JPH04108773A - 光学活性１―（ｐ―クロルフェニル）―１―（２―ピリジル）―３―ジメチルアミノプロパンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、ｄｌ−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（
２−ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、
ｄｔ−クロルフェニラミンと称する）から光学分割法に
より光学活性１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−
ピリジル）−３−ジメチルアミノプロパン（以下、クロ
ルフェニラミンと称する）を製造する方法に関する。

ｄ−クロルフェニラミンは、優れた抗ヒスタミン作用を
有し、現在医薬品として多量に使用されている。

〈従来の技術〉 従来知られているｄｅ−クロルフェニラミンの光学分割
法としては、ｄｔ−フェニルコハク酸をブルシンやキニ
ーネなどの光学活性の天然塩基を用いて光学分割し、得
られたｄ−フェニルコハク酸を用いてｄｅ−クロルフェ
ニラミンの光学分割を行う方法（米国特許第３０３０３
７１号明細書）およびＮ−）シルーＤ−アスパラギン酸
を用いてｄｅ−クロルフェニラミンの光学分割を行う方
法（特開昭４８−３６１７７号公報）などがある。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかしながら、従来知られている前者の方法は光学分割
剤自体を光学分割しなくてはならないという点で工業的
に有利な方法とはいいがたい。また、後者の方法は２０
℃にて３日間放置して塩を結晶化させなくてはならない
点でやはり実用性に乏しい。

〈課題を解決するための手段〉 そこで、本発明者らはｄｉ−クロルフェニラミンを工業
的に実用化可能な方法で分割することを目的として鋭意
検討した。

その結果、この目的は特定の光学活性カルボン酸を分割
剤として用いて光学分割することにより達成されること
が判った。

すなわち、本発明はｄｔ−クロルフェニラミンを次式（
Ｉｌ で示される光学活性酒石酸ｐ−クロルアニリド（以下、
ＰＣＴＡと称する）を分割剤として用いて光学分割する
ことを特徴とする光学活性クロルフェニラミンの製法で
ある。

以下、本発明の構成を詳しく説明する。

本発明で分割剤として用いる光学活性ＰＣＴＡは、光学
活性な酒石酸の誘導体であり、そのＤ体およびＬ体のい
ずれも用いることができる。

酒石酸のｐ−クロルアニリド化物はたとえば酒石酸に無
水酢酸を反応させて得られるジアセチル酒石酸無水物に
ｐ−クロルアニリンを反応させた後、加水分解すること
により高収率で得ることができきる。もちろん、これ以
外の方法で製造したものであっても何ら問題ない。また
、この分割剤は非常に安定な化合物であり分割回収の際
に分解、ラセミ化することはない。すなわち、本発明で
用いる分割剤は安価に工業的に入手可能な化合物である
。

本発明において、原料として用いられるｄｔ　−クロル
フェニラミンは、ｄ−クロルフェニラミンとぎ一クロル
フェニラミンとを等壷金むラセミ型混合物だけでなく、
いずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも
包含する。

ｄｔ−クロルフェニラミンの光学分割は次の手順と条件
で行う。

まず、溶媒中でｄｅ−クロルフェニラミン１モルに対し
て１．０〜３．０モル、好ましくは１．５〜２．５モル
の光学活性ＰＣＴＡを接触させてジアステレオマー塩を
つくる。この時、塩酸、硫酸、りん酸などの鉱酸あるい
は酢酸などの有機酸を共存させてもよい。鉱酸、有機酸
の使用量は分割剤と合せてｄｔ−クロルフェニラミン１
モルに対して０．１〜３．０モル、好ましくは１．５〜
２．５モル量である。

ここで使用する溶媒としては、ｄｔ−クロルフェニラミ
ンとＰＣＴＡを溶解するとともに溶液中でこれらの化合
物を化学的に変質せしめることなく、かつ、ジアステレ
オマー塩を析出せしめるものであればよい。たとえば、
エタノール、メタノールなどのアルコール類などが使用
できる。また、これらの溶媒は単独でも、また混合溶媒
として使用することもできる。さらに、これらの溶媒は
水との混合溶媒として使用することもできる。

ｄｔ〜クロルフェニラミンにＰＣＴＡを接触させる方法
としては、前記溶媒中にｄｔ−クロルフェニラミンを一
挙に加えてもよいし、順次加えてもよい。さらにあらか
じめｄｌ−クロルフェニラミンと分割剤とからつくった
塩を形成したのち、該溶媒中に溶解させてもよい。

