JPH0412274B2 - - Google Patents
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- JPH0412274B2 JPH0412274B2 JP58197472A JP19747283A JPH0412274B2 JP H0412274 B2 JPH0412274 B2 JP H0412274B2 JP 58197472 A JP58197472 A JP 58197472A JP 19747283 A JP19747283 A JP 19747283A JP H0412274 B2 JPH0412274 B2 JP H0412274B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は置換された9H−８−オキソ−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン類、そ
れらの互変異性体およびそれらの塩に関する。こ
れらの化合物は哺乳動物における関節炎、脊椎炎
および腱炎のような炎症状態を治療するための抗
炎症剤として有用である。 各種の生物学的および化学療法的目的のために
有用なピリミド〔２，１−ｆ〕プリン類は米国特
許第3637684号および同第3770741号の各明細書に
記載されて既知である。 本発明の新規な置換された9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン
類は次式（）で示される化合物、その互変異性
体および医薬として適当なその塩であり、 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、１〜８個の炭素原子を有するオキソア
ルキル基、アリール基； アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 次の用語は、それがもし他に特記されない場合
には、以下のように定義される。 アルキル基または他の基のアルキル部分は直
鎖、分枝鎖またはそれらの組合せであつてよい。
アルキル基という用語にはメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基およびイソプロピル
基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、ジメチル
ブチル基おび類似の基のようなこれらの異性体が
含まれる。シクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオク
チル基のような基を意味する。アルケニル基、ア
ルキニル基およびシクロアルケニル基という用語
は類似の不飽和基を意味する。 アシル基という用語は有機酸からヒドロキシル
基を除去することにより誘導される基を意味す
る。好ましくはアルカン酸から誘導される。アシ
ルオキシアルキル基（R3）中のアシル基は２〜
５個の炭素原子を有するアルカン酸、好ましくは
酢酸から誘導される。アリール基はフエニル基、
ナフチル基、フエナントリル基または置換フエニ
ル基であり、ここでその可能な置換基は後で説明
される。 ここで使用される複素環式基はキノリニル基、
イソキノリニル基、ピリジニル基、チアゾリル
基、１，３，４−チアジアゾリル基およびチオフ
エニル基から選択される置換される置換または未
置換の複素環式基を意味する。 前述の置換フエニル基および置換複素環式基の
各々は１〜３個の置換基で置換されており、これ
らの置換基はそれぞれ無関係にハロゲン（すなわ
ち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、C1〜
C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、フエニル
基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、
ド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン類、そ
れらの互変異性体およびそれらの塩に関する。こ
れらの化合物は哺乳動物における関節炎、脊椎炎
および腱炎のような炎症状態を治療するための抗
炎症剤として有用である。 各種の生物学的および化学療法的目的のために
有用なピリミド〔２，１−ｆ〕プリン類は米国特
許第3637684号および同第3770741号の各明細書に
記載されて既知である。 本発明の新規な置換された9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン
類は次式（）で示される化合物、その互変異性
体および医薬として適当なその塩であり、 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、１〜８個の炭素原子を有するオキソア
ルキル基、アリール基； アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 次の用語は、それがもし他に特記されない場合
には、以下のように定義される。 アルキル基または他の基のアルキル部分は直
鎖、分枝鎖またはそれらの組合せであつてよい。
アルキル基という用語にはメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基およびイソプロピル
基、tert−ブチル基、ネオペンチル基、ジメチル
ブチル基おび類似の基のようなこれらの異性体が
含まれる。シクロアルキル基はシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオク
チル基のような基を意味する。アルケニル基、ア
ルキニル基およびシクロアルケニル基という用語
は類似の不飽和基を意味する。 アシル基という用語は有機酸からヒドロキシル
基を除去することにより誘導される基を意味す
る。好ましくはアルカン酸から誘導される。アシ
ルオキシアルキル基（R3）中のアシル基は２〜
５個の炭素原子を有するアルカン酸、好ましくは
酢酸から誘導される。アリール基はフエニル基、
ナフチル基、フエナントリル基または置換フエニ
ル基であり、ここでその可能な置換基は後で説明
される。 ここで使用される複素環式基はキノリニル基、
イソキノリニル基、ピリジニル基、チアゾリル
基、１，３，４−チアジアゾリル基およびチオフ
エニル基から選択される置換される置換または未
置換の複素環式基を意味する。 前述の置換フエニル基および置換複素環式基の
各々は１〜３個の置換基で置換されており、これ
らの置換基はそれぞれ無関係にハロゲン（すなわ
ち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、C1〜
C6アルコキシ基、C1〜C6アルキル基、フエニル
基、ヒドロキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、
【式】（C1〜C6アルキル）、−SO2−（C1〜C6
アルキル）、−Ｏ−（C3〜C8アルケニル）、−Ｏ−
（C3〜C8アルキニル）、−OCnH2n−フエニル（ｍ
は０〜４の整数）、C1〜C6アシルオキシ基、ヒド
ロキシ−（C1〜C6アルキル）−、（C1〜C6アシルオ
キシ）−（C1〜C6アルキル）−、シアノ（C1〜C6ア
ルキル）−、−CONH2、−CO2H、および−（C1〜
C4アルキル）−CO2（C1〜C4アルキル）から選択さ
れる。 本発明の好ましい具体例は次に定義される式(1)
の化合物およびそれらの医薬として適当な塩であ
り、ここで R1およびR2は同一または異なつて１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基、３〜８個の炭素原
子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、フエニル基； フエニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
フエニル基、ピリジル基、チエニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、フエニル基、ピリジル基またはチエニル基
で置換された（１〜８個の炭素原子を有する）ア
ルキル基であり； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 本発明のさらに好ましい具体例は次に定義され
る式（）の化合物およびそれらの医薬として適
当な塩であり、ここで R1およびR2は同一または異なつて１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基であり； R3は水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜５個の炭素原子を有するアルケニル
基、シクロヘキセニル基、３個の炭素原子を有す
るアルキニル基、４個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル基、フエニル基； フエニル基、ヒドロキシ基またはシアノ基で置
換された（１または２個の炭素原子を有する）ア
ルキル基； −CH2−CH2−Ｎ−（CH3）2、−CH2C（Ｏ）OH、
−CH2C（Ｏ）OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−
CH2CH2SCH2CH3または−CO2C2H5であり； R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
フエニル基、フルオロ置換フエニル基； シクロヘキシル基、（未置換またはフルオロ、
クロロまたはメトキシ基で置換された）フエニル
基、チエニル基またはピリジル基で置換された
（１または２個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R5は水素、アセチル基またはメチル基である。 本発明の特に重要な具体例はR1およびR2が先
に定義した通りであり、R3がｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基または３−メチル−２−ブテニル基
であり、R4がベンジル基またはｐ−フルオロベ
ンジル基であり、R5が水素である式（）の化
合物およびそれらの医薬として適当な塩であり、
