JPH0413327B2 - - Google Patents
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- JPH0413327B2 JPH0413327B2 JP3529386A JP3529386A JPH0413327B2 JP H0413327 B2 JPH0413327 B2 JP H0413327B2 JP 3529386 A JP3529386 A JP 3529386A JP 3529386 A JP3529386 A JP 3529386A JP H0413327 B2 JPH0413327 B2 JP H0413327B2
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Description
本発明は新規な２−オキサ−又は−アザ−プレ
グナン化合物の黄体ホルモン剤としての用途に関
し、さらに詳しくは式 式中 Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を表わ
し； Ｚは酸素原子又は
グナン化合物の黄体ホルモン剤としての用途に関
し、さらに詳しくは式 式中 Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を表わ
し； Ｚは酸素原子又は
【式】を表わし、ここでＲ
は水素原子又は低級アルキル基を表わし；
Ｘはハロゲン原子である、
で示される化合物を有効成分とする黄体ホルモン
剤に関する。 ２−オキサプレグナン化合物としては、例え
ば、特公昭41−4590号公報には６−位にメチル基
を有する17α−アセトキシ−２−オキサプレグナ
−４，６−ジエン−３，20−ジオンが黄体ホルモ
ン作用を有することが開示されている。 今回、本発明において、前記式（）の２−オ
キサ−又は−アザ−プレグナン化合物は、従来の
文献に未載の新規な化合物であり、しかも極めて
強力な黄体ホルモン剤を示し、流産防止、避妊、
呼吸不全治療等のための薬剤として有用であるこ
とが見い出された。 本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下
であることを意味する。 前記式（）においてＡで表わされうる「低級
アルカノイル基」としては、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、
中でもアセチル基が好適である。また、Ｚが
剤に関する。 ２−オキサプレグナン化合物としては、例え
ば、特公昭41−4590号公報には６−位にメチル基
を有する17α−アセトキシ−２−オキサプレグナ
−４，６−ジエン−３，20−ジオンが黄体ホルモ
ン作用を有することが開示されている。 今回、本発明において、前記式（）の２−オ
キサ−又は−アザ−プレグナン化合物は、従来の
文献に未載の新規な化合物であり、しかも極めて
強力な黄体ホルモン剤を示し、流産防止、避妊、
呼吸不全治療等のための薬剤として有用であるこ
とが見い出された。 本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下
であることを意味する。 前記式（）においてＡで表わされうる「低級
アルカノイル基」としては、例えば、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、ヘキサノイル基等が挙げられ、
中でもアセチル基が好適である。また、Ｚが
【式】を表わす場合において、Ｒは好ましくは
水素原子であるが、低級アルキル基であることも
でき、Ｒで表わされうる「低級アルキル基」とし
てはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、特に
メチル基が好適である。他方、Ｘで表わされる
「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素及び臭素原子
が包含され、中でも塩素原子が好適である。 前記式（）の化合物は下記の反応式に従つて
製造することができる。
でき、Ｒで表わされうる「低級アルキル基」とし
てはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、特に
メチル基が好適である。他方、Ｘで表わされる
「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素及び臭素原子
が包含され、中でも塩素原子が好適である。 前記式（）の化合物は下記の反応式に従つて
製造することができる。
【表】
上記各式中、Ａ，Ｚ，Ｘ及びＲは前記の意味を
有し、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｙはヨウ素
原子又は臭素原子を表わす。 上記反応式において、式（）の化合物の酸化
は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類；ｔ−ブタノール、アミル
アルコール等のアルコール類；ピリジン及びこれ
らと水との混合物等の力媒中で、オゾン；四酸化
オスミウム；四酸化オスミウムと酸化助剤、例え
ば塩素酸カリ、四酢酸鉛、過ヨウ素酸カリ等との
混合物等の酸化剤を用いて約−80℃乃至反応混合
物の還流温度で行なうことができる。 生成する式（）の化合物は、例えば銀塩の存
在下に式R1Yで示される試薬、例えばヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等と反応させることにより、式
（）の化合物に変えられる。この反応は溶媒の
不在下に上記の試薬を過剰に用いて、或いはクロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類等の溶媒中で、一般には反応混合物の還流温
度において行なうことができる。 生成する式（）の化合物は、式Ｒ−NH2で
示されるアンモニア又は第一級アミンの存在下
（Ｚ＝
有し、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｙはヨウ素
原子又は臭素原子を表わす。 上記反応式において、式（）の化合物の酸化
は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類；ｔ−ブタノール、アミル
アルコール等のアルコール類；ピリジン及びこれ
らと水との混合物等の力媒中で、オゾン；四酸化
オスミウム；四酸化オスミウムと酸化助剤、例え
ば塩素酸カリ、四酢酸鉛、過ヨウ素酸カリ等との
混合物等の酸化剤を用いて約−80℃乃至反応混合
物の還流温度で行なうことができる。 生成する式（）の化合物は、例えば銀塩の存
在下に式R1Yで示される試薬、例えばヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等と反応させることにより、式
（）の化合物に変えられる。この反応は溶媒の
不在下に上記の試薬を過剰に用いて、或いはクロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類等の溶媒中で、一般には反応混合物の還流温
度において行なうことができる。 生成する式（）の化合物は、式Ｒ−NH2で
示されるアンモニア又は第一級アミンの存在下
（Ｚ＝
【式】のとき）又は不在下（Ｚ＝Ｏとき）
に還元することにより式（）の化合物に変える
ことができる。この還元は一般にメタノール、エ
タノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類及びこれらと水と
の混合物等の溶媒中で、錯金属水素化物、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｔ−ブトキ
シ水素化リチウムアルミニウム等を用いて、必要
に応じて無機塩、有機酸塩等の存在下、約−20℃
乃至室温の温度で行なうことができる。式（）
の化合物に対する式Ｒ−NH2で示されるアンモ
ニア又は第一級アミンの使用量は、一般には式
（）の化合物１モル当り式Ｒ−NH2の化合物を
１〜20モル程度とすることができる。 また、Ｚ＝Ｏである式（）の化合物は別法と
して、式（）の化合物を還元することにより直
接に生成せしめることも可能である。この還元も
また前記同様に、一般にメタノール、エタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類及びこれらと水との混合物等
の溶媒中で、錯金属水素化物、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、ｔ−ブトキシ水素化リチ
ウムアルミニウム等を用いて、必要に応じて無機
塩、有機酸塩等の存在下、約−20℃乃至室温の温
度で行なうことができる。 得られる式（）の化合物は次いで溶媒の不在
下又は適当な不活性溶媒中、例えば、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸類；エタノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、約−20
℃ないし反応混合物の還流温度、通常室温におい
て、ハロゲン化水素（HX）と反応させることに
より式（）の化合物に変えることができる。 生成する式（）の化合物は次いで脱水するこ
とにより、本発明の式（）の化合物を得ること
ができる。この脱水は通常、ピリジン等の有機塩
基類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、
ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニル
クロリド、塩化チオニル等の脱水剤を用いて室温
ないし反応混合物の還流温度で処理することによ
り行なうことができる。 別法として、式（）の化合物は式（）の化
合物から出発して製造することもできる。この別
法において、式（）の化合物の酸化は、式
（）の化合物の酸化について前述しと同様にし
て行なうことができ、生成する式（）の化合物
と式R1Yで示される試薬との反応も、式（）の
化合物と式R1Yで表わされる試薬との反応につい
て前述したと同様にして行なうことができる。か
くして生成する式（）の化合物は、式（）の
化合物の還元について前述したと同様にして式Ｒ
−NH2で示されるアンモニア又は第一級アミン
の存在下又は不在下に還元することにより、目的
とする式（）の化合物を得ることができる また、前記式（）の化合物は、ギ酸の存在下
に式Ｒ−NH2で示されるアンモニア又は第一級
アミンと反応させることにより目的とする式
（）の化合物に変えることもできる。この反応
は、溶媒の不在下に通常ギ酸を大過剰量用いて、
一般には反応混合物の還流温度において行なうこ
とができる。 式（）の化合物に対する式Ｒ−NH2で示さ
れるアンモニア又は第一級アミンの用量は、一般
