JPH0413695A - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、アシル基、
低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換
基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し　Ｒ３
は低級アルキル基を表す、］で示されるステロイド誘導
体の製造方法に関する。

本発明により製造される一般式（Ｉ）で示されるステロ
イド誘導体は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化
症、骨粗髭症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有
効であることが知られている１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３及びその誘導体の合成中間体として有用で
ある。

［従来の技術］ 従来、一般式（工゛） ［式中、Ｒはアシル基を表す、］ で示されるステロイド誘導体は２７−ツルーコレスト−
５−エン−２５−オンを出発原料として９工程を経由し
て製造されることが知られている（特開昭６４−８５９
９３号公報及び特公平１−４６５０５号公報参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の一般式（Ｉｏ）で示されるステロイド誘導体の製
造方法は工程数が多く、一般式（Ｉｏ）で示されるステ
ロイド誘導体の収量も低い。一般式（Ｉｏ）で示される
ステロイド誘導体を容易に入手可能な原料からより少な
い工程によって工業的に有利に製造することができれば
、工業的に有利に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
、を製造することができる。

本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、より
少ない工程によって工業的に有利に一般式（Ｉｏ）で示
されるステロイド誘導体等を製造する方法を提供するこ
とにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は ■−一般式Ｉｆ） ［式中、Ｒ１１及びＲ２１はそれぞれ水素原子、アシル
基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、
Ｒ３は前記定義のとおりであり、ＸＩ及びＸ２はそれぞ
れ低級アルコキシル基を表すか、又は−緒になって低級
アルキレンジオキシ基を表す、］ で示されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴
とする一般式（１）で示されるステロイド誘導体の製造
方法、及び ■一般式（ＤＩ） ［式中、Ｒ”及びＲ”は前記定義のとおりであり、Ｙは
ハロゲン原子又は一般式−０３Ｏ２Ｒ’で示される基を
表し、ここでＲ４はアリール基を表す。］で示されるス
テロイド誘導体と一般式（ＴＶ）［式中、Ｒ３、ｘｌ及
びｘ２は前記定義のとおりであり、Ｚは金属を表す、〕 で示される有機金属化合物とを反応させることにより一
般式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導体を得、該一般
式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導体を酸で処理する
ことを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘
導体の製造方法 を提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるＲＩ　　Ｒ２Ｒ１１，Ｒ２１Ｒ
３、Ｘｌ、Ｘｌ　Ｙ及びＺを以下に詳しく説明する　Ｒ
ＩＲ２、Ｒ”及びＲ”のそれぞれが表すアシル基として
は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基
、ベンゾイル基、モノクロルアセチル基、トリフルオロ
アセチル基等が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基
としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられ、三置換
シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、Ｌ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げら
れ、また置換基を有していてもよいアルコキシメチル基
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、１−（エトキシ）エチル基、１−（メトキシ）イソ
プロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピ
ラニル基等が挙げられるａＲ”が表す低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等
が挙げられる。ＸＩ及びＸｌのそれぞれが表す低級アル
コキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基等が挙げられ、Ｘｌ及びＸｌ
が一緒になって表す低級アルキレンジオキシ基としては
、エチレンジオキシ基、メチルエチレンジオキシ基、１
．１＝ジメチルエチレンジオキシ基、１．２−ジメチル
エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、１−メ
チルトリメチレンジオキシ基、２−メチルトリメチレン
ジオキシ基、１，１−ジメチルトリメチレンジオキシ基
、１，２−ジメチルトリメチレンジオキシ基、２，２−
ジメチルトリメチレンジオキシ基等が挙げられる。Ｙが
表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。Ｒ４が表すアリー
ル基としては、　フェニル基、トリル基、ｐ−メトキシ
フェニル基、ｐ−ブロムフェニル基、ｐ−ニトロフェニ
ル基等が挙げられる。２が表す金属としては、亜鉛、リ
チウム、銅リチウム、ブロムマグネシウム等が挙げられ
る。

一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体の製造方法を
反応式で表せば次のとおりである。

［上記式中、Ｒ１、Ｒ２ＲＩ、Ｒ２１、Ｒ３Ｒ４Ｘ１、
Ｘｌ及びＺは前記定義のとおりであり、Ｙ゛はハロゲン
原子を表す。コ 上記一般式（Ｉ）、（ｎ）、（ｔ［１−１）、（Ｉ［［
−２）又は（ＩＶ）で示される化合物を以後それぞれ下
記のように称することがある。