次に、かくして得られたジアステレオマー塩を含む溶液
を冷却および／あるいは濃縮する。

すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から晶析し
てくる。

難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の
温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の範囲であればよ
く、目的に応じて適宜状められるが、通常は０℃から１
００℃の範囲で十分である。

難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過、遠心分離
などの通常の固液分離法によって容易に分離することが
できる。

一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母
液を冷却および／あるいは濃縮し、易溶性のジアステレ
オマー塩を析出せしめたのち、これを分離することもで
きる。

かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法で
分解することによって、ｄ−クロルフェニラミンまたは
ｌ−クロルフェニラミンと分割剤を分離・採取すること
ができる。

ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえば
水性溶媒中、酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。たとえばジアステレオマー塩を水中に溶解ま
たは分散させた中に硫酸や塩酸などの鉱酸を添加すると
水に難溶性の光学活性カルボン酸が析出し、ｄ−クロル
フェニラミンまたはｅ−クロルフェニラミンの鉱酸塩が
水中に溶解する。

通常の手段で分割剤を固液分離したのち、母液を濃縮・
晶析すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロルフ
ェニラミン鉱酸塩が得られる。さらに、得られた鉱酸塩
を水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液に加え、トル
エン、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出したのち、濃
縮・蒸留すればｄ−クロルフェニラミンまたはｌ−クロ
ルフェニラミンが得られる。

本発明で分割剤として用いるＰＣＴＡは難溶性であり、
ジアステレオマー塩溶液から高収率で回収することがで
き、しかも回収の過程で分解、ラセミ化することはない
。

つまりこの分割剤は光学活性が保持されているので再使
用して光学分割を行うことができる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

なお、実施例中クロルフェニラミンの光学純度（％ｅｅ
）は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　
Ｌ　Ｃ）により分析を行った。

カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　　ＡＤ （ダイセル） 移動層二ｎ−ヘキサン・イソプロパツール・ジエチルア
ミン混液 （９７，５：　２．５　＋　０．０２５）流　　　量：
　　１．　Ｏｍｌ／　ｌｌ１ｉｎ検出器：ＵＶ２５４ｎ
ｍ 保持時間：６体−１１，３ｍ１ｎ １体−１３，４ｍ１ｎ 実施例１ ｄｉ−クロルフェニラミン２７．４ｇ（０，１モル）、
Ｌ−ＰＣＴＡ５１．９　ｇ　（０，２モル）およびメタ
ノール３００ｍ１をフラスコに仕込み、約５０℃で３０
分間加温して溶解した。これを室温まで除冷し、さらに
室温で３０分間撹拌したのち、析出した結晶を炉別して
ｄ−クロルフェニラミンのＬ−ＰＣＴＡ塩の白色結晶３
１．２ｇを得た。

この結晶を水２００ｍ１、濃硫酸２０ｍ１の混液に懸濁
し、室温で強く撹拌すると結晶形が変化し、ＰＣＴＡの
白色結晶が析出した。撹拌を約１時間続けたのち、濾過
し、結晶を洗浄して乾燥し、２０ｇのＬ−ＰＣＴＡを得
た（回収率９８％）。

次いで母液に水酸化ナトリウムを加えて強塩基性にし、
遊離する油をクロロホルムで抽出し、水洗したのち濃縮
、蒸留して淡黄色油状のｄ−クロルフェニラミン１０．
５ｇを得た。用いたｄ−クロルフェニラミン量に対して
収率は７６．６％、ＨＰＬＣによる光学純度は９３％ｅ
ｅであった。

〈発明の効果〉 （Ｉ）本発明で使用する分割剤は安価な原料から高収率
で得られるため、工業的に給供可能な化合物である。

（２）本発明で使用する分割剤は化学的に非常に安定な
ため、ジアステレオマー塩溶液から極めて高収率でラセ
ミ化することなく回収することができるため、分割剤の
再使用が可能である。

（３）本発明方法は収率および光学純度（こお（為でも
従来方法と何ら孫色力（なく優れて０る。

（４）シたがって、本発明によれ（ｆ工業的番こ実用化
可能な光学活性クロルフェニラミンの製造方法が提供で
きる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｄｌ−１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジ
   ル）−３−ジメチルアミノプロパンを次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） で示される光学活性酒石酸ｐ−クロルアニリドを分割剤
   として用いて光学分割することを特徴とする光学活性１
   −（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリジル）−３
   −ジメチルアミノプロパンの製法。