特にR1とR2がメチル基であるものである。 R5が水素である本発明化合物はその性質が酸
性であるので、それらは医薬として適当な金属塩
またはアミン塩を形成するだろう。そのような金
属の例にはリチウム、ナトリウムおよびカリウム
のようなアルカリ金属およびマグネシウムやカル
シウムのようなアルカリ土類金属がある。他の金
属塩、例えばアルミニウム塩、亜鉛塩、鉄塩およ
び銅塩もまた本発明の範囲内に含まれる。一般に
ナトリウム塩が好ましい（すなわちR5がNa+で
置換されている式（）の化合物）。アミン塩は
第一、第二または第三アミン類から誘導されるも
のである。適当なアミンの例にはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミ
ン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エ
チレンジアミン、ジエチレントリアミンおよび約
18個までの炭素原子を有する類似の脂肪族、脂環
族およびアリール脂肪族アミン類、および複素環
式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体（例えば１−メチルピペリジン、４−エ
チルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、
２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンおよび類似の化合
物）、および水溶解性または親水性の基を有する
アミン類、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エタ
ノールアミン、エチルジエタノールアミン、ｎ−
ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタ
ノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロ
パンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−
（ｐ−テトラミルフエニル）ジエタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルコサミンおよび類似の化合物が含まれる。
好ましいアミンはエチレンジアミン、１−メチル
ピペリジン、４−エチルモルホリン、モノ−、ジ
−、およびトリ−エタノールアミン、エチルジエ
タノールアミン、２−アミノ−２−エチル−１，
３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグ
ルカミンおよびＮ−メチルグルコサミンである。
さらに好ましいアミンはエチレンジアミン、モノ
−、ジ−およびトリ−エタノールアミン、２−ア
ミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび
Ｎ−メチルグルカミンである。 同様にR3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OHである式
（）の化合物からも塩が形成される。 また、式（）の化合物は無機酸または有機酸
と非毒性の医薬として適当な酸付加塩を形成する
ことができる。“非毒性の医薬として適当な酸付
加塩”とは通常の治療投与量で毒性を示さない塩
を意味する。そのような塩の例には塩酸、硫酸、
燐酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
マレイン酸、安息香酸、シクロプロピルカルボン
酸、アダマンチルカルボン酸、ラウリルスルホン
酸、グルコヘプトン酸、ステアリン酸、ラクトビ
オン酸よび類似の酸との塩がある。 R5が水素である式（）の化合物は式（Ａ）
で示される互変異性体として存在することがで
き、 ここでR5は水素である。“式（）の化合物の
互変異性体”という用語はR5が水素、２〜８個
の炭素原子を有するアシル基または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である式（Ａ）の化
合物を包含する。 また、次に定義される式（）の化合物、それ
らの互変異性体および医薬として適当なそれらの
塩も興味があるものであり、ここで R1およびR2は同一または異なつて水素、１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基、３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜８個の
炭素原子を有するアルケニル基、アリール基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、アシルオキシアルキル基（そのアシル基
およびアルキル基はおのおの１〜８個の炭素原子
を有し、そのアシルオキシアルキル基は全部で２
〜12個の炭素原子を有する）、１〜８個の炭素原
子を有するオキソアルキル基、アリール基； アリール基、シアノ基、ハロゲンまたは複素環
式基で置換された（１〜８個の炭素原子を有す
る）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜６個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓ、S+−O-、SO2または−Ｎ−
CpH2p+1であり、ｐは０〜４の整数である）であ
り； R4は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、アリール基、複素環式基； アリール基または複素環式基で置換された（１
〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であり； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 本発明の化合物は当該技術分野において知られ
ている各種の方法により製造することができ、 Ａ R5が水素でありかつR1、R2、R3およびR4が
先に定義した通りである上記化合物の製造にお
いて： 式（）で示される８−アミノキサンチン をR3−置換マロン酸の反応性誘導体と反応させ
る。 この方法は、例えば、８−アミノキサンチン
（）をナトリウムメトキシドのような塩基の存
在下に高温でR3−置換マロン酸のジエステル、
好ましくはそのジエチルエステルと反応させるこ
とにより実施することができる（方法A1）。この
方法（A1）は特にR3が水素、アルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基お
よび−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（Ｘは−Ｎ−Cp
H2p+1である）である化合物を製造するのに有利
である。この方法はR3がアルケニル基、アルキ
ニル基または−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ＸはＯ、
Ｓ、S+−O-またはSO2である）である化合物を
製造するには適さない。 この方法で出発物質として使用される８−アミ
ノキサンチン（）例えば次のような既知方法に
従つて製造される。 式（）の尿素は等モル量のアミン（R1−
NH2またはR2−NH2）を不活性溶媒（例えばク
ロロホルム）中イソシアネート（R2−Ｎ＝Ｃ＝
ＯまたはR1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と反応させることに
より製造される。 式（）の化合物はよく知られているトラウベ
のプリン合成法またはその変法により製造され
る。溶媒として氷酢酸を使用して、等モル量の式
（）の化合物とシアノ酢酸を２当量の無水酢酸
と共に60℃に加熱する。２〜８時間後にできるだ
け多くの酢酸と無水酢酸とを真空下に60℃で除去
する。生じた混合物は水の中に注ぎ、例えば固体
の炭酸ナトリウムで塩基性にする。その混合物を
１〜４時間沸騰させてその後冷却する。放置して
固体を生じさせ、その固体を過して精製する
か、もしくは油状物を生じさせ、それを抽出して
精製する。式（）の化合物において、R1とR2
が異なる場合に、式（）で示される２つの異な
つた化合物が生成する。
（C3〜C8アルキニル）、−OCnH2n−フエニル（ｍ
は０〜４の整数）、C1〜C6アシルオキシ基、ヒド
ロキシ−（C1〜C6アルキル）−、（C1〜C6アシルオ
キシ）−（C1〜C6アルキル）−、シアノ（C1〜C6ア
ルキル）−、−CONH2、−CO2H、および−（C1〜
C4アルキル）−CO2（C1〜C4アルキル）から選択さ
れる。 本発明の好ましい具体例は次に定義される式(1)
の化合物およびそれらの医薬として適当な塩であ
り、ここで R1およびR2は同一または異なつて１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基、３〜８個の炭素原
子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、フエニル基； フエニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
フエニル基、ピリジル基、チエニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、フエニル基、ピリジル基またはチエニル基
で置換された（１〜８個の炭素原子を有する）ア
ルキル基であり； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 本発明のさらに好ましい具体例は次に定義され
る式（）の化合物およびそれらの医薬として適
当な塩であり、ここで R1およびR2は同一または異なつて１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基であり； R3は水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、３〜５個の炭素原子を有するアルケニル
基、シクロヘキセニル基、３個の炭素原子を有す
るアルキニル基、４個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル基、フエニル基； フエニル基、ヒドロキシ基またはシアノ基で置
換された（１または２個の炭素原子を有する）ア
ルキル基； −CH2−CH2−Ｎ−（CH3）2、−CH2C（Ｏ）OH、
