JPH08283247A - １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

１−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体

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JPH08283247A
JPH08283247A JP8023967A JP2396796A JPH08283247A JP H08283247 A JPH08283247 A JP H08283247A JP 8023967 A JP8023967 A JP 8023967A JP 2396796 A JP2396796 A JP 2396796A JP H08283247 A JPH08283247 A JP H08283247A
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ビルカーシュ ファイグルネー エルヂェーベト
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ハーモリ タマーシュ
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ホルヴァート エディト
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ホルヴァート カタリン
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ケーレスィ イェネー
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マーテー ヂェルヂィネー
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モラヴィチク イムレ
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ショモヂィー ジェルヂー
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ゾーリョミ ガーボル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬理効果、特に中枢神経系に対する薬理効
果の持続時間を改良した２、３−ベンゾジアゼピン誘導
体の提供。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表される１−［２−（置
換ビニル）］−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベン
ゾジアゼピン誘導体、その立体異性対、及びそれらの混
合物、ならびに製剤上許容されるそれらの酸付加塩。 【化６】 ［ここで、Ｒは、水素、或いはＣ1-4のアルカノイル
基、Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4のアルキ
ルアミノ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、Ｃ1-4アル
カノイルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メ
チレンジオキシ、及びヒドロキシから成る群から選択さ
れた１〜３個の同一、或いは異なる置換基を有していて
もよいフェニル；或いはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、
及びＣ1-4アルコキシから成る群から選択された置換基
を有していてもよいナフチル；Ｒ2は、水素、或いはＣ1
-4アルキル；Ｒ3、及びＲ4は、各々がアルキル、或いは
Ｒ3、及びＲ4は、一体になってメチレンを形成する。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な1-[2-置換
ビニル］-3,4-ジヒドロ-5H-2，3-ベンゾジアゼピン導
体、その製造方法、それを含む医薬組成物およびその製
造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】水素原子、或いはメチル、フェニル、ナ
フチル、置換フェニル、フリル、もしくは基本分子骨格
の１位にチエニル置換基を有する３、４−ジヒドロ−５
H−２、３ベンゾジアゼピンは、ハンガリ−国特許第１
６８，７６０号、第１９８，４９４号、２０６，７１９
号、及びＴ／５９６８４号明細書、ケミカル ベル（Ch
em.Ber.95,2012(1962); ヘルブ シム アクタ（Helv.C
him.Acta.59,2786(1976);シンセシス（Synthesis 1973,
159,1977,1;アクタ シム ハンガリ−（Acta Chim.Hun
g.83,115(1974);レク トラブ シム（Rec.Trav.Chim.8
4,661(1965);ジェ− ケム ソサエ ケム コム（J.Ch
em.Soc.Chem.Comm.1972,823;イル ファルマコ エド
サイ（IlFarmaco.Ed.Sc.40,942(1985);ケム ファ−ム
ブル’Chem.Pharm.Bull.30,3764(1982)に記載されて
いる。
【０００３】公知の１−（４−アミノフェニル）−４−
メチル−７、８−メチレンジオキシ−５H−２，３−ベ
ンゾジアゼピン（以下、GYKI-52466と略記する）は、非
−NMDA-グルタミン酸拮抗剤で、鎮痙作用、及び抗虚血
作用を有するが、その作用の持続時間は短い。このこと
が、治療上不利益をもたらしている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】発明が解決しようとす
る課題は、従来のベンゾジアゼピン誘導体の中枢神経に
対する作用の持続時間を向上させることである。発明が
解決しようとするその他の課題については、以下逐次述
べることとする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によると、一般式
（Ｉ）によって表される新規な1-[2-置換ビニル］-3,4-
ジヒドロ-5H-2，3-ベンゾジアゼピン導体、その立体異
性体、及びそれらの混合物、ならびに製薬上許容される
それらの酸付加塩が提供される。
【化４】 ［ここで、Ｒは、水素、或いはＣ1-4のアルカノイル；
Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4のアルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、Ｃ1-4アルカノ
イルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、メチレ
ンジオキシ、及びヒドロキシから成る群から選択された
１−３個の同一、或いは異なる置換基を有していてもよ
いフェニル；或いはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及び
Ｃ1-4アルコキシから成る群から選択された置換基を有
していてもよいナフチル；Ｒ2は、水素、或いはＣ1-4ア
ルキル；Ｒ3、及びＲ4は、各々がアルキル、或いは
Ｒ3、及びＲ4は、一体になってメチレンを形成する。］
【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物の中で代表
的ものは、ＲがＣ1-4アルカノイル、Ｒ1がＣ1-4アルカ
ノイルアミノ、或いはＣ1-4アルコキシ置換基を有して
いるフェニル、またはナフチル、Ｒ2が水素、或いはエ
チル、そしてＲ3、及びＲ4が各々Ｃ1-4アルキルである
化合物である。
【０００７】本発明による特に好ましい化合物は下記の
誘導体である。１−（４−アセチルアミノスチリル）−
３−アセチル−４−メチル−７，８−ジメトキシ−３，
４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン；１−
［２−（１−ナフチル）−ビニル］−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン；立体異性体、及びそれらの混合物、並
びに製剤上許容されるそれらの酸付加塩。
【０００８】本明細書で使用する用語“低級”は、炭素
原子の数１〜４個を意味する。用語“アルキル”は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等のような
