JPS6143174A - ５ｈ―２，３―ベンゾジアゼピン誘導体類及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導
体類及びそれらの調製方法に関し、さらに前記誘導体類
を含む医薬組成物に関する。

〔発明の構成〕

次の一般式〔Ｉ〕： 〔式中、Ｒ及びＲ１は、おのおの、水素、塩素、ｃ。

〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜ｃ４アルコキシを表わし、Ｒ
２は、水素又はＣ４〜Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ３及び
Ｒ４は、おのおの、Ｃ１〜ｃ４アルキルを示Ｌ、又はそ
れらは−緒になってメチレンを示す〕に該当する新規５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体類及び医薬として
許容されるそれらの酸付加塩類が、この発明の特徴に従
って与えられている。

前述の定義においての″Ｃ１〜Ｃ４アルキル”なる用語
は、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化
水素基、たとえばメチル、エチル。

ｎ−ノロビル、イソノロビル２等を包含する。

″Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ”なる用語は、１〜４の炭素原
子を含む直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、たとえばメト
キシ、エタキシ、ｎ−ゾロボキシ、インプロヂキシ２等
を意味する。

一般式〔１〕の化付物の好ましい代表は、例において記
載されているものでちる。

特に好ましい、この発明の化合物の代表は次の誘導体類
でめる二１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７
，８−ジメトキシ−５）Ｉ−２，３−ベンゾジアゼピン
、１−　（３−アミノフェニル）−４−メチル−７，８
−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−
（３−メチル−４−アミノフェニル）−４−メチル−７
，８−ジットキシ−５１（−２，３−ベンゾジアゼピン
、１−（３−クロロ−４−アミノフェニル）−４−メチ
ル−７，８−ジットキシー５　Ｋ　−２，３−ベンゾジ
アゼピン、１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−５Ｉ（−２，３−ベンゾジ
アゼピン、及び医薬的に許容できる、それらの酸付加塩
類。

医薬として許容される一般式［Ｉ］の化合物の酸付加塩
類は、一般的にこの目的のために用いられる無機又は有
機酸類により、たとえば塩化水素。

臭化水素、硫酸、リン酸、過塩素酸、マレイン酸。

ツマｈ酸、琥珀酸、　ｐ　−）ルエンスルポンｅ、酪醗
１等によ多形成され得る。

一般式［Ｉ）の化合物は、有益な医薬的特性を持つ。そ
れらの化合物は、重要な中枢神経性特性持ち、そして特
に、抗攻撃性、不安解消性、麻酔相乗作用性及び催眠性
効果を示す、。

５Ｈ−２，３〜ベンゾジアゼピン類は、すでに文献に記
載されてお＃）（アメリカ特許明細書筒３．７３６，３
１５及びベルギー特許明細置薬８７９，４０４　）、そ
してこれらの誘導体類の医薬的特性は、１．４−ベンゾ
ジアゼピン類の特性とひじょうに異なることケ示す。そ
れらと同様に、新規５ｆ（−２，３−ベンゾジアゼピン
類は、筋肉弛緩効果も鎮痙効果も持たずそして共調困姥
も咬た引き起こさない。

さらにこの発明の特徴に従えば一般式１〕の新規化合物
類及び置県として許容される、それらの酸付加塩類の調
製方法が与えられ、その方法は、次の一般式〔■〕。

〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，及びＲ４は、上で定義された
意味を持つ〕で表わされる化合物全有機溶媒中で還元し
、そして所望によりこのようにして得られた一般式〔！
〕の化合物を、医薬として許容される酸付加塩に転換し
、又はその塩から一般］１）の遊離塩基を遊離せしめそ
して他の酸付加塩にそれを転換すること’ｔ％徴とする
＠ 有ｉ溶媒として、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、ジオキサン、
ｆトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン。

キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド又はそれらの混合液を用いる事が好まれる。

この発明の方法の好ましい態様に従えば一般式［１１）
の化合物はジメチルホルムアミド中にｍｍされ、そして
接触水素添加にかけられる。この反応は、好ましくは室
温で実施される。触媒として、骨炭上パラジウム、白金
又はラネーニッケルを用いることができる。

この反応混合物は、既知方法、すなわち触媒をｒ過除去
し、溶媒を真空蒸発せしめそしてその残留物を、再結晶
及び／又はｄｌｇｅｒａｔｌｏｎによって精製すること
によって、処理することができる。

