JPH02258789A - 新規な白金錯体および該白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は抗ＩＩｌ！瘍活性を存し、抗腫瘍剤等の医薬品
として有用な白金錯体に関するしのである。

［従来の技術および課題］ 現在、抗腫瘍剤として種々の薬剤が臨床的に用いられて
いる。しかしこれらの薬剤は、作用効用、副作用等の問
題から決して満足できるらのではない。従って、より有
用な抗腫瘍剤の開発か望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者は上記の課題を解決すべく研究を行っており、
鋭意検討を行った結果、高い抗腫瘍効果を有する新規な
白金錯体を見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、下記式ｆ （ただし、Ｐｈはフェニル基を示す。）で表される白金
錯体および該白金錯体を育効成分とする抗ＩＩ！瘍剤で
ある。

本発明の新規な白金錯体（以下、本発明の化合物という
。）は、例えば次のようにして得ることができる。

すなわち、シス−ジクロロジアンミン白金（Ｕ）にＮ−
フェニルアセトアミドを加え、アルカリ水溶液にてｐＨ
を弱酸性に調整し、１〜５時間反応さ０−る。反応終了
後、冷却し沈澱させることにより目的物質を得ることが
できる。

アルカリ水溶液は、具体的には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等が挙げられるが、水酸化ナトリウムが好適
であり、ａ度は０．５Ｍ程度が良勢 い。

反応温度は室温でしよいが、収率、反応時間等を考慮に
入れて、加温し６０〜８０℃として行うのが適当である
。

なお本発明の化合物はイオンの形で作用を表すと考えら
れるが、通常は塩の形で存在する。従って本発明の化合
物として、例えば硝酸塩、塩酸塩等の薬理学に許容でき
る塩ら含まれることは言うまでもない。

次に本発明の化合物が、抗腫瘍効果を存することについ
て実験例を挙げて説明する。

実験例１ くマウス白血病Ｐ−３８８細胞に対する抗腫瘍性試験〉
マウス白血病Ｐ−３８８細胞ｌＸＩＯ３個を６週令の雄
性ＣＤＦ、マウスの腹腔内に移植し、その翌日から４日
おきに３回、後記実施例１で得た化合物を腹腔内に投与
した。同様に生理食塩水のみを投与したものをコントロ
ール群とした。

抗腫瘍作用の効果判定は次式で表されるように、後記実
施例Ｉで得た化合物投与群およびコントロール群の平均
生存日数から延命率（Ｔ　／Ｃ値）を求めた。

谷投与量におけるＴ／Ｃ値（％）を第１表に示す。

また、本発明の化合物のＩＣｓ。は０．６８ｕ９／Ｊで
あった。

以上の結果より、本発明の化合物に優れた抗腫瘍活性が
認められた。また、本実験において腎毒性等の副作用は
発現しなかった。

すなわち、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を示し、
抗腫瘍剤として有用である。

本発明の化合物の急性毒性試験をＴＣＲ系マウスを用い
て行ったところ、腹腔内投与の場合、ＬＤｓｏは２００
１ｇ／に’ｉであった。

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、慴剤等の非経口剤が挙げられる。

ＩＩＤ剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体計、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１〜６００１９を１日数回に
分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜府記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができろ。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カル」Ｃキシメヂルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆ジンチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、を者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日５〜２００　ｍｇまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるらのではない。

実施例１ ０．３ａＭシスージヒドロキシジアンミン白金（ＩＩ）
（ｃｉｓ　ＰＬ（ＮＨｓ）ｅ（ＯＨｚ）ｙ）水溶液に０
　、３　ｘＨのＮ−フェニルアセトアミドを８０℃水溶
液として加え、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐ
　Ｉ−Ｉを４．３とし、３時間、ｇＯでで反応させた。

溶液が青緑色となったところで、室温にて放冷すること
により生じる緑色の沈澱を濾過して果ぬた。この沈澱は
下記に示す理化学的性質により、 ［ＰＬ＝（ＮＨｓ）ｓ（ＣｓＨｓＮＯ）４］（Ｏｉｌ）
ｚ（ＮＨｓ）ｓの構造で表されるテトラ−μｍＮ−フェ
ニルアセトアミダトテトラキス（シス−ジアンミン）白
金（ＰｌａｔｉｎｕｍＮ−ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｔ
ｄｅ　ｂｌｕｅ）と決定した。

元素分析 計算値（％）：Ｃ：２２．９７．Ｈ：３．４７Ｎ：Ｌ　
２．１２ 実測値（％）：Ｃ：Ｉ　９．５６．Ｈ：３．１２Ｎ：Ｉ
Ｏ，７８ 赤外線吸収スペクトルν二２；ａ′□′＝２３８０．９
，１６０７．１．１３９２．８紫外線吸収スペクトルλ
、、。ｘＮＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐ＋＊　ｉｎ　ＣＤＣ１，） ２．８４　（ｓ　）、５．９９　（ｂｒｏａｄ）またこ
の化合物は反磁性であった。

実施例２ ■コーンスターチ　　　　　　５２９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５５１■ステアリン
酸マグネシウム　０，５９■実施例１７”得た化合物　
　　　２ｇ計　　　　　１００１ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打鍵機にて
圧縮成型して一部２００１９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例■で得た化合物４　Ｋｇが含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　９２．５ｇ■ステアリン酸
マグネソウム　０５９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　　５？ ■実施例１で得た化合物　　　　２２ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打鍵機にて圧縮成型して一部２００　Ｍ９の
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物４．−９が含
有されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用
する。

実施例４ ■結晶セルロース　　　　　４２．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０，５９■実施例１で得
た化合物　　　　２９ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　Ｋ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、実施例１で得た化合物４Ｒ９が含有
されており、成人１日３〜５０錠を数回にわけて服用す
る。

実施例５ ■コーンスターチ　　　　　　　９３９■ステアリン酸
マグネンウム　０５９ ■カルボキシメヂル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５９ ■実施例１で得た化合物　　　　１ｇ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１２には、実施例１で得た化合物１０ｘｙが
含有されており、成人１０１〜２０９を数回にわけて服
用する。

実施例６ ■結晶セルロース　　　　　　６９９ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液　３０ｇ ■実施例１で得た化合物　　　　１９ 計　　　　　１００ｇ 北記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して頚拉
斉１を得た。

この顧拉剤１ｇには、実施例Ｉで得た化合物１０ｍ２が
含存されており、成人１日１〜２０９を数回にわけて服
用する。

実施例７ ■コーンスターチ　　　　　９７．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９■実施例１で得た化合物　　　
　２ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００Ｒ９
を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、実施例１で得た化合物
４．　ｍｙが含存されており、成人１日３〜５０カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例９ ■注射用蒸留水　　　　　　　　適量 ■ブドウ！　　　　　　　　　　２００　Ｒ９■９■実
施で得た化合物　　１００　ｘｅｉ全量　　　　　　　
　　５戴 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｐｈはフェニル基を示す。） で表される新規な白金錯体。
2. （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし、Ｐｈはフェニル基を示す。） で表される新規な白金錯体を有効成分とする抗腫瘍剤。