所定の炭素数を有する直鎖、或いは有枝鎖アルキルを意
味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ等のような直鎖、或いは有枝鎖アルキル
エ−テル基を意味する。用語“アルカノ−ルアミノ”
は、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ等のような直
鎖、或いは有枝鎖脂肪族カルボン酸を意味する。用語
“ハロゲン原子”は、フッ素、塩素、沃素、及び臭素を
意味する。
【０００９】一般式（Ｉ）の化合物の製剤上許容される
酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、或いは臭化水素酸
のようなハロゲン酸塩、硫酸、リン酸、或いは過塩素酸
のような過ハロゲン酸、）、有機カルボン酸（例えば、
フマ−ル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、マレ
イン酸、オキサロ酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、林
檎酸、サリチル酸、乳酸、桂皮酸、安息香酸、フェニル
酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
ｐ−アミノサリチル酸、アルキルスルフォン酸、（例え
ば、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸）、或い
はアリ−ルスルフォン酸（例えば、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸、ｐ−ブロモフェニルスルフォン酸、ナフチルス
ルフォン酸、スルファニル酸）である。
【００１０】さらに、本発明によると、（ａ）一般式
（II）、
【化５】 ［ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述したとお
り。］で表される５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、
金属水素化物鎖体及び／又はボラン鎖体と共に還元し、
そして生成された一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ
は、水素、そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述した
とおり。］を、必要に応じて、アシル化、或いはアルキ
ル化して一般式（Ｉ）の１−［２−（置換ビニル）］−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを
製造し；或いは、（ｂ）一般式（Ｉ）［ここで、Ｒ
1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、
ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシから
成る群から選択された１個、或いは２個の同一、もしく
は異なる置換基を有していてもよいニトロフェニル、
Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述したとおり］で表
される化合物を、触媒の存在下で、含水ヒドラジンと共
に還元し、そして、生成されたアミノ化合物を、必要に
応じて、アシル化することから成る一般式（Ｉ）［ここ
で、Ｒ1は、各々、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メチレ
ンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4ア
ルコキシから成る群から選択された１個、或いは２個の
同一、もしくは異なる置換基を有していてもよいアミノ
フェニル、（Ｃ1-4アルキル）−アミノフェニル，ジ−
（Ｃ1-4アルキル）−アミノフェニル，或いは（Ｃ1-4ア
ルカノイル）−アミノフェニル，Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，
及びＲ4は、既述したとおり］の１−［２−（置換ビニ
ル）］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
ゼピンを製造し、そして、製造された一般式（Ｉ）の化
合物を、所望により、分解、もしくは製造された一般式
（Ｉ）の塩を製剤上許容される酸付加塩に転換する方法
が提供される。
【００１１】本発明の方法（ａ）によって、一般式（I
I）の５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンを、金属水素化
物鎖体及び／又はボラン鎖体と共に還元し、そして生成
された、一般式（Ｉ）のＲ位に水素を有する化合物を、
必要に応じて、アシル化する。
【００１２】一般式（Ｉ）の化合物を選択還元するの
に、ナトリュウム・ボラン、リチウム・アルミニウム・
水素化物、ボラン、及びボラン鎖体が還元剤として使用
される。還元は、溶媒中で実施するのが好ましい。この
目的のため、水、低級アルコ−ル、低級カルボン酸、エ
−テル型溶媒、芳香族炭化水素、塩素化脂肪族炭化水
素、ピリジン、或いはそれらの混合物が使用される。溶
媒、或いは溶媒混合物は、使用される還元剤に依存して
決定される。
【００１３】還元は、１．１〜２５モル当量の還元剤を
使用して、０℃と１００℃の間の温度で実施される。
【００１４】本発明の方法（ａ）の好ましい態様によっ
て、１．５〜２．０当量の三弗化硼素エ−テル鎖体を、
一般式（Ｉ）の５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体
の乾燥ジクロロメタン溶液、または懸濁液に、０℃〜１
５℃の範囲の温度で、添加し、生成された溶液に、１．
１当量の三弗化硼素メチルアミン鎖体を添加し、ついで
反応混合物を、２５℃で０．５〜４時間攪拌する。
【００１５】次に、有機層を炭酸ナトリウムで処理し、
水洗、乾燥、蒸発させて、所期の性生物を結晶化、濾過
する。さらに、必要に応じて、適当な溶媒、例えば低級
アルコ−ルから再結晶するか、或いは適当な溶媒中に懸
濁させる。
【００１６】本発明の方法（ａ）の好ましい態様によっ
て、一般式（II）の化合物を、０℃〜５℃の範囲の温度
に冷却した無水テトラヒドロフラン中に溶解、または懸
濁させ、ついで、１モル当量のリチウム・アルミニウム
水素化物を添加し、生成された反応混合物を、室温で２
時間攪拌する。すると、鎖体化合物が分解されて、有機
層が蒸発する。残留物から希望する３、４−ジヒドロ−
５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンが、残留物からカラム
クロマトグラフィ−、または再結晶法によって生成され
る。そして、必要に応じて、対応するアシル誘導体に転
換される。
【００１７】アシル化は、好ましくはカルボン酸水和
物、或いは無水物を使用して、公知の方法で実施され
る。
【００１８】本発明の方法の（ｂ）の好ましい態様によ
り、一般式（Ｉ）の適当なニトロフェニル誘導体を、触
媒の存在下で、ヒドラジン水素化物で還元し、そして、
生成されたアミノ化合物を、必要に応じて、アシル化、
或いはアルキル化することによって、一般式（Ｉ）の１
−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン誘導体［ここで、Ｒ1は、ハ
ロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ
1-4アルキル及びＣ1-4アルコキシから成る群から選択さ
れた１個、又は２個の同一、或いは異なる置換基を有し
ていてもよいアミノフェニル、モノ−、或いはジ−（Ｃ
1-4アルキル）−アミノフェニル）である。］が製造さ
れる。
【００１９】ニトロ基を還元するために、選択的還元法
が採用される。この方法は、ビニル基を飽和させない。
このような化合物を還元する方法は、文献に記載されて
いない。触媒の存在下でヒドラジン水素化物を使用する
ことは、ニトロ基を含む化合物の選択的還元に適してい
ることが分かった。従来、触媒の存在下で適用されるヒ
ドラジン水素化物は、ニトロ基以外の還元性基を含まな
いニトロ化合物を、対応するアミノ化合物に転換させる
ためだけに使用されていた［ケミカル．レビユー．（Ch
em.Rev.６５，５２，（１９６５）；ジャーナル．オブ
アメリカン．ケミカル．ソサエテイ．（J.Am.Chem.Soc.
７５、４２３４（１９５３）；ケミカル．レター．（Ch
em.Lett.1975,259］。
【００２０】還元は、有機溶媒の存在下で実施するのが
好ましい。使用される溶媒、或いは溶媒の混合物は、低
級アルコ−ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、クロロフォルム、ジクロロメタン、ジメチルフォ
ルムアミド、ジメチル スルフオキシド、及びピリジン
等である。反応は、過剰量の９０〜１００％ヒドラジン
水素化物と共に実施するのが好ましい。適当な触媒は、
骨炭に担支させたパラジウム、白金、或いはラネ−ニッ
ケルである。反応は、０℃と溶媒の沸点の間の温度、好
ましくは１０℃〜１００℃の間の温度で実施される。
【００２１】本発明の方法（ｂ）の好ましい態様によっ
て、一般式（II）の１−ニトロスチリル−５Ｈ−２、３
−ベンゾジアゼピン誘導体を、メタノ−ル中に懸濁さ
せ、ラネ−ニケル触媒の存在下、２〜４当量、好ましく
は３当量の９８〜１００％ヒドラジン水素化物と、室温
で１〜２時間反応させる。粗生成物を、周知の方法によ
って反応混合物から分離させる。
【００２２】生成物がメタノ−ルに溶け難い場合、すな
わち部分層分離を起こしている場合には、触媒をクロロ
フォルム等溶媒で数回洗浄すると、生成物は迅速に溶解
する。粗生成物は、再結晶法、或いは分離法によって中
に精製される。溶媒としては、アルコ−ル、水、或いは
それらの混合物が使用される。
【００２３】上述した方法で製造した一般式（Ｉ）のア
ミノスチリルベンゾジアゼピン誘導体は、任意に、アル
キル化、或いはアシル化される。最適なアルキル化は、
酸結合剤の存在下、異なる溶媒中で、好ましくはアルキ
ルハロゲン化物と共に、室温と溶媒の沸点の間の温度
で、周知の方法で実施される。
【００２４】この場合の好ましい溶媒は、脂肪族アルコ
−ル、ケトン、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルフォルムアミド、或いはジメチルスルフ
ォオキシド等である。酸結合剤としては、アルカリカ−
ボネ−ト、アルカリヒドロカ−ボネ−ト、或いは１、ま
たは２当量の低級の第３級アミン等である。
【００２５】上述した方法で製造された一般式（Ｉ）の
アミノスチリルベンゾジアゼピンは、任意にアシル化さ
れる。アシル化は、１、又は２当量の酸ハロゲン化物、
或いは酸、無水物を使用して実施される。反応は、酸結
合剤の存在下、好ましくは低級脂肪族第３級アミン、或
いはピリジン中で実施される。反応は、溶媒（例えば、
脂肪族ケトン、ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ピリジン、）中で行なうのが好ましい。ただし、
反応は、溶媒を使用せずに、過剰量の試薬中で実施する
こともできる。
【００２６】出発原料として使用される一般式（II）の
化合物は、新規化合物で、ハンガリ−国特許第１９５，
７８８号明細書に記載されている方法と類似の方法によ
って製造される。この新規出発原料の融点は、後に記載
する。
【００２７】本発明の方法によって製造される一般式
（Ｉ）の新規化合物は、有効な薬理効果、特に対中枢神
経作用を有している。この新規化合物は、ホモフタラジ
ン（２、３−ベンゾジアゼピン）の特定結合部位と強親
和力で結合する。［FEBS Letters３０８（２、２５１−
２１７（１９９２）］。従って、この化合物は、２、３
−ベンゾジアゼピンと同様の吸収と代謝作用を有してい
ると仮定すると、中枢神経に対して、顕著な生体内作用
を有すると考えられる。
【００２８】５nMの3Ｈ−ジリソパン［１−（３−クロ
ロフェニル）−４−メチル−７、８−ジメトキシ−５Ｈ
−２、３−ベンゾジアゼピン］で測定したＫi値を表１
に示す。標準物質としてジリソパンを使用した理由は、
ジリソパンのリガンドが、この結合部位の標準リガンド
であるからである。Ｋi値は、下記の方程式を使用して
算出した。 Ｋi＝ＩＣ50：１＋［Ｌ］／ＫD ［ここで、ＫDは、同位体標識したリガンド−レセプタ
鎖体の解離定数、［Ｌ］は、同位体標識したリガンドの
濃度、そしてＩＣ50は、試料化合物の最大抑制濃度の１
／２を示す。］
【表１】
【００２９】本発明の新規化合物は、腹腔内、或いは経
口投与後、二十日鼠の自発運動活動度（ＳＭＡ）をかな
り減少させる。本発明の新規化合物のＳＭＡ減少効果、
及び急性毒性デ−タ（死亡数／処理動物数、括弧内に記
載）を表２に示す。実験は、エス・ア−ウイン（S.Irwi
n）著、サイコファ−ム（Psychopharam,１３、２２２
（１９６８）に従って行なった。
【表２】
【００３０】同じような化学構造を有する公知の分子と
比較すると、本発明の化合物は、アンフェタミンによっ
て誘発される常同症に対して顕著な相乗効力を示してい
る。このことは、かなりの抗抑うつ作用があることを示
している。アンフェタミンによって誘発される常同症に
対する相乗効力は、コンスト−ル、及びネイラ−（Cons
tall & Naylor)著、ヨ−ロッパ．ジェイ．ファ−マコ
ル．（Eur.J.Pharmacol．１８，９５，１９７２）の基
準に従って評価した。
【００３１】
【表３】
【００３２】一般式（Ｉ）の化合物は、中程度の抗鎮痙
作用も示す。この抗鎮痙作用は、グッドマン（Goodman
n）等 のジェイ．ファ−マコル．［J.Pharmacol,Exp.Th
er.106,319,(1952)]の方法を利用して、二十日鼠で測定
した。ペンテトラゾ−ル５０mg／Kgを静脈注射して誘発
させた痙攣は、実施例１０、１１、１３、１９、２８、
３６、４０、及び実施例３４、及び３８の化合物を、各
々３０mg／Kg腹腔内投与した結果、各々３０〜４０％、
及び５０〜５５％抑制されていた。
【００３３】本発明の化合物のグルタミン酸塩伝達効果
を、タルナワ（Tarnawa）等、アクタ．フィジオル．ハ
ンガリ−（Acta Physiol.Hung.,７９、１６３、１９９
２）に記載されている方法を利用して、海馬切片で検討
した。厚さ４００μmの切片を、ラットの脳から採取
し、擬似生理状態下で、小室内に保存した。シェ−ファ
−側軸索を刺激して、海馬CA1領域の錐体細胞から領域
電位差を記録した。この方法における神経伝達物質は、
主としてAMPAによって作用するグルタミン酸塩である。
公知のAMPA拮抗剤、即ち、GYKI-52466として略記される
化合物が、CAI領域の電位差を抑制するが、これは濃度
依存性がある。得た結果を表４に記載する。
【００３４】
【表４】
【００３５】実施例３９と４１の化合物は、分子GYKI-
５２４６６と、ほぼ均等の効果を示した。然しながら、
分子GYKI-５２４６６の場合、３０分間の洗出後に観察
した抑制は、予め６０分間温置した後に観察した抑制に
比べてかなり小さかった。一方、実施例３９と４１の化
合物の場合、３０分間の洗出は、効果を減衰しなかっ
た。このことは、本発明の化合物の作用の持続時間が、
GYKI-５２４６６のそれより長いことを意味している。
さらに、３つの試料物質の場合、洗出時間後に観察した
抑制は、予め温置した後に観察した抑制よりかなり高か
った。
【００３６】本発明の新規化合物が、海馬領域の電位を
抑制する効果を有するということは、本発明の新規化合
物が、抗虚血症、及び神経保護治療用として有用である
ことを意味する［ル．ペレ等ヨ−ロッパ ジャ−ナル
オブ ニュウロサイエンス（Le Peillet et al.;Eur.J.
Neurosci.,4(suppl.)1068,1991]。 本発明者等が得た結果によると、本発明の新規化合物の
作用持続時間は、類似の効果を有する公知の化合物に比
べて長い。
【００３７】さらに、本発明によって、活性成分として
の一般式（Ｉ）の化合物、或いは製剤上許容されるその
酸付加塩、及び不活性固体、又は液状製剤担体とから成
る医薬組成物が提供される。
【００３８】本発明の医薬組成物は、それ自体は公知の
方法、即ち活性成分を、適当な不活性固体、或いは液状
担体と混合して生薬形態にする方法よって製造される。
【００３９】本発明の医薬組成物は、経口投与に適した
剤形（例えば、錠剤、ピル、被覆ピル、糖剤、硬質、も
しくは軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁
剤）、或いは非経口剤（例えば、注射溶液剤）、或いは
直腸内剤形（例えば、座薬）等に製剤される。
【００４０】錠剤、被覆錠剤、及び硬質ゼラチンカプセ
ルを製造するための担体としては、ラクト−ス、コ−ン
スタ−チ、ポテトスタ−チ、タルク、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸、或いはそれらの塩等が使用される。
【００４１】軟質ゼラチンカプセルを製剤するための担
体は、植物油、脂肪、ワックス、或いは適当な濃度のポ
リオ−ル等が使用される。液剤、及びシロップ剤を製剤
するための担体としては、例えば、水、ポリオ−ル（ポ
リエチレングリコ−ル）、サッカロ−ズ、或いはグルコ
−スが使用される。注射剤を製剤するための担体として
は、例えば、水、アルコ−ル、ポリオ−ル、グリセリ
ン、或いは植物油等が使用される。座薬は、助剤、例え
ば油、ワックス、脂肪、或いは適当な濃度のポリオ−ル
を使用して製剤される。
【００４２】さらに、製剤に通常使用される補助剤、例
えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変化させる塩、
緩衝剤等も使用できる。また、他の活性成分を使用して
もよい。
【００４３】一般式（Ｉ）の化合物の一日量は、活性成
分の活量、患者の症状、及び年令等に応じて広範に変動
することができる。好ましい経口投与量は、通常、０．
１〜５００mg／日の範囲である。ただし、この投与量は
常に内科医が決定しなければならない。
【００４４】さらに、本発明によって、一般式（Ｉ）の
化合物、或いは製剤上許容されるその酸付加塩を活性成
分として含む医薬組成物、特に中枢神経に作用する医薬
組成物が提供される。
【００４５】また、本発明によって、一般式（Ｉ）の化
合物、或いは製剤上許容されるその酸付加塩の有効量を
患者に投与することから成る中枢神経障害の治療法が提
供される。
【００４６】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。本発明の新規化合物は、元素分析、赤外、1Ｈ−Ｎ
ＭＲ,及び質量分析によって同定される。オレフィン結
合のプロトンは、トランス位である。
【００４７】
【実施例１】 １―（３、４−（ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ４０mlの無水ジクロロメタン中に２．０４ｇ（５．６モ
ル）の１−（３，４−ジメトキシスチリル）−４−メチ
レンジオキシ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンを含む
溶液に、１．０ml（８．４モル）の三弗化硼素エ−テル
を、水道水で冷却しながら添加し、ついで、０．４５ｇ
（６．１６モル）のボラントリメチレン鎖体を添加し
た。反応混合物を、２６℃で、０．５時間攪拌した。つ
いで、１０％の炭酸ナトリウム水溶液の３０mlを、水道
水で冷却しながら、滴下した。生成された混合物を、さ
らに１時間攪拌した。
【００４８】有機相を分離し、３０mlの蒸留水で４回水
洗し、乾燥させ、蒸発させた。結晶性の残留物を１０ml
のエタノ−ル中に懸濁させ、濾過し、各１mlのエタノ−
ルで３回洗浄した後、８０℃と１００℃の間の温度で乾
燥した。１．７６ｇの目的生成物が製造された。融点：
１６６〜１６８℃。
【００４９】粗生成物を精製するため、粗生成物を１０
mlのエタノ−ル中で沸騰させ、冷却し、１mlのエタノ−
ルで各３回洗浄した後、乾燥した。１．６９ｇ（８２．
４％）の精製された目的生成物を得た。融点：１６８〜
１７０℃。
【００５０】
【実施例２〜１５】さらに、実施例１の方法と同じ手順
により、一般式（Ｉ）［ここで、Ｒは水素］の化合物を
製造した。これらの結果を表５に要約する。
【００５１】
【表５】
【００５２】
【実施例１６】 １−（２、３−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン ハイドロクロライド １．５ｇ（４．１２モル）の１−（２、３−ジメトキシ
スチリル）−４−メチル−７、８−メチレンジオキシ−
５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピンを実施例１と同じ手順
で還元した。蒸発残液を酢酸エチル中に溶解させ、つい
で気体塩化水素で飽和させた１０質量％の酢酸エチル１
０mlを添加した。分離した生成物を濾過し、ついで５ml
の酢酸エチルで各３回洗浄した後、８０℃と１００℃の
間の温度で乾燥した。０．７６ｇ（４５．８％）の目的
生成物を得た。融点：１９３〜１９５℃（分解）。
【００５３】
【実施例１７】 １−（２、４−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２、３−ベンゾジアゼピン １５mlの無水テトラヒドロフラン中に、１．１ｇ（３．
０モル）の１−（２、４−ジメトキシスチリル）−４−
メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−２、３−ベ
ンゾジアゼピンを懸濁させた懸濁液を、０℃と５℃の間
の温度に冷却した。ついで、この懸濁液に、０．１１４
ｇ（３．０モル）のリチウム・アルミニウム・ハイドラ
イドを添加した。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、
再度０℃と５℃の間の温度に冷却し、ついで酒石酸カリ
ウム・ナトリウムの１０％水溶液０．３６mlで分解し
た。
【００５４】ついで、この水溶液を、２５℃で１時間さ
らに攪拌し、沈殿物を濾別し、濾液を乾燥し、減圧下で
蒸発させた。粗生成物を１０mlのエタノ−ルから再結晶
し、濾過し、１mlのエタノ−ルで各３回洗浄した後、８
０℃と１００℃の間の温度で乾燥した。その結果、０，
８４ｇ（７６％）の目的生成物を得た。融点：１７６〜
１７８℃。
【００５５】
【実施例１８】 １−（２、４−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３
−ベンゾジアゼピン １−（２、４−ジメトキシスチリル）−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピン
から出発して、実施例１７の手順に従って実験した。蒸
発して製造された粗生成物を、カラムクロマトグラフィ
−［吸着剤：キ−セルゲル ６０（Kieselgel ６
０）、粒径：０、０６３−２mm：溶離剤：ベンゼン−メ
タノ−ル−cc.NH4OH（８：２：０．１）］。留分を蒸発
すると、結晶状の目的生成物が製造された。収率：５３
％融点：１１８〜１２０℃。
【００５６】
【実施例１９】 １−（２，４−ジメトキシスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−７，８−メチレンジメトキシ−３、４−ジ
ヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例１７の化合物を蒸発して得た粗生成物を、７mlの
クロロフォルムに溶解させ、０．７mlの無水酢酸を添加
し、ついでこの混合物を２時間沸騰させた。次に、この
混合物を室温にまで冷却し、水１０mlを添加した後、炭
酸水素ナトリウムを添加してpHを７に調整した。
【００５７】有機相を分離し、液相を各５mlのクロロフ
ォルムで３回抽出し、抽出物を一緒にして各１０mlの蒸
留水で２回洗浄し、減圧下に乾燥、蒸発させた。蒸発残
液を、エタノ−ルから再結晶させた。その結果、０．８
ｇ（６５％）の目的性生物を得た。融点：１８５〜１８
７℃。
【００５８】実施例１９の方法に従って、以下の実施例
２０〜２３の化合物を製造した。
【実施例２０】 １−スチリル−３−アセチル−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン 収率：５０．０％．融点：１１８〜１２０℃（EtOH)
【００５９】
【実施例２１】 １−（２，３−ジメトキシスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−７、８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：５６．０％．融点：８５〜８７℃（ＥｔＯＨ）
【００６０】
【実施例２２】 １−（２、４−ジメトキシスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：５８．０％．融点：７２〜７４℃（ＥｔＯＨ）
【００６１】
【実施例２３】 １−（２，３−ジメトキシスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−７，８−ジメチレンジオキシ−３，４−ジ
ヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：６０．０％．融点：１２５〜１２８℃（EtOH)
【００６２】
【実施例２４】 １−（４−ニトロスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−
ベンゾジアゼピン メタノ−ル１３０ml中に、３．６ｇ（１０．３モル）の
１−（４−ニトロスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピンを懸濁させた懸濁液に、１７．７ml（０．２１
８モル）の濃塩酸を、攪拌下に、添加した。数分間で製
造された溶液に、９．８ｇ（０．２５９モル）の硼水素
化ナトリウムを、少しづつ３０分間で添加した。つい
で、生成されたオレンジ色の懸濁液に、１５０mlの蒸留
水を滴下し、粗生成物を濾別し、８０℃と１００℃の間
の温度で乾燥した。
【００６３】このようにして３．７３ｇの目的生成物を
得た。この粗生成物を精製するため、１７mlのエタノ−
ルと共に沸騰させ、冷却、濾過、水洗、及び乾燥した。
その結果、２．６７ｇ（７３．８％）の目的化合物を得
た。融点：１７５〜１７７℃（分解）。
【００６４】実施例２４の方法と同じ手順で、実施例２
５〜２９の化合物を製造した。
【実施例２５】 １−（４−ニトロスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン 収率：６５．０％，融点：１７２〜１７５℃（分解）
（EtOH)。
【００６５】
【実施例２６】 １−（４−ニトロスチリル）−４−エチル−７，８−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン 収率：６４．０％，融点：１６８〜１６９℃（分解）
（EtOH)。
【００６６】
【実施例２７】 １−（スチリル）−４−メチル−７，８−メチレンジオ
キシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼ
ピン 実施例２４の方法に従って、硼水素化ナトリウムの添加
後、反応が完了したら、混合物を蒸発した。水で固化し
た粗生成物をエタノ−ルから再結晶した。 収率：４０％，融点：１５３〜１５４℃。
【００６７】
【実施例２８】 １−（３、４−ジクロロスチリル）−４−メチル−７，
８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 実施例２４の方法に従って製造した反応混合物を、実施
例２７に従って処理した。 収率：５４．０％，融点：１３２〜１３３℃（EtOH）。
【００６８】
【実施例２９】 １−（３、クロロスチリル）−４−メチル−７，８−メ
チレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベ
ンゾジアゼピン 実施例２４の方法に従って製造した反応混合物を、実施
例２７に従って処理した。 収率：４０．０％，融点：１１４〜１１７℃（EtOH）。
【００６９】
【実施例３０】 １−（４−ニトロスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 実施例２５で製造した化合物２．６ｇ（７．０７モル）
を、無水酢酸と共に２５℃で１時間攪拌した。ついで、
５０mlの蒸留水を添加し、さらに１時間攪拌した。分離
した黄色の沈殿物を濾別し、各１５mlの蒸留水で３回洗
浄した後、８０℃と１００℃の間の温度で、乾燥した。
【００７０】生成された２．６８ｇの粗生成物を１３ml
のホットエタノ−ルから再結晶した。その結果、２．６
２ｇ（９０．６％）の目的生成物を得た。融点：１８２
〜１８４℃。
【００７１】実施例３０の方法に従って、実施例３１〜
３２の化合物を製造した。
【実施例３１】 １−（４−ニトロスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：９１．０％。融点：１８８〜１９０℃（EtOH）。
【００７２】
【実施例３２】 １−（４−ニトロスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒド
ロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：８８．０％。融点：１８４−１８５℃（EtOH）。
【００７３】
【実施例３３】 １−（４−アミノスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン 実施例２５で製造した１−（４−ニトロスチリル）−４
−メチル−７、８−ジメトキシ−３、４−ジヒドロ−５
Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピン６．９２ｇ（１８．９モ
ル）を、１７０mlのエタノ−ル中に懸濁させた。つい
で、０．７ｇの（約１．４ｇ湿潤基準に相当）の乾燥ラ
ネ−ニッケル触媒、及び３．３ml（６６モル）のヒドラ
ジンハイドライドを添加し、反応混合物を１時間攪拌し
た。生成された溶液の初期内部温度は、４０〜４５℃に
上昇した。
【００７４】触媒を濾別し、各１５mlのメタノ−ルで３
回洗浄し、濾液を真空蒸発させた。粗生成物を８０mlの
水で濾過し、各１５mlの水で３回洗浄し、乾燥した。
５．４６ｇの粗生成物を得た。この粗生成物を精製する
ため、２５mlの５０％のエタノ−ルから再結晶した。そ
の結果、目的生成物４．２１ｇ（６６．０％）を得た。 融点：１５２〜１５４℃。
【００７５】実施例３３の方法に従って、実施例３４〜
３８の化合物を製造した。
【実施例３４】 １−（４−アミノスチリル）−４−メチル−７，８−ジ
メトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジ
アゼピン 収率：８０．０％。融点：１５９〜１６１℃（５０％Et
OH）。
【００７６】
【実施例３５】 １−（４−アミノスチリル）−４−メチル＝５−エチル
−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン 収率：７５．５％。融点：１５５〜１５８℃（５０％Et
OH）。
【００７７】
【実施例３６】 １−（４−アミノスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン 出発化合物、及び目的生成物が溶解し難いので、ジクロ
ロメタンとメタノ−ルの２：１混合物を使用したこと以
外は実施例３３の手順を繰返した。 収率：８１．４％。融点：２５１〜２５５℃（分解）
（５０％EtOH）。
【００７８】
【実施例３７】 １−（４−アミノスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−７，８−ジメチレンジオキシ−３，４−ジヒドロ−
５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：６８．９％。融点：２３２〜２３４℃（分解）
（５０％EtOH）。
【００７９】
【実施例３８】 １−（４−アミノスチリル）−３−アセチル−４−メチ
ル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒド
ロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：７７．１％。融点：１０４〜１０６℃（５０％Et
OH）。
【００８０】
【実施例３９】 １−（４−アセチルアミノスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−５−エチル−７，８−ジメトキシ−３，４
−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン
【００８１】実施例３３で製造した１−（４−アミノス
チリル）−４−メチル−７，８−ジメトキシ−３，４−
ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン１．２ｇ
（３．５６モル）を、６mlの無水酢酸中に懸濁させた。
懸濁液を室温で１時間攪拌した。出発化合物が溶解して
いる間、目的生成物が分離し始め、反応混合物の濃度が
高くなった。
【００８２】分離した生成物を濾別し、各１５mlのジエ
チルエ−テルで３回洗浄し、８０℃と１００℃の間の温
度で乾燥した。その結果、１．０７ｇ（７１．３％）の
目的生成物を得た。融点：２４２〜２４６℃（分解）。
【００８３】実施例３６の化合物を出発原料として使用
し、実施例３９の方法に従って、収率７８％で目的生成
物を製造した。実施例３９の方法に従って、実施例４０
〜４１の化合物を製造した。
【００８４】
【実施例４０】 １−（４−アセチルアミノスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：９１．０％。融点：２５２〜２５５℃（分解）。
【００８５】
【実施例４１】 １−（４−アセチルアミノスチリル）−３−アセチル−
４−メチル−５−エチル−７，８−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン 収率：７２．５％。融点：１３７〜１４０℃（EtOH）。
【００８６】
【実施例４２】 １−［２−（１−ナフチル）−ビニル］−４−メチル−
７，８−ジメトキシ−−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，
３−ベンゾジアゼピン ５．３６ｇの１−［２−（１−ナフチル）−ビニル］−
４−メチル−７，８−ジメトキシ−５Ｈ−２，３−ベン
ゾジアゼピンを、３０mlの氷酢酸に溶解させた溶液に、
１７６ｇ（４６．３モル）の硼水素化ナトリウムを１０
mlの水に溶解させた溶液を、攪拌しながら５０℃で滴下
した。ついで、反応混合物を、さらに２時間攪拌した。
【００８７】生成物を、２５０mlの水と共に攪拌し、水
酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にし、分離した黄色
の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、イソプロパノ−ルから
再結晶した。その結果、３．７５ｇ（７０．５５）の目
的化合物を得た。融点：１４８〜１５２℃。
【００８８】上記した各実施例の化合物を製造する新規
出発化合物を表６に要約する。
【表６】
【００８９】
【発明の効果】本発明の新規な１−［２−（置換ビニ
ル）］−３、４−ジヒドロ−５−Ｈ−２、３−ベンゾジ
アゼピン誘導体を薬理活性成分として使用することによ
り、中枢神経に対する作用持続時間を長くすることがで
きる。
フロントページの続き (72)発明者 イシュトヴァーン ヂェルテャーン ハンガリー国 ハー―1165 ブダペスト コロナフュルト ウッツァ 33 (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 ハー―1067 ブダペスト テレーズカーエルテー 41 (72)発明者 フェレンツ アンドラーシ ハンガリー国 ハー―1125 ブダペスト クートヴェルヂィー ウッツァ 69 (72)発明者 アンナ バコニュイ ハンガリー国 ハー―1138 ブダペスト ネープフュルデー ウッツァ 21／ツェー (72)発明者 パール ベルジェニュイ ハンガリー国 ハー―1174 ブダペスト ブリョーヴスキー ウッツァ 12 (72)発明者 ペーテル ボトカ ハンガリー国 ハー―1033 ブダペスト ハレル ペー ウッツァ 18 (72)発明者 エルヂェーベト ビルカーシュ ファイグ ルネー ハンガリー国 ハー―1102 ブダペスト ケーレシィ チェー ウッツァ９ ９ (72)発明者 タマーシュ ハーモリ ハンガリー国 ハー―1031 ブダペスト アムフィテアートルム ウッツァ 27 (72)発明者 エディト ホルヴァート ハンガリー国 ハー―1119 ブダペスト フェイェール リポート ウッツァ 48 (72)発明者 カタリン ホルヴァート ハンガリー国 ハー―1026 ブダペスト ナヂィーバーニャイ ウッツァ 54／ベー (72)発明者 イェネー ケーレスィ ハンガリー国 ハー―1013 ブダペスト アッティラ ウッツァ 27 (72)発明者 ヂェルヂィネー マーテー ハンガリー国 ハー―1046 ブダペスト エートヴェシュ イェー ウッツァ 15 (72)発明者 イムレ モラヴィチク ハンガリー国 ハー―1095 ブダペスト シュテルウッツァ 38 (72)発明者 ジェルヂー ショモヂィー ハンガリー国 ハー―1148 ブダペスト イェネイウッツァ 70 (72)発明者 エステル セントクティ ハンガリー国 ハー―1165 ブダペスト ゲーザ ウッツァ 31 (72)発明者 ガーボル ゾーリョミ ハンガリー国 ハー―1184 ブダペスト ドルゴゾー ウッツァ ９／アー

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される１−［２−（置
    換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベン
    ゾジアゼピン誘導体；その立体異性体、及びそれらの混
    合物、ならびに製剤上許容されるそれらの酸付加塩。 【化１】 ［ここで、Ｒは、水素、或いはＣ1-4のアルカノイ
    ル；、Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-3のアル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、Ｃ1-4ア
    ルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    メチレンジオキシ、及びヒドロキシから成る群から選択
    された１〜３個の同一、或いは異なる置換基を有してい
    てもよいフェニル；或いはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキ
    ル、及びＣ1-4アルコキシから成る群から選択された置
    換基を有し得るナフチル；Ｒ2は、水素、或いはＣ1-4ア
    ルキル；Ｒ3、及びＲ4は、各々がＣ1-4アルキル、或い
    はＲ3、及びＲ4は、一体になってメチレンを形成す
    る。］
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｒが、Ｃ1-4の
    アルカノイル、Ｒ1が、Ｃ1-4のアルカノ−ルアミノ、或
    いはＣ1-4のアルコキシ置換基を有しているフェニル、
    又はナフチル、Ｒ2が、水素、或いはエチル、そして
    Ｒ3，及びＲ4が、各々Ｃ1-4のアルキルである化合物。
  3. 【請求項３】 １−（４−アセチルアミノスチリル）−
    ３−アセチル−４−メチル−７、８−ジメトキシ−３、
    ４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピン；１−
    ［２−（１−ナフチル）−ビニル］−４−メチル−７、
    ８−ジメトキシ−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベ
    ンゾジアゼピン；及び１−（２、３−ジメトキシスチリ
    ル）−３−アセチル−４−メチル−７、８−ジメトキシ
    −３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピン
    から成る群から選択された一般式（Ｉ）の化合物、それ
    らの立体異性体、及び製剤上許容されるそれらの酸付加
    塩。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）で表される１−［２−（置
    換ビニル）］−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベン
    ゾジアゼピン誘導体を製造する方法であって、 【化２】 ［ここで、Ｒは、水素、或いはＣ1-4のアルカノイ
    ル；、Ｒ1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4のアル
    キルアミノ、ジ−（Ｃ1-4アルキル）−アミノ、Ｃ1-4ア
    ルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、
    メチレンジオキシ、及びヒドロキシから成る群から選択
    された１−３個の同一、或いは異なる置換基を有し得る
    フェニル；或いはヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ
    1-4アルコキシから成る群から選択された置換基を有し
    得るナフチル；Ｒ2は、水素、或いはＣ1-4アルキル；Ｒ
    3、及びＲ4は、各々がＣ1-4アルキル、或いはＲ3、及び
    Ｒ4は、一体になってメチレンを形成する。］ （ａ）一般式（II）、 【化３】 ［ここで、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述したとお
    り。］で表される５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを、
    金属水素化物鎖体及び／又はボラン鎖体と共に還元し、
    そして生成された一般式（Ｉ）の化合物［ここで、Ｒ
    は、水素、そしてＲ1，Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述した
    とおり。］を、必要に応じて、アシル化、或いはアルキ
    ル化して一般式（Ｉ）の１−［２−（置換ビニル）］−
    ３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンを
    製造し；或いは、（ｂ）一般式（Ｉ）［ここで、Ｒ
    1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、
    ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシから
    成る群から選択された１個、或いは２個の同一、もしく
    は異なる置換基を有し得るニトロフェニル、Ｒ，Ｒ1，
    Ｒ2，Ｒ3，及びＲ4は、既述したとおり］で表される化
    合物を、触媒の存在下で、含水ヒドラジンと共に還元
    し、そして、生成されたアミノ化合物を、必要に応じ
    て、アシル化することから成る一般式（Ｉ）［ここで、
    Ｒ1は、各々、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メチレンジ
    オキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコ
    キシから成る群から選択された１個、或いは２個の同
    一、もしくは異なる置換基を有していてもよいアミノフ
    ェニル、（Ｃ1-4アルキル）−アミノフェニル，ジ−
    （Ｃ1-4アルキル）−アミノフェニル，或いは（Ｃ1-4ア
    ルカノイル）−アミノフェニル，Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，
    及びＲ4は、既述したとおり］の１−［２−（置換ビニ
    ル）］−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２，３−ベンゾジア
    ゼピンを製造し、そして、製造された一般式（Ｉ）の化
    合物を、所望により、分解、もしくは製造された一般式
    （Ｉ）の塩を製剤上許容される酸付加塩に転換すること
    から成る方法。
  5. 【請求項５】 反応を有機溶媒中で実施する請求項４の
    （ａ）の方法。
  6. 【請求項６】 反応を有機溶媒、或いは有機溶媒の混合
    物中で実施し、還元剤と相互作用を起こさないで、或い
    は極めて低速度で実施することを特徴とする請求項５記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 還元剤として、硼水素化ナトリウム、リ
    チウム・アルミニウム・ハイドライド、或いはボラン−
    トリメチルアミン鎖体を触媒として使用する請求項４の
    方法（ａ）、或いは請求項５または６記載の方法。
  8. 【請求項８】 パラジウム、白金、ラネ−ニッケルを触
    媒として使用する請求項４の方法（ｂ）。
  9. 【請求項９】 還元を有機溶媒中で実施する請求項４の
    方法（ｂ）。
  10. 【請求項１０】 低級アルコ−ル、ジオキサン、テトラ
    ヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルフォルムアミド、ジ
    クロロメタン、或いはそれらの混合物を溶媒として使用
    する請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 反応を、０℃と溶媒の沸点の間の温
    度、好ましくは＋１０と１００℃の間の温度で実施する
    請求項４の方法（ｂ），或いは請求項５〜１０のいずれ
    かに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分としての一般式（Ｉ）［ここ
    で、Ｒ1,Ｒ2，Ｒ3、及びＲ4は、請求項１で規定したと
    おり］で表される少なくとも１個の化合物、その立体異
    性体、或いは製剤上許容されるその酸付加塩、及び適当
    な不活性固体、又は液体の製剤担体の混合物とから成る
    医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 １−（４−アセチルアミノスチリル）
    −３−アセチル−４−メチル−７、８−ジメトキシ−
    ３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼピン；
    １−［２−（１−ナフチル）−ビニル］−４−メチル−
    ７、８−ジメトキシ−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３
    −ベンゾジアゼピン；及び１−（２、３−ジメトキシス
    チリル）−３−アセチル−４−メチル−７、８−ジメト
    キシ−３、４−ジヒドロ−５Ｈ−２、３−ベンゾジアゼ
    ピンから成る群から選択された化合物、或いは製剤上許
    容されるそれらの酸付加塩を薬理活性成分として含有す
    る医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性
    体、或いは製剤上許容されるそれらの酸付加塩を薬理活
    性成分として含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性
    体、或いは製剤上許容されるそれらの酸付加塩を含む中
    枢神経障害治療薬。
  16. 【請求項１６】 一般式（Ｉ）の化合物、或いは製剤上
    許容されるそれらの酸付加塩の有効量を患者に投与する
    ことから成る中枢神経障害を治療する方法。
JP02396796A 1995-02-09 1996-02-09 １−［２−（置換ビニル）］−３，４−ジヒドロ−５ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 Expired - Fee Related JP3354375B2 (ja)

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