JPH0364509B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はステロイダル〔16a，17−ｂ〕ナフタ
リン類の製法、特に局所的および全身的抗炎症剤
として有用なる新規ステロイダル〔16a，17−
ｂ〕ナフタリン類の製法に関する。 本発明の目的は、次式で示される新規プレグナ
ン系20−ケト−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロナ
フタレノ〔ｂ−16a，17〕ステロイドの製造法を
提供するにある。 上記式中、R₂はハロゲン、R₄はハロゲン、R₅
およびR₆はそれぞれ水素、アルコキシ、アルカ
ノイルオキシ（アルキル

【式】）またはシ アノ（ただしR₅とR₆が異なるとき、R₅とR₆の内
の一方は水素である）を表わす。１，２−位にお
ける点線は要すれば存在することもある二重結合
を表わす。 本発明方法によれば、前記式〔〕のステロイ
ドは、 式： 〔式中、R₅およびR₆は前記と同意義〕 で示されるベンゾシクロブテン化合物と 式： 〔式中、R₇はアルカノイルオキシを表わす。点
線は前記と同意義〕。 で示されるプレグナン系Δ¹⁶−20−ケトステロイ
ドを反応させて 式： 〔式中、R₂、R₅、R₆、R₇および点線は前記と同
意義〕 で示される化合物を得、これを加水分解して対応
する21−ヒドロキシステロイドを得、次いでこの
21−ヒドロキシステロイドをアルカリ金属ハライ
ドと反応させることにより製造することができ
る。 式中の各記号は本明細書を通じて次の意義を有
する。アルキルは炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状炭化水素基を表わす。 アルコキシはＹ−Ｏ−（ここにＹは上記のごと
きアルキルである）を表わす。 ハロゲンはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素を表わ
し、この内、フツ素、塩素、臭素が好ましい。 化合物〔〕はグルココルチコイド活性および
抗炎症活性を有する生理学的活性物質であつて、
それ故リユマチ性関節炎の処置において知られた
グリココルチコイド類の代わりに使用することが
できる。このため、化合物〔〕を、ヒドロコル
チゾンと同様の方法（たとえば化合物〔〕中の
特定のステロイドの相対的効力のために調節され
た投与量）を投与することができる。加うるに化
合物〔〕は皮ふ炎、乾癬、日焼け、神経皮ふ
炎、湿疹、肛門生殖器掻痒症のごとき皮ふ症の処
置において知られたグルココルチコイド類の代わ
りに局所的に使用することができる。 化合物〔〕を経口的に投与するときはこれを
0.1〜200mg、好ましくは0.3〜100mgの投与量で投
与することができる。化合物〔〕を局所的に投
与するときはこれを通常のクリームまたはローシ
ヨン中、0.01〜5.0％（重量）、好ましくは0.05〜
2.0％（重量）の範囲で使用することができる。 次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ 21−クロロ−９−フルオロ−1′，2′，3′，4′−
テトラヒドロ−11β−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエノ〔16a，17−ｂ〕ナフタリン−
３，20−ジオンの製造： (A) 21−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−1′，
2′，3′，４−テトラヒドロ−11β−ヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエノ〔16a，17−ｂ〕ナ
フタリン−３，20−ジオン 21−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−11β
−ヒドロキシプレグナ−１，４，16−トリエン
−3.20−ジオン500mgとベンゾシクロブテン５
mlを窒素雰囲気中、34時間還流する。溶液を冷
やし、ヘキサン−クロロホルム（１：３）10ml
で希釈し、60ｇ−シリカゲルカラム上、ヘキサ
ン−クロロホルム（１：３）、ヘキサン−クロ
ロホルム（１：４）、次いでヘキサン−クロロ
ホルム（１：９）を溶出液とするクロマトグラ
フイーによる処理を行つて生成物490mgを得る。
これをアセトン−ヘキサンから結晶化して標記
化合物400mgを得た。融点236〜237℃。 (B) ９−フルオロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒド
ロ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエノ〔16a，17−ｂ〕ナフタリン−３，20
−ジオン 上記Ａの21−（アセチルオキシ）−９−フルオ
ロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−11β−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエノ〔16a，17−
ｂ〕ナフタリン−３，20−ジオン1.3ｇを、メ
タノール30mlとテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、この溶液を10％炭酸カリウム0.5mlと共に
窒素雰囲気中、０℃で1.5時間撹拌する。得ら
れた溶液を５％酢酸で中和し、冷水に注ぎ、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水
洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧
下に溶媒を蒸発させ、得られた物質をクロロホ
ルム−メタノールから２回再結晶して標記化合
物500mgを得た。融点239〜294℃。 (C) 21−（メタンスルホニルオキシ）−９−フルオ
ロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−11β−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエノ〔16a，17−
ｂ〕ナフタリン−３，20−ジオン 上記Ｂの９−フルオロ−1′，2′，3′，4′−テ
トラヒドロ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエノ〔16a，17−ｂ〕ナフタリン
−３，20−ジオン800mgをピリジン45mlに溶解
し、この溶液をメタンスルホニルクロリド0.5
mlと共に窒素雰囲気中、０℃で2.5時間撹拌す
る。得られた溶液を冷５％塩酸に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水洗
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発させて標記化合物1.07ｇを得た。 (D) 21−クロロ−９−フルオロ−1′，2′，3′，
4′−テトラヒドロ−11β−ヒドロキシプレグナ
−１，４−ジエノ〔16a，17−ｂ〕ナフタリン
−３，20−ジオン 上記Ｃの21−（メタンスルホニルオキシ）−９
−フルオロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−
11β−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエノ
〔16a，17−ｂ〕ナフタリン−３，20−ジオン
1.07ｇのジメチルホルムアミド100ml溶液を、
塩化リチウム1.1ｇと共に窒素雰囲気中、1.5時
間還流する。この溶液を冷やし、冷水で希釈し
て25分間撹拌後、過する。固体をクロロホル
ムに溶解し、５％塩酸および水で洗浄して無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発さ
せる。得られた物質をクロロホルム−メタノー
ルから３回再結晶して標記化合物340mgを得た。
融点283〜284℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるプレグナン系Δ¹⁶−20−ケトステロイ
   ドと式： で示されるベンゾシクロブテン化合物を反応させ
   て式： で示される化合物を得、これを加水分解して対応
   する21−ヒドロキシステロイドを得、次いでこの
   21−ヒドロキシステロイドをアルカリ金属ハライ
   ドと反応させて式： で示されるプレグナン系20−ケト−1′，2′，3′，
   4′−テトラヒドロナフタレノ〔ｂ−16a，17〕ス
   テロイドを得ることを特徴とするステロイダル
   〔16a，17−ｂ〕ナフタリン類の製法 〔式中、R₂はハロゲン、R₄はハロゲン、R₅およ
   びR₆はそれぞれ水素、アルコキシ、アルカノイ
   ルオキシまたはシアノ（ただし、R₅とR₆が異な
   るとき、R₅とR₆の内の一方は水素である）、およ
   びR₇はアルカノイルオキシを表わす。１，２−
   位における点線は要すれば存在することもある二
   重結合を表わす〕。