一般式 （Ｉ） （ＩＩ） （Ｉ［［−１） （ＩＩＩ−２） （ＩＶ） 略 称 ステロイド誘導体（Ｉ） ステロイド誘導体（ＩＩ） ステロイド誘導体（ＩＩＩ−１） ステロイド誘導体（Ｉｎ−２） 有機金属化合物（ＩＶ） ステロイド誘導体（ＩＩＩ−１）は、例えば構出らの方
法（Ｅ本化学会第５８春季年会講演予稿集Ｈ１２ＩＬ３
４．１１８４頁、１９８９年参照）に従って調製される
一般式 ［式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ水＃基の保護基を表す
、コ で示されるアルコールを常法によりアリールスルホネー
トに変換することにより製造することができる。

ステロイド誘導体（ＤＩ−１）からステロイド誘導体（
ＩＩ［−２）への変換は、ステロイド誘導体（ＩＩＩ−
１）にハロゲン化アルカリ金属を作用させることにより
行われる。ハロゲン化アルカリ金属としては、ヨウ化ナ
トリウム、臭化ナトリウム、塩化リチウム等が用いられ
る。ハロゲン化アルカリ金属の使用量はステロイド誘導
体（ＩＩＩ−１）　１モルに対して通常約１．２〜２０
モルである０反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒と
しては、例えば、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、エチルセロソル
ブ及びこれらの混合溶媒等が使用される。溶媒の使用量
はステロイド誘導体（１−１）に対して通常約５〜２０
０倍重量である。反応は通常約２０℃〜１００℃の範囲
内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（ＩＩＩ−２
）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物
の単離・精製において用いられる方法と同様にして行わ
れる０例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテ
ル等の有機溶媒で抽出する。抽出液を水、チオ硫酸ナト
リウム水溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、
濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結
晶、クロマトグラフィー等により精製することにより行
われる。

ステロイド誘導体（ＩＩＩ−１）又はステロイド誘導体
（ＩＩＩ−２）からステロイド誘導体（ＩＩ）への変換
は、ステロイド誘導体（ＩＩＩ−１）又はステロイド誘
導体（ＩＩＩ−２）と有機金属化合物（■）とを反応さ
せることにより行われる。有機金属化合物（■）の使用
量はステロイド誘導体（ＩＩＩ−１）又はステロイド誘
導体（Ｉｎ−２）の１モルに対して通常約１〜１００モ
ルである。この反応は銅触媒の存在下に行うのが好まし
い、銅触媒としては、例えば、塩化鋼、臭化鋼、ヨウ化
鋼、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体、ヨウ化銅−ト
リブチルホスフィン複合体等が使用される。銅触媒の使
用量はステロイド誘導体（ＩＩＩ−１）又はステロイド
誘導体（ＩＩＩ−２）の１モルに対して通常約０．１〜
ｌＯモルである０反応は通常不活性なガスの雰囲気下で
行われる１反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒とし
ては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド及びこれらの混合溶媒などが
使用される。

溶媒の使用量はステロイド誘導体（ＩＩＩ　−１）又は
ステロイド誘導体（Ｉ［Ｉ　−２）に対して通常約５〜
２００倍重量である０反応は通常約−８０℃〜５０℃の
範囲内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（ｎ）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・
精製において用いられる方法と同様にして行われる０例
えば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液又は水にあ
け、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、
□硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該
粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラフィーな
どにより精製することにより行われる。

ステロイド誘導体（ＩＩ）からステロイド誘導体（Ｉ）
への変換は、ステロイド誘導体（ｎ）を酸で処理するこ
とにより行われる。酸としては、例えば、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
などの有機酸；塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸などが用い
られる。酸の使用量は、酸の性質によっても異なるが、
ステロイド誘導体（■）１モルに対して通常約０．００
１〜１モルである８反応は溶媒中で行うのが好ましく、
溶媒としては、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−
ペンタノン、メタノール、エタノール、水等が用いられ
る。溶媒の使用量はステロイド誘導体（ｎ）に対して通
常約５〜１０００倍重量である０反応は通常約−１０℃
〜８０℃の範囲内で行われる。この反応において、ステ
ロイド誘導体（ＩＩ）の水酸基の保護基が三置換シリル
基又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基で
ある場合、同時に全部又は一部の保護基の脱保護反応も
起こり得る。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反応
混合物からの単離・　精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる１
例えば、反応混合液を水にあけ、酢酸エチルなどの有機
溶媒で抽出する。

抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮して粗生成物
を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマトグラ
フィー等により精製することにより行われる。

ステロイド誘導体（１）は、例えば、次の方法により１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３等に誘導される。

（ＶＸＸ） ［上記式中、Ｒ１％Ｒ２及びＲ３は前記定義のとおりで
あり、Ｒ７は低級アルキル基を表す、コステロイド誘導
体（Ｉ）にメチルリチウム、エチルリチウム、メチルマ
グネシウムプロミド、エチルマグネシウムプロミド等の
有機金属化合物を作用させることにより一般式（Ｖ）で
示されるプロビタミンＤ３誘導体を得、次いで該プロビ
タミンＤ３誘導体を水酸基の脱保護反応に付することに
より、一般式（Ｖｌ）で示されるプロビタミンＤ３誘導
体を得る。一般式（Ｖｌ）で示されるプロビタミンＤ、
誘導体を公知の方法に準じて光反応させ、次いでその生
成物を熱異性化させることにより、一般式（■）で示さ
れるビタミンＤ、誘導体、すなわち、１α、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３などを得る。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

参考例１ ２０−メチル−１α、３β−ビス（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシ）プレグナ−５，７ジエンー２１−オ
ール１５．３ｇをピリジン２５０　ｍ　ｌに溶解し、氷
水冷しながら攪拌した。

得られた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド８．５
ｇを加え、１８時間攪拌した６反応混合液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、１α、３β−ビス（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエンを１６
．９ｇ得た。

参考例２ 参考例１においてｐ−トルエンスルホニルクロリド８．
５ｇの代わりにベンゼンスルホニルクロリド７．９ｇを
用いる以外は同様にして反応及び操作を行うことにより
、２１−ベンゼンスルホニルオキシー１α、３β−ビス
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２０−メチ
ルプレグナ５．７−ジエンを１４．２ｇ得た。

参考例３ １α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシプレグナ−５，７−ジエン１６．９ｇをメタノール
３００　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶液にｐ−トルエン
スルホン酸０．５ｇを加え、室温で４時間攪拌した０反
応混合液に重曹水を加え、減圧下にメタノールを留去し
た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮することにより、２０−メチル−２１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプレグナ５．７−ジエン−
１α、３β−ジオールの粗生成物を１２．５ｇ得た。

以下余白 参考例４ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール１２．
３ｇを塩化メチレン２５０　ｍ　ｌに懸濁させ、得られ
た懸濁液にピリジンｌ　Ｏｍ　ｌ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン０．５ｇを加え、水冷下に攪拌した。得られ
た溶液にクロル炭酸メチル３．８ｍｌを加え、３０分間
攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮して、１４．８ｇの粗生成物を得た。この粗生成物
を塩化メチレン３００　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶液
にジイソプロピルエチルアミン４３ｍ１及び４−ジメチ
ルアミノピリジン１．０ｇを加え、水冷下に攪拌した。

得られた溶液にクロル炭酸メチル９．５ｍｌを加え、室
温で５時間攪拌した０反応混合液を氷水にあけ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち
、減圧下に濃縮した。残液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、１α、３βビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエン
スルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエンを１４．０
ｇ得た。

参考例５ １α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２イルオキシ
）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプレグナ−５，７−ジエン１．１．２ｇをアセトン１
００　ｍ　ｌに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリ
ウム８．０３ｇを加えて、窒素雰囲気下、３５℃〜４０
℃で一晩攪拌した０反応混合液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１
α、３β−ビス（テトラヒドロビラン２−イルオキシ）
−２１−ヨウビー２０−メチルプレグナ−５，７−ジエ
ンを８．５７ｇ得た。

参考例６ １α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０
−メチル−２１−ｐ−トルエンスルボニルオキシプレグ
ナ−５，７−ジエン１５．８ｇをアセトン１３０ｍ１に
溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリウム８．７５ｇ
を加えて、窒素雰囲気下、３５℃〜４０℃で一晩攪拌し
た。反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、１α、３βビス（
メトキシカルボニルオキシ）−２１−ヨウビー２０−メ
チルプレグナ−５，７−ジエンを１４．２ｇ得た。

参考例７ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール２６０
ｍｇを塩化メチレン２．６ｍｌに溶かし、得られた溶液
にイミダゾール１３３ｍｇを加えて水冷下に攪拌した。