には式（）の化合物１モル当り式Ｒ−NH2の
化合物を１〜20モル程度とすることができる。 さらに、前記式（）の化合物は、還元する
か、又はギ酸の存在下に式Ｒ−NH2で示される
アンモニア又は第一級アミンと反応させれば、直
接式（）の化合物に変えることができる。この
反応も、式（）の化合物の還元又は式（）の
化合物とギ酸の存在下における式Ｒ−NH2の化
合物との反応について前述したと同様にして行な
うことができる。 尚、式（）の中間体は前述の式（）の化合
物をハロゲン化水素で処理した後に還元するか又
はギ酸の存在下に式Ｒ−NH2で示されるアンモ
ニア又は第一級アミンと反応させることによつて
も合成することができる。式（）の化合物とハ
ロゲン化水素との反応及びそれによつて生成する
式（）の化合物の還元又はギ酸の存在下におけ
る式Ｒ−NH2の化合物との反応はそれぞれ、式
（）の化合物とハロゲン化水素との反応及び式
（）の化合物の還元又は式（）の化合物とギ
酸の存在下における式Ｒ−HN2の化合物との反
応について前述したと同様にして行なうことがで
きる。 また、式（）の中間体は上記式（）の化合
物を脱水することによつても合成することができ
る。式（）の化合物の脱水は、式（）の化合
物の脱水について前述したと同様にして行なうこ
とができる。 さらに、Ａが水素原子である場合の式（）の
化合物はそれ自体既知の方法で低級アルカノイル
化することによつて対応するＡが低級アルカノイ
ル基を表わす場合の式（）の化合物に変えるこ
とができ、また、Ａが低級アルカノイル基を表わ
す場合の式（）の化合物はそれ自体既知の方法
で加水分解することによつて対応するＡが水素原
子である場合の式（）の化合物に変えることも
できる。 例えば、Ａが水素原子である場合の式（）の
化合物の低級アルカノイル化は、低級アルカン酸
の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド等
を用い、溶媒の不在下又は不活性溶媒、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類等の中で、必要に応じてｐ−ト
ルエンスルホン酸、過塩素酸などの酸触媒の存在
下に、室温乃至反応混合物の還流温度で反応させ
ることにより行なうことができる。 以上の如くして製造される式（）の化合物
は、それ自体既知の手段、例えば過、再結晶、
カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イー等の手段により、単離、精製することができ
る。 本発明により提供される前記式（）の２−オ
キサ−又は−アザ−プレグナン化合物は、前述し
た通り、優れた黄体ホルモン作用を有し、例え
ば、流産防止又は避妊のための薬剤として有用で
ある。 本発明の式（）の化合物の優れた黄体ホルモ
ン作用は、下記の実験により立証される。 黄体ホルモン作用の測定 幼若雌ウサギ（体重680〜1270ｇ）を１群５匹
用いてクラウベルク−マクフアイル（Clauberg
−Mcphail）法（アクタ・エンドクリノロジカ
（Acta Endocrinol.）78巻、574頁1975年）によ
り試験した。 すなわち、エストラジオール ベンゾエートの
2μｇ／匹を１日１回７日間皮下投与し、次の５
日間試験化合物を１日２回（最初の日は１回）と
６日目の午前１回（計10回）皮下投与した。な
お、エストラジオールベンゾエートはゴマ油に溶
解し、試験化合物は２％ツイーン80生理食塩液に
懸濁して用いた。６日目の午後屠殺し、子宮重
量、子宮内膜の巾及び子宮筋層の巾を計測した。
この結果、本発明の17α−アセトキシ−６クロロ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオンはプロゲステロンの100倍以上の17α−
アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグナ−
４，６−ジエン−３，20−ジオンはプロゲステロ
ンの約25倍の黄体ホルモン作用を示した。 毒 性 ウイスター系雄性ラツト（６週令）を一群５匹
とし、試験化合物を２％ツイーン80生理食塩液に
懸濁させて経口投与し、72時間観察した。この結
果、本発明の17α−アセトキシ−６−クロロ−２
−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オンは3000mg／Kgの投与量でさえも死亡例が見ら
れなかつた。 かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、黄体ホルモン剤として、人間その他の温血
動物に対する治療、処置のために、経口投与、非
経口投与（例えば筋注静注、否下投与、直腸投与
など）又は局所投与することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口投与、非経口投与又は局所投与に適した種々の
形態に製剤することができる。例えば、本発明の
化合物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。 かかる製剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプレ
ーなど）のいずれかの製剤形態に調製することが
できる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加
物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたそ
の塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロ
ツプ、エタノール、プロピレングリコール、ワセ
リン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリ
ウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン
酸等が挙げれる。該薬剤はまた、治療学的に有用
な他の薬剤を含有することもできる。 試薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には１〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.0005〜１mg／Kg程度
とすることができる。しかし、上記の如く患者の
症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下
限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。 以下実施例及び製造例により本発明をさらに説
明する。 製造例 １ 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン200mg、炭酸水素ナトリウム80mg、メ
タノール20mlおよび水10mlの混合物に水素化ホウ
素ナトリウム72mgを加え、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物に濃塩酸約0.4mlを加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた粗
生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキ
サプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
120mgを得た。 融点：253〜255℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3390，1710，1605，1245。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.21
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、4.11
および4.21（2H，ABq，Ｊ＝11Hz）、6.15（1H，
ｓ）、6.30（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：406（M+）、363、346、321、303。 製造例 ２ 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオ
ン70mg、パラトルエンスルホニルクロリド400mg、
４−ジメチルアミノピリジン１mgおよびピリジン
0.9mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和炭素水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−６−
クロロ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン52mgを得た。この化合物の1H−
NMRスペクトルは製造例１で調製された物質の
スペクトルと同一であつた。 製造例 ３ 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−プレグネン−３，20−ジオン
1.76ｇ、メタンスルホニルクロリド1.11mlおよび
ピリジン5.2mlの混合物を氷冷下で１時間撹拌後、
室温で12時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加
えて析出した結晶を取し、17α−アセトキシ−
6β−クロロ−7α−メシルオキシ−２−オキサ−
プレグネン−３，20−ジオン2.01ｇを得た。 融点：225.5〜226.4゜（メタノール）。 IR（KBr，cm-1）：1735，1350，1250，1175。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.74（3H，ｓ）、1.48
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、3.08
（3H，ｓ）、4.11および4.28（2H，ABq，Ｊ＝10
Hz）、4.78（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、4.92（1H，ｍ）、
6.02（1H，ｓ）。 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−メシルオ
キシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジ
オン2.35ｇ、酢酸カリウム0.83ｇおよびジメチル
スルホキシド0.88mlの混合物を室温で２時間撹拌
した。反応混合物に氷冷水を加えて析出した結晶