好ましくは低級アルコールｔ−、Ｎ結晶化のために、用
いることができる。

上の反応において、一般式（Ｉ［）の５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピンのニトロ基だけが還元され、一方Ｘ、４
−ヘンゾジアゼビンの場合においては同様の位置のＣ＝
Ｎ　２重結合が接触水素添加によって飽和される〔ジャ
ーナルオゾザオーガニックＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　（
１，９６３）２Ｂ、　２４５６　；コ１／りＣｈｅｍｉ
ｃｍｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）　（１９６
６）　３１゜１２６４〕。

この発明の方法のもう一つの好ましい態様に従えば、一
般式〔■〕の出発化合物は、低級アルコール中に懸濁さ
れ、そして触媒の存在下で、ヒドラジン又はヒドラジン
水和物によシ還元される。

この反応のために、好ましくは触媒として、９８〜１０
０　％のヒドラジン水和物及□び骨炭上ｉ４ラジウム、
白金もしくはラネーニッケルが用いられる。

この反応は、室温とこの溶媒の沸点との間の温度で実施
され得る。この反応混合物は、既知方法によって処理さ
れる。

塩素置換基金含む化合物の場合においては、ヒドラジン
水和物により還元全実施する事が、特に好ましい〔ケミ
カルリビュウ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）”
（１９６５）６５．５１）。

上に記載された方法のほかに、一般式［Ｉ［）のニトロ
化合物は、ジアゼピン環の構造に変化を引き起こさない
ようなすべての既知方法によって、還元することができ
る。たとえば、鉛金属水素化物は、還元剤として用いる
ことはできない。なぜならばニトロ基の還元に加えて、
位置３の窒素原子と位置４の炭素原子間の二重結合の飽
和も生じるからである（アメリカ特許明細書簡４，４２
３，０４４）。

氷酢酸中での多孔性亜鉛による還元の場合、５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピンの７−員環が６−員環に転換され
、すなわちインキノリン誘導体が得られる［Ｃｈｓｍ、
Ｂｅｒ、（１９７４）１０７．３８８３］。

上の反応において、一般式［１）の化合物類は、塩基と
して得られる。それらの塩類は、好ましくは、適切な溶
媒、たとえば、メタノ′−ル、エタノール、イングロパ
ノール、氷酢酸又は水中に前記塩基ヲ浴解又は懸濁し、
そして適切な溶媒中でその溶液に適切な酸、たとえば塩
化水素、臭化水素。

リン酸、硫酸又はそれらの溶液を添加することによって
形成される。この塩は、濾過又は蒸留によって分離され
そして所望によシ再び他の酸付加塩類に転換される。

ある粗塩塩類は、直接的再結晶方によって精製すること
ができず、そのため純粋な酸付加塩から塩基を遊離する
ことが好ましい。一般式〔ｌ〕の塩基類は、たとえば、
特定の塩を水に溶解し、有機塩基、たとえはトリエチル
アミンもしくはピリジンによシ、又は無機塩基、たとえ
ば水性水酸化ナトリウムもしくは水酸化アンモニウム溶
液によシ、その溶液をアルカリ性にし、そして遊離した
塩基’ｋＦ取することによって、それらの塩類から遊離
され得る。

一般式〔■〕の山元化合物中には、既知の及び新規誘導
体がある。それらは、好ましくはそれぞれ、ヒドラジン
により該当の２−Δンゾピリリウム塩類又はヒドラジン
水和物により１．５−ジケトン類から生成され得る（ベ
ルギー特許明細書簡８７９．４０４）。

この発明の新規５ｕ−ｚ、３−ベンゾジアゼピンは有益
な中枢神経性効果、たとえば抗攻撃性、不安解消性、麻
酔相乗作用性及び催眠効果を持つ。

それらの活性強度は、１−（３−クロロフェニル）＝４
−メチル−７，８−ジメトキシ−５に−２，３−ベンゾ
ジアゼピン（アメリカ特許明細書箱４．３２２，３４６
）及び治療に用いられるトフイゾパム（グランダキシン
、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−
５−エチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピン）の活性をかなり越える。トフイゾパムは
、不安解消性効果に加えて弱い抗うつ活性を持ち、この
発明の新規化合物は、わずかに神経弛緩性の化合物であ
る。

そこで、これらの化合物は、苦悶及び精神の緊張を治療
するための昼間の精神安定剤の配合剤として用いること
ができる。

いわゆる′°反反攻性行動テスト〔ジャーナルｌ　、　
２８　）によって、マウスにおける反攻撃性効果ｅ？ｉ
Ｊｌ究した。トフィゾパム及び１−（３−クロロフェニ
ル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３
−ベンゾジアゼピンを比較薬剤とし７て用いた。この結
果は、第１表に与えられている。

第　　１　　表 １　　　　　　　８．１　　　７．９ ２　　　　　　１２．５　　　５・１ １０　　　　　　　９．１　　　７．０１１　　　　　
　１６．０　　　４．６１５　　　　　　１７．０　　
　３．８１８　　　　　　　７．９　　　８．１トフイ
ゾパム　　　　　　７４．０　　　１．０ｌ−（３−ク
ロロフェニル）−４ 一メチル−７，８−ジメトキシ −５１（−２，３−ベンゾジアゼピン　　１６．６　　
　　４．６Ｖｏｇｅｌの方法（リーク−闘争テスト）〔
サイコファーマコロジイ（Ｐａｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙｌ（１９７９）２１，１　　］によって、不
安解消効果を測定した。トフィゾノ々ム、１−（３−ク
ロロフェニル）−４−メチル−７，８−ノメトキシー５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及びクロロジアゼポキシ
ド（７−クロロ−２−メチルアミノ−５−フェニル−３
Ｂ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−オヤシド）全比較
薬剤として用いた。この得られたデーターは、第２表に
要約されている。

以下４゛、白 自発的な運動活性をＡｎｉｍｅｘ型のモテイメーター（
ｍｏｔｉｍａｔｅｒ）に基づいて測定した。２０〜２３
ｇの重さのＣＦＬＰ系からの３匹のマウスから成る動物
群を２４時間、飢餓状態にしそして装置に置く。１０分
の前処理の後、動きの服を、続けて２時間記録した。対
照群と比較して、半分に自発的な運動活性を感じる投与
量を決定した。

このＥＤ５ｏ値を、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ及びＷｉｌｅ
ｏｘｏｎ計算した。この得られた結果は第３表に与えら
れている。

以下余白 第　　　　３　　　　表 化　　合　　物　　　　　　　ＥＤ５ｏ値（例の番号）
Ｗｖｋｇｐ、０゜ １　　　　　　　　３．２　（１，８〜５．９）２　　
　　　　　　１．３　（０，６〜２．８）８　　　　　
　　４８．０（３７，８〜６１．０　）１０　　　　　
　　　４．４　（３，７〜５．２）１５　　　　　　　
　９．７　（６，７〜１４．１　）ト　　フ　　ィ　　
ゾ　ノ母　ム　　　　　　　　　　２２．０　（１６，
４〜２９．５）１−（３−クロロフェニル）−４ 一メチル−７，８−ノメトキシ 一５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン　　６．２　（４，
０〜９．７）麻酔相乗作用性効果を、マウスにおいて研
究した。投与風につき１５〜２０の動物に３又は４の経
口投与で、この化合物を投与した。この動物の静脈に５
０ｍ９／ｋｌ？のへキソバルビタールナトリウムを注射
することによシ、麻酔を誘導した。ＥＤＦＪ３値と杜、
半数のテスト動物の麻酔期間を２倍に増加する投与量で
ある。この得られたデータは、第４表に与えられている
。

第４表 １　　　　　　　４．８（３，４〜６．６）２　　　　
　　　８．２　（５，４〜１２．５　）８　　　　　　
　７．４（４，８〜１１．３　）１０　　　　　　７．
４（５，６〜９．７）１５　　　　　　２５．０（１８
，２〜３４．２　）１８　　　　　　７．６（５，５〜
１０．４　）ト　　フ　　ィ　　ゾ　ノ母　　ム　　　
　　　　　　　３８１−（３−クロロフェニル）−４ 一メチル−７，８−ジメトキシ 一５Ｈ−２，３−−？ｚゾジアゼピン　１６上の表のデ
ータは、この発明の化合物の効率が参照物質の効率を達
成し又は相当越えているということを明確に示している
。

１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メ
チレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（例
８の化合物）は、相当の催眠活性を持ち、測定されたそ
のＨＤ、は、マウスにおいて１４０　’ｒｌＱ１ｋｇ　
ｐ、ｏ−、７０ｍ９／に９　ｉ、ｐ、及び４０ダ／ｋｇ
ｓ、マ、であシ、及びラビットにおいて４０１！／ｋｌ
？１、ｖ、である。マウスにおけるニトラゼパム（Ｎｉ
ｔｒａｚｅｐａｍ　）　（７−＝ト０−５−７−＝に−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン）のＨＤ５ｏ値は、１８５呼／に９ｐ−ｏ−。

１５０　ｍｙ／ｋｙ　１．ｐ、及び７５１ｎ９／ｋｇｉ
、ｖ、であり、一方ラットにおいては、その値は、９６
　Ｆ、９７に９　ｉ　、マ。

である。

Ｒ６及びＲ４が一緒になってメチレン基を表わす場合、
一般式［１）の化合物は、一般式［１）の他の化合物と
違って、かなシの筋肉弛緩及び鎮痙活性も持っている。

従って、１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７
，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン（例８の化合物）。

すなわち攻撃の中心点の筋肉弛緩剤は、比較物質のゾク
サゾルアｉン（Ｚｏｘａｚｏｌａｍｉｎｓ　）　（２−
アミ／−５−クロロ−１，３−ベンゾキサゾル）よシも
よシ効果的である。それらのＥＤ５ｏ値は、１傾斜１２
９．１６３）において、４７〜１００ダ／ゆ１．ｐ。

て、２４〜７４〜／ｋ１７ｉ、ｐ、に達する。

さらに、この発明の特徴に従えば一般式（１）の化合物
又は医薬として許容される、それらの酸付加塩、並びに
１つ又は複数の医薬担体、希釈剤、及び／又は添加剤を
少なくとも１つ活性成分として含む新規医薬組成物が提
供される。医薬組成物は、また、他の生物学的活性物質
特に他の不安解消剤含金むことができる。

この医薬的組成物は、固形（たとえば錠剤、被覆錠剤、
カプセル等）又は液体形（たとえば、溶液、懸濁液、エ
マルジョン等）に配合され得る。

この担体（たとえば、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン。

ゼラチン、ラクトース、セルロース、炭酸カルシウム、
ポリビニルピロリドン、水、ポリアルキレングリコール
等）は、一般的に薬局で用いられているようなものであ
る。この組成物は、また、適切な添加剤（例えば、懸濁
剤、乳化剤、安定剤。

緩衝剤等）及びさらに治療的に有益な薬剤を含むことが
できる。

この組成物は、経口的、非経口的、直腸的に投薬できる
調剤の型で存在することができる。

この医薬的組成物は、製薬工業において一般的に適用さ
れる方法によって調製され得る。

この発明の新規化合物の日用磁は、約２５〜７０■であ
り、正確な投与量は、患者の体重１年、及び一般的健康
状態に依存する。

この発明は、次の非制限的な例の助けによって詳細に説
明されている。

例】 製造 １−（４−ニトロフェニル）−４−メチル−７，８−ノ
メトギシー５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン２６．６ｇ
（０，０７８モル）ケシメチルホルムアミド５４〇−中
に懸濁し、骨炭上１０％パラジウム触媒２ｇ全ジメチル
ホルムアミド６０ｆｎｅ中に懸濁し、そしてこれを前の
懸濁液に添加する。この反応混合’４１／Ｉγ、水素の
存在下で、室温で激しく攪拌する。この反応は、約１５
時間で終る。次に、触媒’ｋＦ去し、Ｆ液を活性炭によ
シ透明にし、そして真空で蒸発する。この結晶性残留物
を、エタノール２５０−で、１時間煮沸する。次にそれ
を冷却し、結晶全戸数し、３０ｒｎ！、ずつのエタノー
ルで、２度洗浄しそして８０〜１００℃で乾ｌｆる。

収量：２１．５ｇ（８９％）。

融点：２２５〜２２７℃ｌ　Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０□−３
０９，３７４塩酸塩を、次のような方法で製造する：塩
基１ｇを氷酢酸５−に溶解し、そして気体塩化水素の計
算量によシ飽和した無水エタノールを、前記浴液に添加
する。分離した結晶を沢取しそして酢酸エチルで洗浄す
る。

モノクロロヒトレート：〔Ｃｌ８Ｈ２ｏＮ３０２〕Ｃｔ
−３４５，８３９ 融点＝２３７〜２３８℃（分解） 分析二計算上のＣｔチ＝１０．２５ 実測上のＣｔ％−１０，４ ジクロロヒドレー）　：　（Ｃ，８）Ｉ２．Ｎ、０２］
ＣＬ２＝　３８２．３０４融点：２３６〜２３８℃（分
解） 分析：計算上のＣｔ％−１８５５ 実測上のＣｔ％＝１８．３ 硫酸塩？、次のようにして製造する： 塩基１．９ｋ、水に溶解しそして、濃硫酸の計算量をそ
れに添加する。この溶液を、蒸発させ、残留物を熱いイ
ソブロックノール中に取る。粗生成物を、氷酢酸から再
結晶化する。