得られた溶液にトリメチルシリルクロリド０．１１ｍ１
を滴下し、氷冷したまま１時間攪拌した０反応混合液を
重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、ｌα、３β−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエンを２８６ｍｇ
得た。

参考例８ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３βジオール１．３４
ｇをピリジン３．４ｍｌに溶かし、得られた溶液に４−
ジメチルアミノピリジン１４　ｍ　ｇを加えて室温で攪
拌した。得られた溶液に無水酢酸１．１ｍｌを加え、２
時間攪拌した。

反応混合液を希塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによす精製し、１α、３β−ジア
セトキシ−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシプレグナ−５，７−ジエンを１．０２ｇ得た。

１α、３β−ジアセトキシ−２０−メチル−２１−ｐ−
トルエンスルホニルオキシプレグナ５．７−ジエン１．
０２ｇをアセトン１０ｍ１に溶かした。得られた溶液に
ヨウ化ナトリウム１．０ｇを加えて、窒素雰囲気下、３
５℃〜４０℃で一晩攪拌した１反応混合液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、１α、３β−ジアセトキシ−２１−ヨウビー２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエンを０．９８ｇ得た
。

実施例１ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体１，
３ｇにテトラヒドロフラン１００　ｍ　ｌを加えて攪拌
した。得られた溶液を一１０℃に保ち、これに３．３−
　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）ブチルマ
グネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液（０，６
０ｍｏｌ／ｌ）１５０ｍｌを１０分間かけて滴下した。

３０分後、得られた溶液に１α、３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン１０ｇを
テトラヒドロフラン１００　ｍ　ｌに溶かして得られた
溶液を１５分間かけて滴下し、−晩攪拌を続けた０反応
混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、下記の物性を有する２７−ツル
ー１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２
５，２５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）
コレスト−５，７−ジエンを５．５ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨア）ＣＤ　Ｃｌ　ｓ
　、　　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ：０．５７（ｓ、３Ｈ）
、　　０．８４〜０．９７（９）］）。

１．３１（ｓ、、６Ｈ）、　　　３．２３〜３ｙ５９（
４Ｈ）。

３．７１（ｓ、３Ｂ）、　　３．７３（ｓ、３Ｈ）。

４．６０〜５．００（ｍ、　２ｆ（）。

５、２（１〜５．４３（ｍ、　１）Ｉ）。

５．５０〜５．７０（ｍ、ＩＨ） ２７−ツルー１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２５，２５−（２，２−ジメチルトリメチレン
ジオキシ）コレスト−５，７−ジエン１７．０ｇをアセ
トン２５０　ｍ　ｌに溶かし、得られた溶液に３Ｎ硫酸
８５　ｍ　ｌを加えて４０分間加熱還流させた。放冷後
、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した
。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、下記の物性を有する２７ノルー１α、３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレスト−５，
７−ジエン−２５−オンを１０．６ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ＣＤＣＩ　　３
．　　ＴＭＳ、　　δ　：０．５９（ｓ、３Ｈ）、　　
０．９８（ＯＨ）。

３．７２（ｓ、３Ｈ）、　　３．７５（ｓ、３Ｈ）。

４．６１〜５．０６（２Ｈ）。

５．２２〜５．４８（ｂｒｍ、１８）。

５．４８〜５．７５（ｂｒｍ、ＩＨ） 実施例２ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体０．
９１ｇにテトラヒドロフラン７０　ｍ　ｌを加えて攪拌
した。得られた溶液を一１０℃に保ち、これに３．３−
エチレンジオキシペンチルマグネシウムプロミドのテト
ラヒドロフラン溶液（０、６５ｍ　ｏ　１　／　ｌ　）
　１００　ｍ　ｌを１０分間かけて滴下した。３０分後
、得られた溶液に２１−ベンゼンスルホニルオキシ−ｌ
α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ
）−２０メチルプレグナ−５，７−ジエン７６１ｇをテ
トラヒドロフラン７０　ｍ　ｌに溶かして得られた溶液
を１５分間かけて滴下し、−晩攪拌を続けた。

反応混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水
、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、下記の物性を有する２７−
ツルー１α。

３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
２５，２５−エチレンジオキシ−２６メチルコレストー
５．７−ジエンを３．２ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ａ、
ＴＭＳ、　　δ： ０、６１　（ｓ、　３Ｂ）。