を取し、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−
オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン1.37ｇを得た。この化合物の1H−NMRスペク
トルは製造例１で調製された物質のスペクトルと
同一であつた。 製造例 ４ メチル 17α−アセトキシ−６−クロロ−１，
20−ジオキソ−Ａ−ノル−１，２−セコプレグナ
−３，６−ジエン−２−オエート36mgをテトラヒ
ドロフラン１mlに溶解し、氷冷した。この溶液に
リチウムトリｔ−ブトキシアルミノヒドリド63mg
を氷冷撹拌下に加え、15分間撹拌した。反応混合
物に20％塩酸水溶液を加え、生成物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶媒、クロロホルム：アセトン（100：１）〕で
精製して、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−
オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン23mgを得た。この化合物の1H−NMRスペクト
ルは製造例１で調製された物質のスペクトルと同
一であつた。 製造例 ５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン116mg、
約28％ナトリウムメチラ−トメタノール溶液0.5
ml、テトラヒドロフラン0.1mlおよびメタノール
５mlの混合物を70℃で10分間加熱した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、６−クロロ−17α−ヒド
ロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン70mgを得た。 融点：218〜221℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3410，1700，1605。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.75（3H，ｓ）、1.20
（3H，ｓ）、2.24（3H，ｓ）、4.08および4.19（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz）、6.11（1H，ｓ）、6.34（1H，
broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：364（M+），321，303。 製造例 ６ ６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン70mgお
よび無水プロピオン酸２mlの混合物を130℃で６
時間加熱した。反応混合物に水およびピリジンを
加え１時間室温で撹拌後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ア
セトン（19：１）〕で精製して、６−クロロ−２
−オキサ−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
４，６−ジエン−３，20−ジオン54mgを得た。 融点：199〜202℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3380，1700，1600。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.73（3H，ｓ）、1.17
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.22（3H，ｓ）、2.05（3H，
ｓ）、2.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.11および4.22
（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）、6.17（1H，ｓ）、6.32
（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：420（M+），377，346，321，303。 製造例 ７ 製造例６において、無水プロピオン酸の代りに
無水カプロン酸を用いる以外は同様に処理して、
６−クロロ−17α−ヘキサノイルオキシ−２−オ
キサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.73（3H，ｓ）、0.91
（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.22（3H，ｓ）、2.05（3H，
ｓ）、4.11および4.21（2H，ABq，Ｊ＝11Hz）、
6.17（1H，ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：462（M+），321，303。 製造例 ８ 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−２−オ
キサ−プレグネン３，20−ジオン100mg、フツ化
水素カリウム200mgおよびジメチルスルホキシド
１mlの混合物を140℃で20分間加熱した。反応混
合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロ
ホルム：アセトン（50：１）〕で精製して、17α
−アセトキシ−６−フルオロ−２−オキサプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン20mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.22
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、4.17
（2H，ｍ）、5.70（1H，broad ｄ，Ｊ＝14Hz）、
5.96（1H，ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：390（M+），347，330，305，287。 製造例 ９ メチル 17α−アセトキシ−６−クロロ−１，
20−ジオキソ−Ａ−ノル−１，２−セコプレグナ
−３，６−ジエン−２−オエート500mg、酢酸ア
ンモニウム1.3ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム1.0ｇ、テトラヒドロフラン５mlおよびメタノ
ール９mlの混合物を室温で22時間撹拌した。反応
混合物に50％塩酸水溶液約20mlを加え、室温で１
時間撹拌し、生成物をクロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール（19：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン295mgを無
色結晶性粉末として得た。 融点：286.6〜287.6℃（メタノール）。 IR（KBr，cm-1）：3400，1725，1660。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.17
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.10（3H，ｓ）、3.27
（2H，ｍ）、6.14（1H，broad ｓ）、6.23（1H，
broad ｓ）、6.77（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：405（M+），320，302。 製造例 10 製造例９において、酢酸アンモニウムの代りに
メチルアミン塩酸塩及び30％メチルアミンエタノ
ール溶液を用いる以外は同様に処理して、17α−
アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２−メチル
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンを得
た。 融点：292.6〜293.6℃（アセトン）。 IR（KBr，cm-1）：3400，1725，1650。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、3.02
（3H，ｓ）、3.12および3.33（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz）、6.13（1H，ｓ）、6.14（1H，ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：419（M+），359，334，316。 製造例 11 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン300mg、ギ酸アンモニウム3.5ｇおよび
99％ギ酸４mlの混合物を28時間加熱還流した。反
応混合物に水を加え生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、30％塩酸
水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶液、クロロホルム：アセトン（６：１）〕で
精製して、R値約0.5より17α−アセトキシ−２
−アザ−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン50mgを得た。この化合物の1H−
NMRスペクトルは製造例９で調製された物質の
スペクトルと同一であつた。さらにR値約0.3よ
り２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン30mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.75（3H，ｓ）、1.13
（3H，ｓ）、2.25（3H，ｓ）、3.24（2H，ｍ）、6.09
（1H，broad ｓ）、6.21（1H，broad ｓ）、6.67
（1H，broad ｓ）。 Ms（ｍ／ｚ）：363（M+）、320。 製造例 12 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン80mg、30％ナトリウムメチラートメタノール
溶液0.5ml、テトラヒドロフラン３mlおよびメタ
ノール１mlの混合物を60℃で30分間加熱した。反
応混合物に水を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒：クロロホルム：アセトン（９：１）〕で精
製して、２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキ
シ−２−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン55mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.77（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、2.27（3H，ｓ）、3.01（3H，ｓ）、1.17
および3.33（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）、6.12（1H，
ｓ）、6.15（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：377（M+）、359，334。 製造例 13 ２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン15mgおよび無水プロピオン酸0.5mlの混合物
を130℃で６時間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却し、ピリジン約0.5mlおよび水約0.5mlを加
え室温で15時間放置し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセ
トン（９：１）〕で精製して、２−アザ−６−ク
ロロ−２−メチル−17α−プロピオニルオキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン14mgを
得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、1.17（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.05（3H，
ｓ）、3.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.03（3H，ｓ）、
3.12および3.33（2H，ABq，Ｊ＝13Hz）、6.13
（1H，ｓ）、6.14（1H，ｓ）。 製造例 14 17α−アセトキシ−６−クロロプレグナ−１，
４，６−トリエン−３，20−ジオン15.0ｇ、四酸
化オスミウム0.5ｇ、過ヨウ素酸ナトリウム33.6
ｇ、ジオキサン300mlおよび水98mlの混合物を３
時間加熱還流した。反応混合物に過ヨウ素酸16ｇ
を加え、さらに30分還流した。反応混合物を５％
チオ硫酸ナトリウム４中に加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶媒、クロロホルム〕で精製して、
17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキシ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン7.2ｇを得た。 融点：276〜278℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3510，1725，1616，1258。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.20
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、5.51
（1H，ｓ）、6.21（1H，ｓ）、6.35（1H，broad
ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：422（M+），380，376，362，337，
319。 製造例 15 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン4.6ｇ、酸化銀23ｇおよびヨウ化メチ
ル50mlの混合物を３時間加熱還流した。不溶物を
過して除き、液を留去して、メチル17α−ア
セトキシ−６−クロロ−１，20−ジオキソ−Ａ−
ノル−１，２−セコプレグナ−３，６−ジエン−
２−オエートの無色結晶性粉末4.19ｇを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.48
（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、2.08（3H，ｓ）、3.68
（3H，ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）、6.48（1H，
ｓ）、9.57（1H，ｓ）。 製造例 16 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン200mgをジク
ロロメタン15mlおよびピリジン15mlに溶解し、−
78℃でオゾンを10分間通じた。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、そこへ10％亜硫酸水素ナトリウ
ム３mlを加え、室温で１時間撹拌した。生成物を
クロロホルムで抽出し、抽出液を10％硫酸水溶
液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン（９：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒド
ロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−
ジオン146mgを得た。1 H−NMR（CDCl3−D2O，δ）：0.70（3H，ｓ）、
1.18（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、
3.47（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.54（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、5.43（1H，ｓ）、6.17（1H，ｓ）。 製造例 17 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン185mg、炭酸水素ナトリウム68mg、水素
化ホウ素ナトリウム71mg、テトラヒドロフラン
4.4ml、メタノール10mlおよび水8.9mlの混合物を
室温で30分間撹拌した。反応混合物に10％硫酸水
溶液を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留
去して、17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−
２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオン
140mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.70（3H，ｓ）、1.18
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、3.48
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.52（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、4.11（2H，ｍ）、6.10（1H，ｓ）。 製造例 18 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−２−オ
キサ−プレグネン−３，20−ジオン97mgのテトラ
ヒドロフラン４ml溶液へ濃塩酸0.1mlを加え、室
温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、17α
−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキシ−
２−オキサ−プレグネン−３，20−ジオン102mg
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.46
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、3.97
（1H，ｍ）、4.11および4.28（2H，ABq，Ｊ＝11
Hz）、4.46（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、5.97（1H，ｓ）。 製造例 19 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン20mgおよび16％塩化水素−酢酸エチル溶
液３mlの混合物を室温で10分間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、17α−
アセトキシ−6β−クロロ−1ξ，7α−ジヒドロキ
シ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオ
ン21mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.43
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、3.93
（1H，ｍ）、4.54（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.43（1H，
broad ｓ）、6.05（1H，ｓ）。 製造例 20 17α−アセトキシ−6β−クロロ−1ξ，7α−ジヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン170mg、炭酸水素ナトリウム62mg、テト
ラヒドロフラン４ml、メタノール9.2mlおよび水
8.2mlの混合物中へ、室温で撹拌下に水素化ホウ
素ナトリウム64mgを加えた。反応混合物を室温で
30分間撹拌し、50％塩酸水溶液４mlを加えた。生
成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（９：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−6β−
クロロ−7α−ヒドロキシ−２−オキサ−プレグ
ネン−３，20−ジオン154mgを得た。この化合物
の1H−NMRスペクトルは製造例18で調製された
物質のスペクトルと同一であつた。 本発明の化合物を含有する薬剤の例を示すと以
下のとおりである。 実施例 １ ５mg錠 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20 5.0 殿粉 11.7 乳糖 79.3 カルボキシメチルセルロースカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0mg 0.03mg錠 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン 0.03 殿粉 8.0 乳糖 67.97 カルボキシメチルセルローススカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 80.0mg 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンの結晶
を70ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに殿粉、
乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を加えてよく混合する。10％の殿粉のりを上記混
合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径1000ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠
する。
ことができる。この還元は一般にメタノール、エ
タノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類及びこれらと水と
の混合物等の溶媒中で、錯金属水素化物、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ｔ−ブトキ
シ水素化リチウムアルミニウム等を用いて、必要
に応じて無機塩、有機酸塩等の存在下、約−20℃
乃至室温の温度で行なうことができる。式（）
の化合物に対する式Ｒ−NH2で示されるアンモ
ニア又は第一級アミンの使用量は、一般には式
（）の化合物１モル当り式Ｒ−NH2の化合物を
１〜20モル程度とすることができる。 また、Ｚ＝Ｏである式（）の化合物は別法と
して、式（）の化合物を還元することにより直
接に生成せしめることも可能である。この還元も
また前記同様に、一般にメタノール、エタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類及びこれらと水との混合物等
の溶媒中で、錯金属水素化物、例えば水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム、ｔ−ブトキシ水素化リチ
ウムアルミニウム等を用いて、必要に応じて無機
塩、有機酸塩等の存在下、約−20℃乃至室温の温
度で行なうことができる。 得られる式（）の化合物は次いで溶媒の不在
下又は適当な不活性溶媒中、例えば、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸類；エタノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類等の中で、約−20
℃ないし反応混合物の還流温度、通常室温におい
て、ハロゲン化水素（HX）と反応させることに
より式（）の化合物に変えることができる。 生成する式（）の化合物は次いで脱水するこ
とにより、本発明の式（）の化合物を得ること
ができる。この脱水は通常、ピリジン等の有機塩
基類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類；クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類；ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、
ｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リン、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニル
クロリド、塩化チオニル等の脱水剤を用いて室温
ないし反応混合物の還流温度で処理することによ
り行なうことができる。 別法として、式（）の化合物は式（）の化
合物から出発して製造することもできる。この別
法において、式（）の化合物の酸化は、式
（）の化合物の酸化について前述しと同様にし
て行なうことができ、生成する式（）の化合物
と式R1Yで示される試薬との反応も、式（）の
化合物と式R1Yで表わされる試薬との反応につい
て前述したと同様にして行なうことができる。か
くして生成する式（）の化合物は、式（）の
化合物の還元について前述したと同様にして式Ｒ
−NH2で示されるアンモニア又は第一級アミン
の存在下又は不在下に還元することにより、目的
とする式（）の化合物を得ることができる また、前記式（）の化合物は、ギ酸の存在下
に式Ｒ−NH2で示されるアンモニア又は第一級
アミンと反応させることにより目的とする式
（）の化合物に変えることもできる。この反応
は、溶媒の不在下に通常ギ酸を大過剰量用いて、
一般には反応混合物の還流温度において行なうこ
とができる。 式（）の化合物に対する式Ｒ−NH2で示さ
れるアンモニア又は第一級アミンの用量は、一般
には式（）の化合物１モル当り式Ｒ−NH2の
化合物を１〜20モル程度とすることができる。 さらに、前記式（）の化合物は、還元する
か、又はギ酸の存在下に式Ｒ−NH2で示される
アンモニア又は第一級アミンと反応させれば、直
接式（）の化合物に変えることができる。この
反応も、式（）の化合物の還元又は式（）の
化合物とギ酸の存在下における式Ｒ−NH2の化
合物との反応について前述したと同様にして行な
うことができる。 尚、式（）の中間体は前述の式（）の化合
物をハロゲン化水素で処理した後に還元するか又
はギ酸の存在下に式Ｒ−NH2で示されるアンモ
ニア又は第一級アミンと反応させることによつて
も合成することができる。式（）の化合物とハ
ロゲン化水素との反応及びそれによつて生成する
式（）の化合物の還元又はギ酸の存在下におけ
る式Ｒ−NH2の化合物との反応はそれぞれ、式
（）の化合物とハロゲン化水素との反応及び式
（）の化合物の還元又は式（）の化合物とギ
酸の存在下における式Ｒ−HN2の化合物との反
応について前述したと同様にして行なうことがで
きる。 また、式（）の中間体は上記式（）の化合
物を脱水することによつても合成することができ
る。式（）の化合物の脱水は、式（）の化合
物の脱水について前述したと同様にして行なうこ
とができる。 さらに、Ａが水素原子である場合の式（）の
化合物はそれ自体既知の方法で低級アルカノイル
化することによつて対応するＡが低級アルカノイ
ル基を表わす場合の式（）の化合物に変えるこ
とができ、また、Ａが低級アルカノイル基を表わ
す場合の式（）の化合物はそれ自体既知の方法
で加水分解することによつて対応するＡが水素原
子である場合の式（）の化合物に変えることも
できる。 例えば、Ａが水素原子である場合の式（）の
化合物の低級アルカノイル化は、低級アルカン酸
の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド等
を用い、溶媒の不在下又は不活性溶媒、例えばエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類；クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素類等の中で、必要に応じてｐ−ト
ルエンスルホン酸、過塩素酸などの酸触媒の存在
下に、室温乃至反応混合物の還流温度で反応させ
ることにより行なうことができる。 以上の如くして製造される式（）の化合物
は、それ自体既知の手段、例えば過、再結晶、
カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イー等の手段により、単離、精製することができ
る。 本発明により提供される前記式（）の２−オ
キサ−又は−アザ−プレグナン化合物は、前述し
た通り、優れた黄体ホルモン作用を有し、例え
ば、流産防止又は避妊のための薬剤として有用で
ある。 本発明の式（）の化合物の優れた黄体ホルモ
ン作用は、下記の実験により立証される。 黄体ホルモン作用の測定 幼若雌ウサギ（体重680〜1270ｇ）を１群５匹
用いてクラウベルク−マクフアイル（Clauberg
−Mcphail）法（アクタ・エンドクリノロジカ
（Acta Endocrinol.）78巻、574頁1975年）によ
り試験した。 すなわち、エストラジオール ベンゾエートの
2μｇ／匹を１日１回７日間皮下投与し、次の５
日間試験化合物を１日２回（最初の日は１回）と
６日目の午前１回（計10回）皮下投与した。な
お、エストラジオールベンゾエートはゴマ油に溶
解し、試験化合物は２％ツイーン80生理食塩液に
懸濁して用いた。６日目の午後屠殺し、子宮重
量、子宮内膜の巾及び子宮筋層の巾を計測した。
この結果、本発明の17α−アセトキシ−６クロロ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオンはプロゲステロンの100倍以上の17α−
アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグナ−
４，６−ジエン−３，20−ジオンはプロゲステロ
ンの約25倍の黄体ホルモン作用を示した。 毒 性 ウイスター系雄性ラツト（６週令）を一群５匹
とし、試験化合物を２％ツイーン80生理食塩液に
懸濁させて経口投与し、72時間観察した。この結
果、本発明の17α−アセトキシ−６−クロロ−２
−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オンは3000mg／Kgの投与量でさえも死亡例が見ら
れなかつた。 かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、黄体ホルモン剤として、人間その他の温血
動物に対する治療、処置のために、経口投与、非
経口投与（例えば筋注静注、否下投与、直腸投与
など）又は局所投与することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口投与、非経口投与又は局所投与に適した種々の
形態に製剤することができる。例えば、本発明の
化合物は、この種薬剤に通常使用される無毒性の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、
香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。 かかる製剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨン、スプレ
ーなど）のいずれかの製剤形態に調製することが
できる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加
物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたそ
の塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロ
ツプ、エタノール、プロピレングリコール、ワセ
リン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリ
ウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン
酸等が挙げれる。該薬剤はまた、治療学的に有用
な他の薬剤を含有することもできる。 試薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には１〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.0005〜１mg／Kg程度
とすることができる。しかし、上記の如く患者の
症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲の下
限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与す
ることはもちろん可能である。上記投与量は１日
１回又は数回に分けて投与することができる。 以下実施例及び製造例により本発明をさらに説
明する。 製造例 １ 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン200mg、炭酸水素ナトリウム80mg、メ
タノール20mlおよび水10mlの混合物に水素化ホウ
素ナトリウム72mgを加え、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物に濃塩酸約0.4mlを加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、得られた粗
生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキ
サプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
120mgを得た。 融点：253〜255℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3390，1710，1605，1245。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.21
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、4.11
および4.21（2H，ABq，Ｊ＝11Hz）、6.15（1H，
ｓ）、6.30（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：406（M+）、363、346、321、303。 製造例 ２ 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオ
ン70mg、パラトルエンスルホニルクロリド400mg、
４−ジメチルアミノピリジン１mgおよびピリジン
0.9mlの混合物を２時間加熱還流した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和炭素水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−６−
クロロ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン52mgを得た。この化合物の1H−
NMRスペクトルは製造例１で調製された物質の
スペクトルと同一であつた。 製造例 ３ 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−プレグネン−３，20−ジオン
1.76ｇ、メタンスルホニルクロリド1.11mlおよび
ピリジン5.2mlの混合物を氷冷下で１時間撹拌後、
室温で12時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を加
えて析出した結晶を取し、17α−アセトキシ−
6β−クロロ−7α−メシルオキシ−２−オキサ−
プレグネン−３，20−ジオン2.01ｇを得た。 融点：225.5〜226.4゜（メタノール）。 IR（KBr，cm-1）：1735，1350，1250，1175。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.74（3H，ｓ）、1.48
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、3.08
（3H，ｓ）、4.11および4.28（2H，ABq，Ｊ＝10
Hz）、4.78（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、4.92（1H，ｍ）、
6.02（1H，ｓ）。 17α−アセトキシ−6β−クロロ−7α−メシルオ
キシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジ
オン2.35ｇ、酢酸カリウム0.83ｇおよびジメチル
スルホキシド0.88mlの混合物を室温で２時間撹拌
した。反応混合物に氷冷水を加えて析出した結晶
を取し、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−
オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン1.37ｇを得た。この化合物の1H−NMRスペク
トルは製造例１で調製された物質のスペクトルと
同一であつた。 製造例 ４ メチル 17α−アセトキシ−６−クロロ−１，
20−ジオキソ−Ａ−ノル−１，２−セコプレグナ
−３，６−ジエン−２−オエート36mgをテトラヒ
ドロフラン１mlに溶解し、氷冷した。この溶液に
リチウムトリｔ−ブトキシアルミノヒドリド63mg
を氷冷撹拌下に加え、15分間撹拌した。反応混合
物に20％塩酸水溶液を加え、生成物をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶媒、クロロホルム：アセトン（100：１）〕で
精製して、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−
オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオ
ン23mgを得た。この化合物の1H−NMRスペクト
ルは製造例１で調製された物質のスペクトルと同
一であつた。 製造例 ５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン116mg、
約28％ナトリウムメチラ−トメタノール溶液0.5
ml、テトラヒドロフラン0.1mlおよびメタノール
５mlの混合物を70℃で10分間加熱した。反応混合
物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物
をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（19：１）〕で精製して、６−クロロ−17α−ヒド
ロキシ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン70mgを得た。 融点：218〜221℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3410，1700，1605。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.75（3H，ｓ）、1.20
（3H，ｓ）、2.24（3H，ｓ）、4.08および4.19（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz）、6.11（1H，ｓ）、6.34（1H，
broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：364（M+），321，303。 製造例 ６ ６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン70mgお
よび無水プロピオン酸２mlの混合物を130℃で６
時間加熱した。反応混合物に水およびピリジンを
加え１時間室温で撹拌後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液を30％塩酸水溶液、つづいて飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られ
た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：ア
セトン（19：１）〕で精製して、６−クロロ−２
−オキサ−17α−プロピオニルオキシプレグナ−
４，６−ジエン−３，20−ジオン54mgを得た。 融点：199〜202℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3380，1700，1600。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.73（3H，ｓ）、1.17
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.22（3H，ｓ）、2.05（3H，
ｓ）、2.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.11および4.22
（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）、6.17（1H，ｓ）、6.32
（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：420（M+），377，346，321，303。 製造例 ７ 製造例６において、無水プロピオン酸の代りに
無水カプロン酸を用いる以外は同様に処理して、
６−クロロ−17α−ヘキサノイルオキシ−２−オ
キサプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.73（3H，ｓ）、0.91
（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.22（3H，ｓ）、2.05（3H，
ｓ）、4.11および4.21（2H，ABq，Ｊ＝11Hz）、
6.17（1H，ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：462（M+），321，303。 製造例 ８ 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−２−オ