［Ｃ１６Ｈ２８Ｎ、Ｏ□］２Ｓ０４＝７１６．８３０融
点＝２３５〜２３７℃（分解） 分析：計算上のＳＯ４俤＝１３．４０ 実側上の８０４φ＝１３．５５ 例２〜７の化合物子、例１に記載した方法によって製造
した。

例２ Ｃ１８Ｈ，、Ｎ、、０２＝３０９．３７４　　硬１点：
２１３〜２１５℃（５０％エタノールから） モノクロロヒトレート：　ＣＣｌ８Ｈ２ｏＮ３０２〕Ｃ
１＝　３４５．８３９融点：１９５へ・１９８℃（分Ｍ
） ジクロロヒトレート：〔Ｃ４８ＩＩ２．Ｎ３０□〕ＣＬ
２＝３８２．３０４融点：　　２１７〜２１８℃（分Ｍ
）（インブ’ｏＡ’／−ｆｉ４３）ら）ヱＬジー ｉＨｉ！Ｉｔ点：　１７２〜１７４℃（水性ジエチルホ
ルムアミドから、次にエタノールに懸濁する） ノクロロヒドレート：融点：１７４〜１７６℃（分解）
（イソゾロパノールから） 例４ 融点：１３３〜１３４℃（エタノール及び水の混合液か
ら）例５ ピン 融点：１９０〜１９１℃（エタノール及び水の混合液か
ら）例６ ｆｉ点：１９４〜１９６℃（ジメチルホルムアミド及び
水の混合液から） 例７ ピン 融点＝１７１〜１７３℃（エタノールから）例８ ビンの製造 メタノール４５ｄ中、］−（］４−ニトロフェニル−４
−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピン１．５２　ｇ（０，００４７モル）の
懸濁液中に、骨炭上１０チパラジウム触媒０．２９及び
１００チヒドラジン水和物の０．７　ｍｌ！（０，０１
４モル）全添加し、そしてこの反応混合物ケ、室温で６
時間攪拌する。次にそれを５０〜６０℃に加熱し、触媒
ｋＦ去し、そして１０−のメタノールで３回洗浄する。

そのＦ液を真空で蒸発させ、そして残留物を９９．５％
エタノールの５−からくり返し再結晶化する。収ｉ１ｔ
　１．０５９　（７６％）、融点：２３５〜２３６℃。

例９〜１２の化合物を、例８に記載した方法によって製
造した。メタノール、エタノール又はジオキサンを、反
応媒質として用い、そして還元を、溶媒の沸点で実施し
た。。

例９ ジアゼピン 融点＝１９０〜１９２℃（エタノール中に懸濁した）例
１０ アゼピン 融点：１９２〜１９４℃（イソゾロパノールから）例１
１ 融点：１８８〜１９０℃（エタノール中に懸濁した）例
１２ ジアゼピン 融点＝１６６〜１６８℃（水中で、そのジクロロヒトレ
ート塩から遊離した） 例１３ １−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル
−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
ン４．１０＃（０，０１１モル）、メタノールＬｏｏｍ
、ラネーニッケル触媒０．４１１及び９８チヒドラゾン
水和物１．２ｍｇ（０，０２５モル）の混合物を、１時
間攪拌する。この反応混合物の温度は、まず４０〜５０
°　に上昇し、次に室温にこれを冷却する。還元がすで
に終っている場合、この混合物を、４０〜５０℃に暖め
、触媒ｔ−Ｆ去し、そしてクロロホルム１０ｄすつで２
度洗浄する。Ｐ液を、真空で蒸発させそしてその残留物
をエタノール２０ｔｄ中で２時間煮沸する。次にそれを
冷却し、分離した結晶ｅＦ取し、エタノール３−ずつで
３度洗浄しそして６０〜１００℃で乾燥させる。収鰍：
３．３１９（８７％）。

融点：２１８〜２２０℃（分解） 例１４〜１８の化合物を、例１３に記載した方法によっ
て製造した。但し、エタノール、イソゾロパノール又は
ジオキサンを、メタノールの代わシに用い、そして還元
を、高温度で実施した。

例１４ ジアゼピン 融点：２１４〜２１５℃（分解） （ジメチルホルムアミド及び水の混合液からそしてエタ
ノール中に懸濁した） 例１５ ジアゼピン 融点：１９７〜１９９℃（分解）（エタノール中に懸濁
ＵＯ例１６ ジアゼビン Ｌ’１．ＩＡ　：　ｉ　ｓ　ｓ〜１９０℃（ジメチルホ
Ｉ・ムアミド及び水からそｌ、７てエタノール中 に懸濁し、た） ５＋、１１７ ｉｌｔ、叔：１３３〜１３５℃（エタノ−Ａｌ中に慮濁
した）例１Ｂ ジアゼピン 融点：１７３〜１７５℃（エタノール中に懸濁した）例
１９ 医薬的組成物の製法 １−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−５１（−２，３−ベンゾジアゼピン２０．Ｏ
Ｗｉ”ｅ含む糖衣九會、それ自体既知の方法で調製する
。糖衣丸の核心部分の組成は、次の通りである： 活性成分　　　　　　　　　　　　２０．０ダラクトー
ス　　　　　　　　　　１２２．０ｍｇトウモロコシの
澱粉　　　　　　　２０．５■セルロース（微結晶の）
　　　　　　１０．０■ゼラチン　　　　　　　　　３
．５■ タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２．Ｏｍクステアリン　　　　　　　　１．０■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１．ｏｍ９１８０
．０ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は、おのおの、水素、塩素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表
   わし、Ｒ＿２は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わ
   し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、おのおの、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルを示し、又はそれらは一緒になってメチレンを示
   す〕によって表わされる５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピ
   ン誘導体及び医薬的に許容できる、それらの酸付加塩。 ２、１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８
   −ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−
   （３−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−ジメト
   キシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（４−ア
   ミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキ
   シ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−メチ
   ル−４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−ジメ
   トキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン、１−（３−
   クロロ−４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−
   ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンから成る
   基から選択された化合物及び医薬的に許容できる、これ
   らの化合物の酸付加塩。 ３、次の一般式〔 I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は、おのおの、水素、塩素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表
   わし、Ｒ＿２は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わ
   し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、おのおの、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキル又は、それらは一緒になってメチレンを示す〕で
   表わされる５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン及び医薬的
   に許容できる、それらの酸付加塩調製方法であって、次
   の一般式〔II〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は上で
   定義された意味を持つ〕で表わされる化合物を、有機溶
   媒中で還元し、そして所望により、このようにして得ら
   れた一般式〔 I 〕の化合物を、医薬として許容される
   酸付加塩に転換し、又はその塩から一般式〔 I 〕の遊
   離塩基を遊離せしめそして他の酸付加塩にそれを転換す
   ることを特徴とする方法。 ４、一般式〔II〕の前記化合物を接触水素添加にかける
   ことを特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５、触媒の存在下で、ヒドラジン又はヒドラジン水和物
   による還元を実施することを特徴とする特許請求の範囲
   第３項に記載の方法。 ６、触媒として、パラジウム、白金又はラネーニッケル
   を用いることを特徴とする特許請求の範囲第３項〜第５
   項のいづれか１項に記載の方法。 ７、溶媒として、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコール、ジオキサ
   ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレ
   ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又は
   それらの混合液を用いることを特徴とする特許請求の範
   囲第３項〜第６項のいづれか１項に記載の方法。 ８、室温と溶媒の沸点との間の温度で、前記還元を実施
   することを特徴とする特許請求の範囲第３項〜第７項の
   いづれか１項に記載の方法。 ９、医薬組成物であって、活性成分として次の一般式〔
   I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は、おのおの、水素、塩素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表
   わし、Ｒ＿２は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わ
   し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、おのおの、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルを示し、又はそれらは一緒になってメチレンを示
   す〕によって表わされる化合物又は医薬として許容され
   るそれらの酸付加塩及び場合によっては、他の生物学的
   活性物質並びに１つ又は複数の医薬的担体、希釈剤及び
   ／又は添加剤を少なくとも１つ含む組成物。 １０、医薬組成物の製造方法であって、次の一般式〔
   I 〕： ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は、おのおの、水素、塩素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシを表
   わし、Ｒ＿２は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルを表わ
   し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、おのおの、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルを示し、又はそれらは一緒になってメチレンを示
   す〕によって表わされる化合物又は医薬として許容され
   るそれらの酸付加塩及び場合によっては、１つ又は複数
   の医薬的担体、希釈剤及び／又は添加剤を有する他の生
   物学的活性物質を少なくとも１つ混入することを特徴と
   する方法。