３６２０〜３．８３（１０）１）。

４．５８〜４．９４（２Ｈ）。

５．２５〜５．４４（誼、　ｌ１ｌ）。

５６５６〜５．７０（ｍ、　ＩＨ） ２７−ツルー１α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２５，２５−エチレンジオキシ−２
６−メチルコレスト−５，７−ジエン８．８ｇをアセト
ン１００　ｍ　ｌに溶かし、得られた溶液に３Ｎ硫酸４
０　ｍ　ｌを加えて２時間加熱還流させた。放冷後、反
応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、下記の物性を有する２７−ツルー１α、３β
−ジヒドロキシ−２６−メチルコレスト−５，７−ジエ
ン−２５−オンを４．５ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ｃＤｃｌａ、Ｔ
ＭＳ、　　δ： ０、６０（ｓ、　３８）、　　０．９５（ｓ、　３Ｈ）
。

３、５５〜４．２０（ｍ、　２Ｈ）。

５．２４〜５．４５（ｍ、　ＩＨ）。

５．５５〜５．７７（ｍ、１ｌｌ） 実施例３ 窒素雰囲気下、ヨウ化銅−トリブチルホスフィン複合体
２７４　ｍ　ｇにテトラヒドロフラン１０ｍ１を加えて
攪拌した。得られた溶液を一２０℃に保ち、これに３．
３−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）ブチ
ルマグネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液（０
，６０ｍｏ　ｌ　／　ｌ　）１４．６ｍｌを１０分間か
けて滴下した。３０分後、得られた溶液に１α、３β−
ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２１−ヨウビー２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエン１．Ｏｇをテトラ
ヒドロフラン２０　ｍ　ｌに溶かして得られた溶液を１
５分間かけて滴下し、５時間攪拌を続けた０反応混合液
を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、２７−ツルー１α、３β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−２５，２５−（２，２−ジメ
チルトリメチレンジオキシ）コレスト−５，７−ジエン
を３５０ｍｇ得た。

実施例１におけると同様にして、２７−ツルーｌα、３
β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２５，２５−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）コレスト−
５，７−ジエン３５０ｍｇより２７−ツルー１α、３β
−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレスト−５，７
−ジエン−２５−オンを１７５ｍｇ得た。

実施例４ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体１３
２　ｍ　ｇにテトラヒドロフラン１０ｍ１を加えて攪拌
した。得られた溶液を一１０℃に保ち、これに３．３−
エチレンジオキシペンチルマグネシウムプロミドのテト
ラヒドロフラン溶液（０、６５ｍ　ｏ　ｌ　／　１　）
　１２　、３　ｍ　ｌを１０分間かけて滴下した。３０
分後、得られた溶液に１α。

３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−
２１−ヨウドー２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン
１．Ｏｇをテトラヒドロフラン２０　ｍ　ｌに溶かして
得られた溶液を１５分間かけて滴下し、−晩攪拌を続け
た１反応混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、２７−ツルー１α、３
β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２
５，２５−エチレンジオキシ−２６−メチルコレスト−
５，７−ジエンを５０４ｍｇ得た。

実施例２におけると同様にして、２７−ノル１α、３β
−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２５
，２５−エチレンジオキシ２６−メチルコレスト−５，
７−ジエン５０４ｍｇより２７−ツルー１α、３β−ジ
ヒドロキシ２６−メチルコレスト−５，７−ジエン−２
５−オンを２１１ｍｇ得た。

実施例５ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体０．
６５ｇにテトラヒドロフラン５０ｍ１を加えて攪拌した
。得られた溶液を一１０℃に保ち、これに３．３−エチ
レンジオキシペンチルマグネシウムプロミドのテトラヒ
ドロフラン溶液（０、６５ｍ　ｏ　ｌ　／　ｌ　）　７
５　ｍ　ｌを１０分間かけて滴下した。３０分後、得ら
れた溶液に２０−メチル−２１−ｐ−ｈルエンスルホニ
ルオキシブレグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオ
ール５、Ｏｇをテトラヒドロフラン５０　ｍ　ｌに溶か
して得られた溶液を１５分間かけて滴下し、−晩攪拌を
続けた０反応混合液を塩化アンモニウム水溶液にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有す
る２７ノルー１α、３β−ジヒドロキシ−２５，２５−
エチレンジオキシ−２６−メチルコレスト−５゜７−ジ
エンを２．２ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ＣＤ　Ｃｌ　３
　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　δ：０．６１（ｓ、３Ｈ）、　
　０．９９（ｓ、３Ｈ）。

３．３５〜４．２０（６Ｈ）。

５、２６〜５．５１　（ｍ、　０１）。

５．５６〜５．７３（＋ａ、　１ｔ（）２７−ツルーｌ
α。３β−ジヒドロキシ−２５゜２５−エチレンジオキ
シ−２６−メチルコレスト−５，７−ジエン２．２ｇを
アセトン２０ｍ１に溶かし、得られた溶液に３Ｎ塩酸１
０　ｍ　ｌを加えて２時間加熱還流させた。放冷後、反
応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、下記の物性を有する２７−ツルーｌα、３β
−ジヒドロキシー２６メチルコレストー５，７−ジエン
−２５−オンを１．０２ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ＣＤＣｌ　ｓ、
ＴＭＳ、　　δ： ０．６０（ｓ、３Ｆ（）、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１．０２〜１．２１（ｓ、　３Ｈ）。

３．６８〜４．１９（ｍ、　２Ｈ）。

５．２３〜５．４５（ｍ、　ＩＨ）。

５、５３〜５．７０（ｍ、　ｌ）ｌ） 實施例６ 窒素雰囲気下、臭化銅−ジメチルスルフィド複合体０．
１４ｇにテトラヒドロフラン１０　ｍ　ｌを加えて攪拌
した。得られた溶液を一１０℃に保ち、これに３．３−
　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）ブチルマ
グネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液（０，６
０ｍｏ　１／ｌ）１７ｍｌを５分間かけて滴下した。３
０分後、得られた溶液に１α、３β−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン１．１ｇをテ
トラヒドロフラン１０ｍｌに溶かして得られた溶液を５
分間かけて滴下し、−晩攪拌を続けた６反応混合液を塩
化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する２７−ツルー１α、３
βビス（トリメチルシリルオキシ）−２５，２５（２，
２−ジメチルトリメチレンジオキシ）コレスト−５，７
−ジエンを４６５　ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣＩ　８．
ＴＭＳ、　　δ： ０、０４（ｓ、　１８Ｂ）。

０、５９（ｓ、　３Ｈ）、　　０．９０〜１．０２（９
）１）。

１．３０（ｓ、６Ｈ）、　　３．２０〜３゜６５（６Ｈ
）。

５、２５〜５．４７（ｍ、　Ｈｌ）。

５、５１〜５．７１（ｍ、　１１（） ２７−ツルー１α、３β−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）−２５，２５−（２，２−ジメチルトリメチレンジ
オキシ）コレスト−５，７−ジエン４６５ｍｇをアセト
ン１０　ｍ　ｌに溶かし、得られた溶液に３Ｎ硫酸５ｍ
ｌを加えて１時間加熱還流させた。放冷後、反応混合液
を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、下記の物性を有する２７−ツルー１α。

３β−ジヒドロキシコレスト−５，７−ノニン−２５−
オンを１９０　ｍ　ｇ得た。

ΣＨ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ＣＤＣ１３，Ｔ
ＭＳ、　　δ： ０．６２（ｓ、３ｆ（）、　　０．９８（６Ｈ）。

１．０２〜１．２５（３Ｈ）、　　２．０１（ｓ、３Ｂ
）。

３．７０〜４．２３（２Ｈ）。

５．２２〜５．４３（＋ａ、　ＩＨ）。

５、５４〜５．６７（ｍ、　ＩＨ） 実施例７ 窒素雰囲気下、ヨウ化銅−トリブチルホスフィン複合体
１４２　ｍ　ｇにテトラヒドロフラン５ｍｌを加えて攪
拌した。得られた溶液を一２０℃に保ち、これに３．３
−　（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）ブチル
マグネシウムプロミドのテトラヒドロフラン溶液（０、
６０ｍ　ｏ　１　／　ｌ　）８．０ｍｌを５分間かけて
滴下した。３０分後、得られた溶液に１α、３β−ジア
セトキシ−２１−ヨウド−２０−メチルプレグナ−５，
７−ジエン５２３　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン１０　
ｍ　ｌに溶かして得られた溶液を５分間かけて滴下し、
７時間攪拌を続けた０反応混合液を塩化アンモニウム水
溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する２７ノルー１α、３β−ジアセトキシ−
２５，２５−（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ
）コレスト−５，７−ジエンを１８８ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ１（ｚ）ＣＤＣｌ　３
．ＴＭＳ、　　δ： ０．６０（ｓ、３Ｈ）、　　０．９８〜１．２５（９Ｈ
）。

１．３２（ｓ、６１（）、　　２．０４（ｓ、６Ｈ）。

３．２０〜３．５５（４Ｈ）。

４、６３〜５．０５（ｍ、　２Ｈ）。

５．２１〜５．４１（ｎ＋、１Ｂ）。

５、５２〜５．７５（ｍ、　ｆｉｌ） ２７−ツルー１α、３β−ジアセトキシ−２５゜２５−
（２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ）コレスト−
５，７−ジエンｌ　８８　ｍ　ｇをアセトン５　ｍ　ｌ
に溶かし、得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸２０
ｍｇを加えて１時間加熱還流させた。放冷後、反応混合
液を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、２７−ツルー１α、３β−ジアセトキシコレスト−
５，７−ジエン−２５−オンを８５．３ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ，）ＣＤＣ１３，Ｔ
ＭＳ、　　δ： ０．６１（ｓ、３Ｈ）、　　０．９８（３Ｈ）。

１．０２〜１．２６（３ｆ（）、　　２．００（ｓ、３
Ｈ）。

２、０４（ｓ、　３Ｈ）。

４．６０〜５．１１（２Ｈ）。

５、２２〜５．４８（ｂｒｍ、　ＩＨ）。

５、４８〜５．７５（ｂｒｍ、　１［（）参考例９ ２７−ツルー１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コレスト−５，７−ノニン−２５オン４．５ｇを
窒素雰囲気下にジエチルエーテル１４６　ｍ　ｌに溶か
した。ドライアイス−アセトン浴中で冷却下、得られた
溶液にメチルリチウムのエーテル溶液（１、２７ｍ　ｏ
　ｌ　／　ｌ　）　１０．９ｍｌを加えて１時間攪拌し
た。反応混合液に希塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、１α、３β−ビス（メトキシ
カルボニルオキシ）−２５−ヒドロキシコレスト−５，
７−ジエンを３．３ｇ得た。

参考例１０ １α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）〜２５
−ヒドロキシコレスト−５，７−ジエン２．０７ｇをメ
タノール２４　ｍ　ｌに溶解した。得られた溶液に炭酸
カリウム０．６８ｇを加え、４０℃で２４時間攪拌した
。反応混合液に水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロ
フランで順次抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣
をジエチルエーテルで洗浄し、１α、３β、２５トリヒ
ドロキシコレスト−５，７−ジエンを１．５２ｇ得た。

参考例１１ １α、３β、２５−トリヒドロキシコレスト５．７−ジ
エン５００　ｍ　ｇをジエチルエーテル５０ｍ１及びヘ
キサン４５０　ｍ　ｌに溶解し、氷水冷し、得られた溶
液に窒素気流下、バイコールフィルターを用い、高圧水
銀灯で３分間光照射した。

反応混合液を２時間加熱還流させ、減圧下に濃縮した。

残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液
体クロマトグラフィーを用いて精製し、１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ３を２５．５ｍｇ得た。

［発明の効果コ 本発明によればステロイド誘導体（Ｉ）を工業的に有利
に製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾２＾１はそれぞれ水素原子
   、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリ
   ル基又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基
   を表し、Ｒ＾３は低級アルキル基を表し、Ｘ＾１及びＸ
   ＾２はそれぞれ低級アルコキシル基を表すか、又は一緒
   になつて低級アルキレンジオキシ基を表す。］ で示されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴
   とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、アシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
   置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、
   Ｒ＾３は前記定義のとおりである。］で示されるステロ
   イド誘導体の製造方法。 ２、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾２＾１は請求項１記載の定
   義のとおりであり、Ｙはハロゲン原子又は一般式 −ＯＳＯ＿２Ｒ＾４で示される基を表し、ここでＲ＾４
   はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３、Ｘ＾１及びＸ＾２は請求項１記載の定
   義のとおりであり、Ｚは金属を表す。］ で示される有機金属化合物とを反応させることにより一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾３、Ｘ＾１及び
   Ｘ＾２は請求項１記載の定義のとおりである。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
   されるステロイド誘導体を酸で処理することを特徴とす
   る請求項１記載の一般式（ I ）で示されるステロイド
   誘導体の製造方法。