−CH2C（Ｏ）OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−
CH2CH2SCH2CH3または−CO2C2H5であり； R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
フエニル基、フルオロ置換フエニル基； シクロヘキシル基、（未置換またはフルオロ、
クロロまたはメトキシ基で置換された）フエニル
基、チエニル基またはピリジル基で置換された
（１または２個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R5は水素、アセチル基またはメチル基である。 本発明の特に重要な具体例はR1およびR2が先
に定義した通りであり、R3がｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基または３−メチル−２−ブテニル基
であり、R4がベンジル基またはｐ−フルオロベ
ンジル基であり、R5が水素である式（）の化
合物およびそれらの医薬として適当な塩であり、
特にR1とR2がメチル基であるものである。 R5が水素である本発明化合物はその性質が酸
性であるので、それらは医薬として適当な金属塩
またはアミン塩を形成するだろう。そのような金
属の例にはリチウム、ナトリウムおよびカリウム
のようなアルカリ金属およびマグネシウムやカル
シウムのようなアルカリ土類金属がある。他の金
属塩、例えばアルミニウム塩、亜鉛塩、鉄塩およ
び銅塩もまた本発明の範囲内に含まれる。一般に
ナトリウム塩が好ましい（すなわちR5がNa+で
置換されている式（）の化合物）。アミン塩は
第一、第二または第三アミン類から誘導されるも
のである。適当なアミンの例にはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミ
ン、ジブチルアミン、トリイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルヘキシルアミン、デシルアミン、ドデ
シルアミン、アリルアミン、クロチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニ
ルエチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エ
チレンジアミン、ジエチレントリアミンおよび約
18個までの炭素原子を有する類似の脂肪族、脂環
族およびアリール脂肪族アミン類、および複素環
式アミン類、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジンおよびそれらの低級アルキ
ル誘導体（例えば１−メチルピペリジン、４−エ
チルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、
２−メチルピロリジン、１，４−ジメチルピペラ
ジン、２−メチルピペリジンおよび類似の化合
物）、および水溶解性または親水性の基を有する
アミン類、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エタ
ノールアミン、エチルジエタノールアミン、ｎ−
ブチルエタノールアミン、２−アミノ−１−ブタ
ノール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロ
パンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、Ｎ−
（ｐ−テトラミルフエニル）ジエタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチ
ルグルコサミンおよび類似の化合物が含まれる。
好ましいアミンはエチレンジアミン、１−メチル
ピペリジン、４−エチルモルホリン、モノ−、ジ
−、およびトリ−エタノールアミン、エチルジエ
タノールアミン、２−アミノ−２−エチル−１，
３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、ガラクタミン、Ｎ−メチルグ
ルカミンおよびＮ−メチルグルコサミンである。
さらに好ましいアミンはエチレンジアミン、モノ
−、ジ−およびトリ−エタノールアミン、２−ア
ミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび
Ｎ−メチルグルカミンである。 同様にR3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OHである式
（）の化合物からも塩が形成される。 また、式（）の化合物は無機酸または有機酸
と非毒性の医薬として適当な酸付加塩を形成する
ことができる。“非毒性の医薬として適当な酸付
加塩”とは通常の治療投与量で毒性を示さない塩
を意味する。そのような塩の例には塩酸、硫酸、
燐酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、
マレイン酸、安息香酸、シクロプロピルカルボン
酸、アダマンチルカルボン酸、ラウリルスルホン
酸、グルコヘプトン酸、ステアリン酸、ラクトビ
オン酸よび類似の酸との塩がある。 R5が水素である式（）の化合物は式（Ａ）
で示される互変異性体として存在することがで
き、 ここでR5は水素である。“式（）の化合物の
互変異性体”という用語はR5が水素、２〜８個
の炭素原子を有するアシル基または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である式（Ａ）の化
合物を包含する。 また、次に定義される式（）の化合物、それ
らの互変異性体および医薬として適当なそれらの
塩も興味があるものであり、ここで R1およびR2は同一または異なつて水素、１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基、３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル基、３〜８個の
炭素原子を有するアルケニル基、アリール基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、アシルオキシアルキル基（そのアシル基
およびアルキル基はおのおの１〜８個の炭素原子
を有し、そのアシルオキシアルキル基は全部で２
〜12個の炭素原子を有する）、１〜８個の炭素原
子を有するオキソアルキル基、アリール基； アリール基、シアノ基、ハロゲンまたは複素環
式基で置換された（１〜８個の炭素原子を有す
る）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜６個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓ、S+−O-、SO2または−Ｎ−
CpH2p+1であり、ｐは０〜４の整数である）であ
り； R4は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、アリール基、複素環式基； アリール基または複素環式基で置換された（１
〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であり； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である。 本発明の化合物は当該技術分野において知られ
ている各種の方法により製造することができ、 Ａ R5が水素でありかつR1、R2、R3およびR4が
先に定義した通りである上記化合物の製造にお
いて： 式（）で示される８−アミノキサンチン をR3−置換マロン酸の反応性誘導体と反応させ
る。 この方法は、例えば、８−アミノキサンチン
（）をナトリウムメトキシドのような塩基の存
在下に高温でR3−置換マロン酸のジエステル、
好ましくはそのジエチルエステルと反応させるこ
とにより実施することができる（方法A1）。この
方法（A1）は特にR3が水素、アルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基お
よび−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（Ｘは−Ｎ−Cp
H2p+1である）である化合物を製造するのに有利
である。この方法はR3がアルケニル基、アルキ
ニル基または−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ＸはＯ、
Ｓ、S+−O-またはSO2である）である化合物を
製造するには適さない。 この方法で出発物質として使用される８−アミ
ノキサンチン（）例えば次のような既知方法に
従つて製造される。 式（）の尿素は等モル量のアミン（R1−
NH2またはR2−NH2）を不活性溶媒（例えばク
ロロホルム）中イソシアネート（R2−Ｎ＝Ｃ＝
ＯまたはR1−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と反応させることに
より製造される。 式（）の化合物はよく知られているトラウベ
のプリン合成法またはその変法により製造され
る。溶媒として氷酢酸を使用して、等モル量の式
（）の化合物とシアノ酢酸を２当量の無水酢酸
と共に60℃に加熱する。２〜８時間後にできるだ
け多くの酢酸と無水酢酸とを真空下に60℃で除去
する。生じた混合物は水の中に注ぎ、例えば固体
の炭酸ナトリウムで塩基性にする。その混合物を
１〜４時間沸騰させてその後冷却する。放置して
固体を生じさせ、その固体を過して精製する
か、もしくは油状物を生じさせ、それを抽出して
精製する。式（）の化合物において、R1とR2
が異なる場合に、式（）で示される２つの異な
つた化合物が生成する。
【式】および
【式】
これらの化合物は分別結晶またはクロマトグラ
フイー（例えばカラムまたはHPLC）により分離
される。 精製した６−アミノウラシル化合物（）はそ
れを亜硝酸ナトリウム（１当量）と混合して、氷
酢酸を添加しながらエタノール／水中で沸騰させ
ることにより式（）で示される５−ニトロソ−
６−アミノウラシルに転化する。そのニトロソ化
合物は沈澱させて過し、水で洗浄後乾燥する。 その６−アミノ−５−ニトロソラウシル化合物
（）は暖めながら過剰量のアンモニウム多硫化
物溶液を使用することにより水性懸濁液中で式
（）で示される相当する５−アミノ化合物に還
元される。反応液の色が消失した時その混合物を
冷却し、上澄み液をデカントして除く。残留物は
塩化メチレンに溶解し、乾燥して蒸発させる。そ
の粗生成物は次の工程で使用される。 ５，６−ジアミノウラシル化合物（）は過剰
のギ酸と共に１〜４時間120〜150℃に加熱し、次
いで夜通し室温で放置する。その後大部分の酸を
除去し（75℃、減圧）、残留物は熱メタノールに
溶解して過する。式（）で示される生成物は
冷却して生じた固体を過するか、もしくはメタ
ノールを蒸発させることにより単離される。 ６−アミノ−５−ホルムアミドウラシル化合物
（）は起泡がやむまで（10〜60分間）250〜285
℃で加熱する。次いで冷却し、式（XI）で示され
る粗生成物を例えばMeOH／H2Oで再結晶する。 キサンチン化合物（XI）は氷酢酸に溶解する。
その溶液を徐々に100℃まで暖めて、その間薄層
クロマトグラフイーが出発物質の消滅を示すまで
酢酸中臭素含有液溶をゆつくりと添加する。その
反応混合物を水中に注ぎ、過し、必要なら再結
晶して、式（）で示される生成化合物を単離す
る。その８−ブロモキサンチン化合物（）は高
温で過剰のアミンと加熱することにより式（）
で示される８−置換−アミノ−キサンチンに転化
される。 方法Ａはまた８−アミノキサンチン（）を
R3−置換マロン酸ハロゲン化物（好ましくは塩
化物）の半エステルと適当な溶媒（例えばジオキ
サンとアセトニトリルの混合溶媒）中で高温にお
いて反応させることにより実施することができる
（方法A2）。この方法はR3が水素である化合物の
製造に特に有利である。R3がアルケニル基、ア
ルキニル基または−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（Ｘ
はＯ、Ｓ、S+−O-またはSO2である）である化
合物の製造には使用できない。 方法Ａはまた８−アミノキサンチン（）を
R3−置換マロン酸のジエステル（好ましくはジ
エチルエステル）と化学量論量の塩基（例えば水
素化ナトリウム）と共に有機溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミド）中で反応させることにより実施
することができる（方法A3）。 Ｂ R1、R2およびR4が先に定義した通りであり、
R5が水素であり、R3がメチル基、エチル基、
プロピル基、３〜８個の炭素原子を有するアル
ケニル基、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル基、３〜８個の炭素原子を有するア
ルキニル基；シクロプロピル基、（５〜８個の
炭素原子を有する）シクロアルケニル基、アリ
ール基またはシアノ基で置換された（１〜８個
の炭素原子を有する）アルキル基；または −CH2−Ｃ（Ｏ）OR8（ここでR8は１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基である）であり； ここでアルケニル基、シクロアルケニル基、ア
ルキニル基および置換アルキル基の場合には、
不飽和結合または−CN基もしくはアリール基
のそれぞれに対してα−位置にある炭素原子が
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン（）の７−位
の炭素原子に結合している式（）の化合物
は、R1、R2、R4およびR5が先に定義した通り
でありかつR3が水素である式（）の化合物
を化合物hal−R3（）（halはハロゲンであ
り、好ましくは臭素である）と反応させること
により製造される。その反応は次の反応式で示
される。 R3がアルケニル基、シクロアルケニル基、ア
ルキニル基または置換アルキル基である化合物
（）の場合に、そのハロゲンは不飽和結合、
−CN基またはアリール基のそれぞれに対して
２−位置にあるという点に注意すべきである。 この方法は式（XII）の化合物またはそのナト
リウム塩を水素化ナトリウムの存在下に中性有
機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で化
合物hal−R3（）と反応させることにより
実施される。 Ｃ R1およびR2が同一または異なつて水素、１
〜８個の炭素原子を有するアルキル基、４〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリ
ール基； （４〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換され
た（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R3が２〜８個の炭素原子を有するアルキル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基であり； R4が水素、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル基、アリール基、複素環式基； （４〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換され
た（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R5が水素、２〜８個の炭素原子を有するア
シル基または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である式（）の化合物またはそれらの
互変異性体は、R1、R2、R4およびR5が先に定
義した通りでありかつR3が２〜８個の炭素原
子を有するアルケニル基、５〜８個の炭素原子
を有するシクロアルケニル基または３〜８個の
炭素原子を有するアルキニル基である相当する
式（）の化合物もしくはそれらの互変異性体
を水素添加することにより製造される。 上記方法のいずれかにより得られた化合物は１
つまたはそれ以上の次の後処理に供せられる。 R5が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である式（）の化合物またはそれらの互変
異性体の製造において： R5が水素でありかつR1、R2、R3およびR4が先
に定義した通りである式（）の化合物または
それらの互変異性体をアルキル化する。このア
ルキル化反応はその化合物をジアゾアルカン
（ここでアルキル基は所望のR5−基である）と
反応させることにより実施される。 R3がヒドロキシ置換アルキル基である式
（）の化合物またはそれらの互変異性体をエ
ステル化して相当するアシルオキシアルキル化
合物を製造する。 式（）の化合物およびそれらの互変異性体
は塩形成に供せられる。これらの化合物は先に
述べた酸と反応した場合に医薬として適当な酸
付加塩を形成する。R5が水素でありかつ／ま
たR3が−（CH2）pＣ（Ｏ）OHである化合物は先
に述べた所望の塩基と反応して、その水素がカ
チオンで置換された塩を形成する。 R3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OR8である式（）の
化合物またはそれらの互変異性体を標準条件下
（例えば、水素化ホウ素リチウムを使用）に還
元して相当する−（CH2）rCH2OH化合物を製造
する。 次の実施例は本発明化合物の製造を例示するも
のである。 実施例 １ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−ｎ−プロピル−9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオ
ン ８−ブロモテオフイリン１当量とベンジルアミ
ン３〜４当量の混合物を薄層クロマトグラフイー
が出発化合物の残存を示さなくなるまで160〜180
℃で加熱した。冷却後、エタノールと水を用いて
細かくすりつぶし、８−ベンジルアミノ−テオフ
イリンを得た。（所望ならば、この反応は密閉容
器中で実施される。） その８−ベンジルアミノ−テオフイリン（10
ｇ）をｎ−プロピルマロン酸ジエチル（65ml）に
懸濁させた。ナトリウムメトキシド（0.7ｇ）を
加えて、約200℃（浴温度）で加熱撹拌した。デ
イーン−スタークのトラツプを用いて生成したエ
タノールを分離した。約４〜６時間後、出発物質
がもはや存在しなくなるまで（薄層クロマトグラ
フイーにより監視）浴温度を約215℃にあげた。 60℃以下に冷却してエタノールを加えた。撹拌
して細かくすりつぶし、その後過し、洗浄して
空気乾燥させた。その生成物をアセトニトリル
（約60部）から再結晶した。エーテルで洗浄し、
70〜75℃で真空乾燥して融点が217℃の表題化合
物を得た。 実施例 ２ ７−（２−アセトキシエチル）−９−ベンジル−
１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−9H−８
−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
２，４−ジオン ９−ベンジル−１，３−ジメチル−７−（２−
ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシ−9H−８−
オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４
−ジオン（１ｇ）を０℃でピリジン（10ml）に懸
濁させた。無水酢酸（３ml）を添加して、夜通し
０〜５℃で撹拌した。氷水に注いで過し、洗浄
し、再結晶（MeOH／H2O）して表題化合物を
得た。 実施例 ３ ９−（４−フルオロベンジル）−１，３，７−ト
リメチル−６−アセトキシ−9H−８−オキソ
−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジ
オン ９−（４−フルオロベンジル）−１，３，７−ト
リメチル−６−ヒドロキシ−9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン
（１ｇ）を無水酢酸（８ml）含有ピリジン（20ml）
に溶解した。この溶液を夜通し還流下に加熱し、
その後10％HCl溶液に注いだ。固形分を洗浄し、
乾燥し、塩化メチレン（95％）：アセトン（５％）
を用いてシリカゲルでのクロマトグラフにかけて
半水和物として融点が230.5℃の表題化合物を得
た。 同様な方法で、R5がアロイル基を含むアシル
基である本発明化合物を製造することができる。 実施例 ４ １，３−ジメチル−６−メトキシ−９−フエニ
ルメチル−７−ｎ−プロピル−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−２，４，８−（1H，3H，
9H）トリオン ０℃でクロロホルム200mlに溶解した１，３−
ジメチル−６−ヒドロキシ−９−フエニルメチル
−７−ｎ−プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プ
リン−２，４，８−（1H，3H，9H）トリオン
（３ｇ）をジアゾメタンのエーテル溶液と処理し
た。この溶液を０℃で1.5時間撹拌し、過剰のジ
アゾメタンを酢酸を添加して分解した。クロロホ
ルム溶液は炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄
し、クロロホルムを減圧下に除去した。得られた
固体を１％メタノール−クロロホルム溶液を使用
してシリカゲルのクロマトグラフにかけ、融点が
199〜201℃である表題化合物を得た。 実施例 ５ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−７−（β−
エトキシエチル）−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）トリオン 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド104ml中８
−ベンジルアミノテオフイリン7.43ｇ（26.0ミリ
モル）含有懸濁液を撹拌しながら、これに60％水
素化ナトリウム分散液1.19ｇ（29.0ミリモル）を
10分間にわたつて少量づつ加えた。この混合物は
窒素下に30分間50℃で加熱して、その後β−エト
キシエチルマロン酸ジエチルエステル13.3ｇ
（57.0ミリモル）を添加した。生じた混合物は窒
素下に約37時間150℃で加熱し、次いで冷却させ
た。溶媒を真空除去して、半固形残留物はクロロ
ホルム250mlおよび水100mlで処理して3M塩酸で
酸性にした。有機層を分離し、水相はクロロホル
ム100mlづつで２回抽出した。クロロホルム抽出
物を合わせて水100mlで３回およびブライン125ml
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真
空下に溶媒を除去した。残留物はエーテルで細か
くすりつぶして過した。こうして得られた粗生
成物を最初にクロロホルムで溶離し、次いで５％
アンモニア含有クロロホルムで溶離して、シリカ
ゲルでのクロマトグラフにかけた。融点が156.5
〜157.5℃の表題化合物が得られた。 実施例 ６ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４，８−（1H，3H，9H）トリオン ジオキサン−アセトニトリル１：１の混合溶液
600ml中８−ベンジルアミノテオフイリン30ｇ
（0.105モル）および塩化マロニルエチル35.1ｇ
（0.232モル）の混合物を撹拌しながら窒素下に８
−ベンジルアミノテオフイリンが消費されるまで
（約3.5時間）還流させた。 その反応混合物を室温まで冷却してエーテル
800ml中に注いだ。生じた沈殿物を過してエー
テルで洗浄し、融点205.5〜209℃の表題化合物を
得た。 実施例 ７ 化合物（）のナトリウム塩は一般に上に示
すようにその場で形成され、別法としては前もつ
て形成した化合物（）の塩を使用してもよ
い。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物（
）（溶液または懸濁液）に１当量の水素化ナト
リウムを加え、その混合物を窒素雰囲気下に室温
で15〜30分撹拌した。わずかに過剰のR3Brをそ
の後加えて、その混合物を窒素雰囲気下に表に示
した温度で撹拌させた。 反応の終りの時点で、その混合物は次に示す２
つの方法のうちのいずれかで仕上げ操作をした。 方法Ａ：反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した湿
り気のある固体を集めてクロロホルムに溶解
した。そのクロロホルム溶液を水で洗浄し、
乾燥（MgSO4またはNa2SO4）し、真空下に
溶媒を除去してシリカゲルでのクロマトグラ
フにかけ、その後再結晶させた。 方法Ｂ：反応混合物からDMFを真空下に除去し、
その残留物をエーテルで細かくすりつぶし
た。固形分を過し、それらをクロロホルム
−メタノール−アンモニアに溶解してシリカ
ゲルでのクロマトグラフにかけ、再結晶させ
た。 こうして得られた化合物はそれらのナトリウム
塩に変換した。精製した遊離酸形の化合物を１当
量よりわずかに少ない水酸化ナトリウム含有水溶
液中で約２時間室温において撹拌した。その混合
物を過し、液を凍結乾燥させてナトリウム塩
を得た。 式（）の化合物は次の第１表に示すように
この実施例に従つて製造された。（物理的データ
は第表に示す。）
フイー（例えばカラムまたはHPLC）により分離
される。 精製した６−アミノウラシル化合物（）はそ
れを亜硝酸ナトリウム（１当量）と混合して、氷
酢酸を添加しながらエタノール／水中で沸騰させ
ることにより式（）で示される５−ニトロソ−
６−アミノウラシルに転化する。そのニトロソ化
合物は沈澱させて過し、水で洗浄後乾燥する。 その６−アミノ−５−ニトロソラウシル化合物
（）は暖めながら過剰量のアンモニウム多硫化
物溶液を使用することにより水性懸濁液中で式
（）で示される相当する５−アミノ化合物に還
元される。反応液の色が消失した時その混合物を
冷却し、上澄み液をデカントして除く。残留物は
塩化メチレンに溶解し、乾燥して蒸発させる。そ
の粗生成物は次の工程で使用される。 ５，６−ジアミノウラシル化合物（）は過剰
のギ酸と共に１〜４時間120〜150℃に加熱し、次
いで夜通し室温で放置する。その後大部分の酸を
除去し（75℃、減圧）、残留物は熱メタノールに
溶解して過する。式（）で示される生成物は
冷却して生じた固体を過するか、もしくはメタ
ノールを蒸発させることにより単離される。 ６−アミノ−５−ホルムアミドウラシル化合物
（）は起泡がやむまで（10〜60分間）250〜285
℃で加熱する。次いで冷却し、式（XI）で示され
る粗生成物を例えばMeOH／H2Oで再結晶する。 キサンチン化合物（XI）は氷酢酸に溶解する。
その溶液を徐々に100℃まで暖めて、その間薄層
クロマトグラフイーが出発物質の消滅を示すまで
酢酸中臭素含有液溶をゆつくりと添加する。その
反応混合物を水中に注ぎ、過し、必要なら再結
晶して、式（）で示される生成化合物を単離す
る。その８−ブロモキサンチン化合物（）は高
温で過剰のアミンと加熱することにより式（）
で示される８−置換−アミノ−キサンチンに転化
される。 方法Ａはまた８−アミノキサンチン（）を
R3−置換マロン酸ハロゲン化物（好ましくは塩
化物）の半エステルと適当な溶媒（例えばジオキ
サンとアセトニトリルの混合溶媒）中で高温にお
いて反応させることにより実施することができる
（方法A2）。この方法はR3が水素である化合物の
製造に特に有利である。R3がアルケニル基、ア
ルキニル基または−アルキル−Ｘ−CoH2o+1（Ｘ
はＯ、Ｓ、S+−O-またはSO2である）である化
合物の製造には使用できない。 方法Ａはまた８−アミノキサンチン（）を
R3−置換マロン酸のジエステル（好ましくはジ
エチルエステル）と化学量論量の塩基（例えば水
素化ナトリウム）と共に有機溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミド）中で反応させることにより実施
することができる（方法A3）。 Ｂ R1、R2およびR4が先に定義した通りであり、
R5が水素であり、R3がメチル基、エチル基、
プロピル基、３〜８個の炭素原子を有するアル
ケニル基、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル基、３〜８個の炭素原子を有するア
ルキニル基；シクロプロピル基、（５〜８個の
炭素原子を有する）シクロアルケニル基、アリ
ール基またはシアノ基で置換された（１〜８個
の炭素原子を有する）アルキル基；または −CH2−Ｃ（Ｏ）OR8（ここでR8は１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基である）であり； ここでアルケニル基、シクロアルケニル基、ア
ルキニル基および置換アルキル基の場合には、
不飽和結合または−CN基もしくはアリール基
のそれぞれに対してα−位置にある炭素原子が
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン（）の７−位
の炭素原子に結合している式（）の化合物
は、R1、R2、R4およびR5が先に定義した通り
でありかつR3が水素である式（）の化合物
を化合物hal−R3（）（halはハロゲンであ
り、好ましくは臭素である）と反応させること
により製造される。その反応は次の反応式で示
される。 R3がアルケニル基、シクロアルケニル基、ア
ルキニル基または置換アルキル基である化合物
（）の場合に、そのハロゲンは不飽和結合、
−CN基またはアリール基のそれぞれに対して
２−位置にあるという点に注意すべきである。 この方法は式（XII）の化合物またはそのナト
リウム塩を水素化ナトリウムの存在下に中性有
機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で化
合物hal−R3（）と反応させることにより
実施される。 Ｃ R1およびR2が同一または異なつて水素、１
〜８個の炭素原子を有するアルキル基、４〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アリ
ール基； （４〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換され
た（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R3が２〜８個の炭素原子を有するアルキル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基であり； R4が水素、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル基、アリール基、複素環式基； （４〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換され
た（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基
であり； R5が水素、２〜８個の炭素原子を有するア
シル基または１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である式（）の化合物またはそれらの
互変異性体は、R1、R2、R4およびR5が先に定
義した通りでありかつR3が２〜８個の炭素原
子を有するアルケニル基、５〜８個の炭素原子
を有するシクロアルケニル基または３〜８個の
炭素原子を有するアルキニル基である相当する
式（）の化合物もしくはそれらの互変異性体
を水素添加することにより製造される。 上記方法のいずれかにより得られた化合物は１
つまたはそれ以上の次の後処理に供せられる。 R5が１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である式（）の化合物またはそれらの互変
異性体の製造において： R5が水素でありかつR1、R2、R3およびR4が先
に定義した通りである式（）の化合物または
それらの互変異性体をアルキル化する。このア
ルキル化反応はその化合物をジアゾアルカン
（ここでアルキル基は所望のR5−基である）と
反応させることにより実施される。 R3がヒドロキシ置換アルキル基である式
（）の化合物またはそれらの互変異性体をエ
ステル化して相当するアシルオキシアルキル化
合物を製造する。 式（）の化合物およびそれらの互変異性体
は塩形成に供せられる。これらの化合物は先に
述べた酸と反応した場合に医薬として適当な酸
付加塩を形成する。R5が水素でありかつ／ま
たR3が−（CH2）pＣ（Ｏ）OHである化合物は先
に述べた所望の塩基と反応して、その水素がカ
チオンで置換された塩を形成する。 R3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OR8である式（）の
化合物またはそれらの互変異性体を標準条件下
（例えば、水素化ホウ素リチウムを使用）に還
元して相当する−（CH2）rCH2OH化合物を製造
する。 次の実施例は本発明化合物の製造を例示するも
のである。 実施例 １ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−ｎ−プロピル−9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオ
ン ８−ブロモテオフイリン１当量とベンジルアミ
ン３〜４当量の混合物を薄層クロマトグラフイー
が出発化合物の残存を示さなくなるまで160〜180
℃で加熱した。冷却後、エタノールと水を用いて
細かくすりつぶし、８−ベンジルアミノ−テオフ
イリンを得た。（所望ならば、この反応は密閉容
器中で実施される。） その８−ベンジルアミノ−テオフイリン（10
ｇ）をｎ−プロピルマロン酸ジエチル（65ml）に
懸濁させた。ナトリウムメトキシド（0.7ｇ）を
加えて、約200℃（浴温度）で加熱撹拌した。デ
イーン−スタークのトラツプを用いて生成したエ
タノールを分離した。約４〜６時間後、出発物質
がもはや存在しなくなるまで（薄層クロマトグラ
フイーにより監視）浴温度を約215℃にあげた。 60℃以下に冷却してエタノールを加えた。撹拌
して細かくすりつぶし、その後過し、洗浄して
空気乾燥させた。その生成物をアセトニトリル
（約60部）から再結晶した。エーテルで洗浄し、
70〜75℃で真空乾燥して融点が217℃の表題化合
物を得た。 実施例 ２ ７−（２−アセトキシエチル）−９−ベンジル−
１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−9H−８
−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
２，４−ジオン ９−ベンジル−１，３−ジメチル−７−（２−
ヒドロキシエチル）−６−ヒドロキシ−9H−８−
オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４
−ジオン（１ｇ）を０℃でピリジン（10ml）に懸
濁させた。無水酢酸（３ml）を添加して、夜通し
０〜５℃で撹拌した。氷水に注いで過し、洗浄
し、再結晶（MeOH／H2O）して表題化合物を
得た。 実施例 ３ ９−（４−フルオロベンジル）−１，３，７−ト
リメチル−６−アセトキシ−9H−８−オキソ
−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジ
オン ９−（４−フルオロベンジル）−１，３，７−ト
リメチル−６−ヒドロキシ−9H−８−オキソ−
ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン
（１ｇ）を無水酢酸（８ml）含有ピリジン（20ml）
に溶解した。この溶液を夜通し還流下に加熱し、
その後10％HCl溶液に注いだ。固形分を洗浄し、
乾燥し、塩化メチレン（95％）：アセトン（５％）
を用いてシリカゲルでのクロマトグラフにかけて
半水和物として融点が230.5℃の表題化合物を得
た。 同様な方法で、R5がアロイル基を含むアシル
基である本発明化合物を製造することができる。 実施例 ４ １，３−ジメチル−６−メトキシ−９−フエニ
ルメチル−７−ｎ−プロピル−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−２，４，８−（1H，3H，
9H）トリオン ０℃でクロロホルム200mlに溶解した１，３−
ジメチル−６−ヒドロキシ−９−フエニルメチル
−７−ｎ−プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プ
リン−２，４，８−（1H，3H，9H）トリオン
（３ｇ）をジアゾメタンのエーテル溶液と処理し
た。この溶液を０℃で1.5時間撹拌し、過剰のジ
アゾメタンを酢酸を添加して分解した。クロロホ
ルム溶液は炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄
し、クロロホルムを減圧下に除去した。得られた
固体を１％メタノール−クロロホルム溶液を使用
してシリカゲルのクロマトグラフにかけ、融点が
199〜201℃である表題化合物を得た。 実施例 ５ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−７−（β−
エトキシエチル）−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）トリオン 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド104ml中８
−ベンジルアミノテオフイリン7.43ｇ（26.0ミリ
モル）含有懸濁液を撹拌しながら、これに60％水
素化ナトリウム分散液1.19ｇ（29.0ミリモル）を
10分間にわたつて少量づつ加えた。この混合物は
窒素下に30分間50℃で加熱して、その後β−エト
キシエチルマロン酸ジエチルエステル13.3ｇ
（57.0ミリモル）を添加した。生じた混合物は窒
素下に約37時間150℃で加熱し、次いで冷却させ
た。溶媒を真空除去して、半固形残留物はクロロ
ホルム250mlおよび水100mlで処理して3M塩酸で
酸性にした。有機層を分離し、水相はクロロホル
ム100mlづつで２回抽出した。クロロホルム抽出
物を合わせて水100mlで３回およびブライン125ml
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して真
空下に溶媒を除去した。残留物はエーテルで細か
くすりつぶして過した。こうして得られた粗生
成物を最初にクロロホルムで溶離し、次いで５％
アンモニア含有クロロホルムで溶離して、シリカ
ゲルでのクロマトグラフにかけた。融点が156.5
〜157.5℃の表題化合物が得られた。 実施例 ６ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４，８−（1H，3H，9H）トリオン ジオキサン−アセトニトリル１：１の混合溶液
600ml中８−ベンジルアミノテオフイリン30ｇ
（0.105モル）および塩化マロニルエチル35.1ｇ
（0.232モル）の混合物を撹拌しながら窒素下に８
−ベンジルアミノテオフイリンが消費されるまで
（約3.5時間）還流させた。 その反応混合物を室温まで冷却してエーテル
800ml中に注いだ。生じた沈殿物を過してエー
テルで洗浄し、融点205.5〜209℃の表題化合物を
得た。 実施例 ７ 化合物（）のナトリウム塩は一般に上に示
すようにその場で形成され、別法としては前もつ
て形成した化合物（）の塩を使用してもよ
い。 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物（
）（溶液または懸濁液）に１当量の水素化ナト
リウムを加え、その混合物を窒素雰囲気下に室温
で15〜30分撹拌した。わずかに過剰のR3Brをそ
の後加えて、その混合物を窒素雰囲気下に表に示
した温度で撹拌させた。 反応の終りの時点で、その混合物は次に示す２
つの方法のうちのいずれかで仕上げ操作をした。 方法Ａ：反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した湿
り気のある固体を集めてクロロホルムに溶解
した。そのクロロホルム溶液を水で洗浄し、
乾燥（MgSO4またはNa2SO4）し、真空下に
溶媒を除去してシリカゲルでのクロマトグラ
フにかけ、その後再結晶させた。 方法Ｂ：反応混合物からDMFを真空下に除去し、
その残留物をエーテルで細かくすりつぶし
た。固形分を過し、それらをクロロホルム
−メタノール−アンモニアに溶解してシリカ
ゲルでのクロマトグラフにかけ、再結晶させ
た。 こうして得られた化合物はそれらのナトリウム
塩に変換した。精製した遊離酸形の化合物を１当
量よりわずかに少ない水酸化ナトリウム含有水溶
液中で約２時間室温において撹拌した。その混合
物を過し、液を凍結乾燥させてナトリウム塩
を得た。 式（）の化合物は次の第１表に示すように
この実施例に従つて製造された。（物理的データ
は第表に示す。）
【表】
【表】
次の表（第表）は式（）の化合物またはそ
れらの互変異性体の例を略述している。 これらの化合物は先に記載した方法および実施
例に従つて製造された。表中の“Ph”はフエニ
ル基を、“m.p.”は融点を意味する。
れらの互変異性体の例を略述している。 これらの化合物は先に記載した方法および実施
例に従つて製造された。表中の“Ph”はフエニ
ル基を、“m.p.”は融点を意味する。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
本発明化合物の抗炎症効力は体重が200〜250ｇ
の雄のルイスラツト（Charles River Breeding
Laboratoriesから得たもの）を使用して、後で説
明するような逆受動アルチユス反応（RPAR）
関節滑膜炎法により測定された。これらの化合物
の効力は標準としてインドメサシンを使用して測
定された。試験結果に基づくと、約４時間の間隔
をおいた分割投与で一日あたり約0.1mg／Kg（体
重）〜約50mg／Kgの投与範囲が適当であつた。試
験した好ましい本発明化合物は炎症状態を治療す
るのに示された投与量割合で無毒性であると思わ
れた。 もちろん、その投与量は使用する個々の化合
物、患者の年令および患者の一般的な健康状態な
らびに炎症程度に依存している。こうして最終的
に決定される投与量は健康を管理してくれる開業
医の判断にまかされねばならない。 RPAR関節滑膜炎症 ルイスラツトに薬剤またはプラシーボを経口的
に投与し、その１時間後に発熱性物質不含食塩水
0.2c.c.中の牛血清アルブミン（BSA）2.28mgを静
脈内に投与し、続いて一方のひざ関節に発熱性物
質不含食塩水0.03c.c.中のウサギの抗−BSA抗体
0.54mgを関節炎内注射した。他方のひざ関節には
発熱性物質不含食塩水0.03c.c.を注射した。注射は
全て軽くエーテル麻酔を施した動物を用いて行つ
た。３時間後、ラツトに再び薬剤またはプラシー
ボを経口的に投与した。投与薬剤は全て分割し
た。すなわち、投与量の半分は障害が表われる前
に投与し、残りの半分は障害が表われた後に投与
した。 次の朝（障害が表われてから約17時間）そのラ
ツトを殺して、両方のひざ関節部を露出させた。
関節滑膜を付随して有する膝蓋骨の網目状組織を
切り取つてその重さをはかつた。抗体を注射した
ひざと食塩水を注射したひざとの間の重量差は
各々の動物の炎症性応答（デルタ関節滑液の重
量）を表わすと考えられる。障害対照ラツトと薬
剤処理ラツトとの間のデルタ関節滑液重量におけ
る差は統計上の意味のために分散分析を用いて評
価した。相対的効力は回帰直線解析で決定した。 試験化合物50mg／Kgの投与量に対して、次の表
（第表）に掲げる炎症阻止率（）が観察され
た。 第 表 化合物 Ａ 46 Ｂ 48 Ａ：９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−７−ｎ−プロピル−9H−６−オキ
ソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４
−ジオン（ナトリウム塩） Ｂ：９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−７−ｎ−ブチル−9H−６−オキソ
−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−
ジオン さらに、化合物Ａは100mg／Kg（経口投与）程
度に多い投与量で潰瘍誘発性でないことが試験し
てわかつた。 本発明化合物は処理されて、経口投与用には錠
剤、カプセル剤またはエリキシル剤中に配合さ
れ、非経口投与用には溶液剤または懸濁液中に配
合される。化合物がいかなる形体中に配合されよ
うと、それらは製剤上許容できる賦形剤、結合
剤、分散剤および当該技術分野で通常使用される
担体と混合される。 製剤上の担体、賦形剤、防腐剤および結合剤の
例にはゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレ
ングリコール類等がある。医薬としての投与形体
は当該技術分野で通常使用される方法で製造され
る。さらに、その投与単位は慢性の炎症状態に通
常関連がある抑うつ症状および疼通を治療するた
めに、適合し得る抗抑うつ剤および／または鎮痛
剤を含有してもよい。 次の配合例において本発明の次の化合物が使用
された。 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒドロ
キシ−７−ｎ−プロピル−9H−６−オキソ−ピ
リミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン、 ９−（4′−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ
−１，３−ジメチル−７−ｎ−プロピル−9H−
８−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
２，４−ジオン、 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒドロ
キシ−７−ｎ−ブチル−9H−６−オキソ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン、 ９−（4′−フルオロベンジル）−１，３−ジメチ
ル−６−ヒドロキシ−７−ｎ−ブチル−9H−８
−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４−ジオン、 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）トリオン、または １，３−ジメチル−９−（4′−フルオロベンジ
ル）−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−２−ブ
テニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４，８（1H，3H，9H）トリオン
の雄のルイスラツト（Charles River Breeding
Laboratoriesから得たもの）を使用して、後で説
明するような逆受動アルチユス反応（RPAR）
関節滑膜炎法により測定された。これらの化合物
の効力は標準としてインドメサシンを使用して測
定された。試験結果に基づくと、約４時間の間隔
をおいた分割投与で一日あたり約0.1mg／Kg（体
重）〜約50mg／Kgの投与範囲が適当であつた。試
験した好ましい本発明化合物は炎症状態を治療す
るのに示された投与量割合で無毒性であると思わ
れた。 もちろん、その投与量は使用する個々の化合
物、患者の年令および患者の一般的な健康状態な
らびに炎症程度に依存している。こうして最終的
に決定される投与量は健康を管理してくれる開業
医の判断にまかされねばならない。 RPAR関節滑膜炎症 ルイスラツトに薬剤またはプラシーボを経口的
に投与し、その１時間後に発熱性物質不含食塩水
0.2c.c.中の牛血清アルブミン（BSA）2.28mgを静
脈内に投与し、続いて一方のひざ関節に発熱性物
質不含食塩水0.03c.c.中のウサギの抗−BSA抗体
0.54mgを関節炎内注射した。他方のひざ関節には
発熱性物質不含食塩水0.03c.c.を注射した。注射は
全て軽くエーテル麻酔を施した動物を用いて行つ
た。３時間後、ラツトに再び薬剤またはプラシー
ボを経口的に投与した。投与薬剤は全て分割し
た。すなわち、投与量の半分は障害が表われる前
に投与し、残りの半分は障害が表われた後に投与
した。 次の朝（障害が表われてから約17時間）そのラ
ツトを殺して、両方のひざ関節部を露出させた。
関節滑膜を付随して有する膝蓋骨の網目状組織を
切り取つてその重さをはかつた。抗体を注射した
ひざと食塩水を注射したひざとの間の重量差は
各々の動物の炎症性応答（デルタ関節滑液の重
量）を表わすと考えられる。障害対照ラツトと薬
剤処理ラツトとの間のデルタ関節滑液重量におけ
る差は統計上の意味のために分散分析を用いて評
価した。相対的効力は回帰直線解析で決定した。 試験化合物50mg／Kgの投与量に対して、次の表
（第表）に掲げる炎症阻止率（）が観察され
た。 第 表 化合物 Ａ 46 Ｂ 48 Ａ：９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−７−ｎ−プロピル−9H−６−オキ
ソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４
−ジオン（ナトリウム塩） Ｂ：９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−７−ｎ−ブチル−9H−６−オキソ
−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−
ジオン さらに、化合物Ａは100mg／Kg（経口投与）程
度に多い投与量で潰瘍誘発性でないことが試験し
てわかつた。 本発明化合物は処理されて、経口投与用には錠
剤、カプセル剤またはエリキシル剤中に配合さ
れ、非経口投与用には溶液剤または懸濁液中に配
合される。化合物がいかなる形体中に配合されよ
うと、それらは製剤上許容できる賦形剤、結合
剤、分散剤および当該技術分野で通常使用される
担体と混合される。 製剤上の担体、賦形剤、防腐剤および結合剤の
例にはゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレ
ングリコール類等がある。医薬としての投与形体
は当該技術分野で通常使用される方法で製造され
る。さらに、その投与単位は慢性の炎症状態に通
常関連がある抑うつ症状および疼通を治療するた
めに、適合し得る抗抑うつ剤および／または鎮痛
剤を含有してもよい。 次の配合例において本発明の次の化合物が使用
された。 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒドロ
キシ−７−ｎ−プロピル−9H−６−オキソ−ピ
リミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン、 ９−（4′−フルオロベンジル）−６−ヒドロキシ
−１，３−ジメチル−７−ｎ−プロピル−9H−
８−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
２，４−ジオン、 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−８−ヒドロ
キシ−７−ｎ−ブチル−9H−６−オキソ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン、 ９−（4′−フルオロベンジル）−１，３−ジメチ
ル−６−ヒドロキシ−７−ｎ−ブチル−9H−８
−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４−ジオン、 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）トリオン、または １，３−ジメチル−９−（4′−フルオロベンジ
ル）−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−２−ブ
テニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４，８（1H，3H，9H）トリオン
【表】
製造法
番号１，２，３および４の成分を適当なミキサ
ーで10〜15分間混合した。番号５の成分を加えて
１〜３分間混合した。その混合物をカプセル封入
機を使用して２つの部分から成る適当な硬質ゼラ
チンカプセルに充填した。
ーで10〜15分間混合した。番号５の成分を加えて
１〜３分間混合した。その混合物をカプセル封入
機を使用して２つの部分から成る適当な硬質ゼラ
チンカプセルに充填した。
【表】
製造法
番号１および２の成分を適当なミキサーで10〜
15分間混合した。その混合物を番号３の成分と共
に粒状にした。その湿つた粒状物をもし必要なら
目の荒い篩（例えば1/4″）に通し、その後乾燥さ
せた。乾燥した粒状物を粉砕した。番号４の成分
とその乾燥細粒とを合わせて10〜15分間混合し
た。番号５の成分を加えて１〜３分間混合した。
その混合物を適当な打錠機で適当な大きさおよび
重さに圧縮打錠した。
15分間混合した。その混合物を番号３の成分と共
に粒状にした。その湿つた粒状物をもし必要なら
目の荒い篩（例えば1/4″）に通し、その後乾燥さ
せた。乾燥した粒状物を粉砕した。番号４の成分
とその乾燥細粒とを合わせて10〜15分間混合し
た。番号５の成分を加えて１〜３分間混合した。
その混合物を適当な打錠機で適当な大きさおよび
重さに圧縮打錠した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）で示される化合物、その互
変異性体および薬剤学的に許容されるその塩。 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、１〜８個の炭素原子を有するオキソア
ルキル基、アリール基； アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である〕 ２ 次の一般式（）で示される化合物、その互
変異性体および薬学的に許容されるその塩 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、１〜８個の炭素原子を有するオキソア
ルキル基、アリール基； アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素である〕 の製造方法であつて、式（）で示される８−ア
ミノキサンチン をR3−置換マロン酸の反応性誘導体と反応させ
ることにより式（）の化合物を製造し、続いて
所望ならば、 R5が水素である式（）の化合物をアルキ
ル化してR5がアルキル基である相当する化合
物を生成すること； R3がヒドロキシ置換アルキル基である式
（）の化合物をエステル化して相当するアシ
ルオキシアルキル化合物を生成すること； 塩を生成すること； R3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OR8である式（）の
化合物を還元して R3が−（CH2）rCH2OHである相当する化合物
を生成すること； のうちの１つまたはそれ以上の後処理を行うこと
を特徴とする製造方法。 ３ 次の一般式（）で示される化合物、その互
変異性体および薬剤学的に許容されるその塩 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3はメチル基、エチル基、プロピル基、３〜
８個の炭素原子を有するアルケニル基、５〜８個
の炭素原子を有するシクロアルケニル基、３〜８
個の炭素原子を有するアルキニル基； アリール基またはシアノ基で置換された（１〜
８個の炭素原子を有する）アルキル基；または −（CH2）−Ｃ（Ｏ）OR8（ここでR8は１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基である）であり； ここでアルケニル基、シクロアルケニル基、ア
ルキニル基および置換アルキル基の場合には、不
飽和結合または−CN基もしくはアリール基のそ
れぞれに対してα−位置にある炭素原子がピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン（）の７位の炭素原子
に結合している、 R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素である〕 の製造方法であつて、式（XII）で示される化合物
またはそのナトリウム塩（ここで、R1、R2、R4
およびR5は先に定義した通りである）を中性の
有機溶媒中水素化ナトリウムの存在下に化合物
hal−R3（）（ここでhalはハロゲンである）
と反応させること （ここでR3がアルケニル基、シクロアルケニ
ル基、アルキニル基または置換アルキル基である
場合に、ハロゲンは不飽和結合または−CN基も
しくはアリール基のそれぞれに対して２−位置に
ある）により式（）の化合物を製造し、続いて
所望ならば、 R5が水素である式（）の化合物をアルキ
ル化してR5がアルキル基である相当する化合
物を生成すること； R3がヒドロキシ置換アルキル基である式
（）の化合物をエステル化して相当するアシ
ルオキシアルキル化合物を生成すること； 塩を生成すること； R3が−（CH2）rＣ（Ｏ）OR8である式（）の
化合物を還元して R3が−（CH2）rCH2OHである相当する化合物
を生成すること； のうちの１つまたはそれ以上の後処理を行うこと
を特徴とする製造方法。 ４ 次の一般式（）で示される化合物、その互
変異性体および薬剤学的に許容されるその塩 〔式中、R1およびR2は同一または異なつて水
素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３
〜８個の炭素原子を有するアルケニル基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、ピリジル基またはチエニル基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R3は水素、１〜８個の炭素原子を有するアル
キル基、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル
基、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル基、３〜８個の炭素原子を有するアルキニル
基、２〜12個の炭素原子を有するアシルオキシア
ルキル基、１〜８個の炭素原子を有するオキソア
ルキル基、アリール基； アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、ピリジ
ル基またはチエニル基で置換された（１〜８個の
炭素原子を有する）アルキル基； −アルキル−Ｘ−CoH2o+1（ここでアルキルは
１〜８個の炭素原子を有し、ｎは０〜４の整数で
あり、ＸはＯ、Ｓまたは−Ｎ−CpH2p+1であり、
ｐは０〜４の整数である）； −（CH2）rＣ（Ｏ）OR8（ここでR8は水素または
１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、
ｒは０〜６の整数である）であり； R4は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、
アリール基、複素環式基； （３〜８個の炭素原子を有する）シクロアルキ
ル基、アリール基または複素環式基で置換された
（１〜８個の炭素原子を有する）アルキル基であ
り； R5は水素、２〜８個の炭素原子を有するアシ
ル基または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である〕 を活性成分として含有し、所望ならば投与単位形
体をしている、炎症状態治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43624782A | 1982-10-25 | 1982-10-25 | |
| US436247 | 1982-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993082A JPS5993082A (ja) | 1984-05-29 |
| JPH0412274B2 true JPH0412274B2 (ja) | 1992-03-04 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58197472A Granted JPS5993082A (ja) | 1982-10-25 | 1983-10-21 | 置換された９Ｈ−８−オキソ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４−ジオン類、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS5993082A (ja) |
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| NZ (1) | NZ206021A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4912104A (en) * | 1987-08-31 | 1990-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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| PT77541B (en) | 1986-05-27 |
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