填したカラムに通し、
さらに蒸留水により流出させた。流出液にホウ酸カリウ
ムＣＫ、Ｂ、０．・４ｎｔｏ）６．５９を加え、さらに
ホウ酸（ＢＯ）１３）　０　、２１９を加えて溶解し、
５分間静置した後ロータリーエバポレーターで濃縮をし
て白色結晶を得た。生成した結晶をグラスフリット上に
濾別し、粗結晶とした。

さらに水を用いて再結晶を行うことにより、無色柱状結
晶３．７ｇを得た。この無色柱状結晶は、下）記の理化
学的性質より（］Ｒ，２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン
ジホウ酸白金（Ｉｔ）・二水和物［（ＩＲ，２Ｒ）−ｄ
ｉａｇ＋１ｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　ｄｉｂｏｒａ
ｔｅ　ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ　）・ｄｉｈｙｄｒａｔ
ｅコと決定した。

収　　　　量　　　　３　．７１１（８２，４％）元素
分析 計算値（％）：　Ｃ，１５，９６：Ｈ，４，３４・Ｎ、
６．２０ 実測値（％）：Ｃ，１５，８４：Ｈ，４，２９Ｎ、６．
１４ 赤外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ） １２７５（シＢ−０）、１４３０ｃＭ 単結晶Ｘ線構造解析 斜方晶系（ｏｒｔｈｏｒｈｏｍｂｉｃ）分子量　Ｆｗ＝
４４８．９４ 空間群　Ｐ２，２，２゜ 単位格子　ａ＝　　８．２４０（３）人ｂ＝２１．９８
８（５）人 ｃ＝　　　７．２３０Ｃ３）人 （単位格子あたり４個の分子を含む。）計算による密度
　Ｄ　ｘ＝　２．２７４　ｇ／ａｎ３Ｒ値　　０．０３
４（Ｒ，＝０．０４６）ｖ＝　１３１１．２（７）人３ なお、この化合物の単結晶Ｘ線構造解析データに基づい
た分子図を第１図に示した。

実施例２ ↑コーンスターチ　　　　　　　５２９■結晶セルロー
ス　　　　　　４０ｇ ■カルボキノメチル セルロースカルシウム　　　５？ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５？ ■ステアリン酸マグネシウム　０５９ ■実施例１で得た化合物　　　　２ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００■の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１て得た化合物４■か含有さ
れており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用する
。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　９２．５＠■ステアリン酸
マグネシウム　０５ｇ ■カルホキンメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■実施例１で得た化合物　　　　２ｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　Ｍの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１て得た化合物４　Ｒｇか含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例４ ■結晶セルロース　　　　　４２．５９■１０％ヒドロ
キノプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネンウム　０５９ ■実施例１で得た化合物　　　　２ｇ 計　　　　　１００Ｌｊ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねっ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して２００１１ｆｔの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物４　Ｒｇが含
有されており、成人１日１〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例５ ■コーンスターチ　　　　　　　９３９■ステアリン酸
マグネンウム　０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■実施例１で得
た化合物　　　　１９ 計　　　　　１００２ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧この顆粒
剤１９には、実施例１で得た化合物１０Ｒ９が含有され
ており、成人１日１〜２０９を数回にわけて服用する。

実施例６ ■結晶セルロース　　　　　　６９９ ■１０％ヒドロキンプロピル セルロースエタノール溶液　３０ｙ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤Ｉｌｌには、実施例１て得た化合物１０１１
９が含有されており、成人１日１〜２０？を数回にわけ
て服用する。

実施例７ ■コーンスターチ　　　　　９７．５＠■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｍ
ｙを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、実施例１て得た化合物
４　ｙｙが含有されており、成人１日３〜５０カプセル
を数回にわけて服用する。

実施例８ ■注射用蒸留水　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００　Ｆ９■実施例１
て得た化合物　　１００　ｊ１９全量　　　　　　　　
　５ｄ 注射用蒸留水に■および■を溶解させｆ二後、５−のア
ンプルに注入し、＋　２１　℃で１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の白金錯体、すなわち（ｌＲ，２Ｒ）−
ジアミノンクロヘキサンンホウ酸白金（ｎ）の単結晶Ｘ
線構造解析のデータをもとに作成し１こ分子図である。 図面の浄書 第１図 手続補正書（方式） ％式％ ｌ、事件の表示　　平成２年特許願第２１９９６２号２
、発明の名称　　新規な白金錯体および該錯体を有効成
分とする抗腫瘍剤 ３　補正をする者 事件との関係　　　　　特許出願人 任　所　　東京都吊“”６ｋ　白￥Ｍ三丁目４番１０号
４　補正命令の日付（発送日）　平成２年１１月２７日
５　補正の対象　　図面 ６、補正の内容　　適正な用紙を用いて十分に濃厚な黒
色で鮮明に描いたもの（第１図）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される白金錯体。
2. （２）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤。