JPH04128284A

JPH04128284A - ピリジン誘導体及びそれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH04128284A
Application number: JP2247198A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Kumonaka; 恭裕雲中; Shuichi Kikuchi; 修一菊池; Takemasa Hase; 長谷　岳真; Toshio Kurihara; 利夫栗原; Chikako Shimizu; 千賀子清水; Akihiro Matsuura; 昭宏松浦; Hiroshi Okumura; 浩奥村; Naoki Ashizawa; 直樹芦澤
Original assignee: Sapporo Breweries Ltd
Current assignee: Sapporo Breweries Ltd
Priority date: 1990-09-19
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1992-04-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なピリジン誘導体及びその医薬的に許容さ
れる塩及びそれを含有する薬剤に関し、詳しくは酸分泌
阻害作用と粘膜防御作用を有する新規なピリジン誘導体
及びその医薬的に許容される塩及びそれを有効性分とし
て含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題］胃・十二
指腸潰瘍などの消化性潰瘍の成因は、酸やペプシンなど
の攻撃因子と、粘膜抵抗や粘液。

微細血流などの防御因子のバランスがくずれて起こる自
己消化であると説明されている。消化性潰瘍の治療は現
在では内科的治療が原則であり、種々の薬物療法が試み
られている。現在量も使用されている抗潰瘍医薬として
は、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づくシメチジン
（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）。

ラニチジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）などの所謂Ｈ２−
ブロッカ−を挙げることができる。

しかし、これらの薬剤は副作用として抗アンドロゲン作
用、肝臓の代謝酵素阻害作用などが報告されている。こ
のような状況の中で、最近胃壁細胞に存在するＨ”−Ｋ
”−アデノシントリホスファターゼの阻害剤が優れた酸
分泌阻害剤となり得ることが示唆されている（実験医学
、第５巻、第１２号、１１７１−１１７７．１９８７年
）。これらは、例えば「オメプラゾール」の名称で知ら
れる下記式の構造を有する化合物を挙げることができる（特開昭５４−１４１７８３号）
。

そのほか、例えば特開昭５９−１８２７７号、特開昭６
１−２４５８９号、特開昭６４−７９１７７号公報記載
の化合物などを挙げることができる。

しかしながら、これらＲ２−ブロッカ−やＨ”−Ｋ　”
−アデノシントリホスファターゼ阻讐剤は、防御因子の
増強という観点からは、なんらの著明な効果を指摘する
ことができない。当該研究分野においては、酸分泌の抑
制（攻撃因子の減弱）とともに防御因子の増強作用をも
有する物質の探求も行なわれており、例えば特開昭６１
−４０２８７号、特開昭６２−１５８２８１号、特開昭
６２−２２８０７６号公報記載の化合物などを挙げるこ
とができるが、さらに優れた抗潰瘍作用とより高い安全
性を有する化合物が望まれている。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、前述のような状況に鑑みて酸分泌抑制作
用と防御因子増強作用の両方を具備し、かつ従来知られ
ている化合物よりも優れた抗潰瘍作用とより高い安全性
を有する化合物を見出すべく、鋭意研究を行った結果、
ある種のピリジン誘導体がその目的を達成することを見
出して本発明を完成した。

本発明のは、下記の一般式（１）［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基あるいはハロゲン原子であり、Ｒ１は１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１−イル
基あるいは１．２−ジヒドロ−２−チオキソ−１，８−
ナフチリジン−１−イル基である。］で示されるピリジ
ン誘導体及びその医薬的に許容される塩及びそれを有効
性分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである。

本発明の化合物は従来開示されていない新規な化合物で
ある。すなわち、例えば前述の特開昭６１−４０２８７
号、特開昭６２−１５８２８１号、特開昭６２−２２８
０７６号公報は、１．８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−
オンの１位に、さらに置換された、あるいは置換されな
いフェニル基が結合した化合物を多々開示しているが、
これらと前記した本発明の化合物とは異なるものである
。

上記−数式（Ｉ）の定義における低級アルキル基とは、
炭素数１乃至６の直鎖あるいは分岐状アルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基。

５ｅｅ−ブチル基、　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基
、１−ニチルブロピル基、３−メチルブチル基、ヘキシ
ル基などを挙げることができるが、好ましい例はメチル
基である。また、同じく低級アルコキシ基とは、上記の
炭素数ｌ乃至６の低級アルキル基に対応するアルコキシ
基を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。さら
に、ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子、フッ素原子などを意味するが、好ましい例は塩素原
子である。

本発明の化合物の具体例としては、例えば以下に示す化
合物を挙げることができる。

１−（２−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−オン１−（３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−オン１−（４−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−オン１−（６−メチル−２−ピリジル　）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−エチル−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロビルー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イツブロビルー２−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プチルー２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブチル−２−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−２−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−２（１８）−オン１−（６−ペンチル−２−ピリジル’）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（１−エチルプロピル）−２−ピリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−
（３−メチルブチル）−２−ピリジルコ−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−へキシル−２−
ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−メチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−エチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロビルー３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イツブロビルー３−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プチルー３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブチル−３−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−３−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ペンチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（１−エチルプロピル）−３−ピリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６
−（３−メチルブチル）−３−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ヘキジルー３
−ピリジル）　−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−
オン１−（６−メチル−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−エチル−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロビルー４−ピリジル）−１，８−一ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イツブロビルー４−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プチルー４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブチル−４−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−４−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ペンチルー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−（１−エチルプロピル）−４−ピリジルコ−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−
（３−メチルブチル）−４−ピリジルコ−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−へキシル−４−
ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−メドキシー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ニトキシー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロボキシー２−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソプロポキシ−２−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プトキシー２−ピリジル’）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−８ｅｃ−ブトキシ−２−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−（ペンチルオキシ）−２−ピリジル］＝１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（１
−エチルプロポキシ）−２−ピリジルコ−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（３−メチルブトキシ）−２−ピリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−
（ヘキシルオキシ）−２−ピリジルコ−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−メドキシー３−ピ
リジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ニトキシー３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロポキシー３−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イツブロボキシー３−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プトキシー３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブトキシ−３−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｓｅｅ−ブトキシ−３−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジル）−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（ペンチルオキシ）−３−ピリジルコ−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（
１−エチルプロポキシ）−３−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（３−メチルブトキシ）−３−ピリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６
−（ヘキシルオキシ）−３−ピリジルコ−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−メドキシー４−
ピリジル’）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オ
ン１−（６−ニトキシー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロボキシー４−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イツブロポキシー４−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−プトキシー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−イソブトキシ−４−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｓｅｅ−ブトキシ−４−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（ペンチルオキシ）−４−ピリジルコ−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−　［６−（
１−エチルプロポキシ）−４−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−（３−メチルブトキシ）−４−ピリジルコ−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−［６−（
ヘキシルオキシ）−４−ピリジルコ−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−フルオロ−２−ピリ
ジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−クロロ−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ヨード−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，８−−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，８−ナナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ヨード−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−フルオロ−４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−クロロ−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ブロモ−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（６−ヨード−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−オン１−（２−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−チオン１−（３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−チオン１−（４−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−チオン１−（６−メチル−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−エチル−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロビルー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロビルー２−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−プチルー２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イソブチル−２−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−２−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ペンチル−２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（１−エチルプロピル）−２−ピリジル］
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（３−メチルブチル）−２−ピリジルコ−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−
へキシル−２−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２
（ＩＨ）−チオン ■−（６−メチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ｌ）Ｉ）−チオン！−（６−エチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロビルー３−ピリジル’）　−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロビルー３−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−プチルー３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イソブチル−３−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−３−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ペンチル−３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（１−エチルプロピル）−３−ピリジル］
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−千オン１−　［６−（３−メチルブチル）−３−ピリジルコ−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−
へキシル−３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２
（ＩＨ）−チオン１−（６−メチル−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−エチル−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロビルー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロビルー４−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＴ（）−チオン１−（６−プチルー
４−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−
チオン！−（６−イソブチル−４−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｓｅｅ−ブチル−４−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ペンチル−４−ピリジル’）　−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（１−エチルプロピル）−４−ピリジル］
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオ１−　［６
−（３−メチルブチル）−４−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−へキシル−
４−ピリジル　）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−チオン１−（６−メドキシー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ニトキシー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロボキシー２−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロポキシー２−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−プトキシー２−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｓｅｅ−ブトキシ−２−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１　　　（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピリジル）−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−［６−（ペンチルオキシ）−２−ピリジルコ−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（
１−エチルプロポキシ）−２−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（３−メチルブトキシ）−２−ピリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−［６−（ヘキシルオキシ）−２−ピリジルコ−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオンＩ−（６−メド
キシー３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−千オン１−（６−ニトキシー３−ピリジル’）　−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロボキシー３−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロボキシー３−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−プトキシー３−ピリジル’）　−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−千オン１−（６−イソブトキシ−３−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン −（６−Ｓｅｅ−ブトキシ−３−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ピリジル）−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−［６−（ペンチルオキシ）−３−ピリジルコ−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（
１−エチルプロポキシ）−３−ピリジルコ−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−千オン１−［６−（３−メチルブトキシ）−３−ピリジルコ−
１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−［６−（ヘキシルオキシ）−３−ピリジルコ−１，
８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−メド
キシー４−ピリジル’）　−１，８−ナフチリジン−２
（ＩＨ）−チオン１−（６−ニトキシー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロボキシー４−ピリジル）−１，８−ナフ
チリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イツブロボキシー４−ピリジル）−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−プトキシー４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−イソブトキシ−４−ピリジル）−１，８−ナ
フチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ｓｅｅ−ブトキシ−４−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　（６−１ｅｒｔ−ブトキシ−４−ピリジル）−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（ペンチルオキシ）−４−ピリジルコ−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−
（１−エチルプロポキシ）−４−ピリジルコ−１，８−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１−　［６−（３−メチルブトキシ）−４−ビリジルコ
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオ１−［６−
（ヘキシルオキシ）−４−ピリジルコ−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−フルオロ−２−
ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオ
ン１−（６−クロロ−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ヨード−２−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−クロロ−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロモ−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン ■−（６−ヨード−３−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−フルオロ−４−ピリジル）−１，８−ナフチ
リジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−クロロ−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン１−（６−ブロモ−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−千オン１−（６−ヨード−４−ピリジル）−１，８−ナフチリ
ジン−２（ＩＨ）−チオン上記本発明の化合物の製造方法は種々考えられるが、代
表的な方法を以下に示す。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　または（ＣＨｓＣＨ！０
）！Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＲ（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は前述の意味を有し、Ｒは低級アルキル基
である。Ｘはハロゲン原子を意味し、例えばフッ素原子
、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を意味するが
、好ましくは塩素原子である。］一般般式１）でＲ１が
１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン
−１−イル基である場合の製造方法について述べる。

まず、一般式（Ｉ［）で表されるアルデヒド（例えば、
ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリックケミストリー、
第９巻、第１−号、１６５−１６６．１９７２年に開示
されている２−クロロニコチンアルデヒド）を２−［ビ
ス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホノ］酢
酸低級アルキルエステルあるいは２−（ジェトキシホス
ホノ）酢酸低級アルキルエステルと所定の塩基性条件下
に反応させる（ホルナー・エモンズ反応）と、一般式（
ＩＩ）で表されるαβ不飽和カルボン酸エステルが得ら
れる。

本反応は種々の反応溶媒、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエタン、ジオキ
サン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどを用いて行なうことができるが、好
ましくは１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンが用いられる。また、この際の塩基としては、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、カリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドなどが好ましく用いられる。また、反
応助剤として１８−クラウン−６などのクラウンエーテ
ル類の添加が好ましい場合もある。

反応温度は一７８℃乃至室温であるが、好ましくは一７
８℃乃至水冷である。その後、一般式（Ｉ）で表される
化合物を、一般式（ＩＶ）で表されるアミノピリジン類
と所定の塩基性条件下に縮合させることにより目的の化
合物を得ることができる。

本反応は種々の反応溶媒、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１．２−ジメトキシエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いて行
なうことができるが、好ましくはテトラヒドロフランが
用いられる。また、この際の塩基としては、ブチルリチ
ウム、メチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド。

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどを用いることができるが、好ましくは水素化ナト
リウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドか用いられる。反応温度は
一７８°Ｃ乃至溶媒沸点であるが、好ましくは一７８℃
乃至室温である。また、この際、以下に示す一般式（Ｖ
）のような対応するアミド体〔式中、Ｘ及びＲ１は前述の意味を表わし、生成したα
β二重結合の配置はシスまたけトランスあるいはそれら
の混合物である。］が主成あるいは副成し得るが、その
場合にはこれを単離し、または連続して一般式（ｖ）で
表される化合物を別途所定の塩基性条件下で処理するこ
とによって導（ことかできる。

この処理は種々の反応溶媒、例えばベンゼン。

トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
を用いて行なうことができるが、好ましくはテトラヒド
ロフランが用いられる。

また、この際の塩基としては、水素化ナトリウム。

水素化カリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピ
ルアミドなどを用いることができるが、好ましくはカリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウ
ムが用いられる。反応温度は一７８℃乃至溶媒沸点であ
るが、好ましくは水冷乃至室温である。

一般式（１）で、Ｒ２が１，２−ジヒドロ−２−チオキ
ソ−１，８−ナフチリジン−１−イル基である場合は、
前述のようにして得られたＲ２が１．２−ジヒドロ−２
−チオキソ−１，８−ナフチリジン−１−イル基である
本発明の化合物を硫化試薬、例えば三硫化リンなどを用
いることによって容易に変換できる。本反応は種々の反
応溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素溶媒中で好適に行なうことができる。

反応温度は室温乃至溶媒沸点である。

本発明の化合物は、後述のように胃酸分泌抑制作用と細
胞保護作用を併せ持ち、有効な抗潰瘍作用を示し、しか
も安全かつ安定である。したがって本発明の化合物は、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、ゾーリンガーエリソン症
候群などの予防ならびに治療に有効である。

本発明の化合物を上記の疾患の治療あるいは予防を目的
として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロ
ップ剤などとして経口的に投与しても良いし、また坐剤
、注射剤、外用剤１点滴剤などとして非経口的に投与し
ても良い。

投与量は症状の程度、患者の年齢、潰瘍の種類。

既往歴などによって著しく異なるが、通常成人−日あた
り約０．０１〜２００■／ｋｇ、好ましくは０．０５〜
５０■／ｋｇ１より好ましくは０．１〜ｌＯ■／　ｋｇ
の割合で、−日一〜数回に分けて投与する。

製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、当該技術分野に
おける常法にしたがって製造できる。すなわち、経口的
固形製剤を製造する場合は、生薬に賦形剤及び必要に応
じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤１着色剤、矯味剤、矯臭剤
などを加えた後、常法に従って錠剤、被覆製剤、顆粒剤
、散剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては
、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソル
ビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられ
る。また、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラツク、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロ
リドンなどが用いられる。崩壊剤としては、例えば澱粉
、寒天。

ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム。

炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチンなどが用いられる。滑沢剤としては、例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。さら
に、着色剤としては、医薬品への添加が許可されている
ものが用いられる。矯味、矯臭剤としては、例えばココ
ア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、前脳、桂皮末など
が用いられる。

これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他必要
により適宜コーティングを施すことは何ら差し支えない
。なお、非経口投与のための注射剤を調製する場合には
、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、
可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈
内用注射剤とする。

次に、本発明の化合物の急性毒性と安定性を下記試験に
より確認した。

急性毒性試験本発明の化合物（後述する実施例番号３）を５週令のＩ
ＣＲ雄性マウスに、３００■／　ｋｇ単回投与し、５日
間観察した結果死亡例は見られなかった。

安定性試験本発明の化合物（後衛する実施例番号３）の結晶１０■
を試験管にとり、温度４０°Ｃ９相対湿度７５％の条件
で８０時間放置した。この検体をメタノールに溶解し、
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）に付し、塩化メ
チレン対メタノール＝９対１の溶媒で展開した。

その結果、本発明の化合物は試験前と後では、変化を認
めなかった。この結果から、本発明にかかる化合物は非
常に安定であることが分かる。

次に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の胃酸分
泌抑制作用、細胞保護作用、抗潰瘍作用について説明す
るが、ここに例示しない本発明の化合物についても同様
の効果が認められた。

幽門結紮ラットモデル６〜７週令の雄性ＳＰ系ラットを目の粗い金網を敷いた
ケージで４８時間絶食飼育し、実験当日の早朝からはさ
らに給水した。

体重が各群で平均化するように群分けし、１群６〜８匹
とした。ラットをエーテルで軽麻酔後、腹部の毛を刈り
、剣状突起の約１ｃＩｎ下部で正中に対し垂直に約１．
５ｃｍ切開した。胃を体外へ引き出し、幽門と十二指腸
の結合部を絹糸で結紮した。

被験薬物は十二指腸へ投与し、腹筋、腹部の皮膚を縫合
後、ラットをケージに戻して絶食絶水下で５時間放置し
た。５時間後、ラットを適量のエーテル麻酔で殺し、胃
を摘出後、本胃部に小孔をあけ、胃液を試験管に採取し
た。胃液は直ちに遠心分離して固形物を取り除き、上清
について以下の項目を測定した。

■胃液量　　目盛り付きスピッツにて計測（ｍ１１５ｈ
ｒ）■ｐＨｐＨメーターにて測定 ■総酸度　　胃液０．５ｍｌに精製水７．５−を加えた
ものを０．０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液にて中和滴定し
、ｌ−あたりの酸度に５時間で分泌した胃液量を積算し
た。

■ペプシン活性　　関の方法（日本消化器病学会誌、７
１．（２）、１３５．１９７４）を改良し、ヘモグロビ
ン（Ｈｂ）を基質とし、酵素反応により生成する酸可溶
性画分の２８０ｎｍの吸収を測定することで行った。酵
素反応は５０倍希釈した胃液上清０．２５−に２％Ｈｂ
溶液１．０−を添加し、３７℃で１ｏ分間行った。２．
５−の０．３Ｍ）リクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて反応
を停止させ、水中で２０分間保持した。次に３００Ｏｒ
ｐｍ、２０分間遠心分離して沈澱を除去し、上清画分の
２８０ｎｍの吸光度を測定した。酵素活性はＬ−チロシ
ンを標準とし、上記反応条件下に生成する酸可溶画分を
チロシン量に換算して求めた。１−あたりのペプシン量
に胃液量を積算してペプシン活性とした。

結果を第１表に示す。

第１表減菌分率を示す）抗潰瘍作用の指針の一つである５ｈａｙラツトモデルに
おいて胃液量、総酸度及びペプシン活性の減少とｐＨ値
の上昇を示すことより、胃液分泌抑制作用を示している
ことかわかる。

塩酸・エタノール胃粘膜潰瘍モデル２４時聞納食した雄性ＳＤ系ラットに被験薬物を経口投
与し、その１時間後に１５０ｍＭ塩酸を含む６０％エタ
ノール液を５−／■の用量で経口投与した。さらにその
１時間後、ラットをエーテル麻酔致死させて胃を摘出し
、ホルマリン固定後、胃粘膜の損傷部の面積を画像解析
装置を用いて計測した。

結果を第２表に示す。

第２表（表中の百分率は対照群に対する粘膜損傷面積の増減百
分率を示す。）Ｓｈａｙラットと同様に塩酸・エタノール潰瘍において
も１−１０■／ｋｇの投与量で強力な抑制効果を示す。

水浸拘束ストレス潰瘍モデル６〜７週令の雄性ＳＤ系ラットを４８時間絶食し、体重
測定、群分は後、被験薬物を経口投与した。投与後一定
時間後にラットを拘束ゲージへ入れ、２３℃の冷水に胸
骨の剣状突起まで漬けた。

７時間後、ラットを取り出し、エーテル致死させたのち
胃を摘出しホルマリン固定した。胃を大流に沿って開き
、胃粘膜上に発生したエロージョンの面積を画像解析装
置を用いて計測した。

結果を第３表に示す。

第３表（表中の百分率は対照群に対するエロージョンの面積の
増減百分率を示す）表から明らかなように、実際の潰瘍モデルに近いストレ
スモデルにおいても１〜１０■／ｋｇの低投与量で抗潰
瘍作用を示す。

［実施例］以下、実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

なお、実施例中（７）’Ｈ−ＮＭＲ，”Ｃ−ＮＭＲ。

ＭＳ（Ｅｌ）及びＭＳ（ＣＩ）はそれぞれプロトン核磁
気共鳴スペクトル、カーボン核磁気共鳴スペクトル、質
量分析スペクトル（Ｅｌ法）及び質量分析スペクトル（
ＣＩ法）を表す。

実施例１乾燥アルゴン雰囲気下、３０．６３ｇの２−［ビス（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホノ］酢酸メチ
ルと４８．３６ｇの１８−クラウン−６を乾燥テトラヒ
ドロフラン（５００ｙｙ＋１’）溶液とし、ドライアイ
ス−メタノール浴で冷却下、カリウムビス（トリメチル
シリル）アミドのトルエン溶液（濃度０．５Ｍ）　１８
３ｍｌを２０分かけて滴下撹拌した。さらに２０分後、
２−クロロニコチンアルデヒド１２．９５　ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を２０分かけて滴
下撹拌した。

冷却下、さらに１時間反応させた後、室温とし飽和塩化
アンモニウム水溶液３００ｍ１を注ぎ、これより塩化メ
チレンを用いて３回抽出を行なった。

抽出有機層を合わせて、水で４回、飽和食塩水で１回洗
浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

この抽出有機層より溶媒を減圧留去して、抽出残渣３９
．９８ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン対メタノール＝９７対３に
おける溶出画分より（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−ピ
リジル）プロペン酸メチルを１９．６３　ｇ得た（融点
８２〜８４℃）。以下に、本品の物理化学的データを示
す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ（ｐｐｍ）　：３、６８
（３Ｈ，ｓ）、　６．１７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．２
Ｈ２）、　７．０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２、２Ｈｚ）
、　７．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　４．
９Ｈｚ）、　７．９２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．１Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）、　８．３６（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）’　３Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ（ｐｐｍ）：５１．６．１２１．
７．１２２．６．１３０，１．１３９．０．１３９．７
．１４９．５゜１４９．８．１６５．５ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ”）一方、乾燥アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（
含量５０％）２１Ｏ■を乾燥ペンタンで洗浄後、乾燥テ
トラヒドロフラン５ｍｌにサスペンドした。これに室温
において、３−アミノピリジン４８０■を添加撹拌し、
１０分後先に得た（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−ピリ
ジル）プロペン酸メチル５００■の乾燥テトラヒドロフ
ラン（５ｍｊ’）溶液を加え、室温で一夜反応させた。

反応混液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これよ
りクロロホルムで３回抽出を行なった。抽出有機層を合
わせ、水、飽和食塩水で順に一回ずつ洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出有機層より溶媒を
減圧留去し、抽出残渣６１０■を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン対メ
タノール＝９９対１における溶出画分より目的とする１
−（３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ
）−オン１７０■を得た（融点２２４〜２２５℃）。以
下に、本品の物理化学的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：６、８６（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　７．２１　（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　４．９Ｈ２）。

７、５３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８）１ｚ、　４．９
Ｈｚ）、　７．６９（１８，ｄｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈ２
゜２、４Ｈ２，１，５Ｈ２）、　７．７９（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　７．９５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝
７、８Ｈｚ、　１．５）１ｚ）、　８．４２（ＩＩ（、
ｄｄ、　Ｊ＝４．９Ｈ２，１，５Ｈ２）、　８．５６（
ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　８．７２（１８，ｄｄ、　
Ｊ＝４．９Ｈｚ、　１．５Ｈｚ）’　”Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩりδ（ｐｐｍ）：１１５．５．　１１８．８．　
１２３．４．　１２３，９．　１３３．４．　１３６．
５．　１３６，７゜１３８．４．　１４９．３．　１５
０．１．　１５０．７．　１６２．８ＭＳ（ＣＩ）ｍ／
ｚ：２２４（Ｍ＋１）” 実施例２乾燥アルゴン雰囲気下、３−アミノピリジン３９７■を
乾燥１．２−ジメトキシエタン（７１ｎｌ）に溶解した
のち水冷下、ブチルリチウムのヘキサン溶液（濃度１．
６Ｍ）　２．６４ｙｄを滴下した。続いて、反応混液に
乾燥テトラヒドロフラン７−を加え、３分後（Ｚ）−３
−（２−クロロ−３−ピリジル）プロペン酸メチル４１
７■の乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｆｆ）溶液を加
えた。水冷下に１時間反応させた後、反応混液に水を加
え、これより酢酸エチルで３回抽出を行なった。

抽出有機層を合わせ、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出有機層よ
り溶媒を減圧留去して抽出残渣６１９■を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ
レン対メタノール＝９７対３における溶出画分より（Ｚ
）　−３−（２−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−
ピリジル）プロペンアミド４９５■を得た。以下に、本
品の物理化学的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ（ｐｐｍ）：６、２９（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、　７．０７（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、　７．２２〜７．２９（２
Ｈ）、　８．０３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　
２．０Ｈｚ）、　８．１１　（ＩＨ。

ｂｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　８．３４〜８．３７（２
Ｈ）、　８．４８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈ２）ＭＳ
（ＣＩ）ｍ／ｚ：２６０（Ｍ＋１）” 続いて、乾燥アルゴン雰囲気下（Ｚ）−３−（２−クロ
ロ−３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジル）プロペンア
ミド３４３■を乾燥テトラヒドロフラン（２０−）溶液
として水冷下、これにカリウムビス（トリメチルシリル
）アミドのトルエン溶液（濃度０．５Ｍ）　５．２８−
を滴下した。続いて、室温で一夜反応させた後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、これより酢酸エチルで３
回、塩化メチレン対メタノール＝９対ｌの混合溶媒で２
回抽出を行なった。抽出有機層を合わせ、水。

飽和食塩水で順に各１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。この抽出有機層より溶媒を減圧留去して抽出
残渣３１２■を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレン対メタノール＝９９対
１における溶出画分より目的とする１−（３−ピリジル
）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン８９■を
得た。この化合物は実施例１で得られた化合物と同じ化
合物である。

実施例３乾燥アルゴン雰囲気下、４−アミノピリジン１、８９０
　ｇの乾燥テトラヒドロフラン（１０（１ｍｊ’）溶液
を一２０℃に冷却し、この溶液にカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドのトルエン溶液（濃度０．５Ｍ）４
０ｒｎｌを滴下した。２０分間−２０°Ｃを維持した後
、０℃に昇温してから（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−
ピリジル）プロペン酸メチル１．９８０　ｇの乾燥テト
ラヒドロフラン（８０ｍＡ’）溶液を滴下撹拌した。続
いて、４０分間０℃で、さらに室温で一夜反応させた後
、反応混液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、これ
よりクロロホルムで４回抽出を行なった。

抽出有機層を合わせ、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

この抽出有機層より溶媒を減圧留去して、抽出残渣１．
７９０　ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン対メタノール−９８対２
における溶出画分より目的とする１−（４−ピリジル）
−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを６３０■
得た（融点２３５〜２３７°Ｃ）。以下に、本品の物理
化学的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）δ（ｐｐｍ）：６、８４（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．８Ｈｚ）、　７．２１　（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈ２，４，９Ｈ２）。

７、２７〜７．２９（２Ｈ）、　７．７８（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝９．８Ｈ２）、　７．９４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．８Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）、　８．４２（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）、　８．８３
〜８．８６（２Ｈ） ’　”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）δ（ｐｐｍ）　：１１
５．５．１１８．９．１２３．４．１２４．３．１３６
．５．１３８．４．１４４．８゜１５０．１．　１５１
．２．　１６２．２ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋１）” 実施例４乾燥アルゴン雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド
Ｉ　Ｏ，１６ｍｍｏｌの乾燥テトラヒドロフラン（１０
ｙａｒ）溶液を一７８°Ｃに冷却し、４−アミノピリジ
ン１．００　ｇの乾燥テトラヒドロフラン（２０ｒｎｌ
）溶液を加えた。２０分後（Ｚ）−３−（２−クロロ−
３−ピリジル）プロペン酸メチル５０２■の乾燥テトラ
ヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を添加した。冷却したまま
１時間反応させた後、反応混液を水中に注ぎ、これより
クロロホルムで３回抽出を行なった。

抽出有機層を合わせ、水、飽和食塩水で各１回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出有機層より溶
媒を減圧留去して、抽出残渣９８２■を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムによる溶出画分より（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−
ピリジル）　−Ｎ−（４−ピリジル）プロペンアミド５
０１■を得た。以下に、本品の物理化学的データを示す
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ（ｐｐｍ）：６、４２（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、　７．０８（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、　７；　３４（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　４．９Ｈｚ）、　７．６０〜７
．６３（２Ｈ）、　８．０５（ＩＩ。

ｄｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、　８．３２
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）。

８．３０〜８．４０（２Ｈ） ”ＣＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ（ｐＩ）ｍ）：１１４．７
．１２２．８．１２６．２．１３１．５．１３７，４．
１４１．０．１４９．５゜１４９．９．１５０．１．１
６５．１ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｘ：２６０（Ｍ＋１）” 続いて、この（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−ピリジル
’）−Ｎ−（４−ピリジル）プロペンアミドを、実施例
２において（Ｚ）−３−（２−クロロ−３−ピリジル’
）−Ｎ−（３−ピリジル）プロペンアミドから１−（３
−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オ
ンを得た操作と同様に処理して目的とする１−（４−ピ
リジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを
得た。

この化合物は実施例２で得られた化合物と同じである。

実施例５実施例４における４−アミノピリジンの代わりに２−ア
ミノピリジンを用い、同様の操作によって１−（２−ピ
リジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを
得た（融点１６５〜１６７”Ｃ）。以下に、本品の物理
化学的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）δ（ｐｐｍ）　：６、８４
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈｚ）、　７．１７（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　４．８Ｈ２）。

７、３９（ＩＨ，ｂｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　７．４
７（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　４．９Ｈ２゜
０、９Ｈｚ）、　７．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、　７．９２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７Ｈ２゜１
、８Ｈｚ）、　７．９７（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝７．８
Ｈ２，７，８Ｈ２，１，９Ｈ２）、　８．４１（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、　１．８Ｈｚ）、　８．７６
（ＩＨ，ｄｄｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　１．９Ｈｚ。

０、９Ｈｚ） ’　”　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、’）δ（ｐｐｍ）：
１１５．４．１１８．６．１２３，６．１２４．０．１
２４．４．１３６．３．１３８．．４゜１３８．７．１
５０．１．１５０．２．１５０．９．１６３．０ＭＳ（
ＣＩ）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋１）” 実施例６実施例１における３−アミノピリジンの代わりに３−ア
ミノ−６−メチルピリジンを用い、同様の操作によって
目的とする１−（６−メチル−３−ピリジル）−１，８
−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを得た（融点２３２
〜２３５℃）。以下に、本品の物理化学的データを示す
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ（ｐｐｍ）：３、６８（
３Ｈ，ｓ）、　６．８７（ＩＨ，ｄ、　、ｌ’９．３Ｈ
ｚ）、　７．２２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ。

４、９Ｈｚ）、　７．４０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）、　７．５９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ。

２、５Ｈｚ）、　７．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ）、　７．９６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ。

２、０Ｈｚ）、　ｓ、　４５〜８．４８（２Ｈ）’　”
　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ（ｐｐｍ）　：２４
．３．１１５．６．１１８．７．１２３．３．１２３．
７．１３０．８，１３６．５゜１３６．７．１３８．３
．１４９．１．１５０．１．１５０．９．１５８．４，
１６２．９ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋１）” 実施例７乾燥アルゴン雰囲気下、（Ｚ）−３−（２−クロロ−３
−ピリジル）プロペン酸メチル１９７■と乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ｍ／）溶液を氷冷し、これにカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド９８７■を添加した。続いて、水
冷下に５分、さらに室温で一夜反応させた後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、これより酢酸エチルで３回
抽出した。

抽出有機層を合わせ、水、飽和食塩水で各１回洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出有機層よ
り溶媒を減圧留去し、抽出残渣、５ｑ８■を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムによる溶出画分より目的とする１−（６−クロロ
−３−ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オン１３２■を得た（融点２０３〜２０５°Ｃ）。以
下に、本品の物理化学的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ（ｐｐｍ）　：６、８４（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）、　７．２２（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝７．３Ｈ２，４，４Ｈ２）。

７、５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．６５
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　２．５Ｈｚ）。

７、７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）、　７．９５
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）。

８、３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　８．４３
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．４Ｈｚ、　２．０Ｈｚ）ＩＣ
−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ（ｐｐｍ）　：１１５．５７
．　１１９．０７．　１２３．２８．　１２４．８１．
　１３２．３６．　１３６．６１゜１３８．５３，１３
９．５０．　１４９．９９．　１５０．０９．　１５０
．５４．　１５０．８３゜１６２．６２ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）” 実施例８実施例７における３−アミノ−６−クロロピリジンの代
わりに３−アミノ−６−メチルピリジンを用い、同様の
操作によって目的とする１−（６−メドキシー３−ピリ
ジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを得
た（融点２２２〜２２５℃）。以下に、本品の物理化学
的データを示す。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ（ｐｐｍ）　：４、０（
３Ｈ，ｓ）、　６．８５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５１（
ｚ）、　６．９３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

７、１９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　５．０Ｈ
ｚ）、　７．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ。

２、４Ｈｚ）、　７．７６（１８，ｄ、　Ｊ’９．５Ｈ
２）、　７．９３（１１，ｄｄ、　Ｊ＝７．８Ｈ２゜１
、９１（ｚ）、　８．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）、　８．４６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ。

１、９Ｈｚ）１１Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ（ｐｐｍ）：５３．９０
．　１１１．６０．　１１５．６４．　１１８．６７、
　１２３．３９．　１２６．８５゜１３６．４６．　１
３８．２１．　１３９．２８，１４６．６１．　１５０
，１３．　１５１．０７゜１６３．１３．　１６３．５
１ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）”″ 実施例９実施例１（あるいは実施例２）で得た化合物１−（３−
ピリジル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン
１３５■をトルエン５ＷＬｌに溶解し、これに三硫化ニ
リン２７０■を加え、加熱還流下に４時間反応させた。

室温まで放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、これよりクロロホルムで３回抽出した。

抽出有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。得られた抽出残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム対メタノール＝９７
対３における溶出画分より、１−（３−ピリジル）−１
，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−チオン１０５ｍｇを
得た（融点２０７〜２１０℃）。以下に、本島の物理化
学的データを示す。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　！　’）δ（ｐｐｍ）ニア
、　２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　４．９Ｈ
ｚ）、　７．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ）。

７、４〜７．６（２Ｈ）、　７．６９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝９．３Ｈｚ）、　７．９９（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ、　１．９Ｈｚ）、　８．４６（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　１．９Ｈｚ）。

８、４９（１８，ｄ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ）、　８．７５
（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　１．９Ｈｚ）”　
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ）：１１８．７．
１２０．１．１２４．２．１３１．２．１３４．８．１
３６．３．１３６．５゜１３８．０．１４９．３．１４
９．６．１５０．６．１５１，７．１８８．７ＭＳ（Ｅ
ｌ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ“−１）次に、本発明の化合物の処方例を示す。

実施例１０錠剤：実施例３で得られた本発明の化合物０．５重量部
及び乳糖４．５重量部を混合粉砕し、この混合物に乳糖
４８重量部、結晶セルロース２２．５重量部及びステア
リン酸マグネシウム０．４重量部を加えて均一に混合し
、打錠機を用いて加圧成形して７５■／錠の錠剤とする
。

実施例１１カプセル剤：実施例３で得られた本発明の化合物０．５
重量部及び乳糖４．５重量部を混合粉砕し、この混合物
に乳糖１４．５重量部、トウモロコシデンプン６０．０
重量部及びステアリン酸マグネシウム２．０重量部を加
えて均一に混合する。これを１カプセルあたり２００■
の割合で３号ゼラチン硬カプセルに充填して、カプセル
剤とする。

［発明の効果］本発明の化合物は、文献未載の新規化合物である。この
化合物は、優れた抗潰瘍作用を有しており、さらに安全
性も高いので、優れた抗潰瘍剤として人または動物の消
化性潰瘍の治療・予防に有用である。

特許出願人　サッポロビール株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
）［式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基あるいはハロゲン原子であり、Ｒ＾２は１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−１−
イル基あるいは１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−１，
８−ナフチリジン−１−イル基である。］で示されるピ
リジン誘導体及びその医薬的に許容される塩。
（２）請求項１記載のピリジン誘導体及びその医薬的に
許容される塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。