キサ−プレグネン３，20−ジオン100mg、フツ化
水素カリウム200mgおよびジメチルスルホキシド
１mlの混合物を140℃で20分間加熱した。反応混
合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得た粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロ
ホルム：アセトン（50：１）〕で精製して、17α
−アセトキシ−６−フルオロ−２−オキサプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン20mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.22
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、4.17
（2H，ｍ）、5.70（1H，broad ｄ，Ｊ＝14Hz）、
5.96（1H，ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：390（M+），347，330，305，287。 製造例 ９ メチル 17α−アセトキシ−６−クロロ−１，
20−ジオキソ−Ａ−ノル−１，２−セコプレグナ
−３，６−ジエン−２−オエート500mg、酢酸ア
ンモニウム1.3ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム1.0ｇ、テトラヒドロフラン５mlおよびメタノ
ール９mlの混合物を室温で22時間撹拌した。反応
混合物に50％塩酸水溶液約20mlを加え、室温で１
時間撹拌し、生成物をクロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール（19：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン295mgを無
色結晶性粉末として得た。 融点：286.6〜287.6℃（メタノール）。 IR（KBr，cm-1）：3400，1725，1660。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.17
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.10（3H，ｓ）、3.27
（2H，ｍ）、6.14（1H，broad ｓ）、6.23（1H，
broad ｓ）、6.77（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：405（M+），320，302。 製造例 10 製造例９において、酢酸アンモニウムの代りに
メチルアミン塩酸塩及び30％メチルアミンエタノ
ール溶液を用いる以外は同様に処理して、17α−
アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２−メチル
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンを得
た。 融点：292.6〜293.6℃（アセトン）。 IR（KBr，cm-1）：3400，1725，1650。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ）、3.02
（3H，ｓ）、3.12および3.33（2H，ABq，Ｊ＝13
Hz）、6.13（1H，ｓ）、6.14（1H，ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：419（M+），359，334，316。 製造例 11 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン300mg、ギ酸アンモニウム3.5ｇおよび
99％ギ酸４mlの混合物を28時間加熱還流した。反
応混合物に水を加え生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液、30％塩酸
水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順
次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展
開溶液、クロロホルム：アセトン（６：１）〕で
精製して、R値約0.5より17α−アセトキシ−２
−アザ−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−
３，20−ジオン50mgを得た。この化合物の1H−
NMRスペクトルは製造例９で調製された物質の
スペクトルと同一であつた。さらにR値約0.3よ
り２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシプレ
グナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン30mgを得
た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.75（3H，ｓ）、1.13
（3H，ｓ）、2.25（3H，ｓ）、3.24（2H，ｍ）、6.09
（1H，broad ｓ）、6.21（1H，broad ｓ）、6.67
（1H，broad ｓ）。 Ms（ｍ／ｚ）：363（M+）、320。 製造例 12 17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン80mg、30％ナトリウムメチラートメタノール
溶液0.5ml、テトラヒドロフラン３mlおよびメタ
ノール１mlの混合物を60℃で30分間加熱した。反
応混合物に水を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒：クロロホルム：アセトン（９：１）〕で精
製して、２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキ
シ−２−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン55mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.77（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、2.27（3H，ｓ）、3.01（3H，ｓ）、1.17
および3.33（2H，ABq，Ｊ＝12Hz）、6.12（1H，
ｓ）、6.15（1H，broad ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：377（M+）、359，334。 製造例 13 ２−アザ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２
−メチルプレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジ
オン15mgおよび無水プロピオン酸0.5mlの混合物
を130℃で６時間加熱した。反応混合物を室温ま
で冷却し、ピリジン約0.5mlおよび水約0.5mlを加
え室温で15時間放置し、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を50％塩酸水溶液、つづいて飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセ
トン（９：１）〕で精製して、２−アザ−６−ク
ロロ−２−メチル−17α−プロピオニルオキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン14mgを
得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.12
（3H，ｓ）、1.17（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、2.05（3H，
ｓ）、3.38（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.03（3H，ｓ）、
3.12および3.33（2H，ABq，Ｊ＝13Hz）、6.13
（1H，ｓ）、6.14（1H，ｓ）。 製造例 14 17α−アセトキシ−６−クロロプレグナ−１，
４，６−トリエン−３，20−ジオン15.0ｇ、四酸
化オスミウム0.5ｇ、過ヨウ素酸ナトリウム33.6
ｇ、ジオキサン300mlおよび水98mlの混合物を３
時間加熱還流した。反応混合物に過ヨウ素酸16ｇ
を加え、さらに30分還流した。反応混合物を５％
チオ硫酸ナトリウム４中に加え、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶媒、クロロホルム〕で精製して、
17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキシ
−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，20
−ジオン7.2ｇを得た。 融点：276〜278℃（アセトン−ヘキサン）。 IR（KBr，cm-1）：3510，1725，1616，1258。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.20
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、5.51
（1H，ｓ）、6.21（1H，ｓ）、6.35（1H，broad
ｓ）。 MS（ｍ／ｚ）：422（M+），380，376，362，337，
319。 製造例 15 17α−アセトキシ−６−クロロ−1ξ−ヒドロキ
シ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３，
20−ジオン4.6ｇ、酸化銀23ｇおよびヨウ化メチ
ル50mlの混合物を３時間加熱還流した。不溶物を
過して除き、液を留去して、メチル17α−ア
セトキシ−６−クロロ−１，20−ジオキソ−Ａ−
ノル−１，２−セコプレグナ−３，６−ジエン−
２−オエートの無色結晶性粉末4.19ｇを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.71（3H，ｓ）、1.48
（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、2.08（3H，ｓ）、3.68
（3H，ｓ）、6.32（1H，broad ｓ）、6.48（1H，
ｓ）、9.57（1H，ｓ）。 製造例 16 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオン200mgをジク
ロロメタン15mlおよびピリジン15mlに溶解し、−
78℃でオゾンを10分間通じた。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、そこへ10％亜硫酸水素ナトリウ
ム３mlを加え、室温で１時間撹拌した。生成物を
クロロホルムで抽出し、抽出液を10％硫酸水溶
液、つづいて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ク
ロロホルム：アセトン（９：１）〕で精製して、
17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒド
ロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−
ジオン146mgを得た。1 H−NMR（CDCl3−D2O，δ）：0.70（3H，ｓ）、
1.18（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、
3.47（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.54（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、5.43（1H，ｓ）、6.17（1H，ｓ）。 製造例 17 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン185mg、炭酸水素ナトリウム68mg、水素
化ホウ素ナトリウム71mg、テトラヒドロフラン
4.4ml、メタノール10mlおよび水8.9mlの混合物を
室温で30分間撹拌した。反応混合物に10％硫酸水
溶液を加え生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留
去して、17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−
２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオン
140mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.70（3H，ｓ）、1.18
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、3.48
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、3.52（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、4.11（2H，ｍ）、6.10（1H，ｓ）。 製造例 18 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−２−オ
キサ−プレグネン−３，20−ジオン97mgのテトラ
ヒドロフラン４ml溶液へ濃塩酸0.1mlを加え、室
温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、17α
−アセトキシ−6β−クロロ−7α−ヒドロキシ−
２−オキサ−プレグネン−３，20−ジオン102mg
を得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.46
（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ）、3.97
（1H，ｍ）、4.11および4.28（2H，ABq，Ｊ＝11
Hz）、4.46（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、5.97（1H，ｓ）。 製造例 19 17α−アセトキシ−6α，7α−エポキシ−1ξ−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン20mgおよび16％塩化水素−酢酸エチル溶
液３mlの混合物を室温で10分間撹拌した。反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、17α−
アセトキシ−6β−クロロ−1ξ，7α−ジヒドロキ
シ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20−ジオ
ン21mgを得た。1 H−NMR（CDCl3，δ）：0.72（3H，ｓ）、1.43
（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ）、3.93
（1H，ｍ）、4.54（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.43（1H，
broad ｓ）、6.05（1H，ｓ）。 製造例 20 17α−アセトキシ−6β−クロロ−1ξ，7α−ジヒ
ドロキシ−２−オキサ−４−プレグネン−３，20
−ジオン170mg、炭酸水素ナトリウム62mg、テト
ラヒドロフラン４ml、メタノール9.2mlおよび水
8.2mlの混合物中へ、室温で撹拌下に水素化ホウ
素ナトリウム64mgを加えた。反応混合物を室温で
30分間撹拌し、50％塩酸水溶液４mlを加えた。生
成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン
（９：１）〕で精製して、17α−アセトキシ−6β−
クロロ−7α−ヒドロキシ−２−オキサ−プレグ
ネン−３，20−ジオン154mgを得た。この化合物
の1H−NMRスペクトルは製造例18で調製された
物質のスペクトルと同一であつた。 本発明の化合物を含有する薬剤の例を示すと以
下のとおりである。 実施例 １ ５mg錠 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20 5.0 殿粉 11.7 乳糖 79.3 カルボキシメチルセルロースカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0mg 0.03mg錠 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン 0.03 殿粉 8.0 乳糖 67.97 カルボキシメチルセルローススカルシウム 2.5 タルク 1.0ステアリン酸マグネシウム 0.5 80.0mg 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンの結晶
を70ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに殿粉、
乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウム
を加えてよく混合する。10％の殿粉のりを上記混
合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾
燥後粒径1000ミクロン前後に整粒し、これにタル
ク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠
する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中 Ａは水素原子又は低級アルカノイル基を表わ
し； Ｚは酸素原子又は【式】を表わし、ここで、 Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表わし； Ｘはハロゲン原子である。 で示される化合物を有効成分とする黄体ホルモン
剤。 ２ Ａがアセチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物を有効成分とする黄体ホルモン剤。 ３ Ｚが酸素原子又は【式】を表わす特許請求 の範囲第１項記載の化合物を有効成分とする黄体
ホルモン剤。 ４ Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第１項記
載の化合物を有効成分とする黄体ホルモン剤。 ５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ
プレグナ−４，６−ジエン−３，20−ジオン又は
17α−アセトキシ−２−アザ−６−クロロプレグ
ナ−４，６−ジエン−３，20−ジオンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物を有効成分とする
黄体ホルモン剤。 ６ 流産防止に用いる特許請求の範囲第１項記載
の黄体ホルモン剤。 ７ 避妊のために用いる特許請求の範囲第１項記
載の黄体ホルモン剤。 ８ 経口投与形態にうる特許請求の範囲第１項記
載の黄体ホルモン剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3529386A JPS62195398A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 黄体ホルモン剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3529386A JPS62195398A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 黄体ホルモン剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62195398A JPS62195398A (ja) | 1987-08-28 |
| JPH0413327B2 true JPH0413327B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=12437723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3529386A Granted JPS62195398A (ja) | 1986-02-21 | 1986-02-21 | 黄体ホルモン剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62195398A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109153701B (zh) | 2016-05-11 | 2021-02-02 | Aska制药株式会社 | 15β-羟基-奥沙特隆醋酸酯的结晶多晶型 |
-
1986
- 1986-02-21 JP JP3529386A patent/JPS62195398A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62195398A (ja) | 1987-08-28 |
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